NL8100579A

NL8100579A - Toepassing van nooetroop werkzame verbindingen.

Info

Publication number: NL8100579A
Application number: NL8100579A
Authority: NL
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-06
Publication date: 1981-09-16
Also published as: BE887487A; ZA81936B; JPS56128713A; US4620973A; DE3104703C2; JPH0325407B2; DE3104703A1; CH657527A5

Description

N.0. 29.851

Toepassing van noötroop werkzame verbindingen

De onderhavige uitvinding betreft de toepassing van nootroop werkzame verbindingen, in het bijzonder van piracetam als nootropi-cum ts: verhindering of verzachting van nevenwerkingen» die in samen-haag met de behandeling van tumor-ziekten met cytostatisch werkza-5 me verbindingen kunnen optreden.

De behandeling van kankerziekten met cytostatisch werkzame chemotherapeutics neemt een steeds grotere ruimte in, zowel alleen als tezamen met andere behandelingswijzen, zoals operatieve verwijdering van tumorweefsels en/of bestraling. Daarbij worden voortdu-10 rend nieuwe werkzame stoffen onderzocht en ingevoerd, die . vergrote en/of meer specifieke activiteiten bij betere verenigbaarheden bezitten. Het is echter bekend, dat niettegenstaande de verhoogde therapeutische breedte de meeste cytostatisch werkzame verbindingen een reeks van min of meer zwaar wegende bijwerkingen ver- » 15 oorzaken, die praktisch al deze preparaten gemeenschappelijk hebben* Naast verschillende, ten dele voor het preparaat specifieke bijwerkingen, zoals myocardiotoxische werkingen, zijn bijzonder uitgesproken en dikwijls optredend bijwerkingen op cellen met vrij grote mate van deling, zoals beendermerg, maagdarmkanaal en haren.

20 Deze laatste effecten bewerkstelligen bij een behandeling met cyto-statica zeer vaak misselijkheid, braken, diarree en haaruitval.

Verrassenderwijze werd nu vastgesteld, dat bij de toediening van bepaalde noo-'troop werkzame verbindingen, in het bijzonder van piracetam als nootropicum, in samenhang met de behandeling met 25 cytostatica aan relatief snel prolifererende celweefsels, bijwerkingen verhinderd of ten minste afgezwakt kunnen worden. Dit betreft in het bijzonder misselijkheid en braken, alsmede o.a. haaruitval.

De onderhavige uitvinding betreft derhalve de toepassing van 50 nootropica in samenhang met de bij de kankertherapie toegepaste cytostatisch werkzame preparaten.

De onderhavige uitvinding betreft in het bijzonder de toepassing van nootropica in samenhang met de bij de kankertherapie toegepaste cytostatisch werkzame preparaten ter verhindering resp. verzachting van toxische nevenwerkingen, die door deze cytostatica veroorzaakt worden.

De onderhavige uitvinding betreft in de eerste plaats de toe- 35 81 00 57 9 5 2 passing van nootropica in samenhang met de bij de kankertherapie toegepaste werkzame preparaten ter verhindering resp. verzachting van bijwerkingen, die op de beïnvloeding van relatief snel proli-fererende celweefsels door deze cytostatica terug te voeren zijn.

Onder nootropica verstaat men in de eerste plaats op het cen- trale zenuwstelsel inwerkende verbindingen, die een direkt, positief effect op hogere psychische en mentale functies, zoals leer-vaardigheid en geheugen uitoefenen. Daarbij is thans het farmacologische werkingsprofiel van de nootropica, dat voor de vastgestel-10 de klinische effecten verantwoordelijk is, slechts ten dele verklaard.

In samenhang met de onderhavige uitvinding is gebleken, dat in de eerste plaats nootropica van het type met formule 1, waarin R waterstof of de rest met formule 1a voorstelt, Rp voor alkyl 15 ' * met een klein aantal koolstof atomen, in het bijzonder methyl, staat en n een geheel getal van 0 tot 4j in het bijzonder echter 0 of 1 is, en in het geval R^ voor waterstof en n voor het getal ’ 1 staat, Rg ook de betekenis van hydroxy kan hebben, waarbij ver bindingen van dit type, waarin n van 0 verschilt, in de vorm van 20 isomerenmengsels, bijvoorbeeld racematen, of van zuivere isomeren, bijvoorbeeld optisch actieve antipoden, aanwezig kunnen zijn, doelmatig volgens de uitvinding kunnen worden toegepast. In het bijzonder gaat het daarbij om verbindingen met formule 1, waarin R^ voor waterstof en n voor 0 staat (piracetam) of een rest met de formule 25 1a voorstelt, en waarin methyl is, dat in de 2-oxo-1-pyrrolidi-nylrest de 5~plaats inneemt, en n voor 0 (dupracetam) of 1 staat, waarbij in het laatste geval de verbinding in de vorm van een iso-merenmengsel of als zuiver isomeer aanwezig kan zijn. In de eerste plaats past men volgens de uitvinding het piracetam toe, of ver-30 bindingen met formule 1, waarin R„ voor waterstof, n voor 1 en R_ voor hydroxy staat, dat in de 2-oxo-1 -pyrrolidinylrest de 4-plaats inneemt.

Behalve nootroop werkzame verbindingen van het hiervoor genoemde type kunnen volgens de uitvinding ook nootropica van het type 35 vincamine, bijvoorbeeld vincamine of een farmaceutisch toepasbaar zuuradditiezout daarvan, alsmede andere nootroop werkzame verbindingen worden toegepast.

De volgens de uitvinding toegepaste nootroop werkzame verbindingen kunnen in de vorm van enteraal of parenteraal (intraveneus 40 of door middel van infuus) toedienbare, farmaceutische preparaten

3 fcr ' 4 gebruikt worden. Daarbij past. men de gewoonlijk voor het bereiken van de noötrope werkingen toegepaste doseringen, zoals bijvoorbeeld van ongeveer 0,1 g tot ongeveer 5 g van een verbinding van het type met formule 1 per enkele dosering toe, waarbij de dosering 3 telkens afhankelijk van de toedieningswijze sterk kan variëren.

Verder is gebleken, dat in het bijzonder de toediening van het noötrope werkzame preparaat voor de behandeling met een of meer cytostatisch. werkzame preparaten, dat wil zeggen bij een profylactische toediening van het nootropicum, de gewoonlijk optreden-10 de, op het cytostatisch werkzame preparaat terug te voeren bijwerkingen het meest werkzaam verhindert resp. hun uitwerkingen het beste verzacht kunnen worden. Gewoonlijk wordt het noötroop werkzame preparaat relatief korte tijd, dat wil zeggen ongeveer 13 tot 60 minuten voor de behandeling met het cytostaticum toegediend, 15 waarbij de parenterale, in het bijzonder intraveneuze toediening ongeveer 30 minuten voor de behandeling met het cytostaticum resp. de cytostatica de voorkeur verdient.

In de vorm van cytostatisch werkzame preparaten kunnen de meest verschillende verbindingen met dergelijke werkingen en de ge-20 noemde bijwerkingen, in het bijzonder de.met snel prolifererende celweefsels verbonden bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken, haaruitval, enz. in samenhang met de onderhavige uitvinding worden toegediend; daarbij worden zij in de voor de overeenkomstige kanker-therapie aanbevolen doseringen en tijdsintervallen, zeer vaak ook 25 in combinatie, toegepast. Er wordt in dit verband verwezen naar Brunner en Nagel, Internistische Krebstherapie, (2e druk, 1979, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York).

Aan de hand van dierproeven kan worden aangetoond, dat bij de toediening van noötropica toxische bijwerkingen, die in samenhang 3P met de behandeling van tumorziekten met cytostatica kunnen optreden, beïnvloed worden. Bijvoorbeeld kan bij de behandeling van muizen met adriamycine als cytostaticum bij eenmalige toediening (10,0 resp. 12,5 mg/kg intraperitoneaal) bij aan- of afwezigheid van van piracetam worden aangetoond, dat piracetam de sterfte-matev'met 35 adriamycine behandelde muizen duidelijk vertraagt. De computeranalyse van. de vastgestelde gegevens geeft aan, dat piracetam daarbij de overlevingskans duidelijk (p < 0,01) vergroot heeft.

81 00 57 9 3a

De toepassing van noötroop werkzame verbindingen bij de behandeling van tnmorziekten met cytostatisch werkzame preparaten kan aan de hand van klinische proeven worden toegelicht. Er kan worden getoond, dat bij een toepassing van piracetam bij de behandeling met cytostatisch werkzame preparaten bij een totaal aantal van 47 behandelde patiënten bij 32 patiënten geen alopecie optreedt, De in de dierproeven vroeger aangetoonde cardioprotectieve werking van piracetam ten opzichte van adriamycine kan ook klinisch worden vast-gesteld, omdat patiënten, die meer dan 550 mg/m adriamycine ontvingen, tot dusverre geen klinisch begrijpbare hartbeschadigingen zoals bijvoorbeeld hartinsufficiëntie ondergingen.

Klinische proef

Aan een patiënt met een tumorziekte, bijvoorbeeld een patiënte (5) met borstkanker, worden 2000 mg piracetam (preparaat: Hoötropilw ) intraveneus toegediend. Ea 30 minuten wordt de behandeling met een

of meer cytostatica, bijvoorbeeld

Vincristine (preparaat: Oncovin® ) en/of cyclofosf amide (preparaat: Endoxan ® ) ingeleid, waarbij deze preparaten afhankelijk van de toestand van de tumorziekte gedoseerd en gewoonlijk intraveneus toegediend worden. Dezelfde behandeling, dat wil zeggen toediening van piracetam, gevolgd door het cytostatiscum resp. de cytostatica wordt afhankelijk van het ziekteverloop herhaald.

Voorbeeld I

Aan een patiënt, die aan mamma-carcinoom lijdt, worden 30 minuten voor de intraveneuze toediening van 116 mg-adriamycine en 1460 mg cyclofosfamide (Endoxan) 2000 mg intraveneus toegediend.

Bij langere behandeling treedt geen alopecie op.

Voorbeeld II

Aan een patiënt, die aan HH-lymphom (stadium IV) lijdt, worden 30 minuten voor de chemotherapeutische intraveneuze toediening van 150 mg adriamycine, 16,0 mg Vincristine en 4800 cyclofosf amide (Endoxan) resp. ook per oraal 24250 mg cyclofosf amide (Endoxan) 2000 mg piracetam intraveneus toegediend. Bij langere behandeling treedt geen alopecie op.

Voorbeeld III

Aan een patiënt, die aan mamma-carcinoom lijdt, worden 30 minuten voor de chemotherapeutische intraveneuze toediening van 100 mg adriamycine, 3,8 mg Vincristine, 900 mg cyclofosfamide (Endoxan) 280 mg Methotrexaat en 7900 mg 5-fluor-uracil 2000 mg piracetam 8100579 4 intraveneus toegediend. Bij langere behandeling, d.w.z. bij herhaling van de therapie treedt geen alopecie op.

Voorbeeld 17

Aan een patiënt, die aan longcarcinoom lijdt, worden 30 minu-5 ten voor de chemotherapeutische intraveneuze toediening van 180 mg adriamycine, 5*4 mg Vincristine, 3200 mg cyclofosfamide (Endoxan) en 500 mg Vepeside (podophyllotoxine-derivaat) 2000 mg piracetam intraveneus toegediend. Bij een langere behandeling, d.w.z. bij herhaling van de therapie treedt geen alopecie op.

10 Voorbeeld V

Aan een patiënt, die aan mamma-carcinoom lijdt, worden 30 minuten voor de intraveneuze toediening van 1275 mS adriamycine en perorale toediening 30000 mg cyclofosfamide (Endoxan) 2000 mg piracetam intraveneus toegediend. Bij een langere behandeling, 15 d.w.z. bij herhaling van de therapie treden geen alopecie en ook geen tekenen van hartinsufficiëntie op.

Voorbeeld VI

Aan een patiënt, die aan sigma-carcinoom lijdt, worden 30 minuten voor de intraveneuze toediening van 140 g adriamycine, 20 400 mg cyclofosfamide (Endoxan) en 38500 mg 5-fluor-uracil 2000 mg piracetam intraveneus toegediend. Bij langere behandelingsduur treedt geen alopecie op.

Voorbeeld VII

Aan een patiënt die aan Smoldering-leukemie lijdt, worden 25 30 minuten voor de intraveneuze toediening van 8,4 mg Vincristine en 1100 mg cyclofosfamide (Endoxan) 2000 mg piracetam intraveneus toegediend. Bij langere behandelingsduur treedt geen alopecie op.

Oytostatica, die toegediend worden in samenhang met nootropica voor de behandeling volgens de uitvinding zijn o.a. alkylerende 30 stoffen, zoals Meehloorethamine [stikstofmosterd of M,M-bis-(2- 81 00 57 9 5 chloorethyl)-N-methylamine], triethyleenfosforamide [tri-(1-azi-ridinyl)-fosfienoxide], cyclofosfamide [2-[bis-(2-chloorethyl)-amino]-3 j^j5»6-tetrahydrQ-2H-1 i3,2-oxazofosforin-2-oxide], ifosfamide [2-(2-chloorethyl)-1mino-3-(2-chloore thyl)-3i bi5 ,6-te-3 trahydro-2H-1,3i2-oxazofosforin-2-oxide], chloorambucil [di-(2-chloorethyl)-amino]-fenyl-}-boterzuur], busulfan [1,4-di-(dimethaansulfonyloxy)-butaan], melfalan [p-di-(2-chloorethyl)-amino-2-fenylalanine] of triazichon [2,3i5-tri-(l-aziridinyl)-p-benzochinon], voorts nitroso-ureumverbindingen, zoals carmustin 10 [N,Nr-di-(2-chloorethyl)-N-nitroso-ureum] of CCNU [N-(2-chloor-ethyD-N'-cyclohexyl-N-nitroso-ureum]. Voorts worden antimetabo-lieten, zoals methotrexat (amethopterine of L-(+)-N-[4-N-(2 diamino-6-pteridinyl)-methyl-N-methyl-amino]-benzoyl-glutamine-zuurj mercaptopurine [mercapto-7H-purine], thioguanine [2-amino-15 6-mercapto-7H-purine], cytarabin [cytosine-arabinoside of Ι-β-D-arabinofuranosyl-cytosine], fluoruracil [5-fluor-1H,3H-pyrimidin-2 j^-dion] t floxuridin [5-flu'ordeoxyuridin' of 1-(2-deoxy-P-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil], of ftorafur [l-(2-tetrahydro-furtl)-5~fluoruracil] toegepast. Tot een andere groep van cytostati-20 ca behoren vinblastine [vincaleucoblastine] en vincristine [leurocristine] alsmede bepaalde antibiotica, zoals actinomycine-D, daunorubicine, doxorubicine [adriamycine], mithramycine [aureoline-zuur], streptonigrine, raitomycine en bleomycine. Voorts komen als cytostatica o.a. ook procarbazine [l+-(2-methylhydrazino)-methyl-25 benzoëzuur isopropylamide], hydroxyurea [N-hydroxy-ureumJ, L-asparginase, dacarbazine (DTIC of 5"-(3i3“diinehhyl-1-triazenyl)- IH-imidazool-if-carboxamide], mitotan [ο,ρ'-DDD of 2,2-dichloor- 1-(^-chloorfenyl)-1-(2-chloorfenyl)-ethaan], estraraustine [3-0- in aanmerking.

(N,N-di-(2-chloorethyl)-carbamoyl)-oestradiol], of podopnyllotoxinev 30 De hiervoor genoemde cytostatisch werkzame verbindingen met zout vormende eigenschappen kunnen desgewenst ook in de vorm van hun farmaceutisch toepasbare zouten ’worden toegepast.

Zoals de noötroop werkzame verbindingen worden de cytostatisch werkende verbindingen in de vorm van farmaceutisch toepasbare pre-35 paraten voor orale of bij voorkeur parenterale, zoals intraveneuze of voor infuus geschikte vorm toegepast. Daarbij kunnen de hiervoor beschreven preparaatvormen ook in samenhang met de cytostatisch werkzame verbindindingen worden toegepasto 8 1 0 0 57 9

Claims

1. Toepassing van nootropica in samenhang met de kankerthera-pie met cytostatisch werkzame preparaten ter verhindering resp. verzachting van bijwerkingen, die door cytostatica veroorzaakt 5 worden,

2, Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als nootropica verbindingen met de formule 1, waarin waterstof of de rest met formule 1a voorstelt, E^ voor alkyl met een klein aantal koolstofatomen staat en n een geheel 10 getal van 0 tot k is, en in geval dat E^ voor waterstof en n voor het getal 1 staat, ook de betekenis van een hydroxylgroep kan hebben, waarbij verbindingen met formule 1, waarin n van 0 verschilt, in de vorm van isomerenmengsels of van zuivere isomeren aanwezig kunnen zijn, toepast. 15 3· Toepassing volgens conclusie 1, met het ken merk, dat men als nootropica verbindingen met formule 1, waarin B^ waterstof of de rest met formule 1a voorstelt, B^ voor alkyl met een klein aantal koolstofatomen staat en n een geheel getal vein 0 tot k is, waarbij verbindingen met formule 1, waarin n van 0 ver-20 schilt, in de vorm van isomerenmengsels of van zuivere isomeren aanwezig kunnen zijn, toepast, k· Toepassing volgens conclusie ‘1, met het kenmerk, dat men als nootropica verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2 toepast, waarin B^ voor waterstof staat of een 25 rest met formule 1a volgens conclusie 2 voorstelt, en waarin B^ methyl is, dat in de 2-oxo-1-pyrrolidinylrest de 5-plaats inneemt en n voor 0 of 1 staat, waarbij in het laatste geval de verbinding in de vorm van een isomerenmengsel of als isomeer aanwezig kan zijn, of waarin E^ hydroxy is, dat in de 2-oxo-1~pyrrolidinylrest 30 de ^-plaats inneemt, wanneer n voor het getal 1 staat en E^ waterstof voorstelt.

5, Toepassing volgens conclusie 1, met het ken merk, dat men als nootropica verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2 toepast, waarin B^ voor waterstof staat of een rest 35 met formule 1a volgens conclusie 2 voorstelt en waarin E^ methyl is, dat in d.e 2-oxo-1-pyrrolidinylrest de 5-plaats inneemt en n voor 0 of 1 staat, waarbij in het laatste geval de verbinding in de vorm van een isomerenmengsel of als isomeer aanwezig kan zijn, 6? Toepassing volgens conclusie 1, met het ken- k0 merk, dat men piracetam als nootropicum toepast. 81 0 0 57 9 7

7. Werkwijze ter verhindering reep. verzachting van "bijwerkingen, die door cytostatica veroorzaakt worden, met hét kenmerk, dat men noötropica in samenhang met de "bij de kankertherapie mede toegepaste oytostatisch werkzame preparaten 5 toedient.

8. Noötropica ter verhindering resp. verzachting van "bijwerkingen, die door cytostatica veroorzaakt worden.

9. Preparaat voor de kankertherapie dat naast één of meer cytostatica één of meer nootropioa "bevat. 81 0 0 57 9 1

CHi-CO-NH-Rj

CH^-CO-NH- 81 00 57 9