DE69829782T2

DE69829782T2 - Arsentrioxidfreie arsensulfidverbindungen zur behandlung von hämatologischen tumoren

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Publication number: DE69829782T2
Application number: DE69829782T
Authority: DE
Inventors: Daopei 42 Bei Li Shi Lu Lu
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1998-07-06
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2018-07-07
Also published as: AU748795B2; ATE292974T1; HK1034466A1; IL139208A0; CN1233476A; EP1077709A4; AU8100998A; KR100610388B1; DE69829782D1; ES2242286T3; EP1077709B1; NZ526746A; ID27299A; US7138147B2; EP1552841A1; WO1999055344A1; JP2002512967A; IL139208A; NO20005315L; PL344410A1

Description

1. GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Arsensulfidverbindung, die weniger als 0,15% Arsentrioxid enthält, bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen, wobei der hämatologische Krebs aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus akuter Lymphoblastenleukämie, akuter B-lymphoblastärer Leukämie, akuter T-lymphoblastärer Leukämie, akuter nicht-lymphoblastärer Leukämie, akuter Myeloblastenleukämie, akuter Promyelozytenleukämie, akuter Monoblastenleukämie, akuter erythroleukämischer Leukämie, akuter Megakaryoblastenleukämie, chronischer myelozytischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, refraktärer Anämie mit Blastenexzess (RAEB) und RAEB in Transformation zu Leukämie (RAEB-T) sowie chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML). Durch die vorliegende Erfindung werden Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen unter Verwendung einer Arsensulfidverbindung, die weniger als 0,15% Arsentrioxid enthält, ermöglicht.
2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
2.1. KREBS
Krebs ist hauptsächlich durch eine Zunahme abnormaler Zellen gekennzeichnet, die aus einem gegebenen normalen Gewebe stammen, Eindringen dieser abnormalen Zellen in angrenzende Gewebe und eine lymphatische oder durch Blut übertragene Verbreitung maligner Zellen in regionale Lymphknoten und entfernte Orte (Metastase). Klinische Daten und molekularbiologische Untersuchungen deuten daraufhin, dass Krebs ein mehrstufiger Prozess ist, der mit kleineren präneoplastischen Veränderungen beginnt, die unter bestimmten Bedingungen zu einer Neoplasie fortschreiten.
Leukämie bezieht sich auf maligne Neoplasmen der blutbildenden Gewebe. Eine Transformation zur Bösartigkeit (Malignität) findet typischerweise in einer einzelnen Zelle über zwei oder mehr Schritte mit einer nachfolgenden Proliferation und klonalen Expansion statt. Bei einigen Leukämien sind spezifische chromosomale Translokationen mit einer konsistenten leukämischen Zellmorphologie und speziellen klinischen Merkmalen identifiziert worden (z.B. Translokationen von 9 und 22 in chronischer Myelozytenleukämie und von 15 und 17 in akuter Promyelozytenleukämie). Akute Leukämien sind vornehmlich undifferenzierte Zellpopulationen und chronische Leukämien mehr ausgereifte Zellformen.
Akute Leukämien werden in lymphoblastische (ALL) und nicht-lymphoblastische (ANLL oder AML) Typen unterteilt. Diese können weiter durch ihre morphologischen und zytochemischen Erscheinungsbilder gemäß der French-American-British(FAB)-Klassifizierung oder gemäß ihres Typs und des Grads der Differenzierung weiter unterteilt werden. Die Verwendung spezifischer B- und T-Zell- und monoklonaler Myeloidantigen-Antikörper sind zur Klassifizierung am hilfreichsten. ALL ist vornehmlich eine Kindheitserkrankung, die durch Laborbefunde und Knochenmarksuntersuchungen nachgewiesen wird. ANLL oder AML tritt in allen Altersstufen auf und ist die üblichere akute Leukämie unter Erwachsenen. Dies ist die Form, die üblicherweise mit Bestrahlung als Verursacher in Zusammenhang gebracht wird.
Ein Typ akuter Leukämien, die akute promyelozytische Leukämie (APL), hängt mit der t(15;17)-Translokation zusammen, die ein PML/RARα-Fusionsprotein zwischen PML, einem Wachstumssuppressor, der sich auf Kernmatrix-assoziierten Körpern befindet, und RARα, einem Kernrezeptor für Retinolsäure (RA), bildet. Es wurde vorgeschlagen, dass PML/RARα die Myeloiddifferenzierung durch Inhibierung einer Kernrezeptorantwort blockiert, so wie es eine dominante negative RARα-Mutante macht. Weiterhin ersetzt PML/RARα in APL-Zellen PML und andere Kernkörper(NB)-Antigene auf Kernmikroflecken, was wahrscheinlich zu einem Verlust der PML- und/oder NB-Funktio nen führt. Die Diagnose akuter promyelozytischer Leukämie (APL) wird am wichtigsten anhand der morphologischen Merkmale von APL-Zellen im Blut und Knochenmark angezeigt. Eine chromosomale Translokation, t(15;17), ist auch typisch für APL und wird durch Banden- oder Fluoreszenz-in situ Hybridisierungs(FISH)-Färbeverfahren angezeigt. Die Translokation kann oft in Patienten mit APL beobachtet werden, insbesondere vor einer vollständigen Remission. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vom Knochenmark des Patienten zeigt ebenfalls PML/RARα mRNA. Weiterhin sind bestimmte immunologische Marker, wie beispielsweise CD33⁺, CD13⁺, CD9⁺, CD34^– und HLA-DR^– vornehmlich in Knochenmarkzellen präsent.
Chronische Leukämien werden als lymphozytisch (CLL) oder myelozytisch (CML) beschrieben. CLL ist durch das Auftreten reifer Lymphozyten im Blut, Knochenmark und den Lymphorganen gekennzeichnet. Das Kennzeichen von CLL ist eine nachhaltige, absolute Lymphozytose (> 5.00/μl) und eine Erhöhung der Lymphozyten im Knochenmark. Die meisten CLL-Patienten weisen auch eine klonale Expansion von Lymphozyten mit B-Zelleigenschaften auf. CLL ist eine Erkrankung älterer Personen. In CML (chronischer myelozytischer Leukämie oder chronischer myeloischer Leukämie) ist das charakteristische Merkmal das Vorherrschen von Granulozytenzellen sämtlicher Stadien der Differenzierung im Blut, Knochenmark, der Leber, der Milz und anderen Organen. In Patienten mit den Symptomen beträgt die gesamte WBC-Zahl bei der Diagnose üblicherweise etwa 200.000/μl, kann aber 1.000.000/μl erreichen. CML ist aufgrund des Vorliegens des Philadelphia-Chromosoms relativ leicht zu diagnostizieren.
Mit einer Häufigkeit von 59.000 Fällen pro Jahr stellen die malignen Lymphome insgesamt die sechsthäufigsten Fälle von Krebs in den Vereinigten Staaten dar. Dabei handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen; etwa 15% der Patienten mit malignen Lymphomen haben die Hodgkin-Krankheit, und der Rest weist eines der nicht-Hodgkin Lymphome auf. Die Ätiologie, Epidemiologie, Pathologie, klinischen Merkmale, die diagnostische Bewertung und Stadiumeinteilung, Behandlung und das Management von Lymphomen sind in "Malignant Lymphomas" offenbart, dessen Inhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. CML ist gemäß dem klinischen Verlauf klassifiziert worden, wie beispielsweise hochgradiger, zwischengradiger oder niedriggradiger CML. Alternativ ist CML gemäß der immunologischen Phänotypisierung klassifiziert worden, wie beispielsweise T-Zell-, B-Zell- oder zytogenetische (chromosomale) Aberrationen. Histopathologische Änderungen und morphologische Änderungen sind bei der Klassifizierung von CML sehr wichtig. Gemäß dem gegenwärtigen Klassifizierungssystem werden die nicht-Hodgkin Lymphome weiter unterteilt in follikuläres Lymphom mit kleinen geteilten Zellen, und follikuläres Lymphom mit gemischten kleinen geteilten und großen Zellen, kleines lymphozytisches Lymphom, Mantelzell-Lymphom, Schleimhaut-assoziiertes Lymphgewebe-Lymphom, monozytose B-Zell-Lymphome, follikuläres Großzell-Lymphom, diffuses Lymphom mit kleinen geteilten Zellen, diffuses Lymphom mit gemischten kleinen gespaltenen und großen Zellen, diffuses Großzell-Lymphom, Immunoblasten-Lymphom, Thymus-B-Zell-Lymphom, diffuses Lymphom mit kleinen nicht-geteiltes Zellen, lymphoblastisches Lymphom, peripheres T-Zellen-Lymphom, anaplastisches Großzellen-Lymphom und nicht-Hodgkin Lymphome im erworbenen Immundefizienzsyndrom.
Die spezielle Natur der hämatopoetischen Krebserkrankungen erfordert die Verwendung einer systemischen Chemotherapie als primären Behandlungsmodus. Arzneimittel, die gemäß den Sensibilitäten spezifischer Leukämien und Lymphome gewählt werden, werden üblicherweise kombiniert gegeben. Bestrahlungstherapie kann als Zusatz zur Behandlung lokaler Akkumulationen leukämischer Zellen eingesetzt werden. Die Chirurgie wird selten als primärer Behandlungsmodus angegeben, kann aber bei der Handhabung einiger Komplikationen eingesetzt werden. Manchmal wird eine Knochenmark transplantation von einem HLA-übereinstimmenden Geschwisterteil angegeben.
2.2. ARSEN UND DESSEN MEDIZINISCHE VERWENDUNGEN
Sowohl in der Praxis der westlichen als auch chinesischen Medizin ist Arsen für lange Zeit sowohl als Gift als auch als Arzneimittel angesehen worden. Im letzten Teil des 19. Jahrhunderts wurde Arsen im Westen häufig für Versuche zur Behandlung von Bluterkrankungen verwendet. 1878 wurde berichtet, dass die Behandlung eines Leukämiepatienten mit einer Fowler'schen Lösung (eine Lösung, die Kaliumarsenit enthält, Wertigkeit +5) die Zahl der weißen Blutzellen merklich verminderte (Cutler and Bradford, Am. J. Med. Sci., Januar 1878, 81–84). Weiteres Interesse an der Verwendung Fowler'scher Lösung als Palliativum zur Behandlung chronischer myelogener Leukämie (CML) wurde von Forkner and Scott 1931 beschrieben (J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97) und später durch Stephens and Lawrence 1936 bestätigt (Ann. Intern. Med. 9, 1488–1502). Obwohl jedoch die aktiven chemischen Bestandteile der Fowler'schen Lösung nicht bestimmt wurden, wurde deren Toxizität doch gut erkannt. Die Fowler'sche Lösung wurde streng als orale Zusammensetzung verabreicht und wurde Leukämiepatienten als Lösung verabreicht, bis der Gehalt weißer Blutzellen auf einen akzeptablen Wert unterdrückt wurde, oder bis sich Toxizitäten (wie beispielsweise Hautkeratosen und Hyperpigmentierung) entwickelten, wobei die Patienten verschiedene Remissionszeiträume erlebten. In den 1960ern wurde Fowler'sche Lösung noch gelegentlich in Versuchen zur Behandlung von CML verwendet, die meisten Patienten mit CML wurden jedoch mit anderen chemotherapeutischen Mitteln wie Busulfan und/oder Bestrahlungstherapie behandelt (Monfardini et al., Cancer, 1973, 31: 492–501). JP 51-88,620 offenbart ein Verfahren, welches das Zerkleinern und Oxidieren von Fe, As und FeS, Einrühren in Wasser, Stehenlassen und Gewinnen des erhaltenen Überstands, der Eisen-, Arsen- und Sulfationen enthält, gefolgt von einer Filtrierung, beinhaltet. JP 51-88,620 offenbart auch, dass das Produkt des obigen Verfahrens Krebserkrankungen des Magens, Zwölffingerdarms, des Uterus, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse etc. heilen kann und bei der Behandlung von Diabetes mellitus, Herzerkrankungen, Hypertension, Asthma, Neuralgie, Rheumatismus etc. wirksam ist.
Paradoxerweise ist eine der seit langem erkannten Wirkungen des Ausgesetztseins gegenüber Arsen, unabhängig davon, ob die Quelle aus der Umwelt stammt oder medizinisch ist, Hautkrebs (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39: 352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1: 192). Es gab sogar epidemiologische Daten, die darauf hinwiesen, dass die Verwendung einer Fowler'schen Lösung über lange Zeiträume zu einer erhöhten Häufigkeit von Krebs an inneren Orten führen könnte (Cuzick et al., Br. J. Cancer, 1982, 45: 904–911; Kaspar et al., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252: 3407–3408). Die Karzinogenität von Arsen wurde seitdem durch die Tatsache gezeigt, dass es eine chromosomale Aberration, Genamplifizierung, Geschwisterchromatidaustäusche und eine zelluläre Transformation hervorrufen kann (siehe z.B. Lee et al., 1988, Science, 241: 79–81; und Germolec et al., Toxicol. Applied Pharmacol., 1996, 141: 308–318). In einer Massenuntersuchung auf Krebs in den Realgar- und Zinnminen wurden bestimmte epidemische Merkmale in präkanzerösen Läsionen von Lungenkrebs gefunden (Wang, Chung Hua Chung Liu Tsa Chih, 1989, 11(3): 207–210). Pershagen and Bjorklund, Cancer Lett., 1985, 27(1): 99–104, zeigten, dass Calciumarsenat tumorbildend ist, wobei der Nachweis für Arsentrisulfid nicht schlüssig ist (siehe auch Yamamoto et al., Int. J. Cancer, 1987, 40(2): 220–223). EPA/600/8-91/061 (OHEA-C-073-005) beschreibt, dass Arsen und anorganische Arsenverbindungen, einschließlich unter anderem Arsendisulfid und Arsentrisulfid, Humankarzinogene sind. Es wird weiterhin offenbart, dass "da Arsenverbindungen chemisch sowohl in vitro als auch in vivo in die karzinogene(n) Form(en) umwandelbar sind, und die exakten Spezies von anorganischem Arsen, die in Menschen direkt karzinogen sind, nicht bekannt sind, sämtliche der obigen anorganischen Arsenverbindungen von gleicher Relevanz sind." Aufgrund der bekannten karzinogenen Wirkung von Arsen ist dessen einzige therapeutische Verwendung im Menschen in der westlichen Medizin heute die Behandlung von Tropenkrankheiten wie die afrikanische Trypanosomiasis (das organische arsenhaltige Melarsoprol; siehe Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Kapitel 66, 1659–1662, 1997).
In der traditionellen chinesischen Medizin sind Arsensäure oder Arsentrioxidpaste zur Behandlung von Zahnmarkerkrankungen, Psoriasis, Syphilis und Rheumaleiden eingesetzt worden (Chen et al., 1995, in Manual of Clinical Drugs, Shanghai, China, Shanghai, Institute of Science and Technology, S. 830). In den 1970ern ist Arsentrioxid versuchsweise zur Behandlung akuter promyelozytischer Leukämie (APL) in China verwendet worden (kommentiert von Mervis, 1996, Science, 273: 578). Die klinische Wirksamkeit von Arsentrioxid ist kürzlich in 14 von 15 Patienten mit refraktärer APL untersucht worden, wobei berichtet wurde, dass die Verwendung einer intravenösen Dosis mit 10 mg/Tag für 4–9 Wochen zu einer vollständigen morphologischen Remission ohne eine damit verbundene Knochenmarksuppression führte (Shen et al., 1997, Blood, 89: 3354–3360). Es wurde auch gezeigt, dass Arsentrioxid in vitro in NB4-Zellen, einer APL-Zelllinie, Apoptose (programmierter Zelltod) hervorrief, und dass die Apoptose offensichtlich mit einer Down-Regulierung des Oncogens bcl-2 einherging, und einer intrazellulären Umverteilung des chimären PML/RARα-Proteins, was für APL-Zellen einzigartig ist (Chen et al., 1996, Blood, 88: 1052–1061; Andre et al., 1996, Exp. Cell Res. 229: 253–260). Es wurde berichtet, dass die biologische Aktivität von Arsen auf der Fähigkeit von Arsen beruht, die nukleoplasmische Fraktion von PML zu Kernkörpern zum Abbau zu dirigieren (Zhu et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci., 94: 3978–3983).
Realgar (Xiong-Huang), ein Erzkristall, der hauptsächlich Arsendisulfid enthält, war in China für Hunderte von Jahren als Arzneimittel in der traditionellen Medizin populär sowie unter Laien zur Fernhaltung von Bösartigem. CN 1,133,725 offenbart, dass ein außen verwendetes Pflaster, welches aus 26 chinesischen medizinischen Substanzen hergestellt wird, einschließlich unter anderem Realgar, bei der Behandlung von Leberkrebs verwendbar ist. CN 1,131,037 offenbart, dass ein neues Anti-Karzinogen, das zur Heilung von Bestrahlungs-Karzinose geeignet ist, aus 21 chinesischen medizinischen Substanzen hergestellt werden kann, einschließlich unter anderem Realgar. CN 1,122,700 offenbart, dass ein medizinisches Pulver, umfassend Garcinia, Realgar, Weihrauch, Myrrhe, Artemisia, Rupestris, Kolophonium, Lux Vomica (vomiting nut) und Alaun, enthält, zur Behandlung von Brustvergrößerung, Brust-Tuberkuloseschmerzen/-wunden und -tumoren verwendet werden kann. CN 1,119,113 offenbart, dass eine Verbindungskapsel, umfassend 24 chinesische medizinische Substanzen, einschließlich unter anderem Realgar, zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krebserkrankungen verwendet werden kann. CN 1,081,104 offenbart, dass ein Pflaster, welches aus einer Vielzahl von chinesischen medizinischen Substanzen hergestellt wird, einschließlich unter anderem Red Orpiment (ein zu Realgar ähnliches Material), eine lang anhaltende analgetische Wirkung aufweist, insbesondere zur Linderung von Krebsschmerzen. CN 1,061,908 offenbart, dass eine aus Weißarsenik, Alaun, Realgar und Myrrhe hergestellte Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs verwendet werden kann.
GB 2226494 offenbart Zusammensetzungen, umfassend Chlorophyll-enthaltende Kräuter und Realgar, zur Behandlung von Krebspatienten, die gleichzeitig mit UV- oder Röntgenstrahlen bestrahlt werden oder mit Radioisotopen behandelt werden.
Obwohl Realgar als ein Bestandteil zur Bildung einer Zusammensetzung verwendet wurde, von der gesagt wurde, dass sie zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Krebsformen verwendbar ist, ist Realgar alleine nie zur Behandlung von Krebs, insbesondere von Leukämie oder Lymphomen, vorgeschlagen oder verwendet worden. Weiterhin sind Arsensulfidverbindungen, allein oder in Kombination, nie zur Behandlung irgendwelcher Formen von Krebs, einschließlich Leukämien oder Lymphome, vorgeschlagen oder verwendet worden. Im Gegensatz dazu bestehen in der Medizin Bedenken, dass Realgar oder bestimmte Arsensulfidverbindungen, wie Arsendisulfid und Arsentrisulfid, Humankarzinogene sind.
Qi und Bi, Chung Yao Tung Pao, 1983, 8(5): 21 offenbart ein Verfahren zur Entfernung von As₂O₃ aus Realgar-Erz unter Verwendung von 1% HCl-Lösung. Yuan et al., Chung Yao Tung Pao, 1988, 13(8): 17–21 offenbart, dass die Behandlung von Realgar-Erz mit HCl oder Essig den As₂O₃-Gehalt im Realgar-Erz vermindern kann. Yuan et al., Chung Yao Tung Pao, 1988, 13(8): 17–21 offenbart auch, dass neben As₄S₄ und As₂O₃ Realgar auch mehr als 10 andere Spurenelemente enthält, und, da die Wirksamkeit von Realgar von allen diesen Spurenelementen abhängt, Bedenken bestehen, dass Waschen von Realgar mit HCl die meisten Spurenelemente entfernen wird. Zhang et al., Zhongguo Zhongyao Zaahi, 1995, 20(9): 537 offenbaren, dass die Behandlung von Realgar-Erz mit Yoghurt (saure Milch) die Toxizität von Realgar vermindern kann.
Es besteht ein großes Bedürfnis nach wirksamen Behandlungen von Krebs, insbesondere hämatologischen Krebserkrankungen. Weiterhin besteht ein großes Bedürfnis nach oral wirksamen Antikrebsmitteln. Die vorliegende Erfindung geht auf diese und andere Bedürfnisse im Stand der Technik ein.
3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Trotz Berichten betreffend die Risiken im Zusammenhang mit der Verabreichung von Arsensulfidverbindungen an Patienten, hat der Anmelder überraschenderweise ermittelt, dass bestimmte Arsensulfidverbindungen eine breite Anwendbarkeit bei der Behandlung verschiedener Krebstypen aufweist, insbesondere hämatologischer Krebserkrankungen, einschließlich Leukämien und Lymphome. Die Arsensulfidverbindung kann sicher und wirksam in Säugern verwendet werden.
Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung einer Arsensulfidverbindung, wobei die Verbindung weniger als 0,15% Arsentrioxid enthält, bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen, wobei der hämatologische Krebs aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus akuter Lymphoblastenleukämie, akuter B-lymphoblastärer Leukämie, akuter T-lymphoblastärer Leukämie, akuter nicht-lymphoblastärer Leukämie, akuter Myeloblastenleukämie, akuter Promyelozytenleukämie, akuter Monoblastenleukämie, akuter erythroleukämischer Leukämie, akuter Megakaryoblastenleukämie, chronischer myelozytischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, refraktärer Anämie mit Blastenexzess (RAEB) und RAEB in Transformation zu Leukämie (RAEB-T) sowie chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML).
Die hier beschriebene Erfindung umfasst die Verwendung der Arsensulfidverbindung zur Milderung, Verminderung, Verbesserung oder Vorbeugung hämatologischer Krebserkrankungen oder das Überführen oder Beibehalten eines Remissionszustands klinischer Symptome oder diagnostischer Marker, die mit den erwähnten hämatologischen Krebserkrankungen zusammenhängen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Arsensulfidverbindung, bevorzugt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten, enthalten, welche zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen geeignet sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung, umfassend die Arsensulfidverbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten in einer Tablette, Kapsel oder einer anderen Einzeleinheitsdosierungsform, zur oralen Verabreichung geeignet. In einer anderen Ausführungsform gewährleistet die Erfindung Zusammensetzungen, die zur topischen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Spezifische therapeutische Behandlungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits werden durch die Erfindung ebenfalls ermöglicht.
Die Erfindung gewährleistet weiterhin ein Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen und nicht-tödlichen Menge einer Arsensulfidverbindung oder von Realgar, die weniger als 0,15% Arsentrioxid enthalten, bevorzugt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten, an einem Menschen, der einer solchen Therapie bedarf.
Durch die Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer Kombinationstherapie zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen ermöglicht, insbesondere Krebserkrankungen, die gegenüber anderen Behandlungsformen unempfindlich sind. Die Arsensulfidverbindung kann daher allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln (einschließlich Chemotherapeutika, Radioprotektoren und Radiotherapeutika) oder Verfahren eingesetzt werden, um entweder die Lebensqualität des Patienten zu verbessern oder die hämatologischen Krebserkrankungen zu behandeln. Die Arsensulfidverbindung kann vor, während oder nach der Verabreichung eines oder mehrerer bekannter chemotherapeutischer Mittel verwendet werden. Weiterhin kann die Arsensulfidverbindung vor, während oder nach einer Bestrahlungsbehandlung verwendet werden.
Schließlich wird ein Verfahren zur Herstellung von Arsendisulfid (As₄S₄), das im Wesentlichen frei von Arsentrioxid (As₂O₃) ist, beschrieben.
Bestimmte Zusammensetzungen der Erfindung und deren Verwendungen sind in den folgenden Abschnitten und Unterabschnitten beschrieben.
4. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Grafik, die die Änderung der Hämoglobin- und Blutplättchenzahl für Fallstudie 1 zeigt (Behandlung eines neu diagnostizierten APL-Patienten unter Verwendung von Arsendisulfid).
2 ist eine Grafik, welche die Veränderung der Anzahl von Blasten und weißen Blutzellen für Fallstudie 1 zeigt (Behandlung eines neu diagnostizierten APL-Patienten unter Verwendung von Arsendisulfid).
3 ist eine Grafik, die die Änderung der Hämoglobin- und Blutplättchenzahl für Fallstudie 2 zeigt (Behandlung eines APL-Patienten in einem Rückfallstadium unter Verwendung von Arsendisulfid).
4 ist eine Grafik, welche die Veränderung der Anzahl von Blasten und weißen Blutzellen für Fallstudie 2 zeigt (Behandlung eines APL-Patienten in einem Rückfallstadium unter Verwendung von Arsendisulfid).
5. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Hier werden Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung der erwähnten hämatologischen Krebserkrankungen geeignet sind, umfassend die definierte Arsensulfidverbindung, bevorzugt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Erfindung die Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere Arsensulfidverbindungen, sowie bevorzugt einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten oder Träger in einer Tablette, Kapsel oder einer anderen Einzeleinheitsdosierungsform.
Diese Erfindung ermöglicht auch ein Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen in einem Säuger, einschließlich Menschen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen und nicht-tödlichen Menge einer oder mehrerer der Arsensulfidverbindungen, wie beispielsweise Arsendisulfid oder Arsentrisulfid, bevorzugt zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten, an eine Person, die einer solchen Therapie bedarf.
Die Erfindung ermöglicht weiterhin die Verwendung einer Kombinationstherapie zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen, insbesondere Krebserkrankungen, die auf andere Behandlungsformen nicht ansprechen.
Schließlich wird ein Verfahren zur Herstellung von Arsendisulfid (As₄S₄), das weitgehend frei von Arsentrioxid (As₂O₃) ist, beschrieben.
Für die Klarheit der Offenbarung und nicht zur Einschränkung ist die ausführliche Beschreibung der Erfindung in die folgenden Unterabschnitte unterteilt.
5.1. DIE ARSENSULFIDVERBINDUNGEN
So wie hier verwendet, bezieht sich "Arsensulfidverbindung" in einer pharmazeutisch akzeptablen Form auf eine Verbindung, die sowohl Arsen als auch Schwefel enthält. Die Erfindung umfasst sämtliche pharmazeutisch aktiven Spezies von Arsenschwefel, unabhängig davon, ob solche Spezies organische oder anorganische Moleküle, Salze oder Lösungen davon oder Gemische davon sind. Der Begriff "Arsensulfidverbindung" umfasst auch hydratisierte Versionen, wie beispielsweise eine wässrige Lösung, hydrolysierte Produkte oder ionisierte Produkte dieser Verbindungen; diese Verbindung kann verschiedene Anzahlen anhängender Wassermoleküle enthalten. Alle Arsensulfidverbindung(en), die bei alleiniger Verwendung oder in Kombination mit anderen Verbindungen, die Krebserkrankungen, insbesondere hämatologische Krebserkrankungen einschließlich Leukämien oder Lymphome, abmildern, vermindern, verbessern, diesen vorbeugen oder einen Zustand der Remission klinischer Symptome oder diagnostischer Marker, die mit Krebserkrankungen zusammenhängen, herstellen können, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Beispiele der "Arsensulfidverbindung" sind Verbindungen mit der Molekülformel (As_nS_m)_x, wobei m, n und x gleich oder verschieden sind und alternierende Vielfache sind, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele solcher Verbindungen sind Arsendisulfid (As₄S₄), Arsenpentasulfid (As₂S₅) und Arsentrisulfid (As₂S₃), sind aber nicht darauf beschränkt. In bestimmten Referenzen werden Arsendisulfid, Arsensulfid oder Tetraarsentetrasulfid (TATS) austauschbar als Name für As₄S₄ verwendet. Aus Konsistenzgründen wird hier in der vorliegenden Anmeldung nur "Arsendisulfid" als Bezeichnung von As₄S₄ verwendet. Arsendisulfid (As₄S₄) kann aus Realgar gemäß den in § 5.4. beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Alternativ kann As₄S₄ gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in Gmelin's Arsenic (8. Auflage) 17: 417–422 (1952) gelehrt werden oder in Schenk in Handbook of Preparative Inorganic Chemistry 1: 603 (G. Brauer, Hrsg., Academic press, New York, 2. Auflage 1963) gelehrt werden. Arsenpentasulfid (As₂S₅) kann gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in Schenk in Handbook of Preparative Inorganic Chemistry 1: 603 (G. Brauer, Hrsg., Academic press, New York, 2. Auflage 1963) gelehrt werden. Arsentrisulfid (As₂S₃) kann gemäß den in Gmelin's Arsenic (8. Auflage) 17: 422–433 (1952) gelehrten Verfahren hergestellt werden.
5.2. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG UND VERABREICHUNGSARTEN
Durch die vorliegende Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der erwähnten hämatologischen Krebserkrankungen in einem Säuger bereitgestellt, umfassend eine effektive Menge einer Arsensulfidverbindung, die weniger als 0,15% Arsentrioxid enthält, sowie bevorzugt einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Inzipienten (Engl. L incipient). In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein oder mehrere Arsensulfidverbindungen, die weniger als 0,15% Arsentrioxid enthalten, sowie bevorzugt einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Inzipienten, in Tabletten, Kapseln oder anderen Einzeleinheitsdosierungsformen.
In einer spezifischen Ausführungsform ist die Arsensulfidverbindung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅ und As₄S₄. Bevorzugt ist die Arsensulfidverbindung As₄S₄. Bevorzugter wird das As₄S₄ gemäß den in § 5.4. offenbarten Verfahren hergestellt. Mischungen dieser Verbindungen können ebenfalls verwendet werden.
In einer anderen spezifischen Ausführungsform beträgt die Menge der Arsensulfidverbindung, z.B. As₄S₄, von etwa 100 mg bis etwa 2 g pro Einheitsdosierungsform.
In noch einer anderen spezifischen Ausführungsform ist der pharmazeutisch akzeptable Träger ein Pflanzensamen. Bevorzugt ist der Pflanzensamen Seman platycladi.
In noch einer anderen besonderen Ausführungsform liegt die Arsensulfidverbindung in einer Menge auf Gewichtsbasis vor, bezogen den pharmazeutisch akzeptablen Träger, von etwa gleichen Anteilen. Bevorzugt ist die Arsensulfidverbindung As₄S₄, und der pharmazeutisch akzeptable Träger ist Seman platycladi.
Durch die vorliegende Erfindung wird weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen in einem Menschen geeignet ist, umfassend eine wirksame Menge einer Arsensulfidverbindung sowie bevorzugt einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Inzipienten, und weiterhin umfassend eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Senfverbindungen, Stickstoffsenf, Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamid, Busulfan, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cytosinarabinosid, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Methotrexat, Vincristin, Vinblastin, Taxol, Etoposid, Temiposid, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Bleomycin, Mitomycin, Cis-Platin, Carboplatin, Estramustinphosphat, Hydroxyharnstoff, BCNU, Procarbazin, VM-26 (Vumon), Interferone und All-Trans-Retinolsäure.
Durch die vorliegende Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der erwähnten hämatologischen Krebserkrankungen in einem Menschen bereitgestellt, die eine wirksame Menge von Realgar, enthaltend weniger als 0,15% Arsentrioxid, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Inzipienten enthält.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Arsensulfidverbindungen und deren physiologisch akzeptablen Salze oder Sulfate zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden.
Für eine orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung auch in flüssiger Form liegen, beispielsweise als Lösungen, Sirupe oder Suspensionen vorliegen, oder kann als Arzneimittelprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Verwendung bereitgestellt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven wie beispielsweise Suspendiermitteln (z.B. Sorbitolsirup, Cellulosederivate oder hydrierte essbare Fette), Emulgiermitteln (z.B. Lecithin oder Acacia), nicht-wässrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder fraktionierte Pflanzenöle) sowie Konservierungsstoffen (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid; Disintegrationsmitteln bzw. Sprengmitteln (z.B. Maisstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren beschichtet werden.
Für die Verabreichung durch Inhalieren werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung herkömmlicherweise in Form eines Aerosol-Sprays aus unter Druck stehenden Packungen oder Nebelbildungsvorrichtungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder einem anderen geeigneten Gas verabreicht. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, sodass eine abgemessene Menge verabreicht wird. Kapseln und Kartuschen von z.B. Gelatine zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder Insufflatoren können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch der Verbindung und eines geeigneten Basispulvers wie Lactose oder Stärke enthalten.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion formuliert werden, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform vorliegen, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern, wobei ein Konservierungsstoff zugesetzt ist. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil vor Verwendung in Pulverform zur Konstituierung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem Pyrogen-freiem Wasser oder anderen Lösungsmitteln vorliegen.
Die Erfindung ermöglicht auch Kits zur Durchführung der therapeutischen Behandlungen der Erfindung. Solche Kits umfassen in einem oder mehreren Behältern therapeutisch wirksame Mengen der Arsensulfidverbindungen in pharmazeutisch akzeptabler Form. Die Arsensulfidverbindung in einem Gefäß eines Kits der Erfindung kann in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Lösung vorliegen, z.B. in Kombination mit sterilem Kochsalz, Dextroselösung oder einer gepufferten Lösung oder einem anderen pharmazeutisch akzeptablen sterilen Fluid. Alternativ kann der Komplex lyophilisiert oder getrocknet werden; in diesem Fall enthält das Kit weiterhin wahlweise in einem Behälter eine pharmazeutisch akzeptable Lösung (z.B. Kochsalz, Dextroselösung, etc.), vorzugsweise steril, um den Komplex zur Bildung einer Lösung für Injektionszwecke zu rekonstituieren.
In einer anderen Ausführungsform enthält ein Kit weiterhin eine Nadel oder Spritze, vorzugsweise verpackt in steriler Form, zur Injektion des Komplexes und/oder ein verpacktes Alkoholkissen. Wahlweise sind Anweisungen zur Verabreichung von Arsensulfidverbindungen durch einen Kliniker oder den Patienten enthalten.
Die Höhe der therapeutischen Dosierung einer Arsenverbindung bei der akuten oder chronischen Behandlung von Krebs, einschließlich Leukämie oder Lymphomen, variiert mit der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Verabreichungsweg. Die Dosierung, und vielleicht Dosierungshäufigkeit, hängt auch vom Alter, Körpergewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des individuellen Patienten ab. Beispielsweise sind die täglichen Gesamtdosisbereiche von Arsendisulfid für die hier beschriebenen Bedingungen im Allgemeinen von etwa 100 mg bis etwa 2 g, verabreicht in unterteilten Dosierungen parenteral, oral oder topisch.
Gewünschte Blutwerte können durch eine kontinuierliche Infusion einer Arsensulfidverbindung erhalten werden, wie durch Plasmawerte bestätigt wird. Es sei angemerkt, dass der begleitende Arzt weiß, wie und wann die Therapie aufgrund einer Toxizität, Knochenmarks-, Leber- oder Nierendysfunktionen zu beenden, unterbrechen oder auf eine niedrige Dosierung einzustellen ist. Umgekehrt weiß der begleitende Arzt auch, wie und wann die Behandlung auf höhere Werte einzustellen ist, wenn die klinische Antwort nicht ausreicht (wobei toxische Nebenwirkungen ausgeschlossen werden).
Wieder kann jeder geeignete Verabreichungsweg eingesetzt werden, um die Patienten mit einer wirksamen Dosierung einer Arsensulfidverbindung zu versehen. Beispielsweise kann eine orale, transdermale, iontophoretische, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intrathekale und dergleichen) Verabreichung eingesetzt werden. Die Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Pastillen, Cachets, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und dergleichen (siehe Remington's Pharmaceutical Sciences).
In der praktischen Verwendung kann die Arsensulfidverbindung als aktiver Bestandteil in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Inzipienten gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Breite von Formen annehmen, abhängig von der Form der gewünschten Verabreichungszubereitung, z.B. oral oder parenteral (einschließlich Tabletten, Kapseln, Pulver, intravenöse Injektionen oder Infusionen). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die orale Dosierungsform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe/Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen; im Fall oraler flüssiger Zubereitungen z.B. Suspensionen, Lösungen, Elixiere, Liposomen und Aerosole; Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Fall von oralen festen Zubereitungen, z.B. Pulvern, Kapseln und Tabletten. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine parenterale Dosierungsform, wie beispielsweise eine intravenöse Injektion oder Infusion, können ähnliche/gleiche pharmazeutische Medien eingesetzt werden, z.B. Wasser, Glykole, Öle, Puffer, Zucker, Konservierungsstoffe, Liposomen und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind. Beispiele solcher parenteralen Zusammensetzungen sind Dextrose 5% w/v, normales Kochsalz oder andere Lösungen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Gesamtdosierung der Arsensulfidverbindung kann in einem Fläschchen/Gefäß eines intravenösen Fluids verabreicht werden, z.B. im Bereich von etwa 2 ml bis etwa 2.000 ml. Das Volumen des Verdünnungsfluids variiert entsprechend der verabreichten Gesamtdosis.
5.3. BEHANDLUNGSVERFAHREN
Der hier verwendete Begriff "ein Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen" bedeutet, dass die Erkrankung und die Symptome, die mit dem Krebs zusammenhängen, abgemildert, vermindert, verbessert, verhindert, in einen Remissionszustand überführt oder in einem Remissionszustand gehalten werden. Wenn der zu behandelnde Krebs beispielsweise Leukämie ist, können die Behandlungsverfahren der Erfindung bei einer unter Behandlung stehenden Person die Zahl der weißen Blutzellen vermindern oder die Lymphozytose vermindern.
In einer Ausführungsform gewährleistet die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen in einem Säuger, umfassend das Verabreichen einer effektiven Menge der Arsensulfidverbindung und vorzugsweise eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Inzipienten an den Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
In noch einer anderen Ausführungsform ermöglicht die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der hämatologischen Krebserkrankungen in einem Menschen, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge der in § 5.2. offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf.
Beispiele der hämatologischen Krebserkrankungen, die durch die vorliegenden Verfahren behandelt werden können, sind akute Lymphoblastenleukämie (ALL), akute B-lymphoblastäre Leukämie, akute T-lymphoblastäre Leukämie, akute nicht-lymphoblastäre Leukämie (ANLL), akute Myeloblastenleukämie (AML), akute Promyelozytenleukämie (APL), akute Monoblastenleukämie, akute erythroleukämische Leukämie, akute Megakaryoblastenleukämie, chronische myelozytische Leukämie (CML), myelodysplastisches Syndrom (MDS), wie bspw. refraktäre Anämie mit Blastenexzess (RAEB) und RAEB in Transformation zu Leukämie (RAEB-T) sowie chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML). Vorzugsweise ist der zu behandelnde hämatologische Krebs eine akute promyelozytische Leukämie (APL) und eine chronisch lymphozytische Leukämie (CLL).
In einer spezifischen Ausführungsform wird die Arsensulfidverbindung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅ und As₄S₄. Bevorzugt ist die Arsensulfidverbindung As₄S₄. Bevorzugter wird das As₄S₄ gemäß den in § 5.4. beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, bei dem akute promyelozytische Leukämie (APL) oder chronische myelozytische Leukämie (CML) diagnostiziert wird oder der in einem Rückfallstadium hiervon ist, umfassend: a) mehrfaches Verabreichen einer wirksamen Menge der Arsensulfidverbindung für einen ersten Zeitraum an den Menschen; und b) Verabreichung einer wirksamen Menge der Arsensulfidverbindung für eine verminderte Anzahl für einen zweiten Zeitraum an den Menschen, wobei die Summe des ersten Zeitraums und des zweiten Zeitraums 100 Tage nicht überschreitet. In einer spezifischen Ausführungsform wird die Arsensulfidverbindung, z.B. As₄S₄, für den ersten Zeitraum viermal täglich verabreicht. In einer anderen bestimmten Ausführungsform wird die Arsensulfidverbindung, z.B. As₄S₄, für den zweiten Zeitraum täglich 3–4-mal verabreicht.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht weiterhin ein Verfahren zum Halten eines Menschen in einem vollständigen Remissionszustand akuter promyelozytischer Leukämie (APL) oder chronischer myelozytischer Leukämie (CML), umfassend: a) Verabreichen einer wirksamen Menge der Arsensulfidverbindung für einen ersten Zeitraum an den Menschen, der in einem Remissionszustand der Leukämie oder des Lymphoms ist; b) Durchführen klinischer Versuche mit dem Menschen auf Leukämie oder Lymphome und c) Verabreichen an den Patienten eine wirksame Menge der Arsensulfidverbindung, wenn die Ergebnisse der klinischen Versuche in Schritt (b) darauf hinweisen, dass die Verabreichung notwendig ist, um den Patienten vollständig im Remissionszustand der Leukämie oder des Lymphoms zu halten. In einer spezifischen Ausführungsform wird die Arsensulfidverbindung, z.B. As₄S₄, für den ersten Zeitraum 3–4-mal täglich verabreicht. In einer weiteren besonderen Ausführungsform dauert der zweite Zeitraum von 2 Wochen bis etwa Jahren.
So wie hier verwendet, ist "vollständige Remission" so definiert, dass weniger als 5% Blastenzellen und leukämische Promyelozyten vorliegen, bei normalen Blutbildern, die durch keine klinische Manifestationen oder der Leukämie begleitet sind. Klinische und andere Versuche für APL beinhalten das morphologische Erscheinungsbild von APL-Zellen in Blut und Knochenmark, eine chromosomale Translokation, z.B. t(15;17), die Gegenwart von PML/RARα mRNA und anderer immunologischer Marker, die APL anzeigen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Arsensulfidverbindung allein oder in Kombination mit anderen bekannten therapeutischen Mitteln verwendet werden (einschließlich Chemotherapeutika, Radioprotektoren und Radiotherapeutika), oder mit Verfahren, um entweder die Lebensqualität des Patienten zu verbessern oder Leukämie oder Lymphom zu behandeln. Beispielsweise kann die Arsensulfidverbindung vor, während oder nach der Verabreichung eines oder mehrerer Antitumormittel verwendet werden, einschließlich Senfverbindungen, Stickstoffsenf, Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamid, Busulfan, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cytosinarabinosid, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Methotrexat, Vincristin, Vinblastin, Taxol, Etoposid, Temiposid, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Bleomycin, Mitomycin, Cis-Platin, Carboplatin, Estramustinphosphat, Hydroxyharnstoff, BCNU, Procarbazin, VM-26 (Vumon), Interferone und All-Trans-Retinolsäure (ATRA), jedoch nicht hierauf beschränkt (siehe zum Beispiel Physician Desk References 1997). Weiterhin können die Arsensulfidverbindungen vor, während oder nach einer Strahlungsbehandlung verwendet werden.
So wie hier verwendet, bedeuten die Begriffe "therapeutisches Mittel", "therapeutische Behandlung", "Radioprotektor" und "chemotherapeutisch" herkömmliche Arzneimittel und Arzneimitteltherapien, einschließlich Impfungen, zur Behandlung von Krebs, viraler Infektionen und anderen Krankheiten, die dem Fachmann bekannt sind. "Radiotherapeutische" Mittel sind im Stand der Technik gut bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die in der Erfindung verwendete Arsensulfidverbindung oral verabreicht, bevor, während oder nachdem ein Patient andere Typen von Chemotherapie oder Radiotherapie durchläuft.
5.4. VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ARSENDISULFID
Ein Verfahren zur Herstellung von Arsendisulfid (As₄S₄), wobei das As₄S₄ im Wesentlichen frei von Arsentrioxid (As₂O₃) ist, wird beschrieben, umfassend: (a) Suspendieren von Realgar in einer wässrigen Lösung bei einem pH von etwa 6–7; (b) Einstellen des pH der Realgar-Suspension auf einen pH von ungefähr 4–4,5; (c) Dekantieren des erhaltenen Überstands und Resuspendieren des verbleibenden Sediments in einer Lösung bei einem pH von ungefähr 4–4,5; (d) Wiederholen von Schritt (c), bis die Arsenkonzentration in dem Überstand weniger als 20 mg/l beträgt; (e) Waschen des verbleibenden Sediments von Schritt (d) mit einer wässrigen Lösung bei einem pH von etwa 6–7; und (f) Trocknen des Pulvers unter nicht-oxidierenden Bedingungen.
Wie angegeben, beträgt der Gehalt von As₂O₃ auf Gewichtsbasis in der Arsensulfidverbindung weniger als 0,15% in dem hergestellten As₄S₄. Bevorzugt beträgt der Gehalt von As₂O₃ weniger als 0,1%.
Realgar kommt in der Natur häufig vor. Beispielsweise wurde Realgar in Sb-Erzen in Jugoslawien gefunden, in Ablagerungen heißer Quellen in der früheren UDSSR, in Boratablagerungen in der Türkei und in Golderzen in Montana und Armenien (Dictionary of Inorganic Compounds (Hrsg. Macintyre et al., Chapman & Hall 1992) Vol. 1, p119). Natürlich existierenden Realgar kann in den vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial zur Herstellung von As₄S₄ verwendet werden.
In einer spezifischen Ausführungsform ist die wässrige Lösung, die zur Suspendierung von abgebautem Realgar und zum Waschen des Realgarsediments in den Schritten (a) und (e) verwendet wird, entionisiertes, doppelt destilliertes Wasser.
In einer anderen besonderen Ausführungsform ist die saure Lösung, die zum Einstellen des pH und Resuspendieren des Realgarsediments in den Schritten (b) und (c) verwendet wird, eine Chlorwasserstoffsäure- oder Essigsäurelösung. HCl und HAc können austauschbar während des Verfahrens verwendet werden. Bevorzugt wird eine 0,1 M HCl-Lösung oder 0,1 M HAc-Lösung verwendet.
Das Arsendisulfidpulver kann unter nicht-oxidierenden Bedingungen durch im Stand der Technik bekannte Verfahren getrocknet werden. Bevorzugt wird das Arsendisulfidpulver bei niedriger Temperatur getrocknet.
6. BEISPIELE
6.1 HERSTELLUNG VON ARSENDISULFID, DAS IM WESENTLICHEN FREI VON ARSENTRIOXID IST
Realgarkristalle wurden von erfahrenen Personen sorgfältig manuell aus Mischmaterialquellen ausgewählt. Üblicherweise kann nur eine sehr geringe Menge gereinigtes Produkt aus einer großen Menge ungereinigten Realgars hergestellt werden, welcher Steine und toxische Substanzen wie As₂O₃, (CaMg)₃(AsO₃) und (CaMg)(AsO₄)₂ enthält. In diesem Beispiel enthält das Realgarerz > 98% As₄S₄. Der Rest des Realgarerzes enthält Wasser und andere Verunreinigungen.
Steine wurden aus dem Realgarerz entfernt. Der erhaltene Realgarkristall, der 50–100 g wog, wurde in einen großen Mörser überführt, der mit 0,5 l entionisiertem, zweifach destilliertem Wasser (DD-Wasser) gefüllt war. Der Kristall wurde aufgebrochen, mit einem Pistill gemahlen und in DD-Wasser suspendiert. Der pH der Suspension wurde durch Zugabe von 0,12 M HCl auf pH 4,5 eingestellt. Dieses Mahlverfahren dauerte 2 Stunden, entweder manuell oder in einem Mörser mit motorisiertem Pistill. Es wurde ermöglicht, dass sich das Sediment absetzte, und der verbleibende Überstand wurde dekantiert oder abgesaugt. Das obige Wasch- und Mahlverfahren wurde dreimal wiederholt, jeweils für 2 Stunden mit HCl-Lösung (pH 4,5). Das vierte Verfahren wurde in einem großen Becherglas mit einem Magnetrührer über Nacht durchgeführt.
Der Überstand wurde dekantiert und mittels eines Atomabsorptionsspektrofotometers auf Arsen untersucht. Arsen im Überstand sollte 20 mg/l nicht überschreiten. Ansonsten sollte das obige Waschverfahren mit dem Magnetrührer in einem Becherglas weitere 3–4-Stunden fortgeführt werden, bis die Arsenkonzentration im Überstand unter 20 mg/l beträgt. Der Überstand wurde verworfen. Das verbleibende Arsendisulfid-Sediment wurde mit 1 Liter DD-Wasser zweimal gewaschen, jeweils für 2 Stunden in einem Becherglas mit Magnetrührung. Das verbleibende feine Pulver wurde bei 4°C getrocknet.
6.2. HERSTELLUNG EINER ARSENDISULFID-FORMULIERUNG
Seman platycladi, ein Pflanzensamen, wurde als pharmazeutischer Träger zur Formulierung einer Arsendisulfid-enthaltenden Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, verwendet. Seman platycladi wurde von einem Kräutermedizinmarkt erhalten. 0,5 g As₄S₄, das durch das vorgenannte Verfahren hergestellt wurde, wurde mit 0,25 g Seman platycladi vermischt und vermahlen. Das Gemisch wurde dann in Kapseln überführt, was zu einem Gesamtgewicht von 0,5 g pro Kapsel führte. Solche Kapseln sind besonders zur oralen Verabreichung geeignet.
In anderen Versuchen wurde eine Anzahl von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Pyrrolidon, Alkohol, Ether, Dinatriumhydrophosphat, Mercaptopurin und Natriumbicarbonat, untersucht, um die Löslichkeit von As₄S₄ zu erhöhen. Es zeigte sich, dass As₄S₄ bei verschiedenen Konzentrationen der obigen Lösungsmittel löslich war. Demgemäß ist As₄S₄, das in den obigen Lösungsmitteln solubilisiert ist, zur intravenösen Verabreichung geeignet.
6.3 KLINISCHE BEHANDLUNGEN
6.3.1 BEHANDLUNGSPROTOKOLLE
Neu diagnostizierten oder Rückfallpatienten wird ein anderes Behandlungsprotokoll gegeben als denjenigen Patienten, die sich gegenwärtig in einer Remission befinden. Um eine vollständige Remission hervorzurufen, wird dem Patienten eine abgemessene Dosierung der Arsendisulfid-enthaltenden Verbindung viermal täglich für 3 Tage verabreicht. Bevorzugt reicht die gegebene Dosis von etwa 0,5 bis etwa 0,75 g Arsendisulfid. Dies entspricht 2 bis 3 Kapseln gemäß der obigen Formulierung über den Mund für eine Dosierung. Nach den ersten drei Tagen wird dem Patienten die Verbindung dreimal täglich gegeben, bis eine Remission hervorgerufen wird. Um Komplikationen aufgrund des potenziellen Aufbaus von Arsen in dem Körper zu verhindern, sollte die Behandlung 100 Tage nicht überschreiten. In den meisten Fällen sollte eine günstige Reaktion vor Ablauf von 40 Tagen der Behandlung hervorgerufen werden. Diese späteren Dosierungen können bezüglich der Menge im Vergleich zu den ursprünglichen drei Tagesdosierungen vermindert sein. Wenn nach 100 Behandlungstagen der Patient nicht günstig reagiert, sollte die Behandlung gestoppt werden. An diesem Punkt sollte der Patient durch Testen/Versuche reevaluiert werden und ausruhen gelassen werden, bevor ein Behandlungsvorgang gemäß dem vorliegenden Protokoll begonnen wird.
Das Protokoll zum Halten von Patienten in einer vollständigen Remission oder das Behandeln solcher Patienten in Remission mit restlichen genetischen Markern von Leukämie unterscheidet sich von den oben angegeben. Um eine vollständige Remission aufrechtzuerhalten, wird dem Patienten eine abgemessene Menge der Arsendisulfid enthaltenden Verbindung drei- bis viermal täglich für 14 Tage gegeben, die gemäß den Testergebnissen eingestellt wird. Der Patient verzichtet dann für einen bestimmten Zeitraum auf die Behandlung. Während dieser Zeit wird der Patient untersucht. Die Behandlung wird gemäß den Testergebnissen eingestellt, wobei der Zeitraum ohne Behandlung von zwei Wochen bis 100 Tagen dauert, abhängig von den Ergebnissen. Die Dauer des Aufrechterhaltungsverfahrens variiert gemäß den Patientenzuständen und kann bis zu 3 Jahre dauern (einschließlich Behandlungs- und Ruhezeiten). Jede Dosierung während dieser Behandlungsphase enthält bevorzugt Arsendisulfid im Bereich von etwa 0,50 bis 0,75 g. Wiederum ist das bevorzugte Verabreichungsverfahren oral durch Verwendung einer Kapsel wie oben beschrieben. Üblicherweise ist eine Aufrechterhaltungsbehandlung in zwei Stufen unterteilt.
6.3.2 FALLSTUDIEN
Alle Patienten, die einen Teil der Fallstudien bilden, sind auf Basis der Zellmorphologie von AML-M3, das heißt akuter hypergranulärer promyelozytischer Leukämie, immunologischen Zellmarkern, Chromosomenanalyse, die eine (15;17)-Translokation zeigte, und eine positive PML/RARα mRNA-Expression, mit APL diagnostiziert worden. Einige Patienten wurden der Studie mit einer Diagnose zugeführt, die nur auf pathologischen Veränderungen der Zellmorphologie basierte. Diese Patientendiagnosen wurden verfolgt und während der Studie bestätigt. Chronische myeloide Leukämie und Lymphom-Patienten profitierten auch von einer Arsendisulfid-Behandlung, wie durch die Fallstudien 3 und 4 gezeigt wurde.
Einschlusskriterien für die Studie beinhaltete Patienten in einem APL-Rückfall, Patienten, bei denen mit ATRA oder zytotoxischen Mitteln eine vollständige Remission nicht zu erreichen war, Patienten in vollständiger Remission nach herkömmlicher Behandlung, die verbleibende Leukämiezellen bei einer PCR-Analyse zeigten, was auf eine Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls hindeutete. 51 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien für die Studie.
Ausschlusskriterien für die Studie beinhalteten eine frühere Hyperempfindlichkeit auf Arsenverbindungen, eine frühere Behandlung mit Arsen-enthaltenden Medikationen, Patienten in kritischen Zuständen, übermäßig niedrige oder hohe Zahl weißer Blutkörperchen, vorliegende Herz-, Leber- oder Nierenzustände und ernsthafte Infektionen. 3 Patienten wurden aus diesen Gründen ausgeschlossen, sodass 48 Patienten in der Studie verblieben. Alle 48 Fälle wurden mit Arsendisulfid gemäß dem obigen Protokoll behandelt. ATRA oder andere zytotoxische Mittel wurden nicht verwendet. Alle 48 Patienten leben und sind leukämiefrei seit April 1998.
Zehn dieser Patienten wurden entweder neu diagnostiziert oder waren vor der Behandlung gemäß dem vorliegenden Protokoll im Rückfall (d.h. nicht in Remission). Acht dieser Patienten wurde ein Behandlungsverlauf gegeben, bevor eine vollständige Remission erreicht wurde, die restlichen zwei Patienten erhielten zwei und drei Behandlungsverläufe. Sämtliche zehn Patienten leben und sind in vollständiger Remission, leukämiefrei.
Viele Patienten in dieser Studie in vollständiger Remission vor der Behandlung zeigten positive Ergebnisse für Marker, die auf restliche Leukämiezellen hindeuteten. Nach Behandlung gemäß dem oben erläuterten Aufrechterhaltungsprotokoll erwiesen sich alle diese Patienten beim Testen als dauerhaft negativ.
Nebenwirkungen der Behandlung mit Arsendisulfid sind minimal im Vergleich zu denjenigen anderer antineoplastischer Mittel. Potenzielle Nebenwirkungen sind ein Appetitverlust, schwache Diarrhoe und eine transiente reversible Erhöhung von Aspartataminotransferase (AST). Eine Minderheit der Patienten zeigte ein Hautjucken oder eine Verdickung der Augenlider, und eine schwache Leukopenie trat langsam bei 34% der Patienten auf. Ein Patient wies eine Thrombozytopenie ohne Blutungen auf. Es gab keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Verwendung von Arsensulfid.
FALLSTUDIE 1
Ein 35 Jahre alter Mann wurde mit APL am 22. Juli 1997 diagnostiziert, nachdem der Beginn von Symptomen im vorherigen Juni bemerkt wurde. Der Patient wies Zahlen weißer Blutzellen von 7,0 × 10⁹/l auf, Hämoglobin 9 gm% und Plättchenwerte von 34,0 × 10⁹/l. Eine zytogenetische Analyse zeigte die (15;17)-Translokation, und eine PCR zeigte PML-RARα(+). Vor Beginn der Arsendisulfid-Behandlung wurde dem Patienten einen Tag eine ATRA-Behandlung verabreicht. Die Behandlung gemäß dem obigen Protokoll begann am 22. Juli 1997. Die Behandlung wurde nach 25 Behandlungstagen am 19. August 1997 abgebrochen. Am 28. August 1997 zeigten Tests, dass der Patient sich in vollständiger Remission befand mit Blastenzellen und leukämischen Promyelozyten von weniger als 5%. Dieser Wert wurde nach nur 36 Behandlungstagen gemäß dem Protokoll erreicht. Wie in 1 gezeigt ist, zeigte der Patient eine merkliche Erhöhung an Hämoglobin und Plättchenwerten. 2 zeigt die dramatische Verminderung an Blasten und weißen Blutzellen nach Einsatz der Arsendisulfid-Behandlung.
FALLSTUDIE 2
Eine 32 Jahre alte Frau wurde mit APL am 24. Mai 1996 diagnostiziert. Sie wurde 40 Tage mit ATRA behandelt und anschließend in vier Durchgängen mit Harringtonin/Ara-C. Die Patientin erlebte einen gewissen Erfolg und hatte eine Ruhezeit von 6 Monaten. Ein Rückfall der Patientin trat am 6. Juni 1997 auf. Ihre Zahl weißer Blutzellen betrug 2,2 × 10⁹/l, Hämoglobin betrug 10,7 gm% und die Plättchenzahl war 1,5 × 10⁹/l. Die Behandlung mit Arsendisulfid begann am 9. Juli 1997. Die Patientin wurde gemäß dem Protokoll 21 Tage behandelt. Die Patientin ging am 28. Juli 1997 in eine vollständige Remission. 3 zeigt, dass die Patientin eine Änderung der Hämoglobin- und Plättchenwerte erlebte. 4 zeigt die dramatische Änderung der Blasten und weißen Blutzellen nach Einsatz der Arsendisulfid-Behandlung.
FALLSTUDIE 3
Ein 40 Jahre alter Mann wurde mit chronischer myeloider Leukämie (CML) im Februar 1959 diagnostiziert. Zu dieser Zeit hatte er eine Zahl weißer Blutzellen von 1,5 × 10⁵/mm³ und einen Plättchenwert von 1,4 × 10⁵/mm³. Anfänglich wurde er mit Myleran behandelt. Am 20. Januar 1960 betrug die Zahl weißer Blutzellen von 3,15 × 10⁶/mm³ mit einer differenziellen Zählung von 11% Promyelozyten und Myelozyten. Das Knochenmarkbild zeigte eine erhöhte zelluläre Struktur mit einem Vorherrschen von Myeloidreihen mit 21% Myelozyten. Dem Patienten wurden 0,6 g Arsendisulfid zweimal am Tag verabreicht. Während der Behandlung wurden Blut- und Knochenmarkbilder kontrolliert. Der Patient starb am 5. September 1965 an einer Infektion, die mit der Arsensulfid-Behandlung nicht im Zusammenhang stand.
FALLSTUDIE 4 (VERGLEICHSBEISPIEL)
Eine 15 Jahre alte Frau, bei der im September 1996 ein nicht-Hodgkin Lymphom diagnostiziert wurde, wurde mit einer Kombination einer Chemotherapiebehandlung behandelt und hatte eine kraniale Bestrahlung für ein Meningeallymphom. Sie hatte auch eine hochdosierte Chemoradiotherapie für eine autologe Stammzelltransplantation. Die Patientin hatte mehrere Rückfälle, einschließlich eines intrakranialen Rückfalls und einer großen Menge von Lymphomazellen im peripheren Blut mit typischen klinischen und Labormerkmalen von Lymphoma/Leukämie. Sie wurde gegen eine herkömmliche Antikrebsbehandlung resistent. Im März 1998 erhielt sie eine Arsendisulfid-Behandlung gemäß Protokoll. Seit dieser Zeit ist sie in Remission.
Die vorliegende Erfindung soll durch die hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen im Umfang nicht beschränkt werden. Tatsächlich werden dem Fachmann anhand der vorhergehenden Beschreibung verschiedene Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu den hier beschriebenen klar werden. Solche Modifikationen sollen in den Umfang der anliegenden Ansprüche fallen.

Claims

Verwendung einer Arsensulfidverbindung, wobei die Verbindung weniger als 0,15% Arsentrioxid enthält, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln eines hämatologischen Krebses in einem Säuger, wobei der hämatologische Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuter Lymphoblastenleukämie, akuter B-Lymphoblastärer Leukämie, akuter T-Lymphoblastärer Leukämie, akuter nicht-Lymphoblastärer Leukämie, akuter Myeloblastenleukämie, akuter Promyelozytenleukämie, akuter Monoblastenleukämie, akuter erythroleukämischer Leukämie, akuter Megakaryoblastenleukämie, chronischer myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, refraktärer Anämie mit Blastenexzess (RAEB) und RAEB in Transformation zu Leukämie (RAEB-T), und chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML).
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung außerdem einen/ein pharmazeutisch annehmbaren/annehmbares Carrier oder Excipiens enthält.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Arsensulfidverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅ und As₄S₄.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Arsensulfidverbindung As₄S₄ ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, wobei die Menge der Arsensulfidverbindung, die zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, von etwa 100 mg bis etwa 2 g beträgt.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, wobei die Arsensulfidverbindung weniger als 0,10% Arsentrioxid enthält.