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Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem 3 Methoxy-10-[3'-(4"-hydroxy-piperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem 3-Methoxy-10-[3'-(4"-hydroxypiperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin
und seinen Salzen.
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Erfindungsgemäß wird diese Verbindung durch Umsetzung eines Derivats
des linksdrehenden 3-Methoxy-10-(2'-methyl-propyl)-phenthiazinsder allgemeinen Formel
wobei Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure-
oder Sulfonsäureesterrest, bedeutet, mit 4-Hydroxy-piperidin in an sich bekannter
Weise erhalten.
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Die Umsetzung wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt.
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Die neue Verbindung besitzt interessante pharmakodynamische Eigenschaften.
Sie weist insbesondere sedative, analgetische und antiemetische Eigenschaften auf,
die deutlich besser sind als diejenigen der entsprechenden racemischen Verbindung
und der besten für diesen Zweck bekannten Verbindung.
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Aus der französischen Patentschrift 1 172 513 ist zwar schon die Herstellung
optisch aktiver 10-(3'-basisch substituierter-2'-methyl-alkyl)-phenthiazine bekannt;
ferner ist es auch bekannt, daß bei Phenthiazinderivaten die optisch aktiven Verbindungen
besser wirksam sind als das entsprechende Racemat (vgl. z. B. Patentschrift 14 061
des Amtes für Erfindung.- und Patentwesen in.der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands).
Es ist jedoch überraschend, daß die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung sowohl
im Vergleich zur entsprechenden racemischen Verbindung als auch im Vergleich zu
den besten bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung deutlich überlegene
Eigenschaften aufweist.
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Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt: 1. Sedative Wirksamkeit
Test nach Winter-Flataker Mittels einer geeigneten photoelektrischen Vorrichtung
bestimmt man nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts an der Maus die
Anzahl der Durchgänge des Tieres durch ein Strahlenbündel im Innern eines abgeschlossenen
Raumes, der genügend groß ist, daß sich das Tier bequem bewegen kann, ohne das Gefühl
der Enge zu haben. Man bestimmt graphisch durch Vergleich mit Kontrolltieren diejenige
Dosis in mg/kg, die bei peroraler Verabreichung 11/Z Stunden vor dem Test eine 50°/oige
Erniedrigung der Spontanaktivität der Mäuse bewirkt (DESO). 2. Sedative Wirksamkeit
Test am Faden Man bestimmt diejenige Dosis (DEsa) an Produkt, die bei peroraler
Verabreichung 90 Minuten vor dem Versuch bei der Maus 50 % der Tiere unfähig macht,
einen Klimmzug an einem horizontal gespannten Faden auszuführen.
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3. Analgetische Wirksamkeit Modifizierter Test nach D'Amour und Smith
Man verwendet eine elektrooptische Vorrichtung, die es ermöglicht, ein Wärmestrahlenbündel
auf dem Schwanz der Maus, die sich in einer geeigneten Vorrichtung befindet, zu
sammeln. Eine nicht behandelte Maus ringelt ihren Schwanz unter der Wirkung des
Schmerzes
nach etwa 3 bis 4 Sekunden ein. Andererseits beobachtet man, daß die mit dem zu
untersuchenden Produkt behandelten Mäuse, welche die Wärmestrahlen 30 Sekunden lang
aushalten, vollständig analgeiisiert sind.
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Das zu untersuchende Produkt wird in verschiedenen Dosen subkutan
verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde nach der Behandlung geprüft. Man bestimmt
diejenige Dosis an Produkt, -die bei 5001, der Tiere (DA") eine Schmerzunempfindlichkeit
von 15 Sekunden, das ist die Hälfte der Zeit der vollständigen Analgesie, zu erzielen
ermöglicht. 4. Analgetische Wirksamkeit Technik nach H e s s e Der Schmerz wird
durch Zwicken des Dammes mit Hilfe einer Pean-Pinzette hervorgerufen. Das nicht
analgetisierte Tier reagiert mit einem Schrei auf dieses Zwicken, während das total
analgetisierte Tier keinerlei Reaktion zeigt. Das Zwicken wird alle 10 Minuten während
3 Stunden an Tieren durchgeführt, die vorher mit dem zu untersuchenden Produkt subkutan
behandelt wurden, und man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die eine 500/0ige
Analgesie hervorruft. 5. Antiemetische Wirkung beim Hund Man stellt fest, in welchen
Mengen das subkutan in verschiedenen Dosen verabreichte Produkt beim Hund die Anzahl
der Vomitus vermindert, die durch Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin subkutan hervorgerufen
wurden, wobei die Injektion des Apomorphins 30 Minuten nach Verabreichung der zu
untersuchenden Substanz erfolgte. Man leitet daraus die Dosis in mg/kg ab, die eine
500/0ige Verminderung (DE") der Anzahl der normalerweise erfolgenden Vomitus hervorruft.
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Die Vergleichsversuche wurden mit den folgenden Verbindungen durchgeführt:
1. Linksdrehendes 3-Methoxy-10-[3'-(4"-hydroxypiperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin.
2. Entsprechende racemische Verbindung.
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3. 3-Chlor-10-(3'-dimethylamino-propyl)-phenthiazin (Chlorpromazin).
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4. Linksdrehendes 3 - Methoxy - 10 - (3' - dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin
(Levomepromazin).
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Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
| Race- Links- Chlor- Levome- |
| Aktivität Test misch drehend Proma- proma- |
| zin zin |
| Sedative Wirkung Winter-Flataker (DEso mg/kg, p. o.) 1,25 0,55
5 2 |
| ... Test am Faden (DE6o mg/kg, p. o.) 3,7 2 7 3 |
| Analgetische . .# D'Amour und Smith (DA,>o mg/kg, s. c.) 2,5
1,45 35 2 |
| Wirkung. . . . . . . . Hesse (DEs0 mg/kg, s. c.) 8,0 4,0 16
5,75 |
| Antiemetische |
| Wirkung . . . . . . . . . Apomorphin (DEso mg/kg, s. c.) 0,010
0,003 0,5 0,5 |
Zur therapeutischen Verwendung kann das linksdrehende 3-Methoxy-10-[3'-(4"-hydroxy-piperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin
als Base oder in Form von Salzen mit therapeutisch unbedenklichen Säuren angewandt
werden.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden
auf der Kofler-Bank bestimmt. Beispiel Eine Lösung aus 42 g optisch aktivem 3-Methoxy-10-(3'-p-toluolsulfonyloxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazin
und 18,7 g 4-Hydroxy-piperidin in 450 ccm wasserfreiem Toluol wird 15 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ccm
und dann mit je zweimal 50 ccm Wasser; man schüttelt sie dann mit 240 ccm 0,5 n-Salzsäure
aus, wäscht die saure wäßrige Phase mit zweimal je 100 ccm Äther, macht sie mit
150 ccm 1 n-Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Äther.
Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft
auf dem Wasserbad zur Trockne ein, erst unter einem Druck von etwa 25 mm und dann
von etwa 1 mm Quecksilber.
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Man erhält so 27,2 g einer fahlgelben öligen Base, die aus linksdrehendem
3-Methoxy-10-[3'-(4"-hydroxypiperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin besteht. Das
neutrale Oxalat, das in Äthanol hergestellt wird, liegt in Form eines weißen kristallinen
Pulvers vom F. = 168 bis 170°C vor; [a] ö = -8,5° (c = 5 0/0 in Methanol);
das Drehvermögen der aus dem neutralen Oxalat erhaltenen Base beträgt [x]-'D' =
-10,6° (c = 4,710/0 in Benzol).
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Das als Ausgangsmaterial verwendete linksdrehende 3-Methoxy-10-(3'-p-toluolsulfonyloxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazin,
ein zähes gelbes Öl, wird durch 40stündige Umsetzung von p-Toluolsulfochlorid mit
optisch aktivem 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methylpropyl)-phenthiazin in wasserfreiem
Pyridin bei 0°C hergestellt.
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Das optisch aktive 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazin,
ein kristallines fahlgelbes Pulver vom F. = 102 bis 104°C, wird durch Verseifung
des rechtsdrehenden sauren Phthalsäureestersdes 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazins
mit wäßrig-äthanolischer Kalilauge in der Siedehitze erhalten.
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Der notwendige saure Phthalsäureester des 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazins,
ein zähes gelbes Öl von [a] ö' = +22° (c = 140/0 in Äthanol), wird durch optische
Spaltung des sauren racemischen Phthalats über das Strychninsalz hergestellt, und
zwar wie folgt: In eine Lösung aus 194 g saurem racemischem Phthalat in 730 ccm
Chloroform gibt man eine Lösung aus 145 g Strychnin in 1330 ccm Chloroform; man
konzentriert die Lösung zur Trockne unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilber,
nimmt den kristallinen Rückstand mit 41 Äthanol wieder auf, erwärmt die erhaltene
Suspension 15 Minuten lang unter Rückfluß, filtriert die warme Lösung ab und wäscht
den unlöslichen Anteil mit
zweimal je 100 ccm Äthanol. Nach dem
Umkristallisieren dieses Unlöslichen aus einem Äthanol-Chloroform-Gemisch erhält
man 105,7 g Strychninsalz des rechtsdrehenden sauren Phthalsäureesters des 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazinsals
weißes kristallines Pulver vom F. = 210°C; zersetzt man dieses Salz mit verdünnter
Salzsäure in Gegenwart von Essigsäureäthylester, so wird das optisch aktive saure
Phthalat frei, das man durch Einengen der organischen Lösung unter einem Druck von
20 mm Quecksilber zur Trockne isoliert.
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Der racemische saure Phthalsäureester des 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazins,
ein zähes gelbes Öl, wird durch 6stündiges Erhitzen unter Rückfluß von Phthalsäureanhydrid
mit racemischem 3-Methoxy-10-(3'-hydroxy-2'-methyl-propyl)-phenthiazin in Pyridin
erhalten.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.