DE2243444A1 - Buttersaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Buttersaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Aasmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
θ MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
Cas 1485 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Buttersäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung
sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Buttersäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der all gemeinen Formel I
CO^R
worin X1., χ"·ι> χιρ unc* x"2» ^e 9leic^artig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alky!gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomens Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlen-
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Stoffatomen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Trlfluormethylgruppen, Hydroxygruppen oder Dialkylamino gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine o-Carboxyphenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH
worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
X und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
bedeuten und die gestrichelte Linie, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt,
sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, wenn die Gruppe R1 ein Wasserstoffatom oder eine o-Carboxyphenylgruppe bedeutet.
In der allgemeinen Formel I können die Substituenten X1*, χι%ι X*2 und X"ρ an irgendwelchen Stellungen an den Benzolringen stehen. Wenn die Gruppen X' , -K"-i» X'p un<* *% Halogenatome bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Fluor- oder Chloratome. Wenn diese Gruppen Alkylgruppen, Alkylthiogruppen oder Alkyloxygruppen darstellen, sind dies insbesondere Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Methylthiogruppen oder Äthylthiogruppen.
Auf Grund des Vorhandenseins einer Doppelbindung an der Buttersäurekette umfaßt die allgemeine Formel I sowohl die cis-Isomeren als auch die trans-Isomeren.
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Beispiele für Salze sind insbesondere die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium oder Lithium), Calciumsalze, Ammoniumsalze oder Aminsalze, wie Triäthylaminsalze.
Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Buttersäurederivate der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
die Verbindungen der allgemeinen Formel I,.
CO2R
worin X1 und X0, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis* 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxygruppen, TrifLuormethylthiogruppen oder Trifluormethylgruppen, -■■■■;"-
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe oder eine Gruppe der
CH0 2
Formel -CH0-CH
2I
V0
worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
bedeuten und X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I„
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"4" 22434U
ζ χ
worin Χ, X^, X2, Y, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelte Linie im Fall* da Tf ein Wasser? stoffatom darstellt, eine Doppelbindung entweder in α,β-Stellung oder ß,¥-Stellung zur Carbonsäuregruppe bedeutet, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I-,
worin X^, Xp und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen entwickeln interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine analgetische und eine anti-inflammatorische Wirkung und sind praktisch frei von ulcerogener Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Salze dieser Verbindungen können somit als anti-inflammatorische und analgetische Mittel in der Therapie Verwendung finden. Sie sind z.B. zur Behandlung von rheumatischen Beschwerden, von Arthrosen, Lumbalgien, dem Ischias, Neuralgien, Muskelschmerzen oder Zahnschmerzen geeignet.
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Sie können auf parenteralem, buccalem, rektalem Wege oder durch topisches Aufbringen auf die Haut oder die Schleimhäute auch auf lokalem Wege verabreicht werden.
Sie können insbesondere in Form von in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen vorliegenden injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien oder Salben vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen zubereitet.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der allgemeinen Formel I oder in dem Fall, da die Gruppe R1 ein Wasserstoffatom oder eine o-Carboxyphenylgruppe bedeutet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, das von einer Säure der allgemeinen Formel I abgeleitet ist, enthalten.
Die nützliche Dosierung kann sich beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Ziel zwischen 100 mg·und 1 g des Wirkstoffs täglich erstrecken.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure und 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2·-methylphenyl)-2-butensäure.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen. Das Verfahren hängt natürlich von der Art der Substituenten ab.
So behandelt man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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2243AU
CO2R
worin X, X-, X«, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, der Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen eine m-Benzoylphenylpropionsäure der allgemeinen Formel II
II
worin X-, X« und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen^ mit einem Chlorierungsmittel, so daß man das entsprechende
Säurechlorid der allgemeinen Formel III
OCl
III
erhält, behandelt diese Verbindung mit einem Diazoalkan der
allgemeinen Formel X-CHN-, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, so daß man das entsprechende Diazoketon
der allgemeinen Formel IV
IV
erhält, das man nach an sich bekannten Verfahrensweisen umlagert, indem man es mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, worin R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
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5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH0-CH--CH,,
2II2
V0
bedeutet,
worin P und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, so daß man das entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel V ,
ZX
X2
erhält, das man gewünschtenfalls entweder durch Verseifung in die freie Säure oder durch Veresterung oder durch Umesterung in einen Ester oder in ein Salz oder, wenn die Gruppe K. eine' Gruppe der Formel -CH2-CH
darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester umwandelt.
Vorzugsweise verwendet man als Chlorierungsmittel Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid und bewirkt die Umlagerung des Diazoketons im allgemeinen in Gegenwart eines metallischen Katalysators, der vorzugsweise ein Silberkatalysator ist, wie Silberoxyd oder Silberbenzoat, oder durch einfaches Erhitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsprodukte bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können in analoger Weise zu den in der französischen Arzneimittel-Patentschrift 8440 M beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, setzt· man einen
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Malonsäurealkylester mit einen entsprechenden 3-Brommethylbenzophenon um und unterzieht das gebildete Malpnsäurederivat einer sauren Hydrolyse und einer Decarboxylierung. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z eine Alkylgruppe bedeutet, setzt man ein entsprechendes m-Benzoylphenylacetonitril mit einem Alkylierungsmittel um, so daß man ein m-Benzoyl-a-alkylphenylacetonitril erhält, das man sauer hydrolysiert, so daß man die m-Benzoyl-a-Alkylphenylessigsäure erhält, die man durch Homologierung, insbesondere nach dem Verfahren von Arndt-Eistert, in das entsprechende Propionsäurederivat überführt.
Man kann die m-Benzoylphenylessigsäuren, die gegebenenfalls in α-Stellung alkyliert sind, auch nach den in der französischen Patentschrift 1 516 775 und in der belgischen Patentschrift 718 466 beschriebenen Verfahren herstellen. Die Ester der m-Benzoylphenylessigsäuren können durch Einwirkung eines alkalischen Mittels und eines Alkyljodids in α-Stellung alkyliert werden. Die so erhaltenen m-Benzoylphenylessigsäuren werden dann, z.B. gemäß dem Verfahren von Arndt-Eistert, homologiert, so daß man die entsprechenden m-^Benzoylphenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formel II erhält.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, insbesondere zur Bereitung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die an den Benzolkernen Alkylsubstituenten tragen, ist weiter unten in den Beispielen (vgl. insbesondere Beispiel IV) beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Iß
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worin X, X1, Xp, Y} Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelte Linie in dem Fall, da Y ein Wasserstoff atom bedeutet, eine entweder in α,ß-Steilung oder in ß,r-Stellung zur Carboxylgruppe stehende Doppelbindung darstellt, sowie, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, und zur Herstellung der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen besteht nun darin, daß man eine m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel VI
0 Z
VI
worin X^, Xp und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Chlorierungsmittel, behandelt, so daß man das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel VII
COCl
VII
erhält, man diese Verbindung mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X-CHNp, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man das entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel VIII
VIII
erhält, man diese Verbindung mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure zersetzt, so daß man das entsprechende Halogenmethylketon der allgemeinen Formel IX
3 0 9 810/1193
IX
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, erhält, man das erhaltene Produkt mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man ein entsprechendes Diol der allgemeinen Formel X
Ή-Hal
OH
erhält, man diese Verbindung mit einem Alkalicyanid umsetzt, so daß man das entsprechende Nitril der allgemeinen Formel XI
XI
erhält, man diese Verbindung der Einwirkung eines Oxydationsmittels, das selektiv auf die Benzylhydroxygruppen wirkt, so daß man das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XII
XII
OH
erhält, man diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1'bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man das entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IB„
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erhält, man diese Verbindung gewünschtenfalls oder, wenn die Gruppe Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Butensäurederivat der allgemeinen Formel IBp
C00R2
erhält, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung entweder in α,β-Stellung oder in ß,^-Stellung zur Carbonsäuregruppe bedeutet, man erforderlichenfalls die ungesättigten a,ß- und ß,^- Isomeren trennt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IB^ oder IBp entweder, wenn die Gruppe R2 eine Alkylgruppe bedeutet, verseift oder einerUmesterung unterzieht oder, wenn die Gruppe Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, verseift oder verestert oder man, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-(P,Q-Methylendioxy)-propylester ist, man diese Verbindung gewünschtenf alls hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält«
Es ist festzustellen, daß die Formel IB sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren umfaßt.
Bei der Durchführung des Verfahrens bevorzugte Verfahrensweisen sind die folgenden:
Als Chlorierungsmittel verwendet man Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
Als Reduktionsmittel verwendet man ein Aluminiumalkoholat, insbesondere Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tert.-butylat.
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Als selektives Oxydationsmittel verwendet man Mangandioxyd, Silbersilicat oder vorzugsweise Chromsäureanhydrid.
Als Dehydratisierungsmittel verwendet man p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise wasserfreie Phosphorsäure. Man verfährt z.B. in der Weise, daß man das Material in Xylol erhitzt.
Die Dehydratisxerungsreaktion ergibt im allgemeinen eine Mischung der a,ß- und ß,J--Isomeren. Diese Isomeren können gewünschtenfalls durch übliche physikalische Verfahren getrennt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten m-Benzoylphenylessigsäuren können in der Weise, wie es bereits in Bezug auf die Verfahren ?ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben wurde, hergestellt werden.
Erfindungsgemäß setzt man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
1C
worin X-., X« und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
XIII
xt
worin X^. und Xp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylacetylacetat der allgemeinen Formel CH^COCHpCOpR.,, worin R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, um, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
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XIV
erhält, die man in saurem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
XV
erhält, setzt diese Verbindung mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin um, so daß man nach der Hydrolyse des Reaktionsproduktes die Verbindung der allgemeinen Formel l"c
worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält, die man gewünsch— tenfalls verseift oder verestert oder anschließend umestert oder, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-(P,Q-Methylendioxy)-propylester ist, diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Hydrolyse und die Decarboxylierung durch Erhitzen in Gegenwart einer wäßrigen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder einer Mischung dieser Säuren durchgeführt, während man als Amin, das man zusammen mit Schwefel mit dem Produkt der allgemeinen Formel XV umsetzt, Morpholin verwendet.
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Broramethylderivate der allgemeinen Formel XIII können in analoger Weise zu den in der französischen Patentschrift 1 546 478 und der belgischen Patentschrift 718 466 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue, als Zwischenprodukte anfallende Substanzen, nämlich:
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
A1 Z
worin X^, X2 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und wenn A~ eine Gruppe -CHp-HaI bedeutet, Hai ein Halogenatom darstellt, A^ und A2 identisch sind und entweder ein Sauerstoffatom oder eine H(OH)-Gruppierung bedeuten und, wenn A^ eine Gruppe der Formel -CHpCN darstellt, A2 eine H(OH)-Gruppierung und A entweder eine H(OH)-Gruppierung oder ein Sauerstoffatom bedeuten.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
?. 0
worin X^ und X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D ein Wasserstoffatom oder eine -CO2-Alkyl-Gruppe bedeutet.
Durch Abänderungen der oben beschriebenen Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
So setzt man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X1^1 X1^, X'2 und X"2 die oben angegebenen Be-
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deutungen besitzen, X, Y, Z und R1 Wasserstoffatome und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der α,ß-Steilung zur Carbonsäuregruppe stehende Doppelbindung bedeuten,"d.h. der Verbindungen der allgemeinen Formel Iß
und deren Salzen
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
, HCl
worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Natriumnitrit in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure um, so daß man das entsprechende Diazoniumsalz erhält, das man mit 1,3-Butadien umsetzt, wodurch man ein l-Chlor-2-butenderivat der allgemeinen Formel
erhält,setzt diese Verbindung mit einem Alkalimetallaeetat in Gegenwart von Essigsäure um, so daß man das entsprechende l-Acetoxy-2-butenderivat erhält, das man mit einem Alkalimetallhydroxyd verseift, so daß man das entsprechende l-Hydroxy-2-butenderivat erhält, das man .
entweder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff behandelt, so daß man das entsprechende 1-Hydroxy-
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butariderivat erhält, das man mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte ButtersäurederiVat erhält, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 2-Butensäurederivat erhält, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt. In dieser Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen:
a) 4-(3 *-p-Trifluormethoxybenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure,
b) 4-(3*-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure und
c) 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-butensäure.
2) Oder man setzt 3-Brom-l-Propen mit 2-Hydroxybenzoesäuremethylester um, so daß man den 2'-(3-0xy-l-propen)-benzoesäuremethylester erhält, den man hydrolysiert, worauf man die erhaltene freie Säure mit Thionylchlorid umsetzt, so daß man das entsprechende Säurechlorid erhält, das man mit Chlorphenylcadmium (ClC6H4)?Cd kondensiert, so daß man 3-(2'-p-Chlorbenzoylphenyl)-oxy-l-propen erhält, das man durch Erhitzen in das 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-hydroxyphenyl)-l-propen umlagert, man diese Verbindung mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man 2-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-hydroxyphenyl)-l-oxoäthan erhält, das man mit Malonsäure kondensiert, decarboxyliert die erhaltene Dicarbonsäure, so daß man die 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2 '-hydroxyphenyl )-2-butensäure erhält, die man gegebenenfalls in Anwesenheit von Palladium hydriert, so daß man die 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-hydroxyphenyl)-buttersäure erhält, die man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man die 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2',5'-dihydroxyphenyl)-buttersäure erhält.
3) Öder man setzt 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure
entweder mit einem Methoxylierungsmittel um,so daß man die 4-(3'-p-Methoxyben7oyl-2'-methylphonyl)-buttersäure erhält,
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oder rait Dimethylamin um, so daß man die 4-(3'-p-Dimethylaminobenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure erhält.
4) Oder man setzt die 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure mit Thionylchlorid um,so daß man das entsprechende Säurechlorid erhält, das man durch Einwirkung von Salicylsäure in den 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäureo-carboxyphenylester umlagert.
5) Oder man setzt die 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure nacheinander mit Brom in Anwesenheit von Phosphorbromid und dann mit Methanol um, so daß man den 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttersäuremethylester erhält, den man mit einem Dehydrobromierungsmxttel umsetzt, so daß man den 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester erhält, den man zu der 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäure hydrolysiert.
6) Oder man behandelt die 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, so daß man die 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methylbuttersäure erhält.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
4-(m - Benzoylphenyl)-buttersäure
Stufe A: 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 18,15 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure und 25 ecm Thionylchlorid während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, vertreibt dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und erhält das 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid, das man so, wie es ist, verwendet.
Stufe B: 3-(4'-Diazo-3'-oxobutyl)-benzophenon
Man löst das in der Stufe A erhaltene Säurechlorid in 200 ecm Methylenchlorid, kühlt auf 00C ab und gibt 400 ecm. einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 29}5 g Diazomethan/l
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enthält, ohne daß die Temperatur +30C übersteigt, hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht. Man destilliert dann das Methylenchlorid ab und dampft das Material im Vakuum zur Trockne ein, wobei man das gewünschte Diazoketon erhält.
Stufe C: 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure
Man bringt 24,43 g Silberoxyd, 59,37 g Natriumcarbonat und 39,01 g Natriumthiosulfat in 270 ecm Wasser in Suspension, erhitzt auf 60° C und gibt das in der Stufe B erhaltene Diazoketon, gelöst in 126 ecm Dioxan, hinzu. Man bringt die Reaktionsmischung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab, filtriert, trennt die wäßrige Phase, die man durch Zugabe von 60 ecm Salpetersäure auf einen pH~Wert von 1 gebracht hat, ab, extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt, und man erhält 6,7 g 4-(m-Benzöylphenyl)-buttersäure, die in Chloroform, Methylenchlorid, Methanol und verdünntem Alkali löslich und in Wasser unlöslich ist. F » 71°C.
Analyse: C.„H.COO = 268,31
Berechnet: C 76,10 H 6,01 %
Gefunden: 75,9 5,9 %
NMR-Spektrum (in CCl4):
Aromatische Protonen bei 435 bis 470 Hz Carbonsäurehydroxylgruppen bei 599 Hz
Wasserstoffatome der aliphatischen Kette:
Ca 127, 129 und 13*9 Hz
Cß 108, 115, 123 und 129 Hz
Cj- 154, 161 und 163 Hz
Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(m-BenzoylphenylJ-propiqn^ säure erhält man wie folgt: ..■■·■>
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Stufe A: m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylester ' -
1) 3—Broromethylbenzophenon
Man erhitzt 32 g 3-Methylbenzophenon (erhalten gemäß dem von Ador und Rilliet in "Berichte", 12_, 2299 beschriebenen Verfahren), 96 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 26 g N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxyd während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, gibt erneut 100 mg. Benzoylperoxyd hinzu, hält während 1 Stunde amRückfluß und gibt weitere 100 mg Benzoylperoxyd hinzu, hält während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, gibt schließlich weitere 100 mg Benzoylperoxyd hinzu und hält während 1 Stunde und 30 Minuten unter Ruh- . ren am Rückfluß. Man kühlt dann ab, filtriert und destilliert das Material im Vakuum zur Trockne. Man erhält 46 g 3-Brommethylbenzophenon, das man so,-wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
2) Kondensation mit Malonsäureäthylester .
Man löst 3,84 g Natrium unter Rühren in 100 ecm Äthanol j gibt 25 can Malonsäureäthylester zu, erhitzt bis zum Sieden am Rückfluß und gibt dann nach und nach 46 g 3-Brommethylbenzophenon, gelöst in 46 ecm Äthanol, hinzu. Man hält während 3 Stunden am Rückfluß, engt im Vakuum ein, gibt 100 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der flüssige Rückstand wird durch Destillation gereinigt, und man erhält 16,5 g m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylester in Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist. Siedepunkt(0,7 mm Hg)= 216 bis 218°C.
Analyse; C21H32O5 = 354,41 .
Berechnet: C 71,17 H 6,26 %
Gefunden: 71,5 6,2 %
IK-Spektrum (Chloroform):
—1 Anwesenheit von C=0-Banden bei 1730 und 1745 cm
— 1 Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm
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Stufe B: 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure
Man erhitzt eine Lösung von 16 g m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylester, 160 ecm 57%-ige Jodwasserstoffsäure und 320 ecm Essigsäure während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und destilliert dann die Essigsäure und die Jodwasserstoffsäure ab. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesium- , sulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in der minimalen Menge Äther, filtriert die Lösung über einer Magnesiumsulfat sau Ie, eluiert mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst das rohe Produkt erneut in 200 ecm Äther, filtriert, gibt 4,5 ecm Cyclohexylarain hinzu, kühlt während 30 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 13 g des Cyclohexylaminsalzes der 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure, das bei 1400C schmilzt. Zur Reinigung dieses Salzes löst man es in der Hitze in 5 Volumen Methanol, gibt 10 Volumen Äthylacetat hinzu, filtriert und engt zur Vertreibung des Methanols unter Zugabe von Äthylacetat auf 5 Volumen ein. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 11 g des reinen Cyclohexylaminsalzes. Der Schmelzpunkt bleibt dabei unverändert. Man bringt das Cyclohexylaminsalz in Äthylacetat in Suspension, säuert durch Zugabe von 20 ecm 2n-Chlo^rwasserstoffsäure an, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert erneut mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit der minimalen Äthermenge auf, führt das Material über Magnesiumsilicat, filtriert, engt auf 2 Volumen ein, gibt 4 Volumen Pentan hinzu Und engt unter Zugabe von Pentan ein, bis man 30 ecm Destillat erhält. Man bringt die Kristallisation in Gang, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Pentan und trocknet ihn. Man erhält 5,8 g 3-(m-Benzoylphenyl^propionsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen, Äthylacetat, Benzol und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 70°C schmilzt.
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Analyse: C15H14O3 = 254,27'
Berechnet: C 75,57 H 5,55 %
Gefunden: 75,7 5,8 %
IR-Spektrum:
Anwesenheit von Säure-C=O-Banden bei 1712 cm
■—1 Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1660 cm
Beispiel 2
4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2,3--isopropylidendioxypropylester
Stufe A: 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid
Man vermischt 10 g .3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure und 50 ecm OxalylChlorid, rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das überschüssige Oxalylchlorid unter vermindertem Druck, nimmt das erhaltene Öl mit zweimal 50 ecm wasserfreiem Benzol auf, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 10,7 g des 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorids, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist»
Stufe B: 3-(4'-Diazo-3'-oxobutyl)-benzophenon
Zu 550 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 8,2 g Diazomethan/l enthält, gibt man unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde bei 0 C eine Lösung von 10,7 g 3-(m-Benzoylpheny3)-propionsäurechlorid, gelöst in 50 ecm wasserfreiem Methylenchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, wobei man die Temperatur von O0C auf 20°C ansteigen läßt» Man verdampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 11,25 g 3-(4'-Diazo-3'-oxobutyl)-benzophenon9 das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist»
Stufe C: 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropyliden°- dioxypropylester
Zu einer Lösung von 11,25 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diazoketons in 80 ecm wasserfreiem, frisch destilliertem 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3~dioxolan gibt man
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unter Rühren einige Tropfeh einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin und rührt bis zur Beendigung, der Stickstoffentwicklung. Dann gibt man erneut einige Tropfen dieser Lösung hinzu, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wird. Man gibt eine geringe Menge Silberbenzoat hinzu, um festzustellen, daß die Reaktion beendigt ist, gießt anschließend das Reaktionsmedium unter Rühren in 300 ecm Wasser, filtriert die Silbersalze ab, wäscht die unlöslichen Materialien viermal mit 100 ecm Isopropyläther, den man auch zum Extrahieren der wäßrigen Phase verwendet, wäscht die so erhaltene organische Phase viermal mit 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 13,05 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Methylenchlorid, das 1 °/oo Triäthylamin enthält, eluiert, so daß man 8,18 g 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines gelben Öls erhält.
Mikroanalyse (des bei 1500C getrockneten Produkts): C23H26O5 - 382,44
Berechnet: C 72,23 H 6,85 %
Gefunden: 72,0 6,9 %
IR-Spektrum:
Das im Einklang mit der Struktur stehende IR-Spektrum zeigt eine der Estergruppe entsprechende Bande bei 1739 cm .
Beispiel 3
4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2 ^ 3-dihydroxypropylester
Man vermischt unter Rühren 8,18 g 4-(m-Benzoylphenyl)-butter~ säure-2,3-isopropylidendioxypropylester, den man gemäß Beispiel 2 erhalten hat, 41 ecm Methoxyäthynol und 13 g kristallisierte Borsäure. Man bringt die Reaktionsmischung auf 1000C und rührt während 3 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt dann mit Eis, entfernt den gebildeten weißen Niederschlag, saugt ab, gießt das Filtrat unter Rühren in 400 ecm Wasser und extrahiert
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mit Äther. Man wäscHt die organischen Phasen mit 40 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, verdünnt sie mit 400 ecm Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 7,5 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man erhält so 5,56 g 4-(m-Benzoylphenyl)buttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines fabrlosen Öls*
Analyse: ^o1^^ = 342>38
Berechnet: C 70,16 H 6,48 %
Gefunden: 70,1 6,7 %
IR-Spektrum:
Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der Struktur. Es waren Banden vorhanden, die folgendem entsprachen:
—1
freie Hydroxygruppen bei 3601 cm
Carbonylgruppen von konjugierten Ketogruppen bei 1660 und
1651 cm"1
Estercarbonylgruppen bei 1733 cm und
-1 aromatische Gruppen bei 1601 - 1584 -.1481 cm
Beispiel 4
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Stufe A: 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-propionsäurechlorid
Man erhitzt 830 mg 3-(3·-p-Chlorbenzoyl-2:'-methylphenyl)-propionsäure und 4,2 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt dann im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid und beseitigt die letzten Spuren dieses Materials durch Mitreißen mit Benzol. Man erhält 876 mg 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2 '-methylphenyD-propionsäurechlorid, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
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IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=O-Banden bei 1795 und 1663 on" und von Aromaten-Banden.
Stufe B: 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methy!phenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Man gibt eine Lösung von 876 mg 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-propionsäurechlorid in 5 ecm Methylenchlorid bei +50C zu 33 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 11 g Diazomethan/l enthält, läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 975 mg 3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-2-methyl-4'-chlorbenzophenon.
IR-Spektrum (Chloroform);
Anwesenheit von CH=N=N-Banden bei 2105 cm"* ,■ von CO-Banden bei
-1
1666 und 1661 cm , von konjugierten Ke und von aromatischen Banden bei 1587 cm
-1 -1
1666 und 1661 cm , von konjugierten Keton-Banden bei 1643 cm
Man löst 920 mg des Diazoketons in 13 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, gibt langsam eine Lösung von 0,60 g Silberbenzoat in 7,5 ecm·Triäthylamin hinzu und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Entwicklung von 50 ecm Stickstoff gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Isopropyläther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (95/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 525 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2·-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines amorphen braunen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C24H27ClO5 = 430,93
Berechnet: C 66,88 H 6,32 Cl 8,23 %
Gefunden: 66,8 6,3 7,9 %
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C +J
IR-Spektrum (Chloroform):
_^ Anwesenheit von Estercarbonylgruppen bei 1736 cm , von kon-
—1
jugierten Ketogruppen bei 1669 cm und von aromatischen Grup-
-1 /CH3
pen bei 1590 cm und von C^ -Banden.
CH3
Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyD-propionsäure erhält man wie folgt:
Stufe A: 2-Methyl-3-nitro-4'-chlorbenzophenon 1) ^-Meth'yl-S-nitrobenzoesäurechlorid
Man erhitzt 100 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure und 500 ecm Thionylchlorid während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft dann im Vakuum zur Trockne und erhält 110 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäurechlorid, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
2) Kondensation
Man erhitzt 30 g Magnesium und 450 ecm Äther zum Sieden am Rückfluß, gibt langsam eine Lösung von 191 g p-Chlorbrombenzol in 600 ecm Äther hinzu und hält nach Beendigung der Zugabe während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß» Man bringt dann auf 200C und erhält eine O,7n-Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid in Äther. Man gibt 55,7 g Cadmiumchlorid zu 800 ecm der auf +100C abgekühlten Lösung der Magnesiumverbindung, destilliert den Äther ab, indem man ihn mit Benzol ersetzt, und kühlt, nachdem man 1 1 Destillat erhalten hat, auf +80C ab. Man gibt eine Lösung von 110 g des (oben erhaltenen) 2-Methyl~3-nitrobenzoesäurechlorids in 550 ecm Benzol hinzu und läßt während 18 Stunden stehen. Man gießt in eine Mischung aus 3650 ecm eisgekühltem Wasser und 134 ecm Chlorwasserstoffsäure, filtriert, dekantiert die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzophasen mit ln-Chlorwasserstoffsäure; mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne
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ein. Man erhält 147,3 g 2-Methyl-~3-nitro~4'-chlorbenzöphenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt. —'
Zur Analyse chromatographiert man 13 g des Produktes über Kieselgelf wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 8,13 g des reinen Produktes in Form eines maronenfarbenen Öls, das in Methylenchlorid und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse; C 14 H 1O C1NO3 = 275,69
Berechnet: C 60,99 H 3,65 Cl 12,86 N 5,08 % Gefunden: 60,0 4,0 11,4 5,2 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von konjugiertem Keton, Aromaten und von NOp-Gruppen.
Stufe B: 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon
Man erhitzt eine Mischung aus 3750 ecm Chlorwasserstoffsäure, 134 g 2-Methyl-3-nitro-4'-chlorbenzophenon und 536 g Zinn-(II)-chlorid während 6 Stunden auf 62°C, kühlt dann auf +50C ab, hält während 1 Stunde bei dieser Temperatur, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Chlorwasserstoffsäure und trocknet ihn im Vakuum. Man rührt den Rückstand während 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1300 ecm Wasser, 1000 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung und 230 ecm Äther, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 68·, 7 g 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon vom F = 65°C, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur Analyse chromatographiert man 4,4 g des rohen Produktes über Kieselgel und eluiert mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (90/10). Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 4g des reinen Produktes in Form von beigefarbenen Kristallenf die in Methylenchlorid und Methanol löslich und in Wasser
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unlöslich sind. F = 680C.
Analyse: C14H12ClNO = 245,70
Berechnet: 6 8,44 H 4,91 Cl 14,43 %
Gefunden: 68,4 5,0 14,7 %
UR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von konjugierten Ketongruppen bei 1660 cm , von aromatischen +NHp-Gruppen bei 1617 und 1582 cm und von NH?- Gruppen.
Stufe C: 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure
Man bringt 67,5 g 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 88 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt 30 Minuten bei 25 bis 28°C. Man kühlt dann auf +50C ab, gibt eine Lösung von 20,4 g Natriumnitrit in 40 ecm Wasser hinzu, rührt während 30 Minuten bei +50C und saugt ab. Man erhält so eine Lösung des 2-Methyl-4'-chlorbenzophenon-3-diazoniumchlorids.
Man erhitzt eine Mischung aus 340 ecm Aceton, 5,4 g Kupfer-(I)-chlorid und 54 ecm Acrylsäure auf 46°C, gibt die oben hergestellte Diazoniumsalzlösung hinzu und rührt während 30 Minuten. Nach der Freisetzung von 5 1 Stickstoff bringt man auf 20°C, gibt 3000 ecm Methylenchlorid hinzu, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 800 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, rührt während 10 Minuten, behandelt mit Aktivkohle, rührt erneut während 10 Minuten und saugt ab. Man bringt die Lösung durch Zugabe von 80 ecm Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 1 bis 2, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält 69 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure, die man so, wie sie ist, in der nächsten Stufe verwendet.
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Zur Analyse chromatographiert man 6,7 g des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat/Methanol-Mischung (49/49/2) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 2,17 g der reinen Verbindung in Form eines maronenfarbenen amorphen Produktes, das in Methylenchlorid löslich ist.
Analyse: C17H14Cl2O3 = 337,21
Berechnet: C 60,55 H 4,18 Cl 21,03 % Gefunden:6O,6-6O,5 4,4-4,3 21,3-20,8%
IR-Spektrum (Chloroform):
— 1 Anwesenheit von Säure-Banden bei 1725 cm , von konjugierten Keto-Banden bei 1662 cm und von aromatischen Banden.
Stufe D: 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-propionsäure
Man erhitzt eine Mischung aus 59 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure, 472 ecm Essigsäure und 118 ecm Wasser auf 75°C, gibt 23,6 g Zink hinzu und hält während 2 Stunden und 30 Minuten bei 75°C. Man kühlt dann auf 20°C ab, saugt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographlert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (75/25) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels teigt man 3 g des Rückstandes in 6 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 1 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-propionsäure vom F - 144 bis 148°C, die man so, wie sie ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um und erhält 5 70 mg des reinen Produktes in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 148°C.
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Analyse; C17H15ClO3 = 302,77 Berechnet: C 6 7,44 H 4,99 Cl 11,71 % Gefunden: 67,7 4,9 11,4 %
IR-Spektrum (Chloroform):
-1 Anwesenheit von konjugierten Keto-Gruppen bei 1666 cm ,
— 1 —1
von Aromaten bei 1587 cm , von Carbonylgruppen bei 1703 cm
— 1 '
und von Säure-OH-Gruppen bei 3494 cm
Beispiel 5
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure
Man bringt 6 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylesters, 60 ecm Äthanol, 6 ecm Wasser und 2,3 ecm 12,5n-Kaliumhydroxydlösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das· Methanol bei 500C bei einem Vakuum von 20 mm Hg, löst den Rückstand in 60 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man bringt das Filtrat durch Zugabe von 25 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 1 bis 2, rührt während 1 Stunde bei 15 C, saugt ab? wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,7 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 124°C.
Analy_se£_ C18H17ClO3 = 316,79 Berechnet: C 68,25 H 5,41 Cl 11,19 % Gefunden: 6 7,9 5,4 11,3 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Säuregruppen, von Carbonylgruppen des Dimeren
— 1 —1
bei 1711 cm , von konjugierten Ketogruppen bei 166 8 cm" und
von aromatischen Gruppen bei 1588 cm
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Beispiel 6 . _ ' ,
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2t3-dihydroxypropylester
Man erhitzt 320 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 4), 1,5 ecm Methoxyäthanol und 450 mg Borsäure während 1 Stunde und 15 Minuten auf 100 C. Man bringt auf 20 C, saugt ab, wäscht den Filter mit Isopropyläther, gibt 10 ecm Isopropyläther zum Filtrat, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlös'ung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 150 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines hellgelben amorphen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C0.Ho,C10,- = 390,87
Berechnet: C 64,53 H 5,93 Cl 9,07 % Gefunden: 64,5 6,2 9,3 %
IR-Spektrum (Chloroform):
— 1 —1
Anwesenheit von C=0-Banden bei 1733 cm und 1669 cm , von
— 1 —l
Aromaten bei 1590 und 1486 cm , von OH-Banden bei 3580 cm
— 1 und von assoziierten OH-Banden bei 3450 cm .
Beispiel 7
4-(3'-p-Methoxybenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure
Zu einer Suspension von 7,5 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl !-buttersäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren) in 75 ecm Methanol gibt man unter inerter Atmosphäre 17,5 g einer 89%-igen Kaliumethylatlösung und erhitzt unter Druck während 17 Stunden auf 120 bis 1300C. Man bringt dann auf Raumtemperatur, spült mit Wasser, entfernt das Methanol
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. - 31 -
unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser, behandelt in der Wärme mit Aktivkohle, kühlt mit Eis und filtriert. Man säuert das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH~ Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet ihn. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um und erhält 5,35 g 4-(3'-p-Methoxybenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure in Form von farblosen Kristallen. F = 100 C und dann 115°C.
Analyse: c 19 H 2oO4 = 312»35
Berechnet: C 73,06 H 6,45 OCH 9,93 % Gefunden: 73,1 6,4 10,0 %
Beispiel 8
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-o-carboxyphenylester
Stufe A: 4-(3 '-p-Chlorbenzoyl-2 '-methylphenyl)-buttersäurechlorid
Man bringt eine Mischung aus 8g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl )-buttersäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren) und 80 ecm Thionylchlorid während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
Man vertreibt das Thionylchlorid unter vermindertem Druck, gibt 60 ecm Benzol hinzu und entfernt es unter Mitnahme der Thionylchloridspuren unter vermindertem Druck und wiederholt dies dreimal. Man nimmt den Rückstand mit Tetrahydrofuran auf und erhält so das Säurechlorid, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe B: 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäureo-carboxyphenylester
Zu einer Lösung von 3,68 g Salicylsäure und 5,36 g Triäthylarnin in 80 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Verlauf von 40 Minuten die in der Stufe A hergestellte Säurechloridlösung
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und läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Man filtriert den gebildeten Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Äther. Man säuert die auf +80C abgekühlte wäßrige Phase mit ln-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther (bei dem ein unlöslicher Rückstand A verbleibt), wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhält 0,6 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-o-carboxyphenylester, F «= 165 C. Man nimmt den nben erhaltenen unlöslichen Rück stand A mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhält 1,5 g des gewünschten Produktes, d.h. insgesamt 2,1 g, in Form von farblosen Kristallen vom F = 165 C.
Analyse: C25H21ClO5 = 436,87
Berechnet: C 68,72 H 4,84 Cl 8,12 % Gefunden: 68,7 5,0 8,2 %
Beispiel 9
4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2,3-isopropyliden dioxypropylester
Stufe A: 3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon
1) Herstellung des 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorids
Man arbeitet in gleicher Weise,wie in Stufe A des Beispiels beschrieben, wobei man von 22,98g 3- (m-Benzoylphenyl )-propionsäure und 115 ecm Oxalylchlorid ausgeht..Man erhält in dieser Weise 24,59 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsaurechlorid.
2) 3-(4'-Diazo-3 Oxopentyl)-benzophenon
Zu 1460 ecm einer Lösung von Diazoäthan in Äther, die 10,5 g Diazoäthan/l enthält, gibt man unter Rühren im Verlauf von
3 0 9 8 10/1193
55 Minuten bei einer Temperatur von 25°C eine Lösung von 24,59 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid in 50 ecm wasserfreiem Äther. Man läßt unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C stehen, dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 29 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (95/5) verwendet und wobei man nach dem Verdampfen zur Trockne 19 g 3—(4*-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon erhält.
Stufe B: 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Man erhitzt eine Lösung von 19 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diazoketons unter Rühren in 190 ecm frisch destilliertem 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan in einem Metallbad auf 1700C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung bringt man auf 20 C, gießt die Reaktionsmischung unter Rühren zu 1 1 Wasser und extrahiert dreimal mit 250 ecm Isopropyläther. Man wäscht die organische Phase dreimal mit 150 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 25,4 g eines organgefarbenen Öls, das man durch Chromatographie über Silidiumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel Methylenchlorid verwendet'. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 9,07 g 4-(m-Benzoylphenyl)— 2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines gelben Öls.
Analyse: C 24H28°5 = 396>46
Berechnet: C 72,7 H 7,12 %
Gefunden: 72,9 6,8 %
IR-Spektrum:
Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der angegebenen Struktur.
■1 Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1591 und 1582 cm , von konjugierten Carbonyl-Banden bei 1650 cm , von Estercarbonyl-Banden bei 1733 cm und von Ketal-Banden.
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NMR-Spektrum:
Signale, die den aromatischen Protonen entsprechen, zwischen 430 und 4 70 Hz. Methylen-Protonen in α-Stellung zum aromatischen Kern: Signale bei 154, 161 und 169 Hz. CH-Protonen in α-Stellungen der CO-Gruppe: Signale zwischen 130 und 170 Hz. Methyl-Protonen in α-Stellung zur Carboxylgruppe: Signale bei 69 und 75,5 Hz.
yC-Signale bei 80,5 bis 84,5 Hz.
CH3
CH2-CH-CH2-Signale bei 210 bis 260 Hz.
Beispiel 10
4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2,3-dihydroxypropylester
Man vermischt unter Rühren 3,22 g 4-(m-Benzylphenyl)-2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, den man in der Stufe B des Beispiels 9 erhalten hat, mit 16 ecm Methoxyäthanol und 4,95 g kristallisierter Borsäure, bringt die Mischung auf 100 C und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann bringt man die Temperatur auf 5°C, filtriert die unlöslichen Materialien ab, wäscht mit Äther, gießt das Filtrat unter Rühren in 160 ecm Wasser mit einer Temperatur von 20 C und extrahiert das gebildete Öl dreimal mit 30 ecm Äther. Dann wäscht man die Ätherlösung mit 30 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, verdünnt die organische Phase mit 100 ecm Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 2,79 g 4-<m-Benzoylphenyl )-2-methylbuttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines orangefarbenen Öls·
Analyse: C31H24O5 « 356,40 .
Berechnet: C 7O,76 H 6,79 %
Gefunden: 70,5 6,7 %
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IR-Spektrum:
Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der angegebenen Struktur.
Ester-Banden: bei 1733 cm" .
— 1 Konjugierte Keton-Banden bei 1661 bis 1653 cm Aromaten-Banden bei 1601 und 1584 cm" und Hydroxy-Banden bei 3601 und 3494 cm"1.
Beispiel 11
4-(m-Benzoylphenyl)-2-methy!buttersäure
Man vermischt unter Rühren 4,39 g 4-(rn-Benzoyl phenyl )-2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, den man in der-Stufe B des Beispiels 9 erhalten hat, mit 44 ecm Äthanol, 4,4 ecm Wasser und 1,75 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kaliumhydroxydlösung. Man erhitzt die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 50 ecm Wasser, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert ab, säuert unter Rühren bei 2Ö°C durch Zugabe von 18 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert das gebildete Öl dreimal mit 20 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase zweimal mit 20 ecm Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 3,02 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man-als Elutionsmittel eine Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure-Mischung (8o/2O/o,3) verwendet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle, dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne erhält man ,2,3 7 g 4-(m-Benzoylphenyl )-2-methy!!buttersäure in Form eines orangefarbenen Öls.
Analyse: C 18H28°3 = 282>32
Berechnet: C 76,57 H 6,43 %
Gefunden: 76,3 6,4 %
ib
IR-Spektrum:
Anwesenheit von Säure-Banden bei 1743 und 1710 cm*" , von
— 1
freien Hydroxy-Banden bei 3488 cm und von assoziierten
-1 Hydroxy-Banden. Konjugierte Keto-Banden bei 1660 cm und Aromaten-Banden bei 1600 und 1582 cm~ .
NMR-Spektrum;
CH3-CH-Signale bei 70 und 76,5 Hz.
Protonen der zentralen Methylengruppe der Kette: Signale bei
90 bis 130 Hz.
Methylen-Protonen in α-Stellung zu dem Phenylkern und der CH-Gruppe: Signale bei 130 bis 185 Hz. Aromatische Protonen: Signale bei 440 bis 475 Hz. Bewegliche Wasserstoffatome bei 570 Hz.
Beispiel 12
4-(m-Ben zoylph envl)-2-methyl-2-bu ten säure
Stufe A: 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttersäuremethylester
Zu einer Suspension von 500 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren) und 0,17 ecm Phosphorbromid gibt man im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur 0,2 ecm Brom. Man erhitzt die erhaltene Mischung 18 Stunden auf 52°C, bringt auf 20°C und gibt im Verlauf von 15 Minuten 0,8 ecm Methanol hinzu. Man bringt während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur, gibt eine Lösung von 32 mg Natriumsulfit in 2,4 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht bis aur Neutralität der Waschwässer mit Walser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Hexan-Mischung (50/50) eluiert und erhält 326 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttersäuremethylester In Form eines Öls.
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22A3444
Analyse: c 19 H 19 BrO2 =375,27
Berechnet: C 60,81 H 5,10 Br 21,30 %
Gefunden: 60,6' 5,1 21,6 %
Stufe B: 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester
Man erhitzt eine Mischung aus 1,46 g 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttersäuremethylester und 7,3 ecm Chinolin während 3 Stunden auf 160°C, bringt auf Raumtemperatur und gießt in
73 ecm 2n—Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter
vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromato'graphiert den erhaltenen Rückstand über Magnesiumsilicat, wobei man mit Methylenchlorid aluiert, und erhält 615 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester in Form eines Öls.
Analyse: C19H18O3 = 294,33
Berechnet: C 77,53 H 6,16 %
Gefunden: 77,6 6,2 %
Stufe C: 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäure
Man bringt eine Mischung aus 615 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester, 6,2 ecm Äthanol, 0,6 ecm Wasser und 0,4 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man dampft die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 2n-Chlorwasserstoffsäure ,auf. einen p„-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Methylen— chlorid:,. wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mi,t Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Äther/Methylenchlorid-Mischung (90/10) eluiert, und erhält 287 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäure in Form eines Öls.
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2243U4
Analyse: c-,8Hl6°3 = 28O»31 · -
Berechnet: C 77,12 H 5,75 %
Gefunden: 77,2 5,7 %
Beispiel 13
4- (3' -p-Chlorbenzoylphenyl)-butter säure-2,3-isopröpylidendi-· :■■ oxypropylester
Stufe A: 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäurechlörid
Man erhitzt 6,96 g 3-(3·-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure und 70 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 ecm Benzol auf und dampft erneut zur Trockne ein. Man erhält 8,7 g des Säurechlorids, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe B: 3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon
Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 8,7 g des Säurechlorids in 50 ecm Methylenchlorid, kühlt die Lösung auf +10 C ab, gibt dann 190 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 13,25 g Diazomethan/l enthält, hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein und erhält 8 g 3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-4·-chlorbenzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe C: 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Man löst die oben erhaltenen 8 g des Diazoketons in 50 ecm 2,2~Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan und gibt tropfenweise 7 ecm einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,6 ecm Triäthylamin unter Rühren und bei Raumtemperatur hinzu, ilach der Freisetzung von 460 ecm Stickstoff gießt man die Lösung in. Wasser, filtriert, extrahiert die wäßrige Phase mit Isopropyläther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet übÄ Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, dämpft, im Vakuum zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über Magnesiumsilicat und elüiert mit einer Äther/Petroläther-Mi-
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' - 22434U
schung (5O/5O). Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 5 g 4-(3*-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropy1Idendioxypropylester.
Zur Analyse löst man den Rückstand in 40 ecm Isopropyläther, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,78 g des reinen Produkts in Form eines gelben Öls, das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analy_sej_ C23H25C3LQ5 = 416>90
Berechnet: C 66,26 H 6,05 Cl 8,50 %
Gefunden: 66,1 5,9 9,1-9,1 %
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure erhält man wie folgt:
Stufe A: 3-(p-Chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester
Man bringt 8,4- g Natriumhydrid in 260 ecm Dimethylformamid in Suspension, bringt die Suspension auf eine Temperatur zwischen +10 und +150C und gibt eine Lösung von 28 g Malonsäureäthylester in 28 ecm Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und nach der Freisetzung von 3,9 1 Wasserstoff erhält man eine Lösung, die man in eine Suspension von 52,5 g 3-Brommethyl—4'-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem in der französischen Arzneimittel-Patentschrift 8440 M beschriebenen Verfahren) in 400 ecm Dimethylformamid, die bei 24°C gehalten wird, gießt. Man rührt während 2 Stunden und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ecm Wasser und 75 ecm Isopropyläther auf, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Isopropyläther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 63 ecm Isopropyläther unter Rühren, kühlt mit Eis, bringt die Kristallisation in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit
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Isopropyläther, dampft die Mutterlaugen zur Trockne ein und erhält 48,7 g 3-<p-Chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse chromatographiert man 795 mg des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (96/4) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 450 mg des reinen Produktes.
Analysej_ C21H21ClO5 - 388,85
Berechnet: C 64,87 H 5,44 Cl 9,12 % Gefunden:65,1-65,1 5,3-5,2 10,1-10,2 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm~* , von
— 1 —1
Carbonyl-Banden bei 1729 cm und 1745 cm und Aromaten-Banden.
Stufe B: 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 50 ecm Schwefelsäure und 50 ecm Wasser gibt man eine Lösung von 15,2 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester in 50 ecm Essigsäure und bringt unter Stickstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man bringt dann auf Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man extrahiert die organischen Phasen mit ln-Natriumhydroxydlösung, behandelt die alkalische Phase mit Aktivkohle, filtriert und säuert bei 10°C unter Rühren durch Zugabe von 270 ecm ln-Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,11 g 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure, die man so, wie sie ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur Analyse löst man 5 g des rohen Produktes in 15 ecm Aceton am Rückfluß, filtriert in der Hitze, kühlt während 30 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g des reinen Produktes in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist. F » 1400C.
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Analyse: C16H13ClO3 = 288>74 "
Berechnet: C 66,56 ' H 4,54 Cl 12,28 % Gefunden: 66,4' 4,6 12,5 %
IR-Spektrum (Chloroform):
_\ Anwesenheit von C=O-Banden der dimeren Säure bei 1712 cm ,
_■]_
von Keton-Banden bei 1661 cm und von Aromaten-Banden bei 1601, 1586 und 1484 cm"1.
Beispiel 14
4-(3 '-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester
Man erhitzt 2,4 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 13), 12 ecm Methoxyäthanol und 3,5 g Borsäure während 23 Stunden auf 1000C, kühlt mit Eis, filtriert, gießt das Filtrat unter Rühren in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, gibt 40 ecm Methylenchlorid hinzu, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.. Man chromatographiert den Rückstand über Magnesiumsilicat, eluiert mit Äther und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1,1 g 4-(3F-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines gelben Öls, das in Chloroform, Äther und -Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse^ C20H21ClO5 = 376,84
Berechnet: C 63,74 H 5,62 Cl 9,41 % Gefunden: 63,9 5,8 9,8 %
IR-Spektrum (Chloroform):
— 1 Anwesenheit von Estercarbonyl-Banden bei 1729 cm , von konju-
— 1
gierten Keton-Banden bei 1658.cm , von Aromaten-Banden bei 1582 cm und von OH-Banden.
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22434U
Beispiel 15 ■·'''-'
4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure
Man erhitzt 3,9 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, 39 ecm Äthanol, 3,9 ecm Wasser und 1,5 ecm 12,5n-Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 30 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat durch Zugabe von 12 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren an. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 30 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlosung, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert durch Zugabe von 20 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man teigt den Rückstand mit 10 ecm Isopropyläther unter Rühren während 1 Stunde an, wäscht den Rückstand mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (50/50) eluiert und dampft das Eluat im Vakuum ein. Man erhält 1,3 g 4-(3'-p-ChlorbenzoylphenyD-buttersäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in Benzol, Chloroform und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist. F = 94°C.
Analy_sej_ C17H5ClO3 * 302,77
Berechnet: C 67,44 H 4,99 Cl 11,71 %
Gefunden: 6 7,6 5,1 11,8 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Carbonyl-Banden der dimeren Säure bei 1709 cm,, , von konjugierten Keton-Banden bei 1659 cm und von Aromaten-Banden bei 1600, 1586, 1568 und 1479 cm"1.
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Beispiel 16
4- (iti-B en ζ oyl phenyl )-3-hydroxybuttersäureäthylester
Stufe A: 3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon
Man erhitzt 20 g m-Benzoylphenylessigsäure (erhalten gemäß dem in der französischen Patentschrift 1 546 478 beschriebenen Verfahren) und 1OO ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch Behandeln mit Benzol und erhält 21,74 g m-Benzoylphenylessigsäurechlorid.
Man kühlt 570 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 18,7 g Diazomethan/l enthält, auf +50C ab, gibt die 21,74 g des Säurechlorids, gelöst in 40 ecm Methylenchlorid, hinzu und rührt über Nacht. Man erhält eine Lösung von3-(3'-Diazo-21-oxopropyl)-benzophenon in Methylenchlorid. Man leitet während 2 Stunden bei Raumtemperatur einen Chlorwasserstoffsäurestrom in die Diazoketonlösung ein, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 50 ecm Methyl enchlarid, führt die Lösung über eine Magnesiumsilicat-Säule, wäscht mit Methylenchlorid und dampft zur Trockne ein. Man teigt den Rückstand während 10 Minuten mit 20 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 17,31 g 3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse chromatographiert man 840 mg des Rückstandes über Kieselgel, eluiert mit einer Äthyläther/Petroläther-Mischung (25/75), bringt zur Trockne, teigt mit Isopropyläther an und trocknet im Vakuum. Man erhält 630 mg der reinen Verbindung in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F = 64°C.
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Analyse: C16H13ClO2 - 272,74
Berechnet: 70,46 H 4,81 Cl 13,00 %
Gefunden: 70,3 4,8 13,0 %
IR~Spektrum (Chloroform):
-1 Anwesenheit von C=0-Banden bei 1733 cm , von C*=0-Banden und von Aromaten-Banden bei 1661, 1601, 15'88 und 1582 cm .
Stufe B: 3-(3'-Chlor^'-hydroxypropyl)-benzhydrol
Man erhitzt 50 ecm Isopropanol und 17 g Aluminiumisopropylat auf 50°C, gibt eine Lösung von 11,23 g 3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon in 112 ecm Isopropanol hinzu, bringt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man langsam Isopropanol und gebildetes Aceton abdestilliert und hält das Niveau durch Zugabe von 30 ecm Isopropanol konstant. Man engt auf 50 ecm ein, bringt auf Raumtemperatur und gießt unter Rühren in eine Mischung aus Wasser/Eis/Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 11,97 g 3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse chromatographiert man 1 g des Rückstandes über Magnesiumsilicat, wobei man mit M thylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 242 g der reinen Verbindung in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich ist. P = 65°C.
Analxsej_ C16H17ClO2 - 276,77
Berechnet: C 69,44 H 6,19 Cl 12,81 % Gefunden: 69,3 6,3 13,0 %
IR-Spektrum (Chloroform):
-1 Anwesenheit von OH-Banden bei 3588 cm und von Aromaten-Banden.
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Stufe C: 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol
Man erhitzt 11,97 g 3-(3'-Chlor-2'-hydropxypropyl)-benzhydrol, 120 ecm Äthanol, 2,4 ecm Wasser und 2,66 g Kaliumcyanid 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft dann zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 200 ecm Methylenchlorid auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über-Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert' den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (75/25) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 7,8 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol in Form eines amorphen orangefarbenen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: c ^17^7NO2 = 267,31
Berechnet: C 76,3 8 H 6,41 N 5,24%
Gefunden: 76,2 6,3 4,9 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=N-Banden, von-freien OH-Banden, von assoziierten OH-Banden und von Aromaten-Banden.
Stufe D: 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzophenon .
Man löst 7,8 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol in 78 ecm Aceton, kühlt auf 0°C ab, gibt unter Rühren 7,35 ecm einer Chromschwefelsäure-Mischung (die 26,5 g Chromsäureanhydrid/lOO ecm enthält) hinzu und läßt während 5 Minuten bei O0C stehen. Dann gießt man unter Rühren in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 7,4 g 3-(3'-Cyano-2 '-hydroxypropyl)-benzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=N-Banden bei 2252 cm , von OH-Banden bei
-1 —1
3601 cm , von C=0-Banden bei 1660 cm und von Aromaten-
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Banden bei 1600, 1584 und 1482 cm"1.
Stufe E: 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester
Man löst 7,4 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzophenon in 74 ecm Äthanol und leitet während 1 Stunde bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das Äthanol bei 50°C und nimmt den Rückstand mit 200 ecm Methylenchlorid auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 7,62 g 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester.
Zur Analyse chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (95/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 5,5 g der reinen Verbindung. Diese Verbindung liegt vor in Form eines amorphen gelben Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C19H30O4 = 312,35
Berechnet: C 73,06 H 6,45 %
Gefunden: 72,8 6,3 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1600, 1582 und 1477 cm" , von Ester-C=O-Banden bei 1721 cm" , von konjugierten Keton-
— 1
Banden bei 1660 und 1652 cm und von komplexen 0H-Banden bei
-1
3590 cm . Abwesenheit von C=N-Banden.
Beispiel 17 . >
4-(m-Benzoylphen 1)-3-hydroxybuttersäure
Man löst 2,7 g 4-(m-Benzoylphenyl)~3-hydroxybuttersäureäthyl— ester in 27 ecm Äthanol, gibt 2,7 ecm Wasser und 1,4 ecm 12,5n-Kaliumhydroxydlösung hinzu und erhitzt während 1 Stunde
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und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man dampft dann zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 27 ecm Wasser auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert unter Rühren und bei 10°C durch Zugabe von 10 ecm einer 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,36 g 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäure in Form eines amorphen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C17H^O4 = 284,30
Berechnet: C 71,82 H 5,67 %
Gefunden: 71,6 5,8 %
IR-Spektrum (Chloroform);
Anwesenheit von OH-Banden bei 3589 cm , von Säure-Banden bei
nd
—1
—1 - —1
1710 cm , von konjugierten Keton-Banden bei 1658 cm und von Aromaten~Banden bei 1601 und 1582 cm
Beispiel 18
4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäure
Man löst 1,12 g ,4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester in 20 ecm Xylol, gibt 315 mg Phosphorsäureanhydrid hinzu und bringt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man bringt auf Raumtemperatur, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäureäthylester.
Das erhaltene UV-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.
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Man erhitzt 275 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäureäthylester, 2,75 ecm Äthanol, 0,275 ecm Wasser und 0,08 ecm 12,5n-Kaliumhydroxydlösung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 10 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und gibt 3 ecm ln-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 166 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäure in Form eines gelben Öls, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: ci7H 14°3 - 266,28
Berechnet: C 76,67 H 5,30 %
Gefunden: 76,4 5,6 %
Beispiel 19
4-(rr.-Benzoylphenyl )-3-hydroxy-4-methylbuttersäureäthylester
Stufe A: 3-(1'-Methyl-2'-oxo-3'-chlorpropyl)-benzophenon
Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Beispiel 16, Stufe A beschrieben, so erhält man nacheinander,ausgehend von der 2-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure:
2-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid, 3-(l'-Methyl-2·-oxo-3'-diazipropyl)-benzophenon und 3-(1'-Methyl-2'-oxo-3'-chlorpropyl)-benzophenon,
das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Das Produkt schmilzt bei 60 C.
Mikroanalyse: C^H^CIO^, = 286,76
Berechnet: C 71,20 H 5,27 Cl 12,36 % Gefunden: 71,5 5,6 12,4 %
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Stufe B: 3-(lt-Methyl-2'-hydroxy-3'-chlorpropyl)-benzhydrol
Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Beispiel 16, Stufe B, so erhält man, ausgehend von 3-(l'-Methyl-2.'-oxo-3 '-chlorpropyl )-benzophenon, rohes 3-(l'-Methyl-2'-hydroxy-3'-chlorpropyl)-benzhydrol, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur Analyse wird ein Teil des Produktes über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein Öl, das in Methylenchlorid, Chloroform und Alkoholen löslich ist.
Analyse: C^H^CIO^ = 290,78 Berechnet: C 70,22 H 6,58 Cl 12,19 % Gefunden: 70,1 6,6 12,1 %
Stufe C: 3-(1'-Methyl-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzhydrol
Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 16, Stufe C, so erhält man, ausgehend von 3-(l'-Methyl-2'-hydroxy-3'-chlor)~ benzhydrol, 3-(1'-Methyl—2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzhydrol.
Analyse^ C18H19NO2. « 281,35 Berechnet: C 76,84 H 6,81 N 4,98 % Gefunden: 76,7 6,8 4,6 %
Stufe D: 3-(1'-Methyl-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzophenon
Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 16, Stufe D beschriebenen verfährt, so erhält man, ausgehend von 3-(1'-Methyl-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzhydrol, 3-(1'-Methyl-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzophenon. F = 130°C.
Analyse: C18H17NO2 = 279,34 Berechnet: C 77,39 H 6,13 N 5,01 % Gefunden: 77,5 6,3 5,2 %
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Stufe E: 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxy-4-methylbuttersäureäthylester
Wenn man in gleicher Weise, wie in Beispiel 16, Stufe E beschrieben, verfährt, so erhält man, ausgehend von 3—(l'-Methyl-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzophenon, 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxy-4-methylbuttersäureäthylester in Form eines gelben Öls, das in Chloroform, Methylenchlorid und Alkoholen löslich ist.
Analyse: c 2oH22°4 = 326>39
Berechnet: C 73,60 H 6,79 %
Gefunden: 73,8 7,0 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Estercarbonyl-Banden bei 1725 cm , konjugierte Keton-Banden
-1
bei 1661 cm , von Aromaten
Abwesenheit von C=N-Banden.
y , jg
-1 —
bei 1661 cm , von Aromaten-Banden bei 1601, 1573 und 1473 cm
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(m-Benzoylphenyl^propionsäure erhält man wie folgt:
Man löst 50 g m-Benzoylphenylessigsäure in 500 ecm Methylenchlorid. Man gibt nach und nach bei einer Temperatur zwischen 10 und 15 C 1300 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu, die 12,5g Diazomethan/l enthält. Nach 15-minütigem Rühren zerstört man das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natrxumbicarbonatlosung und dann mit Wasser. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält 52,5 g m-Benzoylphenylessigsäuremethylester.
Dieser Ester wird direkt bei der folgenden α-Alkylierungsreäfction eingesetzt. .
Man vermischt 775 ecm Tetrahydrofuran, 775 ecm Hexamethylphos*- phortriamid und 21,5 ecm Diethylamin, kühlt auf -40°C ab und gibt im Verlauf von 20 Minuten bei dieser Temperatur 138 ecm einer 1,55n-Butyllithiumlösung in Hfxap hinzu. Man rührt wäh-
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rend 20 Minuten und gibt dann im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 52,5. g des oben erhaltenen Esters in 470 ecm Tetrahydrofuran hinzu.
Man setzt 38 ecm Methyljodid zu, rührt während 30 Minuten bei etwa -4O°C und läßt dann die Temperatur nach und nach auf 20 C ansteigen. Man gießt die Reaktionsmischung in 3 1 einer Eis/Wasser-Misch.ung, rührt, extrahiert mit Isoprοpyläther, wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2-(m-Benzoylphenyl)-propionsäuremethylester, den man direkt in der folgenden Verseifungsreaktion einsetzt. Man vermischt 57 g dieses Propionsäureesters, 570 ecm Äthanol, 57 ecm Wasser und 29,5 ecm 14n-Kaliumhydroxydlösung.
Man bringt während 1 Stunde zum Sieden zum Rückfluß, vertreibt das Äthanol unter vermindertem Druck,,löst den Rückstand in 600 ecm Wasser und säuert durch Zugabe einer konzentrierten ChlorwasserstoffSäurelösung auf einen p„-Wert von 1 an. Man extrahiert mit.Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält durch UmkristalIisation aus Isopropyläther 31,2 g 2-(m-BenzoylphenyD-propionsäure. F = 82 bis 83°C.
Analyse: C 1G H 14°3 = 254,27
Berechnet: C 75,57 H 5,55 %
Gefunden: 75,3 5,7 %
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur.
Beispiel 2O
4-(m-Benzoylphenyl )-3-hydroxy-'4-methylbuttersäure
Man vermischt 818 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxy-4-methylbuttersäureäthylester, 8 ecm Äthanol, 0,8 ecm Wasser und 0,2 ecm 14n-kaliumhydroxydlösung. Man bringt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und bringt dann unter vermindertem
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Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 20 ecm Wasser auf, säuert nach und nach durch Zugabe einer ln-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen p„-Wert von 1 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxy-4-methylbuttersäure in Form eines Produktes, das in Alkoholen, Methylenchlorid und Chloroform löslich ist.
Analyse: C18H18O4 = 298,34
Berechnet: C 72,46 H 6,08 %
Gefunden: 72,3 6,0 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Säurecarbonyl-Banden bei 1718 cm , Säure-OH-Banden bei
— 1 —1
3494 cm , OH-Banden bei 3575 cm , Aromaten-Banden bei
1601, 1582 und 1482 cm"1 und C-Banden bei 1658 cm"1.
Beispiel 21
4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure
Stufe A: 3-(2'-Ä'thoxycafbonyl-3'-oxobutyl)-benzophenon
Man gibt zu trockenem Natriumäthylat, das man aus 2,51 g Natrium erhalten hat, 125 ecm wasserfreies Benzol und 13,5 ecm Acetylessigsäureäthylester, wobei man die Temperatur bei 20 C hält. Dann bringt man auf 1000C und erhitzt während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man in einer Zugabe 27,5 g 3-Brommethylbenzophenon hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bringt auf 20 C und wäscht die erhaltene Benzollösung zweimal mit 25 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 33,8 g des rohen Produktes, das man über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Äther/ Petroläther-Mischung (Siedepunkt: 40 bis 6O0C) (5O/5O) eluiert. Man erhält 15,3 g 3-(2'-Oxo-3'-äthoxycarbonylbutyl)-benzophenon in Form eines maronenfarbenen Harzes. Das Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt.
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Stufe B: 3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon
Man vermischt unter Rühren 14,2 g 3-(2'—Oxo-3'-äthoxycarbonylbutyD-benzophenon und 142 ecm 6n-Chlorwasserstoffsäure, erhitzt während 17 Stunden zum Sieden am Rückfluß und bringt dann auf 20°C. Man verdünnt mit 140 ecm Wasser, extrahiert dreimal mit 50 ecm Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 ecm Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 10,76 g 3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe C: 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure
3,15 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes werden zusammen mit 400 mg Schwefel, 2,5 ecm Morpholin und 50 mg p-ToluolsulfonsäUre während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt eine Mischung von 75 ecm Essigsäure, 25 ecm Schwefelsäure und 15 ecm Wasser hinzu. Man erhitzt während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 20°C ab und gießt die Reakti'onsmischung . in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die Extrakte zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Isopropyläther, wobei man 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure erhält, die mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 22
4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure
Man erhitzt eine Lösung von 6,2 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-hydroxybuttersäureäthylester (erhalten gemäß dem in Stufe E des Beispiels 19 beschriebenen Verfahren) in 60 ecm Pyridin in Anwesenheit von 5 ecm Phosphoroxychlorid während 3 Stunden auf 100 C. Man gießt dann in eine Mischung aus 200 g Eis und 65 ecm konzentrierterChlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt
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mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ! zur Trockne ein, wobei man 5,35 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl~ 3-butensäureäthylester erhält.
Man erhitzt die 5,35 g des 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäureäthylesters in 50 ecm Methanol und 20 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung während 2 Stunden zum Sieden, vertreibt das Methanol durch Destillieren, gibt Wasser hinzu, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man säuert das Filtrat mit 3 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 4,31 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure erhält.
Beispiel 23
4-(m-(Benzoylphenyl)-4-methy!buttersäure
Man leitet in Anwesenheit von 2,2 g Raney-Nickel Wasserstoff in eine Mischung aus 2t2 g 4-(m~Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren) und 22 ecm Äthanol ein. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf, extrahiert mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und behandelt die wäßrige Phase mit Chlorwasserstoffsäurelösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1,96 g 4-(m-Benzoylphenyl)~4-methylbuttersäure in Form eines amorphen Produktes.
Beispiel 24
4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure
Stufe A: l-Chlor-4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten
Man bringt 26,57 g 2-Methyl-3-amino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 30 ecm Chlorwasserstof f säure hinzu, kühlt auf +50C ab, gibt unter Rühren 7,5 g Natriumnitrit hinzu und erhält eine Lösung von 2-Methyl-4'—
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fluqrbenzophenon-S-diazoniumchlorid. ■■"-.-
Man kühlt eine Lösung von 60 g Natriumacetat und 5 g Kupfer-(II)-chlorid in 25 ecm Wasser und 150 ecm Aceton auf -100C und führt dann 140 ecm 1,3^-Butadien und dann die wie oben beschrieben hergestellte Diazoniumchloridlösung ein. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, bringt durch Zugabe von Natriumacetat auf einen p„-Wert von 4, extra—-hiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, dann mit ln-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert über Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid erluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 13,70 g l-Chlor-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus Pentan am Rückfluß um. F = 67°C.
Analyse; C1QH16ClFO = 302,78 - -
Berechnet: C 71,40 H 5,33 Cl 11,71 F 6,28 % Gefunden: 71,2 5,3 11,8 6,3%
Stufe"B: l-Acetoxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten
Man hält eine Lösung von 6 g l-Chlor-4- (.3 '-p—f luorb.enzoyl-2 '-methylphenyl)-2-buten und 6 g Kaliumacetat in 60 ecm Essigsäure während 23 Stunden am Rückfluß. Man bringt auf Raumtemperatur, gießt in.Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbxcarbonatlosung -und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet übe'r; Magnesiumsulf at, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft durch Destillation bei verminderterm Drück zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit Methyl enchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 5,96 g l-Acetoxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in Form eines gelben Öls
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Analy_sej_ C20H19FO3 =326,37 Berechnet: C 73,60 H 5,87 P 5,82 * Gefunden: 73,6 ■ 5,9 5,9 %
Stufe C: l-Hydroxy-3-(3'-p-fluorbenzoyl-2'—methylphenyl)-2-buten
Man erhitzt eine Lösung von 6,01 g l-Acetoxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in 30 ecm Methanol und 30 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung während 1 Stunde auf 6O0C. Dann vertreibt man das Methanol durch Abdestillieren, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck'zur Trockne ein. Man erhält so 5,15 g l-Hydroxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in Form eines gelben Öls.
Analy_sej_ C18H17FO2 = 284,33 ,
Berechnet: C 76,04 H 6,03 F 6,68 % Gefunden: 76,2 6,3 6,5 %
Stufe D: 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol
Man leitet während 2 Stunden einen Wasserstoffstrom in eine Lösung von 4,97 g l-Hydroxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in 50 ecm Methanol, die mit 5 g Raney-Nickel versetzt ist, ein. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (8/2) eluiert, und erhält 4,2 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol in Form eines farblosen Öls.
Analyse: ci8H19F02 = 286>35 Berechnet: C 75,50 H 6,69 F 6,63 % Gefunden: 75,3 6,8 5,7 %
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Stufe E: 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure
Man kühlt eine Lösung von 3,47 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol in 35 ecm Aceton auf +100C ab und gibt bei +100C im Verlauf von 25 Minuuten 14 ecm einer Chromschwefelsäure-Mischung (die 26,5 g Chromsäureanhydrid/lOO ecm enthält) hinzu. Man bringt auf Raumtemperatur, rührt über Nacht, gießt in eisgekühltes Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um und erhält 3,02 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyD-buttersäure in Form von farblosen Kristallen, die bei.94 C schmelzen.
Analyse; c 18Hi7FO3 = 300>33
Berechnet: C 71,99 H 5,70 F 6,33 %
Gefunden: 72,1 5,9 6,0 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3-amino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid erhält man wie folgt:
Stufe A': 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon
Zu einer Suspension von 107,8 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäurechlorid (erhalten gemäß Stufe A des Beispiels 4) in 450 ecm Fluorbenzol gibt man unter Argon im Verlauf von 30 Minuten bei
40 C 150 g Aluminiumchlorid und hält diese Temperatur während
41 Stunden. Dann kühlt man mit Eis, gießt in eine Mischung aus 1 1 eisgekühltem Wasser und 250 ecm konzentrierter Chlorwasserstoff säure, rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, dann mit ln-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 115,7 g 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in Form von weißen Kristallen. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus n-Pentan um. F = 64°C.
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Analyse: C 14 H 1O FNO3 = 259,64
Berechnet: C 64,86 H 3,89 F 7,33 N 5,40 %
Gefunden: 65,0 3,8 7,4 5,6%
Stufe B': 2-Methyl-3-amino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 114,7 g 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in 1 1 Äthanol gibt man unter Rühren 38 ecm Chlorwasserstoffsäure, 23 g Aktivkohle und 12 ecm einer 20%-igen Palladiumchloridlösung in Wasser. Man leitet während 3 Stunden einen Wasserstoffstrom in das Reaktionsmedium ein, filtriert, spült den Filter mit Äthanol, engt bis zur Kristallisation ein, kühlt mit Eis, saugt ab, teigt mit Äthanol an, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 59,5 g 2-Methyl-3-amino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen. F = 170°C.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Behandeln mit Isopropyläther erhält man weitere 50,5 g des Produktes, so daß man insgesamt 110 g erhält. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes in 5%-iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure um. F - 170°C.
Analyse: C14H13ClFNO = 265,72
Berechnet: C 63,28 H 4,93 Cl 13,34 F 7,15 N 5,27 % Gefunden: 63,6 5,1 13,3 7,0 5,3%
Beispiel 25
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-butensäure
Stufe A: l-Chlor-4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten
Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Stufe A des Beispiels 24 beschrieben, so erhält man, ausgehend von 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon (erhalten gemäß Stufe B des Beispiels 4), nacheinander:
2-Methyl-4'-chlorbenzophenon-3-diazoniumchlorid und i-Chlor-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.
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- r :: - 59 -. 2 2 A 3 4 4 4
Stufe B; l-Acetoxy-4-(3 '-p-chlorbenzoyl-2 -methylphenyl)-2-buten
Verfährt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 24, Stufe B beschrieben, so erhält man, ausgehend von l-Chlor-4-(3l-pchlorbenzoyl~2 '-methylphenyl)-2-buten, l-Acetoxy-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2'—methyphenyl)-2-buten.
Stufe C; l-Hydroxy-4-.( 3 '-p-chlorbenzoyl-2 '-methylphenyl )-2-buten
Verfährt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 24, Stufe C beschrieben, so erhält man, ausgehend von l-Acetoxy-4-(3'-pchlorbenzoyl-2·-methylphenyl)-2<-buten, 1—Hydroxy-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2 '-methyphenyl )-2-buten. .
Stufe D: 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-butensäure
Durch Oxydation von l-Hydroxy-4-(3'—p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl )-2-bu ten mit Hilfe von Chromsäureanhydrid erhält man 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)—2—butensäure in Form von farblosen Kristallen vom F = 136°C.
Analyse; C18H15ClO3 = 314,77
Berechnet: C 68,69 H 4,80 Cl 11,26 % Gefunden: 68,7 4,9 11,5 %
Beispiel 26
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)—buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Stufe A; 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxvphenyl)-propionsäurechlorid
Man löst 5,1 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-propionsäure in 25 ecm Thionylchlorid, bringt die Reaktionsmischung während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, entfernt das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand mit Benzol auf .-■ und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5,6 g des Säurechlorids, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt. .-■-■■ ·
Stufe B: 2-Methoxy-3-(4"-diazo-3"-oxobutyl )-4'-chlprbenzophenon
Man löst 5,6 g des oben erhaltenen Säurechlorids in 40 ecm Methylenchlorid, kühlt auf O0C ab, gibt 112 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 15,1 g Diazomethan/l enthältjzuund rührt über Nacht bei Raumtemperatur, Man dampft zur Trockne ein und erhält 6,1 g 2-Methoxy-3-(4l!-diazo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe C: 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure-2,3-i sopropylidendiöxypropyl ester
Man löst die oben erhaltenen 6,1 g des Piazoketons in 35 ecm 2f2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan und gibt tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 2,5 ecm einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin hinzu» Nach Beendigung der Stickstoff-Freisetzung gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dampft zur Vertreibung des Xthers zur Trockne ein. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert, und erhält 4,25 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines farblosen Öls.
Analyse: C34H27ClO6 » 446,905
Berechnet: C 64,49 H 6,09 Cl 7,93 % Gefunden: 64,7 5,9 8,2 %
Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(3'-p—Chlorbenzoyl-21-methoxyphenyl)-propionsäure erhält man wie folgt:
Stufe A': 2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon
Zu einer Suspension von 40,8 g Natriumhydrid in 200 ecm Dimethylformamid gibt man unter Rühren eine Lösung von 195,9 g 2-Hy droxy-3~methyl-4'-chlorbenzophenon [beschrieben von R.C, Huston et coil, in "JACS", 73_, 2483 (1951)] in 1 1 Dimethylformamid.
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Man kühlt in einem Eis/Wasser-Bad, rührt während 1 Stunde und gibt dann im Verlauf von 40 Minuten 170,4 g Methyljodid, gelöst in 800 ecm Dimethylformamid, hinzu. Man rührt während weiterer 16 Stunden, wobei man die Reaktionsmischung in einem eisgekühlten Wasserbad hält. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab, behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, dampft unter verminderten Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 1 1 Äther und 200 ecm Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit Methylenchlorid eluiert, und erhält 171 g 2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon in Form von farblosen Kristallen vom F = 43 C.
AnaTy_se2_ C15H13ClO2 = 260,72
Berechnet: C 69,10 H 5,03 Cl 13,60 %
Gefunden: 69,1 5,1 13,8 %
Stufe B': 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbenzophenon
Zu einer Suspension von 2,6 g 2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon in 15 ecm Tetrachlorkohlenstoff gibt man eine Mischung aus 1,78 g N-Bromsuccinimid und 10 mg Benzoylperoxyd und bringt die Lösung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert dann die unlöslichen Materialien ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält 3,32 g 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbenzophenon in Form eines hellgelben Öls.
Analyse: C15H12BrClO2 = 339,62
Berechnet: C 53,05 H 3,56 Br 23,53 Cl 10,44 % .. ■ ■ Gefunden: 52,9 3,6 23,7 10,2 %
Stufe C' : 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl )-benzylmalonsäureäthylestjer
Man bringt 32,6 g Natriumhydrid in 300 ecm Dimethylformamid in·'" Suspension, bringt die Suspension- auf +100C und gibt· eine Lo--■ sung von 108,4 g Malonsäureäthylester in 450 ecm Dimethylform-; · amid hinzu. Man hält die Temperatur bis zur Beendigung der Gas-
309 810/1193 " :
Entwicklung auf +100C und gibt lagsam eine Lösung von 202,1 g 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbenzophenon in 800 ecm Dimethylformamid hinzu. Dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt Aktivkohle zu der erhaltenen Lösung, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Äther und dann mit Wasser auf. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 237,6 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester in Form eines Öls.
Analyse: C 22H23C1O6 = 418>88
Berechnet: C 63,08 H 5,53 Cl 8,46 %
Gefunden: 62,9 5,5 8,7 %
Stufe D': 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäure
Zu einer Suspension von 226,6 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsaureathylester in 2,8 1 Methanol gibt man unter Rühren eine Lösung von 86,4 g Natriumhydroxyd in 180 ecm Wasser. Man bringt die Lösung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Methanol und dann mit Äther und trocknet ihn. Man bringt den erhaltenen Rückstand in 800 ecm Wasser in Lösung, wäscht die erhaltene Lösung mit Äther und säuert mit O,5n-Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 1 an. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol um und erhält 96,2 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäure in Form von farblosen Kristallen. Zur Analyse wurde eine Probe des rohen Produktes aus Benzol umkristallisert. F = 142 C.
AnaTy_se_£_ C18H15ClO6 = 362,77
Berechnet: C 59,60 H 4,16 Cl 9,77 %
Gefunden: 59,7 4,2 9,8 %
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Stufe E'; 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-propionsäure
Man erhitzt 96,2 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäure unter einem.Argonstrom während 45 Minuten auf eine Temperatur zwischen 170 und 195 C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung kühlt man ab, bringt das erhaltene Produkt in einem Äther in Lösung, extrahiert mit Säure, mit 600 ecm einer 10%-igen Kaliumcarbonatlösung und in·mehrfachen Ansätzen mit 150 ecm Wasser. Man säuert die vereinigten wäßrigen Phasen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Cyclohexan und erhält 56,8 g' 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen.
Analyse: C17H15ClO4 = 318,77
Berechnet: C 64,06 H 4,74 Cl 11,12 % Gefunden: 64,0 4,7' 11,1 %
Beispiel 27
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester
Man erhitzt 4^46 g 4-(3'-p—Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 26), 6,18 g Borsäure und 25 ecm Methoxyäthanol während 2 Stunden auf 10G0C. Dann kühlt man ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (l/l) eluiert, und erhält 3,65 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines gelben Öls.
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Analyse: c 2iH23C1O6 = 4O6»87
Berechnet: C 61,99 H 5,70 Cl 8,71 % Gefunden: 61,8 6,0 8,5 %
Beispiel 28
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buttersäure
Ausgehend von 4- (3 ' -p-Chlorbenzoyl-2 ' -methoxyphenyl J-butter^- säure-2,3-isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 26) kann man durch Verseifen die 4-(3'-p-Chlorbenaoyl~ 2'-methoxyphenyl)-buttersäure erhalten.
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Claims (15)

  1. Patentansprüche
    (1. )/Verbindungen der allgemeinen Formel ι
    CO0R ■
    (D
    worin
    x'p und x"o»
    die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Trif luormethy lgruppen,. Hydroxygruppen oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    R1 ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die 2,3-Dihydroxypropylgruppe, die o-Carboxy-. phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH,
    CH - CH0 , , 2
    V0
    worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
    X und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
    bedeuten und die gestrichelte Linie, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt,
    sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine o-Carboxyphenylgruppe bedeutet.
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  2. 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I'
    ZX
    worin X. und X„, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen oder Trifluormethylgruppen,
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die 2,3-Dihydroxypropylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH0 - CH - CH0
    °sc/°
    worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
    X und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
    bedeuten und die gestrichelte Linie, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine gegebenenfalls-vorhandene Doppelbindung darstellt,
    sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen.
  3. 3.) Verbindungen gemäß Anspruch 2 der allgemeinen Formel IA
    309810/1 193
    Uh)
    C02R
    worin X, X.«, X~, R und Z die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn· R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen«
  4. 4.) Verbindungen gemäß Anspruch 2 der allgemeinen Formel IB
    Z X
    worin X, X^, X~, Y, Z und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelte Linie in dem Fall, da Y ein Wasser stoff atom bedeutet, eine entweder in oc,ß-Stellung oder in ß,r-Stellung zur Carboxylgruppe stehende Doppelbindung bedeutet, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen,
  5. 5.) Verbindungen gemäß Anspruch 2 der allgemeinen Formel, IC
    worin X^, X^ und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein·Wasserstoffatom bedeutet, die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen.
    309810/1193
    2243U4
  6. 6.) 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersHure.
  7. 7.) 4-(3■-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-butensäure.
  8. 8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
  9. 9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet» daß sie mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff enthalten.
  10. 10·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch der allgemeinen Formel I.
    worin X, X,,, X2, R und Z die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine m-Benzoylphenylpropionsäure der allgemeinen Formel II
    (II)
    worin X^, Xp und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel III
    3 0 9810/1193
    OCl
    (πι)
    erhält,man diese Verbindung mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X-CHN„, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man das entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    erhält, das man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel R OH, worin R. ein Wasserstoffatom, eine
    Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH,
    CH - CH,
    worin P und Q die oben angebenenen Bedeutungen besitzen,
    umlagert, so daß man das entsprechenden Buttersäurederivat der allgemeinen Formel V
    Z X
    (V)
    erhält, das man gewünschtenfalls entweder durch Verseifung in die freie Säure, durch Veresterung oder durch Umesterung in den Ester oder in das Salz überführt oder, wenn R^ eine Gruppe der Formel
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    CH - CH I I 2
    P \
    darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester umwandelt.
  11. 11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch der allgemeinen Formel IB
    (IB)
    worin X, X., X«, Y, Z und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelte Linie,wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, eine Doppelbindung bedeutet, die entweder in der a,ß-Stellung oder in der ß,r-Stellung zur Carboxylgruppe steht, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    worin X-, Xp und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel VII
    COCl
    (VII)
    309810/1193
    erhält, man diese Verbindung mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X-CHN? umsetzt, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, so daß man das entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    erhält, man diese Verbindung mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure zersetzt, so daß man das entspre-
    chende Halogenmethylketon der allgemeinen Formel IX
    erhält, worin Hai ein Halogenatom darstellt, man das erhaltene Produkt mit einem Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Diol der allgemeinen Formel X
    OH
    erhält, man diese Verbindung mit einem Alkalicyanid umsetzt, so daß man das entsprechende Nitril der allgemeinen Formel XI
    ζ χ
    (XI)
    309810/1193
    man diese Verbindung mit einem für die Benzylhydroxygruppen selektiven Oxydationsmittel umsetzt, so daß sich das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XII
    (XU)
    OH
    bildet, man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel RpOH, worin R„ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man das entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IB
    Z X
    COOR„
    (IB,)
    OH
    erhält, man diese Verbindung gewünschtenfalls, wenn Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterzieht, so daß man das entsprechende Butenderivat der allgemeinen Formel IB«
    COOR1
    erhält, worin die gestrichelte Linie eine entweder in a,ß-Stellung oder in ß,^-Stellung zur Carboxylgruppe stehende Doppelbindung bedeutet, man gewünschtenfalls die ungesättigen a,ß- oder ß,^-Isomeren trennt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IB,. oder der allgemeinen Formel IBp entweder, wenn Rp eine Alkylgruppe
    309810/ 1193
    bedeutet, verseift oder umestert oder, wenn R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, in das Salz überführt oder verestert oder, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-(P,Q-Methylendioxy)-propylester ist, man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält.
  12. 12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch der allgemeinen Formel IC
    worin X., X„ und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
    (XIII)
    worin X^ unif-Xp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylacetylacetat der allgemeinen Formel CH3COCtI2CO2R3, worin R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    (XIV)
    309810/1193
    erhält, man diese Verbindung in saurem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, so daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XV
    (XV)
    erhält, man diese Verbindung mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin umsetzt, so daß man nach der Hydrolyse des Reaktionsproduktes die Verbindung der allgemeinen Formel I„
    erhält, die man gewünschtenfalls in ein Salz überführt, verestert oder umestert und, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-(P,Q-Methylendioxy)-propylester ist, man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält.
  13. 13.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch der allgemeinen Formel I
    (D
    309810/1193
    worin Xf^, Χ'Ί» x'? unc* Bedeutungen besitzen,
    2243U4
    Anspruch 1 angegebenen
    X, Y, Z und R.1 Wasserstoff atome bedeuten und gegebenenfalls in α,β-Stellung zur Carboxylgruppe eine Doppelbindung vorhanden ist,
    sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    » HCl
    worin X1
    x'p unc* x"?
    ., xi> xp unc* x? ^e' °^en angebenen Bedeutungen besitzen, mit Natriumnitrit in Gegenwart von Chlorwasser-· stoffsäure umsetzt, so daß man das entsprechende Diazoniumsalz erhält, das man mit 1,3-Butadien umsetzt, so daß man ein l-Chlor-2-buten der., allgemeinen Formel
    CHv-CH*CH~CH2Cl
    erhält, man diese Verbindung in Gegenwart von Essigsäure, mit einem Alkalimetallacetat umsetzt, so daß man das entsprechende 1-Aeetoxy-2-buten-Derivat erhält, das man mit einem Alkalimetallhydroxyd verseift, so daß man das entsprechende 1-Hydroxy-2-buten-Derivat erhält, das man
    entweder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff umsetzt, so daß man. das entsprechende 1-HydroxybutanDerivat erhält, das man mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte Büttersäurederivat erhält, das man gewünschtenfalIs verseift,
    .309810/1 193
    22434U
    oder mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 2-Butensäure-Derivat erhält, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  14. 14.) Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin X.., Xp und Z die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und worin, wenn A3 eine Gruppe der Formel -CH--Hal darstellt, Hai ein Halogenatom bedeutet, A^ und Ap, die gleichartig oder verschieden sein können, entweder Sauerstoffatome oder H(OH)-Gruppierungen bedeuten und, wenn A~ eine -CHpCN-Gruppe bedeutet, Ap eine H(OH)-Gruppierung darstellt und A1 entweder eine H(OH)-Gruppierung oder ein Sauerstoffatom bedeutet.
  15. 15.) Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin X^ und Xp die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und D ein Wasserstoffatom oder eine -COp-Alkyl-Gruppe bedeutet.
    309810/1193
DE19722243444 1971-09-03 1972-09-04 4-(3'-Benzoylphenyl)-butter - oder -butensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2243444C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379191A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-25 G.D. Searle & Co. 1,3-Dioxolan-benzoesäure und Derivate davon

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DK140545B (da) 1979-10-01
DD99156A5 (de) 1973-07-20
CH557319A (fr) 1974-12-31
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CA1010881A (fr) 1977-05-24
FR2150631A1 (de) 1973-04-13
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