DE2243444B2 - 4-(3'-benzoylphenyl)-butter - oder -butensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

4-(3'-benzoylphenyl)-butter - oder -butensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2243444B2 DE19722243444 DE2243444A DE2243444B2 DE 2243444 B2 DE2243444 B2 DE 2243444B2 DE 19722243444 DE19722243444 DE 19722243444 DE 2243444 A DE2243444 A DE 2243444A DE 2243444 B2 DE2243444 B2 DE 2243444B2
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Description

Die llriindung iiciiiiil 4-(3 -benzoviphetiNii-uuiici-)der -buteiiSiiuren und uercn Estei der allgemeinen -'ormri I
7 X
X,
^n welcher X1 und X2, die gleichartig oder vei schieden ■ein können. Wa.v.eusiuiiuUiiu«., Lulu; ■ „\,u i .uoi- »lome. Mein}!- oder ivlei'nO'.ygrunpcü. K cm W .;-...·.-•loffaiom, uk
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C]], CW
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Λ ,1SSCl sloiiaUiilie OuC. iviclhyiüi lippen. 1 ein VYi10SCi- -lolla.oin (.Kici chic iiyumxvigi uppc oeueutei auo. die i>esincheitc L.imil /.wischen λ und \ oüci 1 unu /-. λ c η Μ ι cm wasseisuHlaUim bedeutet, ciiic u,::vu,i;ii niiis \oi luiiociie L>vj[)peU)indung uarsiclli. u.id ucicn Salze mit anoi ganiseheii oder uruani.schen basL-n. Äi'iin '■·. i'iri vvas-i-Ί sU'üaUM'il bcdciiiei.
Aui Gruna des Vorhandenseins einer Doppelbindung an der Butiersäurekette umfaßt die allgemeine Formel I sowohl die cis-Isomeren ais auch die transisomeren.
Beispiele für Salze sind insbesondere die Salze mit Alkalimetallen ^Natrium, Kalium oder Lithium), Calciumsaize, Ammoniumsalze oder Aminsalze, wie Triälhylaminsalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie die Salze dieser Verbindungen entwickeln interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine analgetische und eine anti-inflammatorische Wirkung und sind praktisch frei von ulceriyener Wirkung. Ihre Überlegenheit gegenüber Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon wurde anhand von Vergleichs versuchen nachgewiesen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Saize dieser verbindungen können somit als anti- !iiflainnia^unschc und analgetische Mittel in der Therapie Verwendung finden. Sie sind z. B. zur Behandlung von rheumatischen Beschwerden, von Arthrosen. Lumbalgien, Ischias. Neuralgien. Muskelschmerzen oder Zahnschmerzen geeignet.
Sie können auf parenteralem. buccalem. rektalem Wege oder durch topisches Aufbringen aui die Haut dder die Schleimhäute auch auf lokalem Wege verabreicht werden.
Sie können insoesondere in Form von 111 Ampullen )der MeniiachiKjbciiiiaschcii vorliegenden injiziernaren Losungen oder suspensionen oder in Form
• on ί aoieitcn. umhüllten Taoletten, Kapsein. Sirupen, lupposiiviiien oder Salben vorliegen. Diese pharma-'eutisciicn Formen weiden nach an sich bekannten venahieii.sweisen zubereiiei.
Die hrfuidung öeirifli daher auch pharmazeutische cusamnieiisetzungcn bzw. Arzneimittel, die als therapeutischen Wirkstoff mindestens eine therapeutisch Airksame verbindung uer allgemeinen i-oimel I oder. ;alls die Gruppe R ein Wasseistoüaioin bedeutet, ein pharmazeutisch veiiragiiches SaI/, das von einer Säure der allgemeinen roi mel 1 abgeleitet isi, enthalten.
Die nütziicne Dosierung kann sich iDeim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Veiabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Ziel zwischen U)O mg und ι g ucs Wirkstoffs täghcn erstrecken.
Besonders bevorzugte Veroiiulungen der allgemei-
• len i" 1·· üiL! i sind.
■•!-.v-metnylp!ienyl)-butter-
4-0' Γ rh;o;
>äure in id
Die crnndung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dei Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen. Das Verfahren hängt natürlich von der ArL der Substituenten ab, wozu auf das nachstehende Reaktionsschema hingewiesen wird.
So behandelt man zui Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel iA in an sich bekannter Weise .nie m-beiizoyiphcnyipropionsäiirc dei" allgemeinen round Il daiUiich. daß man sie mit einem Chloricrungsmiiici umsetzt, da;- erhaltene entsprechende ■uiuieuiiv.i ιό de, ai'iuci,'.einen lormelili mit einem ι Jki/oaiKari iie; >uigeincii"ien i'oimei X—CHN2. worm \ die vorsiehenQ angegcienc Bedeutung besitzt. umsei/t, aas cihaltene entsprechende Diazokcton der allgemeinen Forme) IV durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1OH. worin R1
ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH2-CH ΓΗ,
O O
CH3 XCH, ro
bedeutet, umlagert und das erhaltene entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel V. gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA) entweder durch Verseifung in die freie Säure oder durch Veresterung oder Umesterung in den Ester oder in das Sal7 überführt oder, wenn R1 eine Gruppe der Formel
-CH1-CH CH,
O O
CH1 CH,
darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2.3-Dihydroxypropylester umwandelt.
Vorzugsweise verwendet man als Chlorierungsmittel Thionylchlorid. Oxalylchlorid. Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid und bewirk! die Umlagerung des Diazoketons im allgemeinen in Gegenwart eines metallischen Katalysators, der vorzugsweise ein Silberkatalysator ist. wie Silberoxyd oder Silberbeii7oat, oder durch einfaches Erhitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11. die als Ausgangsprodukte bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können in analoger Weise 711 den in der FR-PS 8 440 M beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Π, worin Z ein Wasserstoffetom bedeutet. set7t man einen Malonsäurealkylester mit einem entsprechenden 3-Brommethylben7ophenon um und unterzieht das gebildete Malonsäurederivat einer sauren Hydrolyse und einer Decarboxylierung. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z eine Meihylpruppe bedeutet. set7t man ein entsprechendes m-Benzoylphenylacetonitril mit einem Methylierungsmittcl um. so daß man ein m-Benzoyl-a-methylphenylacetonitril erhält, das man sauer hydrolysiert, so daß man die m-Benzoyl-u-methylphenylessigsäure erhält, die man durch Homologierung, insbesondere nach dem Verfahren von Arndt— E i s t e r t, in das entsprechende Propionsäurederivat überführt.
Man kann die m-Ben7oylphenylessigsäuren, die gegebenenfalls in u-Stellung rnelhyliert sind, auch nach den in der FR-PS 15 16 775 und in der BE-PS 7 18 466 beschriebenen Verfahren herstellen. Die Ester der m-Benzoylphenylessigsäuren können durch Einwirkung eines alkalischen Mittels und eines Methyljodids in α-Stellung methyliert werden. Die so erhaltenen m-Benzoylphenylessigsäurcn werden dann. 7. F3. gemäß dem Verfahren von A r η d t E i s t e r t. homologiert, so daß man die entsprechenden m-Ben/o\lphenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formel 11 erhält.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbinduneen der allgemeinen Formel II, insbesondere 7ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formelll. die an den Ben7olkernen Methylsubstituenten tragen, ist weiter unten in den Beispielen (val. insbesondere Beispiel 4) beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1B besteht nun darin, daß man in an sich bekannter Weise eine m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel VI mit einem Chlorierungsmittel umset7t. daerhaltene entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel VII mit einem Dia7oalkan der allgemeinen Formel X-CHN2 umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoketon"der allgemeinen Formel VIII mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure zerset/t. das erhaltene entsprechende Halogenmethylketon i\c allgemeinen Formel IX mit einem Reduktionsmitte1 umset7t. das erhaltene entsprechende Diol der allgemeinen Formel X mit einem Alkalicyanid umsetzt das erhaltene entsprechende Nitril der allgemeinen Formel XI mit einem Tür die Benzylhydroxygruppen selektiven Oxydationsmittel umset7t. das erhaltene entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XI! mit einer Verbindung der Formel R2OH. worin R: ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeute!, umsetzt, das erhaltene entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IB1 gewünschtenfalls. wenn R2 eine Äthylgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unter?ieht. so daß man das entsprechende Butenderivat der allgemeinen Formel IB2 erhält, gewünschtenfalls die ungesättigten «./)- oder ,ij-Isomeren trennt und gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme! In) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1BI oder der allgemeinen Formel 1B; entweder, wenn R, die Äthylgruppe bedeutet, verseift oder umestert oder, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in das Sab überführt oder verestert oder wenn das erhaltene Produkt ein 2.3-Isopropylidendioxypropylesler ist. man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2.3-Dihydroxypropylester erhält.
Es ist festzustellen, daß die Formel IB sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren umfaßt.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens bevorzugte Verfahrensweisen sind die folgenden:
a\1s Chlorierungsmittel verwendet man Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
Als Reduktionsmittel verwendet man ein Aluminiumalkoholat. insbesondere Aluminiuniisopropylat oder Aluminium-tert.-butyht.
Als selektives Oxydationsmittel verwendet man Maiigandioxyd, Silibersilicat. oder vor7ugsweise Chromsäureanhydrid.
Als Dehydratisierungsmittel verwendet man p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise wasserfreie Phosphorsäure. Man verfährt 7. B. in der Weise, daß man das Material in Xylol erhitzt.
Die Dehydratisierungsreaktion ergibt im allgemei nen eine Mischung der a,ß- und /f.y-Isomeren. Diese Isomeren können gewünschtenfalls durch ühliche physikalische Verfahren getrennt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten m-Benzoylphenylessigsäuren können in der Weise, wie es bereits
in bezug auf die Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben wurde, hergestellt werden.
Das weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I( > ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen lormclXIIl mit einem AlkylaeciylaeeUtt der allgemeinen Formel
C'H,COCll;rO,R,
worin R, cmc A1V;\!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIV in saurem Medium hydrolysiert und decarboxylicrt. die erhaltene Ver- κ, bindung der allgemeinen pormelXV mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin umsetzt, so daß man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic) nach der Hydrolvse des Reaktionsprodukts die Verbindungen der allgemeinen Formel lc mit R --- H erhält, die man gewünschten-IaIIs in ein Salz überführt, verestert oder umcstert und. wenn das erhaltene Produkt ein 2.3-lsopropylidendioxypropylcster ist. man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer zum entsprechende;· 2,3-Di- :<; huli oxypropylestcr hydrolysiert.
(iemäß einer bevorzugten Ausrührungsform werden aie Hydrolyse und die Decarboxylierung durch Erhitzen in Gegenwart einer wäßrigen Säure, wie z. R. Chlorwasserstoffsäurc. Schwefelsäure oder Essigsäure. oder einer Mischung dieser Säuren durchgeführt, während man als Amin. das man zusammen mit Schwefel mit dem Produkt der allgemeinen Formel XV umsetzt. Morpholin verwendet.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Brommethyidenvale der allgemeinen Formel Xl11 können m analoger Weise zu den in der FR-PS ϊ 5 46 478 und dor BE-PS 7 IK 466 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Fm weiteres erfindimgsgemäßes Verfahren ist dali'.irch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der '-'erbindungen der allgemeinen Formel iD in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen lormei XVI mit Nairiumnitrii in Gegenwart von C'hlorwasserstoffsäurc umsetzt, das erhaltene ent- <;; sprechende Diazoniumsalz mit !.3-Butadien umsetzt. das erhaltene l-Chlor-2-buten der allgemeinen Formel XVII m Gegenwart von Essigsäure mit einem Alkalimetallacetat umsetzt, das erhaltene entsprechende l-Acetoxy-2-buten-Derivat mit einem Alkali- rnetailhydroxyd verseift, so daß man das entsprechende 1-Hydroxybuten-Derivat erhält, das man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel iD) entweder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff umsetzt und das erhaltene entsprechende 1-Hydroxybutan-Derivat mit einem Oxydationsmittel zum gewünschten Buttersäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder mit einem Oxydationsmitte! ?um gewünschten 2-Butensäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Sab überfuhrt.
In dieser Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen:
a) 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphen>l)-buttersäure und
b) 4-(3'-p-Chlorben7oyl-2'-methylphenyll-2-buten-
Man kann aber auch die 4-(m-BenzoylphenyD-2-methvlbuttersäure nacheinander mit Brom in Anwesenheit von Phosphorbromid und dann mit Methanol umsetzen, so daß man den 4-(m-Benzoylpheryl)-2-methvl-2-brombutlersäuremethylester erhält, den man mit einem Dehydrobromierungsmittcl umsetzt, so daß man den 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butcnsäuremethylester erhält, den man zu der 4-(m-Benzoy]phenvh-2-methyl-2-butensäure hydrolysiert.
Ferner ist es möglich, die 4-(m-Benzo\!phenyl)-4-mcthyl-3-butensäure mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators zu behandeln, so daß man die 4-(m-Benzoy!phenyl)-4-methylbuttersäure erhält. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-im-Benzoy!phenyl !-buttersäure
Stufe A
3-(m-Benzoy !phenyl 1-propionsäurechlorid Man erhitzt eine Mischung aus 18,15 g 3-(m-BenzoylphenyD-propionsäurc und 25 ecm Thionylchlorid während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, vertreibt dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und erhält das 3-1 m-Benzoylphenyl)-propionsäureehlorid. das man so. wie es ist. verwendet.
Stufe B
3-14 - Diazo-3-οχ ο hu ty 11-benzo ph cno η
Man löst das in der Stufe A erhaltene Säurecrilorui in 200 ecm Methylenchlorid, kühlt auf 0 C ab ipki gibt 4(Ki ecm einer Lösung von Diazomethan 111 Melhylenchlorid. die 29.5g Diazomethan! enthalt, ohne daß die Temperatur +3 C übersteigt, hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteiger., und lührt über Nacht. Man destilliert dann das Metinlenchlorid ab und dampft das Material im Vakuum zur Trockne ein. wobei man das gewünschte Diazokcton erhält.
Stufe C
4-im-Benzoylpheny I !-buttersäure
Man bringt 24.43 g Silberoxyd. 59.37 g Natriumcarbonat und 39.01g Natriumthiosulfat in 270 ccn· Wasser in Suspension, erhitzt auf 60 C und gibt da' in der Stufe B erhaltene Diazoketon, gelöst in 126 ccn Dioxan. hinzu. Man bringt die Reaktionsmischum während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden untei Rückflußbedingungen, kühlt dann ab. filtriert, trenn die wäßrige Schicht, die man durch Zugabe vor 60 ecm Salpetersäure auf einen pH-Wert von 1 ge bracht hat ab. extrahiert mit Äther, trocknet übe Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum 7urTrockm ein. Der Rückstand wird durch Umkristallisatioi aus Isopropylather gereinigt, und man erhält 6.7: 4-(m-Ben7oylphenyl)-buttersäure, die in Chloroform Methylenchlorid. Methanol und verdünntem Alkal löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 7Γ C.
Analyse: C1-H1,,O3 = 268.31: Berechnet . C 76.10. H 6.01%; cefunden .... C 75.9. H 5.9%.
NMR-Spektrum (in CCl4):
Aromatische Protonen bei 435 bis 470 II/.
Carbonsäurehydroxylgruppen bei 599 Hz.
Wasserstoffatome der aliphatischen Kette:
Cr, 127, 129 und 139Hz.
Cji 108. 115. 123 und 129 Hz.
Cy 154, 161 und 163Hz
Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(m-BenzoylphenyD-propionsäure erhall man wie folgt:
Stufe Λ
m-Ben/ovlbenzylmalonsäureäth\lester
1. 3-Brommelhylbenzophenon
Man erhitzt 32 g 3-Meiiiylbeii/ophenon !erhalten jicmäß dem von A d ο r und R i 1 I i e t in »Berichte«. iki. 12. S. 2299 beschriebenen Verfahren ι, 96 ecm I ctracliiorkohlcnstoff. 26 g N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxyd während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, gibt erneut 100 mg Benzoylperoxyd hinzu, hall während 1 Stunde unter Rückfiußbedinguiigen und gibt weitere 100 mg Benzovlperoxyd hinzu, hält während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückflußbedingungen, gibt schließlich weitere 100 mg Benzoylperoxyd hinzu und hält während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rühren untcrRückflußbedingungen. Man kühl' dann ab. filtriert und destilliert das Material im Vakuum zur Trockne. Man erhält 46g 3-Brommethylbenzophenc-n. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.
2. Kondensation mit Malonsäureäthy!ester
Man löst 3.84 g Natrium unter Rühren in 100 ecm Äthanol, gibt 25 ecm Malonsäureäthvlester zu. erhitzt bis zum Sieden unter Rückflußbedingungen und gibt dann nach und nach 46 g 3-Brominethylbenzophenon. felöst in 46 ecm Äthanol, hinzu. Man hält während .: Stunden unter Rückflußbedingungen, engt im Vakuum ein. gibt 100 ecm W'asser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der flüssige Rückstand wird durch Destillation gereinigt, und man erhält 16.5 g m-Benzovlbenzylmalonsäureäthyl- n ester in Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln und Benzol löslich und in Wasse r unlöslich ist. Siedepunkt (.».7 mm HgI = 216 bis 218 C.
Anal\>e: C21H22O5 = 354.43: N°
Berechnet ... C 71,17. H 6.26%;
gefunden ... C 71.5. H 6,2%.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C = O-Banden bei 1730 und 1745 cm"1.
Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm"1.
60
Stufe B
3-(m-Ben7oylphenyl !-propionsäure
Man erhitzt eine Lösung von 16 g m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylester. 160 ecm 57%igeJodwasserstoffsäure und 320 ecm Essigsäure während 2 Stunden mm Sieden unter Rückfiußbedingungen und destilliert dann die Essigsäure und die Jodwasserstoffsäure ab. Man nimmt den Rückstand mit Wasser aiii extrahiert die wäßrige Schicht mit Äthylacetat, wasch die organische Schicht mit einer wäßrigen Natrium chloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat um
S destilliert, im Vakuum zur Trockne. Man löst de! Rückstand in der minimalen Menge Äther, filtrier die Lösung über einer Magnesiumsilicatsäiile. eimer mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockni. Man löst das rohe Produkt erneut in 200 ecm Äther filtriert, gibt 4.5 ecm Cyclohexylamin hinzu, kühl während 30 Minuten mit liis. saugt ab. wäscht des Niederschlag mil Wasser und trocknet ihn. Mai erhält 13 g des Cyclohexylaminsalzes der 3-(m-Ben zoylphenyll-propionsäure. das bei 140 C schmilzt
is Zur Reinigung dieses Salzes löst man es in der Hit/' in 5 Volumen Methanol, gibt 10 Volumen Athylacela hinzu, filtriert und engt zur Vertreibung des Methanol unter Zugabe von Äthylacetat auf 5 Volumen eir Man kühlt während 1 Stunde mn His. saugt ar
:o wäscht den Niederschlag mit Wasser und trockne ihn. Man erhält 11 g des reinen Cvcluhexylamnisül/ei)er Schmelzpunkt bleibt dabei unverändert. Mm bringt das Cyclohe.xylaminsalz in Athyiaceta! 11 Suspension, säuert durch Zugabe von 20 cc 11
:s 2 n-Chlorwasserstoffsäure an. dekantiert, wäscht di> organische Schicht mit Wasser, extrahiert erneut mi Athylacetat. trocknet über Magnesiumsulfat und destil iiert im Vakuum zur Trockne Man nimmt den Ruck stand mit der minimalen Athermenge aiii, fuhrt da
-.0 Material über Magnesiumsulfat, filtriert, engt au 2 Volumen ein. gibt 4 Volumen Pcntan hinzu um engt unter Zugabe von Pentan ein. bis man 30cen Destillat erhält. Man bringt die Kristallisation 11 Gang, kühlt während 1 Stunde mit Eis. saug! ab
-"■ wäscht den Niederschlag mit Pentan und trockne ■ihn. Man erhält 5.8 g 3-(m-Benzoylphenyli-propion säure in Form eines festen farblosen Produktes, da in chlorierten Lösungsmitteln. Alkoholen. Äthyiaceta; Benzol und Athcr löslich und in Wasser linlöslU ist und bei 70 C schmilzt.
AiIaI)S1-C11H14O1 - 2>l.">"'
Berechnet . . .
gefunden ....
C 75.57. H 5.55':
C 75.7. H 5.8%
IR-Spektrum:
Anwesenheit vor. SJäure-C = O-Bande!1 Ke !712 cm-'.
Anwesenheit von konjugierten Keton-Bande: bei 1660 cm-1.
Beispiel 2
4-(m-Ben7oylpheny I )-but tersäure-2,3-isopropyIidendioxypropyiester
Stufe A
3-(m-Ben7oylphenyl)-propionsäurechlorid
Man vermischt 10 g 3-(m-Ben7oylphenyl)-propion säure und 50 ecm Oxalylchloriu. rührt wahrem 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das über schlissige Oxalylchlorid unter vermindertem Druck nimmt das erhaltene öl mit 7weimal 50 ecm wasser freiem Ben7ol auf, dampft unter vermindertem Drucl zur Trockne ein und erhält 10.7 g des 3-(m-Ben7oyl phenyD-propionsäurechlorids, das mit dem in Bei spiel I erhaltenen Prod-ikt identisch ist.
Il
Stute B
V(4'-Dia/o 3'-oNobutyl)-bcnzophenon
Zu 550 ecm einer Lösung von Diazomethan in vieilnlenchlorid. die 8,2 g Diazomethan I enthält, ■ibt man unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde bei ■ C eine Lösung von 10.7g 3-0n-Benzoylphcn\l)- ;iropionsäurechlond. gelöst in 50 ecm wasserfreiem Methylenehlorid. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, wobei man die Temperatur von " auf 20 C ansteigen laut. Man verdampft dann unier vermindertem Druck /ur Trockne und erhall 1 1.25 g 3-!4'-Diazo-3'-oxobutyl)-henzophenon. das nut dem ■n Beispiel 1 erhaltenen Produkl identisch ist.
Stute C
Zu einer Losum.'. von 11.25 g des in der vorher-■.■eilenden Stuie erhaltenen Diazoketons in 80 ecm ■wasserfreiem. Irisch destilliertem 2.2-Dimethvl-4-h>dro\ymethyl-l,3-dioxolan gibt man unter Rühren einige Tropfen einer Lösung von 1 g Silberbenzoat mi 1 2.5 ecm Triethylamin und rührt bis zur Beendigung <. der Suckstoffentwicklung. Dann gibt man erneut einige ; ropfen dieser Lösung hinzu bis kein Stickstoff nehr freigesetzt wird. Man gibt eine geringe Menge Silherbcnzoai hinzu, um festzustellen, daß die Reakion becndim ist. gießt anschließend das Reaktions- ο •"nedium unter Rühren in 300ecm Wasser, filtrier; die silbersalze ab. wäscht ehe unlöslichen Materialien ■iermal mil H)O ecm Isopropyläther. den man auch um Extrahieren eier wäßrmen Schicht verwendet. >;Kcht die so erhaltene organische Schicht viermal mi H)O ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, ■infärbt mn Aktivkohle, filtriert, dumpf', unter verninderiem Druck zur Trockne ein und erhält 13.05 g ires gelben Öls. das man durch Chromatographie >ber Kieselgel reiniat. wobei man mit Methylen- ^c hlorid. das 1" „, fnäthylamin enthält, eluiert. so aß man K. 1S v. 4-'m-Ben/ovlphenvl)-butiersäure-..■i-isonropylidenaiovvpropviester in Pott eines cel-■>en Öls erhält
Bell.v-ilIH.1
ν . ·. 11
wäscht die organische Schicht mit 400 ecm einer '.esättigten Natriumbicarbonatlösung, verdünnt sie mit 400 ecm Methylenchlorid, trocknet über Natrium- -.ulfat. entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und dampft inter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man ■•rhält 7.5 g eines gelben Öls. das man durch Chromatographie über Kicselgel reinigt, wobei man mit Allylacetat eluiert. Man erhält so 5.56 g 4-(m-Benzoyl-■lhcnyll - buttersäure - 2.3 - dihvdroxypropylester in !■orm eines farblosen Öls.
Vi'. Sp^k.. am
Das im Einklang mit der Struktur stehende IR-Spektrum zeiet eine der Estergruppe entsprechende Bande bei 1739 cm"1.
Beispiel 3
4-tnvBen?uylphenyl)-butiersäure-2,?-dili>droxypropylester
Man vermischt unter Rühren 8.18 g 4-(m-Benzo\l-,'•henyli - buttersäure - 2.3 - isopropylidendiox\prop\lester. den man eemäli Beispiel 2 erhalten hat. 41 ecm Methoxyäthanol und 13 ε kristallisierte Borsäure Man bringt die Reaktionsmischung auf ItK) C und rührt während 3 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt dann mit his. entfernt den gebildeten weißen Niederschlag, sau«; ab. gießt das Filtrat unter Rühren η ΛΟΟητη Wa-ser und extrahiert mit Äther. Mar na!yse· C-, Η-Berechne; ..
70.16. 11 6.48%: 70.:. H (x1"ki.
!R-Spekirum
Das IR-Spektrum stand im Einklant; mit der •iiruktur. i:.s waren Banden vorhanden, die folgendem ntspraehen: freie Hydroxygruppen bei 3601 cm '.
aren Banden vorhanden, die folgende ntspraehen: freie Hydroxygruppen bei 3601 cm pen von konjugierten Ketogruppe!! b
Hydroxygruppen bei 3601 cm '. !"arbonylgiuppen von konjugierten Ketogruppe!! bei m ' Estcrcarbonylgruppen bei
1660 und 1651 cm y
1733 cm ■' und aromatische Gruppen '5S4 14M cm !.
njugierten Ketogrupp Estcrcarbonylgruppen h G bei 1601
Bespiel 4
S'ufe Λ
3-1." -ρ-CΊι'.ο. ,^ιι/.·\1-2'-ιί,^;;ί\ lpivjr:_\ii-
pi'opiO]1>Li'vii'i:ch'u'i ld
Man erhitzt S30 mg "!-i3'-p-Chlorbenzoyl-2 -meth\l-
MieiiNli-pronionsäurc und 4.2 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedinlinuen. vertreibt dann im Vakuum das überschüssige hion\lchiorid und beseitigt die letzten Spuren dieses Materials durch Mitreißen mit Benzol. Man erhält -76 mg 3 - (3 -p- Chlorbenzoyl - 2' - methylphem I)-nropionsäurechlond. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.
Anwesenheit von C = O-Banden bei 1795 und r>r>3 cm · und von Aromaten-Banden.
Stufe B
4-(?'-p-Cl·.:.·:'";.: v^l 2 -lYK-iiivl; lienvli-buticrsäurc-2,?'-i >opi οp\lidcudioxyp ropylester
Man gibt eine Lösung von 876 mg 3-(3-p-Chlor ben7ovl - 2 - methylphenyll - propionsäurechlorid ii ^ ecm Methvlenchlorid bei τ5 C zu 33 ecm eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, dii lie Diazomethan/1 enthält, läßt 18Stunden be Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum zu Trockne ein. Man erhält 975 mg 3-(4"-Diazo-3"-oxo nutyl)-2-methyl-4-chlorben7ophenon.
IR-Spekirum (Chloroform!
Anwesenheit von CH = N = N-Banden b< Ί05 ecm1, von CO-Banden bei 1666 und 1661 cm" on koniugierten Keton-Banden bei 1643cm"1 un on aromatischen Banden bei 1587 cm"1.
Man löst 920 mg des Diazoketons in 13 ecm 2.2-D neihyM-hydroxymethyl-U-dioxolan, gibt langsai eine Lösung von 0,60 g Silberbenzoat in 7.5 ecm Tr äthvlamin hinzu und rührt während 15 Minuten b
Raumtemperatur. Nach der Entwicklung von 50ecm Stickstoffgießt man dieReaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Isopropyläther. wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man chro- ' matographiert den Rückstand über Kiesetgel. wobei man mit einer Methylenchlorid Äther-Mischung 195.v eluiert. Nach dem Verdampfen des ElunonsmitieN erhält man 525 mg 4-(3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenyl)-buttersäure-2.3 - isopropylidendiow props I-ester in F:orm eines amorphen braunen Produktes, da« in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: Q4H2-CIO5 --= 430.93:
Berechnet ... C 66.8X. H 6.32. C! X.23"«:
gefunden .... C 66.S. H 6.3. Cl 7.9%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Esterearbonylgruppen be;
1736 cm '. von konjugierten Ketogruppe» he,
1669 cm ' und von aromatischen Gruppen bei 15911 cm und von
-Banden.
CH1
Die als Ausgangspr^dukt verwendete 3-/3-Chlorbenzoyl-2' - met hvlphens I)-propionsäure erhält mau wie folgt:
Stufe A
2-Mc'thyl-3-nitn>-4 -Jilorbenzophcnon
1. 2-Meth\ 1-3-niirobcnzoesäuicchii rid
Man erhitzt MKi g 2-Methyi-3-niirohcr,/oesäurc und 50!) ecm Thionylchlorid während I 5 Stünden zum ^. Sieden unter RückflußKedingungen. Man vcrdampfi dann im Vakuum zur Trockne und erhält !lüg 2-Meth_sl-3-nitrobenzoesäurechlorid. das man se uic es ist. in der nächsten Stute einsetzt.
2. Kondensation
Man erhitzt 30 g Magnesium und 450 ecm Äther 7um Sieden unter Rückflußbedingungen, gibt langsam eine Lösung von 191 g p-Chlorbrombenzol in W)O ecm Äther hinzu und hält nach Beendigung der Zugabe während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückflußbedingungen. Man bringt dann auf 20 C und erhält eine 0,7 η-Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid in Äther. Man gibt 55,7 g Cadmiumchlorid zu 800 ecm der auf +10 C abgekühlten Lösung der !Magnesiumverbindung, destilliert den Äther ab, indem man ihn mit Benzol ersetzt, und kühlt, nachdem man I I Destillat erhalten hat, auf +8 C ab. Man gibt eine Lösung von HOg des (oben erhaltenen) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäurechlorids in 550 ecm Benzol hirzu und läßt während 18 Stunden stehen. Man gießt in eine Mischung aus 3650 ecm eisgekühltem Wasser und 134 ecm Chlorwasserstoffsäure. filtriert, dekiinliert die Benzolschicht ab. extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzolschichten mit 1 n-ChlorwasserstofFsäure. mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natnum- !«carbonatlösung und schließlich mit Wasser Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakimr zur Trockne ein. Man erhält 147.3 g 2-Metlu l-3-nitro 4 -chlorbenzophenon. das man so. wie es ist. in de nächsten Stufe einse'zt.
Zur .Analyse Chromatographien man 13g des Pro diiktes über Kieselgel. wobei man mit Meih> lenchloru eluiert Nach dem Verdampfen des Eluiionsmiitel· erhall man 8.13 g des reinen Produktes in Korn eines maronenfarbenen Öls. das in Methvlenchlork und Äther löslich und in Wasser unlöslich isi.
Analsse: C14H111C]NO,. ---, 275.69: Berechnet: . . . C 6(1.99. H 3.65. Cl Ι2Λ6. N 5.'-1V. gefunden ... C 60.0. H 4.0. Cl ! !.4. N -.:",..
IR-Spektrum iChlorofomii
,Anwesenheil von konjugiertem Keton. Arcuate: und von NO,-( jruppen.
Stufe B
2-Meth\l-3-amino-4' chlorben/ophenon
Man erhitzt eine Mischung aus .V.^Hccm Chlorwasserstoffsäure. 134 g 2-Methyl-3-nitro--! -,,hlor henzophenon und 536 μ /inndl i-chlorid währeni: 6 Stunden auf 62 C. kühlt dann ;<uf -5 C ab. ha: während 1 Stunde bei dieser Temperatur, viujt iK wäscht den Niederschlag mit CMorwassersn'isaui. und trocknet ihn im Vakuum. Man rührt de:; Rück stand während 2 Stunden bei Raumtempci .p,- ir.it 1300 ecm Wasser. 1000ecm 2 n-Na!nunih\dro\\iilösung und 230ecm Äther, extrahiert mit Mcthyleiichlorid. wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampf; im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 68."7C 2-Meitn !-"-amino 4-chiorbenzophenon \om F. -■ 65 C. das man ->■ ■\ie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur A nal\ se Chromatographien maii 4.4 _ vkrohen Produktes über Kieselgel und ekuert mit ο::κ: Nie'hylencbiorid Äther-Misdiung ·9!'! ^'i Nac': J.;.: N'erdampfeii des Elutionsmittels erhält man 4 u d-.-reinen t'rodukies in f-orm von beigefarbene:· Kris;.: len. die in Meth) !enchlorid und Methanol iösii. l und in Wasser unlöslich sind. F. = 6S C.
Analsse: C11H12CINO ■-, 245.7O: Berechnet ... C 68.44. [14.91. Cl 14.43",,: gefunden .... C 68.4. H 5.0. Cl 14.7",,
IR-Spektrum (Chloroforir!
Anwesenheit von konjugierten Ketongruppen bei 1660cm '. von aromatischen +NHi-Gruppen bei 1617 und 1582 cm"1 und von NH2-GrLppen.
Stufe C
3-(3'-p-Chlorbenzo>1-2'-methyiphen\]l-2-chlorpropionsäure
Man bringt 67,5 g 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 88 ecm Chlonvasserstoffsäure hinzu: und rührt 30 Minuten bei 25 bis 28° C. Man kühlt dann auf +5 C ab, gibt eine Lösung von 20,4 g Natriumnitrit in 40 ecm Wasser hinzu, rührt während 30Minuten bei +5 C und saugt ab. Man erhält so eine Lösung des 2-Methyl-4-chIorbenzophenon-3-diazoniumchlorids.
Man erhitzt eine Mischung aus 340 ecm Aceton, 5.4 g Kupfer(I)-chlorid und 54rrm Arn-icänn· auf
16 C, gibt die oben hergestellte Diazoniumsalzlösung hinzu und rührt während 30 Minuten. Nach der Freisetzung von 51 Stickstoff bringt man auf 20 C. gibt 3000 ecm Methylenchlorid hinzu, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 800 ecm einer wäßrigen gesättigten Nätriumbicarbonailösung. rührt während 10 Minuten, behandelt mit Aktivkohle, rührt erneut während 10 Minuten und saugt ab. Man bringt die Lösung durch Zugabe von 80 ecm Chlorwasserstoffsaure unter Rühren und bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 1 bis 2, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält 69 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure, die man so. wie sie ist. in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse Chromatographien man 6.7 g des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat/Methano! - Mischung (49/49/2) eiuiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 2,17 g der reinen Verbindung in Form eines maronenfarbenen amorphen Produktes, das in Methylenchlorid löslich ist.
Analyse: C^H14Cl2O3 = 337.21:
Berechnet:
C 60.55, H 4,18. Cl 21,03%:
uefunden: 60,6—60.5. H 4.4—4.3. Cl 21.3—20.8%.
1R-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Säure-Banden bei 1725 cm'1. von konjugierten Keto-Banden bei 1662 cm1 und von aromatischen Banden.
Stufe D
3-(3 -p-Chlorbenzoyl^'-methylphenyD-propionsäure
Man erhitzt eine Mischung aus 59 g 3-(3-p-Chlorbenzoyl - 2' - methylphenyl) - 2 - chlorpropionsäure. 472 ecm Essigsäure und 118 ecm Wasser auf 75 C. gibt 23,6 g Zink hinzu und hält während 2 Stunden und 30 Minuten bei 75 C. Man kühlt dann auf 20 C ab. saugt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Schichten über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chiomatographiert den Rücks'.and über Keiselgel. wobei man mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (75/25) eiuiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels teigt man 3 g des Rückstandes in 6 ecm Isopropylälher an, saugt ab. ss wäscht mit !sopropylälher und trocknet im Vakuum. Man erhält Ig 3-(3'- p-Chlorbenzoyl - 2 -methylphcnyl)-pmpionsäure vom Γ. = 144 bis 148 C. die man so, wie sie ist, in de ι nächsten Stufe einsetzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus <« Isopropyläth'cr um und erhält 570 mg des reinen Produktes in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F. == 148 C.
Analyse: C1,H15OO, - 302.77:
Berechnet . .. C 67.44. H 4.99. Cl 11.71 %:
uefiinden C 67.7. H 4.9. Cl I 1.4%.
IR-Spektrum (Chloroform)
40 Anwesenheit von konjugierten Keto-Gruppen bei 1666 cm"'. von Aromaten bei 1587 cm"1, von Carbonylgruppen bei 1703 cm"1 und von Säure-OH-Gruppen bei 3494 cm"1.
Beispiel 5
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buUersäure
Man bringt 6 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropyiidendioxypropylester, 60 ecm Äthanol, 6 ecm Wasser und 2,3 ecm 12,5n-Kaliumhydroxyd lösung während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, vertreibt das Methanol bei 50cC bei einem Vakuum von 20 mm Hg, löst den Rückstand in 60 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man bringt das Filtrat durch Zugabe von 25 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2, rührt während 1 Stunde bei 15 C, saugt ab, wäscht den Nieders-hlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,7g 4-(3'-p-Chlo'benzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol löslich, in Isopropylälher wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 124 C.
Analyse: C18H17ClO3 = 316.79:
Berechnet ... C 68,25, H 5,41. Cl 11.19%:
gefunden .... C 67.9, H 5.4, Cl 11.3%
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Säuregruppen, von Carbonylgruppen des Dimeren bei 1711 cm1, von konjugierten Ketogruppen bei 1668cm"1 und von aromatischen Gruppen bei 1588 cm"1.
Beispiel 6
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl phenyl )-bultersä ure-2,3-dihydroxypropylester
Man erhitzt 320 mg4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl) - buttersäure - 2.3 - isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 4). 1,5 ecm Methoxyäthanol und 450 mg Borsäure während 1 Stunde und 15 Minuten auf 100 C. Man bringt auf 20 C. saugt ab. wäscht den Filter mit Isopropyläther, gibt 10 ecm Isopropyläther zum Filtrat, wäscht die organischen Schichten mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 150 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl -2' -methyl phenyl (-bultersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines hellgelben amorphen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C21H21CK)5 = 390,87:
Berechnet ... C 64.53. H 5.93. Cl 9.07%:
gefunden .... C 64.5. H 6.2. Cl 9.3%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C τ O-Banden bei 1733 cm ' und 1669 cm '.von Aromaten bei I 590 und 1486 cm '. von ΟΠ-Banden bei 35SO cm"' und von assoziierten OH-Banden bei 3450 cm '.
609 537/479
Beispiel 7
4-(3'-p-Methoxybenzoyl-2'-rrethyiphenyl)-butiersäure
Zu einer Suspension von 7,5 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren) in 75 ecm Methanol gibt man unter inerter Atmosphäre 17,5 g einer 89%igen Kaliummethylatlösung und erhitzt unter Druck während 17 Stunden auf 120 bis 130 C. Man bringt dann auf Raumtemperatur, spült mit Wasser, entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser, behandelt in der Wärme mit Aktivkohle, kühlt mit Eis und filtriert. Man säuert das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mil Wasser und trocknet ihn. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um und erhält 5.35 g 4 - (3' - ρ - Methoxybenzoyl - 2' - methylphenyl) - butiersäure in Form von farblosen Kristallen. F. = KX) C und dann 115 C.
Analyse: C14H20O4 = 312.35:
Berechnet ... C 73,06, H 6.45. OCH 9.93%.
Gefunden .... C 73.1, H 6.4, OCH 10.0%.
25
35
40
45
Beispiel 8
4-(m-Benzoy]phenyi)-2-methylbuttersäure-2.3-isopropyIidendioxypropylester
Stufe A
3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon
1. Herstellung des
3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäureehlorid';
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Stufe A des Beispiels 2 beschrieben, wobei man von 22.98 g 3-(tn-Benzoylphenyl)-propionsäure und 115 ecm Oxalyichlorid ausgeht. Man erhält in dieser Weise 24.59 g 3-lm-BenzoylphenyI)-propionsäurechlorid.
2. 3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzuphenori
Zu 1460 ecm einer Lösung von Diazoäthan in Äther, die 10.5 g Diazoäthan/1 enthält, gibt man unter Rühren im Verlauf von 55 Minuten bei einer Temperatur von 25 C eine Lösung von 24,59 g 3-|m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid in 50ecm wasserfreiem Äther. Man läßt unter Rühren während 16 Stunden bei 25 C stehen, dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 29 g des rohen Produktes. das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Melhylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (95/5) verwendet und wobei man nach dem Verdampfen zur Trockne 19 g 3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon erhält.
Stufe B
4-( in-Benzo yl phenyl )-2-met hy 1 but tersäure-2,3-isopropylidendioxypropylcster
Man erhitzt eine Lösung von 19 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diazoketons unter Rühren in 190 ecm frisch destilliertem 2.2-Dinicthvl-4~hydroxymethyl-1.3-dioxolan in einem Metallbad tuf 170 C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung bringt man auf 20 C. gießt die Reaktionsmischuni! unter Rühren zu 1 1 Wasser und extrahiert dreimal mit 250 ecm Isopropyläther. Man wäscht die organische Schicht dreimal mit 150 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, nitriert, dampft unier vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 25,4 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel Methylenchlorid verwendet. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 9,07g 4-(m-BenzoylphenyI)-2-methylbuttersäure-2.3-isopropylidendioxypropylester in Form eines geiben Öls.
Analyse: C\4H,aO5 = 396.46:
Berechnet ... C 72,7, H 7.12%:
gefunden .... C 72,9, H 6,8%.
IR-Spekuum
Das 1R-Spektrum stand im Einklang mit der aneeeebenen Struktur. Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1591 und 1582 cm"1. von konjugierten Carbonyl-Banden bei 1650cm"1. von Estercarbonyl-Banden bei 1733cm"! und von Ketal-Banden.
NMR-Spektrum
Sienale, die den aromatischen Protonen entsprechen! zwischen 430 und 470 Hz. Methylen-Protonen in «-Stellung zum aromatischen Kern: Signale bei 154. 161 und 169 Hz. CH-Protonen in a-Stellungen der CO-Gruppe: Signale zwischen 130 und 170 Hz. Methyl-Protonen in α-Stellung zur Carboxylgruppe: Sienale bei 69 und 75.5 Hz.
CH,
C-Signale
CH,
CH2-CH-CH,-Signale bei 210 bis 260 Hz.
Beispiel 9
4-(!n-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2.3-dihydroxypropylester
Man vermischt unter Rühren 3.22 g 4-|m-Benzyiphenyl)-2-methylbuUersäure-2,3-isopropylidendioxy-
propylester, den man in der Stule B des Beispiels S erhalten hat. mit 16 ecm Methoxyäthanol und 4.95 g kristallisierter Borsäure, bringt die Mischung auf 100 C und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann bringt man die Temperatur auf 5 C. filtriert die unlöslichen Materialien ab. wäscht mit Äther, gießt das Filtrat unter Rühren in 160 ecm Wasser mit einer Temperatur von 20 C und extrahiert das gebildete öl dreimal mit 30 ecm Äther. Dann wäscht man die Ätherlösung mit 30 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. verdünnt die organische Schicht mit 100 ecm Mcthylenehlorid. trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhalt 2.79 g 4-|m-Bcnzoylphenyl)-2-mclhylbutlersäure-2.3-dihydrox\propylesler in Form eines orangefarbenen Öls.
Analyse: C21H24O, - 356,40:
Berechnet ... C 70.76, 116.79%:
uefundcn .... C 70Λ H 6.7%.
IR-Spektrum
Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der angegebenen Struktur.
Ester-Banden: bei 1733 cm"1.
Konjugierte Keton-Banden bei 1661 bis 1653 cm"1.
Aromaten-Banden bei 1601 und 1584 cm"1 und Hydroxy-Banden bei 3601 und 3494 cm"1.
Beispiel 10
4-(m-BenzoylphenyI)-2-methylbuttersäure
Man vermischt unter Rühren 4.39 g 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuUersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester. den man in der Stufe B des Beispiels 8 erhalten hat, mit 44 ecm Äthanol, 4,4 ecm Wasser und 1,75 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kahumhvdroxydlösung. Man erhitzt die Mischung während
1 Stunde zum Sieden unter Riickflußbedsngungen und dampft dann unter vermindertem Druck: zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 50 ecm Wasser, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert ab. säuert unter Rühren bei 20 C durch Zugabe von ! 8 ecm
2 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. extrahiert das gebildete öl dreimal mit 20 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlondschieht zweimal mit 20 ecm Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 3,02 g eines orangefarbenen Öls. das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als blutionsmittel eine Metnylenchlorid/Aceton/Essigsäure-Mischung (80 20 0.3) verwendet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle, dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne erhält man 2,37g 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure in Form eines orangefarbenen Öls.
Analyse: ClfiH::;O3 = 282,32:
Berechnet ... C 76,5". H 6,43%;
gefunden .... C 76.3, H 6,4%.
IR-Spektrum
Anwesenheit von Säure-Banden bei 1743 und 1710cm"', von freien Hydroxy-Banden bei 3488 cm' und von assoziierten Hydroxy-Banden. Konjugierte Keto-Banden bei 1660 cm"' und Aromaten-Banden bei 1600 und 1582 cm"1.
NMR Spektrum
CH.,-CH-Signale bei 70 und 76.5 Hz.
Protonen der zentralen Methylengruppe der Kette: Signale bei 90 bis 130Hz.
Methylen-Protonen in α-Stellung zu dem Phenylkern und der CH-Gruppe: Signale bei 130 bis 185 Hz.
Aromatische Protonen: Signale bei 440 bis 475 Hz Bewegliche Wasserstoffatome bei 570 Hz.
Beispiel 11
4-(m-Benzoylphcri}!':-2-mcthy!-2-butons;iüi ^
Stufe A
Phosphorbromid gibt man im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur 0,2 ecm Brom. Man erhitzt die erhaltene Mischung 18 Stunden auf 520C, bringt auf 20=C und gibt im Verlauf von 15 Minuten 0,8 ecm Methanol hinzu. Man bringt während 10 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, bringt auf Raumtemperatur, gibt eine Lösung von 32 mg Natriumsulfit in 2,4 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht bis zur Neutralität
Ό der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man Chromatographien den erhaltenen Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylen-
'5 chlorid/Hexan-Mischung (50/50) eluiert und erhält 326 mg 4 - (m - Benzoylphenyl) - 2 - methyl - 2 - brombuttersäuremethylester in Form eines Öls.
Analyse: C19H19BrO3 = 375,27:
Berechnet ... C60.8L H 5,10, Br 21.30%:
gefunden .... C 60,6, H 5.1, Br 21.6%.
mcthyleste,
Zu einer Suspension von SlXJ mg 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure (erhalten gemäll dem im Rrkniel 10 beschriebenen VerfahrenI und 0.17 ecm Stufe B
- 4-(m-Benzoylnhenyl)-2-methyl-2-butensäuremethyl-
ester
Man erhitzt eine Mischung aus 1,46 g 4-(m-Benzoylphenyl|-2-methyl-2-brombuttersäuremethyiester und 7,3 ecm Chinolin während 3 Stunden auf 160" C. bringt auf Raumtemperatur und gießt in 73 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridschicht mit 2 n-Chiorwasserstoffsäure. mit einer gesättigten wäßngen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, nitriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Magnesiumsilicat, wobei man mit Methylenchlorid eluiert, und erhält 615 mg 4 - (m - Benzoylphenyl) - 2 - mcthyl-2-butensäure in Form eines Öls.
Analyse. C19H18O3 = 294.33:
Berechnet ... C 77.53. H 6,16%;
gefunden C 77.6. H 6,2%.
Stufe C
4(rr.-Benzoyiphenyl)-2-methyl-2-butensäure
Man bringt eine Mischung aus 615 mg4-(m-Benzoylphenyl) - 2 - methvl - 2 - butensäuremethylester, 6,2 ecm Äthanol. 0.6 ecm Wasser und 0,4 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Man dampft die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 2 n-Chlorwasser-
6c sioffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Methylcnchlorid. wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtrier! und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über
65. Kieseluel. wobei man mit einer Äther Methylenchlorid-Mischunsi (90 10) eluiert. und erhält 287 mg 4-(m-Benzoylnhenyn-2-methy!-2-butensäure in Form eines Öls.
Analyse: C18H16O3 = 280,31:
Berechnet ... C 77,12, H 5,75%;
gefunden .... C 77,2, H 5,7%
Beispiel 12
4-{3'-p-Chlorbenzoy!phenyI)-buttersäure-
2,3-isopropylidendioxypropy lester ι ο
Stufe A
3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäurechlorid
Man erhitzt 6,96 g 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyi)-propionsäure und 70 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Dann verdampft man zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 ecm Benzol auf und dampft erneut zur Trockne ein. Man erhält 8,7 g des Säurechlorids, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe B
3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon
Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 8,7 g des Säurcchlorids in 50 ecm Methylenchlorid, kühlt die Lösung auf -f 10 C ab. gibt dann 190 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 13,25 g Diazomethan/1 enthält, hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein und erhält 8 g 3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbcruophenun, das man so. wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe C
4-(3'-p-Chlorbenzoylphcnyl)-buttcrsäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Man löst die oben erhaltenen 8 g des Diazoketons in 50ccm 2,2- Dimethyl-4-hydroxymethyl -1,3-dioxolan und gibt tropfenweise 7 ecm einer Lösung von Ig Silberbenzoat in 12,6ecm Triäthylamin unter Rühren und bei Raumtemperatur hinzu. Nach der Freisetzung von 460 ecm Stickstoff gießt man die Lösung in Wasser, filtriert, extrahiert die wäßrige Schicht mit Isopropyläther, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein, chromatographiert <-)en Rückstand über Magnesiumsilicat und eluiert mit einer Äther/ Petroläther-Mischung (50/50). Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 5 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)- buttersäure- 2,3 - isopropylidendioxypropylester.
Zur Analyse löst man den Rückstand in 40 ecm Isopropyläther, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,78 g des reinen Produkts in Form eines gelben Öls, das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist.
Stufe A
3-(p-Chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester
Man bringt 8,4 g Nairiumhydrid in 260 ecm Dimethylformamid in Suspension, bringt die Suspension auf eine Temperatur zwischen -MO und +15° C und gibt eine Lösung von 28 g Malonsäureäthylester in 28 ecm Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und nach der Freisetzung von 3,91 Wasserstoff erhält man eine Lösung, die man in eine Suspension von 52,5 g S-BrommethyW-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem in der FR-PS 8 440 M beschriebenen Verfahren) in 400 ecm Dimethylformamid, die bei 24° C gehalten wird, gießt. Man rührt während 2 Stunden und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ecm Wasser und 75 ecm Isopropyläther auf, dekantiert die organische Schicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit isopropyläther. trocknet die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtrier: und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 63 ccmlsopropyläther unter Rühren. kühlt mit Eis, bringt ^^Kristallisation in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Isopropyläther. dampft die Mutterlaugen zur Trockne ein und erhält 487 g 3-(p-Chlorbenzoyi)-benzylmalonsäureäthylester. den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse chromatographiert man 795 mg des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (96/4) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 450 mg des reinen Produktes.
Analyse: C21H21ClO5 = 388.85:
Berechnet:
C 64,87, H 5,44. Cl 9,12%;
gefunden:
C 65.1—65,1, H 5.3 -5,2. Cl 10.1 --10.2%.
Analyse: C23H25ClO5 = 416,90:
Berechnet ... C 66.26, H 6,05. Cl 8.50%;
gefunden .... C 66,1, H 5,9, Cl 9,1 9.1 %.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenylj-propionsäure erhält man wie folgt:
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm"1., von Carbonyl-Banden bei 1729cm"1 und 1745 cm"1, und Aromaten-Banden.
Stufe B
3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 50 ecm Schwefelsäure und 50 ecm Wasser gibt man eine Lösung von 15.2 g 3 - (p - Chlorbenzoyl) - benzylmalonsiäureäthylester in 50 ecm Essigsäure und bringt unter Stickstoff während 20 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen.
Man bringt dann auf Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man extrahiert die organischen Schichten mit 1 n-Natriumhydroxydlösung, behandelt die alkalische Schicht mit Aktivkohle, filtriert und säuert bei 100C unter Rühren durch Zugabe von 270 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,11 g 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure. die man so, wie sie ist, in der
ft.1« nächsten Stufe einsetzt
Zur Analyse löst man 5 g des rohen Produktes in 15 ecm Aceton unter Rückflußbedingungen, filtriert in der Hitze, kühlt während 30 Minuten mit Eis.
saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g des reinen Produktes in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 140C. s
Analyse: C!(,HUCIO, = 288.74:
Berechnet .. C 66.56. H 4,54. Cl 12.2S0,:
gefunden .... C 66,4. H 4,6, Cl 12.51O.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C -- O-Banden der dimeren Säure tiei 1712 cm ', von Keton-Banden bei 1661 cm '■ und \ on Aromalen-Banden bei 1601, 1586 und 1484 cm"'.
!S
Beispiel 13
4-(3'-p-Chlorbcn7rylphenyl)-buttersäure-2.3-dihydroxypropylester
Man erhitzt 2,4 g 4-(3 -p-Chlorbenzoyiphcnyl)-Huuersüure^J-isopropyudendioxypropylester (erhallen gemäß Beispiel 13). 12 ecm Methoxyäthanol und 3.5 g Borsäure während 23 Stunden auf 100 C, kühlt mit Eis. filtriert, gießt das Filtrat unter Rühren in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Aihersciiichten mit einer wäßrigen gesättigten N.itnumchioridiösung. gibi 40ecm Methylenchlorid hm/u, trocknet die organischen Schichten über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chro- w niatographiert den Rückstand über Magnesiumsilicat. eluiert mit Äther und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1.1 g 4 - (3' - ρ - Chlorbenzoylphenyl) - buttersäure - 2.3 - di- /5 hydroxypropylester in Form eines gelben Öls, das in ί hloroform. Äther und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C20H21ClO; = 376.84:
Berechnet ... C 63.74. H 5.62. Cl 9.41%: A°
gefunden .... C 63.9. H 5.8. Cl 9.8%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Estercarbonyl-Banden bei estern"1·, von konjugierten Keton-Banden bei 1658 citT1. von Aromaten-Banden bei 1582 cm"' und von OH-Banden.
B e i s ρ i e I 14 ^0
4-(3 -p-ChlorbenzoylphenylJ-buttersäure
Man erhitzt 3.9 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester. 39 ecm Äthanol, 3.9 ecm Wasser und 1.5 ecm 12.5 η- Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, dampft zur Trockne ein. löst den Rückstand in 30 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat durch Zugabe von 12 ecm 2 n-Chlorwasser stoffsäure unter Rühren an. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 30 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. behandelt mit Aktivkohle. filtriert und säuert durch Zugabe von 20 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mil Wasser und trocknet im Vakuum. Man teigt den Rückstand mit 10 ecm Isopropyläther unter Ruhren während 1 Stunde an. wäscht den Rückstand mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd. wobei man mit einer Chloroform Aceton-Mischung (50'5O) eluiert und dampft das Eluat im Vakuum ein. Man erhält 1,3 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buUersäurc in Form eines festen farblosen Produktes, das in Benzol, Chloroform und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 94 C.
Analyse: C1-H,CIOj = 302.77:
Berechne! ... C 67,44. H 4.99. Cl 11.71"..:
gefunden .... C 67,6. H 5,1. Cl 11.8%.
1R-Spekuum (Chloroform)
Anwesenheit von Carbonyl-Banden der dimeren Säure bei 1709 cm"1, von konjugierten Keton-Banden bei 1659 cm"1 und von Aromaten-Banden bei 16(10. 15X6. 1568 und 1479 cm .
Beispiel 15
4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthyleste:'
Stufe Λ
3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon
Man erhitzt 20 g m-Benzoylphenylessigsäure (erhalten gemäß dem in der FR-PS 15 46 478 beschriebenen Verfahren) und 100 ecm Thionylchlorid während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen. dampft zur Trockne ein, entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch Behandeln mit Benzol und erhält 21.74 g m-Benzoylphcnylessigsäurechlorid.
Man kühlt 570 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 18.7g Diazomethan 1 enthalt, auf -t- 5 C ab. gibt die 21.74 g des Säuiechiorids. gelöst in 40 ecm Methylerichlorid. hinzu und rührt über Nacht. Man erhält eine Lösung von 3-t3'-Diazo-2'-oxopropyl)-bcnzophenon in Methylenchlorid. Man leitet während 2 Stunden bei Raumtemperatur einen Chiorwasserstoffsäurestrom in die Diazoketonlösung ein. wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser und dann mit einer wäßrigen gesättigten Nainumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Mar. Trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne em. Man lö.-i den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid. führt die Lösung über eine Magnesiumsilicat-Säule, wäscht mit Methylenchlorid und dampft zur Trockne ein Man teigt den Rückstand während 10 Minuten mit 20 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 17,31g 3-i3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse Chromatographien man 840 mg des Rückstandes über Kieselgel, eluiert mit einer Äthyläther Petroläther-Mischung (25/75), bringt zur Trockne, teigt mit Isopropyläther an und trocknet im Vakuum. Man erhält 630 mg der reinen Verbindung in Form eines festen farblosen Produktes das in Chloroform loslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 64 C.
Analyse: C16H13ClO2 = 272.74:
Berechnet ... C 70.46. H 4,81. Cl 13,00%:
gefunden . . . C 70.3. H 4.8. Cl 13.0%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=O-Banden bei 1733 cm '. von C~O-Banden und von Aromaten-Banden bei 1661. 1601. 1588 und 1582 cm"1.
Stufe B
3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol
Man erhitzt 50ecm Isopropanol und 17 g AIuminiumisopropylal auf 50 C. gibt eine Lösung von I 1.23 g 3-(3'-Ch!or-2'-oxopropy!)-benzophenon in 112 ecm Isopropanol hinzu, bringt während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, wobei man langsam Isopropanol und gebildetes Aceton abdestilliert und hält das Niveau durch Zugabe von 30 ecm ilsopropanol konstant. Man engt auf 50 ecm ein. bringt auf Raumtemperatur und gießt unter Rühren in eine Mischung aus Wasser Eis Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit .Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filmen und dampft zur Trockne ein. Man erhält I 1.97 g 3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropyl)-benzhydro!. das m;in so. wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet. κ
Zur Analyse Chromatographien man 1 g des Rückstandes über Magnesiumsiiicat. wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des FIutionsmittels erhält man 242 g der reinen Verbindung in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich ist. F. = 65 C.
Analyse: C1Ji1-ClO, = 276.77:
Berechnet ... C 69.44. H 6.19. Cl 12.81%;
gefunden .... C 69.3. H 6.3. Cl 13.0%. ^
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von OH-Banden bei 35S1SCm*1 und von Aromaten-Banden.
40 Stufe C
3-i 3'-Cyan O-2'-hydroxy prupyl)-benzhydroi
Man erhitzt 11.97g 3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropvllbenzhydrol. 120 ecm Äthanol. 2.4 ecm Wasser und 2.66 g Kaliumcyanid 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedinguneen. dampft dann zur Trockne ein. nimmt den Rückstand mit 200 ecm Methylenchlorid auf. wäscht die organische Schicht mit Wasser. trockne! über Natriumsulfat, behandelt mit Aktiv- so kohle, filtriert und dampft, zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd. wobei man mit einer Methylenchlorid Äthylacetat-Mischung (75/25) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 7.8 g 3-(3'-Cyano-2'-hv- <droxypropyl)-benzhydrol in Form eines amorphen orangefarbenen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C1-H17NO2 = 267.31: ^
Berechnet ... C 76,38. H 6,41, N 5.24%:
gefunden .... C 76.Z H 6.3, N 4,9%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=N-Banden, von freien OH-Banden. von assoziierten OH-Banden und von Aromaten-Banden.
Stufe D
3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzophenon
Man löst 7.K g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benz hydrol in 78 ecm Aceton, kühlt auf OC ab. gibt tinte Rühren 7,35 ecm einer Chromschwefelsäure-Mischun (die 26.5 g Chromsäureanhydrid 100 ecm enth.ilil hin zu und läßt während 5 Minuten bei OC sieher Dann gießt man unter Rühren in Wasser, extrahier mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schich ten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behan delt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockn ein. Man erhält 7.4g 3-(3'-Cyano-2'-hydro\ypropyll benzophenon. das man so. wie es ist. in der nächste! Stufe verwendet.
iR-Spektrum !Chloroform)
Anwesenheit von (V-N-Banden bei 22521 m von OH-Banden bei 3M)' cm"1, von C O-Kinde bei 1660cm'1 und von Aromaten -Banden N-i U^v 15S4und 14X2 cm "'.
Stufe F
4-(m-Benzoylphenyl)-3-li>drox\buitersäureäih\icMe!
Man löst 7.4 g 3-(3'-Cyano-2'-hydro\yp-onv! benzophenon in 74 ecm Äthanol und "leite! Viüvvn. !Stunde hei Raumtemperatur üasförmieen Chi.·» wasserstoff ein. Man erhitzt während 1 Stunde ".<<■ Sieden unter Rückfiußbcdingungen. vertreibt d;< Ethanol bei 50 C und nimmt den Rückstand m 200 ecm Methylenchlorid auf. Man wäscht die or im nische Schicht mit Wasser, dann mit einer wäßnsie Natriumbicarbonallösunü und schließlich mit Wa^1-trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Vkin kohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Ma erhält 7.62 g 4-(m-Benzoylphcnyl)-3-hydro\\bu"·,·! säureäthylester.
Zur Analyse Chromatographien man den RiicksCip über Siliciumdioxyd. wobei man mit einer MethvW chlorid Aceton-Mischung (95'5) eluiert. Nach der Verdampfen des Elutionsmittels erhält man r^ der reinen Verbindung. Diese Verbindung ücüi vor , Form eines amorphen »elhen Produktes." &,■- i Chloroform und Äthanol löslieh und in Wkunlöslich ist.
■\nalyse: CWH:„O4 = 312.35:
Berechnet ... C 73.00. Hd.45%· gefunden .... C 72.8. H 6.3%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1600. ! 5S 1477 cm"1, von Ester—C - O-Banden be '-1 cm , von konjugierten Keton-Banden bei I661 1652 cm und von komplexen OH-Banden be 3590 cm . Abwesenheit von C = N-Banden.
Beispiel 16 4-<m-Benzoyiphenyl|-3-hydroxybuttersäure
Man löst 2,7 g 4 (m-Benzoylphenyl)-3-hydrox. buttersäureäthylester in 27 ecm Äthanol, cibt 2J ecm Wasser und 1.4 ecm 12,5n-Kaliumhydraxydlösun hinzu und erhitzt während 1 Stunde und W Minute zum Sieden unter Rückf ußbedinguncen. Man dampi dann zur Trockne ein. nimmt den Rückstand mi 27 ecm Wasser auf. behf.ndelt mit Aktivkohle, filtrier
säueil unter Rühren und hei 10 C durch Zugabe von 10 ecm einer 2 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen ρH-Wert von 1 an. extrahiert mit Methylenchlorid. wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2.36 g 4-1 rn-Ben/oylphenyD-3-hydroxybuttersäure in Form eines amorphen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: CnH111O4 284.30:
Berechnet ... C 71.81. H:u>7%:
geiunden .... C 71,6, H 5,8%.
IR-Spektrum (Chloroformι
Anwesenheit von OH-Bandcn bei -5SC1 en"» '. \on Säure-Banden bei !710cm ' von konjugierten Keton-Randen bei 1658 cm'1 und von Aromaten-Banden hei 1601 ur.d 1 58? cm ' '.
Beispiel 17
4-1 ni-Benzoy !phenyl )-3-bulensiiu rc
Man löst 1.12g 4-|m-Ben7oy!pheny!i-3-hyd''oxybuttersätireäthylester in 20 ecm Xvlol, vibi 3151TIt1 Phosphorsäureanhydrid hinzu und ^πη<..Ί während 2 Stunden /um Sieden i'nter Rückfiv!.^·"'·^"1'11.1"1-'·..':- Man bringt auf Raumtemperatur, wäscht die omanische Schicht mit Wasser, dann mit einer v.;i!.iriger gesättigten Nairiumbiearbonatlösung und sHiüe'Mieh mit Wasser irocknet übe1" N'atriumsulfa' behar.deV mit Aktivkohle und dampft im Vakuum ">r "! >■■ Λη> ein. Man Chromatographien den Rückwand i'^er Kieselgel und ehiien mi! Methylenehlorid N-ich dem Verdampfen des Flutionsmittels crhä!1 man J-Im-Hen-2-(m-BenzcH'lphenyl)-propionsaurechlorid. 3 - (1' - Methyl - 2' - oxo - 3' - diazipropyl) - benzophenon und
3 - (Γ - Methyl - 2' - oxo - 3' - chlorpropyl) - benzophenon
eins man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Das Produkt schmilzt bei 60 C.
ίο Mikroanalyse: CpH15CIO: = 286,76:
Berechnet ... C 71.20. H 5.27. Cl 12.36%: uefimden .... C 71.5. H 5.6. Cl 12.4%,.
Das erhalten·' '. V-SpeV.trum steht im ';nl.'!!V
der jm'euebenen Struktur.
Man erhitzt ?!> mg 4-'m-Bt'tv'oy!nhenyli-:'-^i
iiiureäthylesie'" 2."7^(Xn s. th:t"o!. 0 ""7^ .viv W-
und 0.OK ecm 115 P-K alnimbv dro>vd'n""1'.1 wäl
Vi Minuten 'um Sieden unter RuCk)IuKb^d1PgU0
dampf' dann im Vakuum ?v TrorV'v- ■*'■- '·"--Rüeksti'Pd in !Occn· Wasser, h^'-.-.'-i- .-.
kohle filtrier* und ribt ■ evr 1 η-' hli·''1. .·. ·."■
-:'ure I1IT7U Man "^tr^.hi;"" ~~~·'· V4.~t!"' '.■:·-h'
iväsch' die organischen Sehichren mi*. W':·--- ■ '-, · ·
■iber Niatrii:- '^'Ifai. beh.'iidel! nv· *)■'■.'■■ ''
iriert und dampft im Vak'i"-.* .'<ir 'Vvrel::- · -:!"
erhält 166 mi: 4-(m-Ben:'oy1phenyU-1-bu'---r'-.:.i.!.ir
Form eines gelben UIs. das ir Chloroform
\thanol löslich und in Wasse*· unlöslich ist
Analyse. CnH17O3 = 266.28.
Berechnet ... C 76.67. H 5.30%:
gefunden C 76.4, H 5,6%.
Beispiel 18
4-(m-Bcn7oy!phenylW3-h\droxy-4-mcthylbuUersaureäthylester
Stuff A
3-( i -Meliiyl-2 -
Arbeitet m.in in cleicher Wci«e wie in tVvsjv·-·' ' ^ Stufe A beschrieben, so erhält man n:\.-heinarde'". ausgehend von der 2-(m-Ben7oylphen\!t-propion-S ι ufe B
3-1 i -ivictiivl-I -iisdroxy-j'-chlorpropylj-bcnzhydrol
Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Beispiel 15.
:o Stufe B. so erhä't man. ausgehend von 3-(l'-Melhyl-2' - oxo - 3' - chlorpropyl) - benzophenon. rohes 3 - Il' - Methyl - 2' - hydroxy - 3' - chlorpropyl) - benzhydrol. das man so. wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
^c Zur Analyse wird ein Teil des Produktes über Kieselgel crfonvtographiert. Man erhält ein öl. da« u·, Mcthxk-nrhlo'-d Chloroform und Alkoholen löslich
■\naiyse: L ,-H„i IU2 ■-- JW.78:
^,,,■e-br,,- C 70.22. H 6.58. Cl 12.19",,: !■ofu"dr-n '" 7(\!. U 6,6, d 12.!"».
Stute c
.i-(\ -\iein\t--l -Hydroxy-.1 -cyariopropyli-benzhydrol
Verfahr· man 'η s?!e!'.'her VVeis«; v\ie m Beispiel 1 .N ίο Stufe C. «o erb·'»1' map. ausgehenH von 3-(l -Methyl-■>' - hyHr^v\- . V Thlor1 - b?n/hydrol. 3 -! 1' - Methyl-2'-hvdr·'' ■" -^' ■·-■■ Mnopropyh-benzhydrol.
Analyse: l,sH,qNÜ; = 281.35:
1; R.,,-.,,,!,,, .ι r- Ί(. VJ H 6.91 N4,*'„;
,.,(.,,- J— r- -ik "7 M Λ ν Ni i. ',<\.
Stute D
j-u -lviv;iii>i-2-iodroxy-3-cyanopropyllbenzophenon
Wenn man in anal^er Weise zu der in Beispiel 1 Stufe D. beschriebenen verfährt, so erhält man, aus gehend von 3 - Π' - Methyl - 2' - hydroxy - 3' - cyan propyl) - benzhydrol. 3 - (1' - Methyl - 2' - hydrox> 3'-cyanop>-opy!»-Vn7ophenon F. = 130 C
Analyse: C18HnNO2 = 279,34:
Berechnet. C 77.39 H 6.13. N 5.01%; gefunden . C 77.5. H 6.3. N 5,2%.
Stufe F
-Hm-Benzo\ ipnenyl,l-3-nydroxy-4-rnethylbuUersäuri äthylester
Wenn man in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 Stufe P N-schrieben, verfährt, so erhält man. au
gehend von 3 -(Γ - Methyl - 1 - ii>üro.\v - .■> - eyanopropyD-benzophenon, 4-(in - Benzoylphenyll-3-hydroxy-4-methyibutteisäureäthy!ester in Eoitn eines gelben Öls, das in Chloroform. Metliylcnciiloiid und Alkoholen löslich ist.
Analyse: C20H22O4 ■= 326,39:
Berechnet ... C 73.60. H 6.79%.
gefunden .... C 73.8. Il 7.0",,.
IR-Spektrum (Chloroform)
Estercarbonyl-Banden bei 1725 cnf"1. konjugierte Keton-Banden bei 1661 cm"1. von Aioniatcn-Banden bei 1601. 1573 und 1473cm"'. .Abwesenheit son C~N-Banden.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(m-Benzoylphenyll-propionsäure erhält man wie folgt:
Man löst 50 g m-Benzoylphcnylessigsäure m 500 ecm Methylenchlorid. Man gibt nach und nach bei einer Temperatur zwischen 10 und 15 C 1300 Lein einei Lösung von Diazomethan in Methylencliloiid hinzu, die 12.5g Diazomethan 1 enthält. Nach 15minütigem Rühren zerstört man das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Nalriumbiearbonaiiösiini; und dann mit Wasser. Man dampft im VaMium /ui Trockne ein und erhält 52.5 g m-Bcnzoylphcnylessigsäuremethylestcr.
Dieser Ester wird direkt bei der folgenden n-Alkvlierungsreaktion eingesetzt.
Man vermischt 775 ecm Tetrahydrofuran. 775 ecm Hexamelhylphosphortriamid und 21.5 ecm Diethylamin, kühlt auf —40 C ab und gibt im Verlauf von bei 1658 cm" 20 Minuten bei dieser Temperatur 138 ecm einer κ 1.55 n-Bulyllithiumlösung in Hexan hinzu. Man rührt während 20 Minuten und gibt dann im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 52.5 g des oben erhaltenen Emc-is in 470ecm Tetrahydrofuran hinzu.
Man setzt 38 ecm Methyljodid zu. rührt während 30 Minuten bei etwa -40 C und läßt dann die 'lemperatur nach und nach auf 20 C ansteigen. Mai1 fließt die Reaktionsmischung in 3 1 einer Eis Wasser-Mischung, rührt, extrahiert mit Isopropyläther. wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2 - (m - Benzoylphenyllpropionsäuremcthylester. den man direkt in der folgenden Verseifungsreuktion einsetzt. Man vermischt $7 g dieses Propionsäurcesters. 570 ecm Äthanol. 5~ ecm Wasser und 29.5 ecm 14 n-Kaliumhydroxyd- ^o Tösung.
Man bringt während 1 Stunde zum Sieden zum Rückfluß, vertreibt das Äthanol unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 600 ecm Wasser und säuert durch Zugabe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft sie unter \ermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält durch Umkristallisation aus isopropyläther 31.2 g 2-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure. F. = 82 bis 83 C.
Analyse: Clf,H14O3 = 254.27:
Berechnet ... C 75.57. H 5.55%:
gefunden .... C 75.3. H 5.7%.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im linklang mit der ancetrebenen Struktur.
Hc1sρ 1c I Iv 4-(m-Benzoylplu*nyl)-3-hydroxv-4-mct h ν !buttersäure
Man \emiisch: 818 mg 4-|m-Bcn/oylphenyl|-3-h\· droxy-4-methylbultersüureäthylesler. S ecm Äthanol 0.8 ecm Wasser und 0.2 ecm 14n-Kaliumhvdro.\\d-Iosimg. Vian bringt während I Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen und bringt dann unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 20 ecm Wasser auf. Milieu nach und nach durch Zugabe einer 1 n-Chloiwasseistoffsäurelösungaufeinen pH-Wert von 1 an. extrahier! mit Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 4 - (m - Benzoylphenyl) - 3 - hvdrcxv-4-methylbuttersäure in Form eines Produktes, das in Alkoholen. Methylenchlorid und Chloroform löslich ist.
Analyse: C111H18O4 = 298.34:
Berechnet .. C 72.46. H 0.08%: ccfunden .... C 72.3. H 6.0%.
IR-Spektrum (Chloroform! Säurecarbonyl-Banden bei 1718 cm
Saun
OH-Banden bei 3494 cm
3575 cm""'. Aromaten-Bancien
1482 cm"1 und
. OH-Banden bei 1601. 1582
C-ßanden
j;
Beispiel 20 4-t m-Benzoyi phenyl i-buttcrs.:i 11 re
Stufe Λ
3-i2'-Äthoxycarbonyi-3'-oxobuiyl)-bcnzophcn'ir: Man gibt zu trockenem Natriumäthyla!. da
s m
g y
aus 2.51 g Natrium erhalten hat, 125 ecm wasseri; Benzol und 13.5 ecm Aceiyiessigsäureäthyiester. v, obei man die Temperatur bei 20 C hält. Dann bringt man auf 100 C und erhitzt während 15 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Dann gibt man in einer Zugabe 27.5 g 3-Brommethylbenzophenon hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, bringt auf 20°C und wäscht die erhaltene Benzollösung zweimal mit 25 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure udd dann bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 33,8 g des rohen Produktes, das man über Kieselgel Chromatographien, wobei man mit einer Äther/Petroläther-Mischung (Siedepunkt: 40 bis 60'C) (50/50) eluiert. Man erhält 15.3 g 3 - (2' - Oxo - 3' - äthoxycarbonylbutyl)- benzophenon in Form eines maronenfarbenen Harzes. Das Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe B
3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon
Man vermischt unter Rühren 14.2 g 3-(2'-Oxo-3'-äthoxycarbonylbutyl)-benzophenon und 142ecm 6 n-ChlerwasserstofTcänre J
p.um Sieden unter Rückflußbedingungen und bringt lann auf 20cC. Man verdünnt mit 140 ecm Wasser, :xtrahiert dreimal mit 50 ecm Methylenchlorid, wäscht iie organische Schicht mit 50 ecm einer gesättigten Matriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 ecm Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft jnter vermindertem Druck zur Trockne ein und ?rhält 1 G.76 g 3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon, das man ?o. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe C
4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure
3,15 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes werden zusammen mit 400 mg Schwefel, 2.5 ecm Morpholin und 50 mg p-Toluolsulfonsäure während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt eine Mischung von 75 ecm Essigsäure, 25 ecm Schwefelsäure und 15 ecm Wasser hinzu. Man erhitzt während 15 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, kühlt auf 20 C ab und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die Extrakte zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Isoprop\ lather, wobei man 4-(m-Ben/oylphcny!)-huttersäurc erhält, die mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 21
4-(m-Benzoy!phenyl)-4-methyl-3-buten säure
Man erhitzt eine Lösung von 6,2 g 4-(m-Benzoylphenyl) - 4 - methyl - 3 - hydroxybuUersäureäthylestcr (erhalten gemäß dem in Stufe F. des Beispiels 18 beschriebenen Verfahren) in 60 ecm Pyridin in Anwesenheit von 5 ecm Phosphoroxychlorid während 3 Stunden auf 100 C. Man gießt dann in eine Mischung aus 200 g Eis und 65 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natnumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trockne! über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle. •Utriert und dampft unter vermindertem Druck zur
1 rockne ein. wobei man 5.35 g 4-(m-BcnzoylplienyU-4-niethyl-3-butensäurcäthylester erhält.
Man erhitzt die 5,35 g des 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäureäthylesters in 50 ecm Methanol und 20 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung während
2 Stunden zum Sieden, vertreibt das Methanol durch Destillieren, gibt Wasser hinzu, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man säuert das Filtrat mit 3 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft v.nter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 4.3! g 4-(m-Ben/oylj>heny!)-4-methyl-3-hutensäure erhält.
Beispiel 22
4-1 in-Ben/oylphenyll-4-methy !buttersäure
Man leitet in Anwesenheit von 2.2 g Raney-Nickel Wasserstoff in eine Mischung aus 2.2 g 4-(m-Ben/.oylphenyl)-4-methyl-3-butcnsäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren) und 22 ecm Äthanol ein. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf, extrahiert mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und behandelt die wäßrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäurelösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1,96 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methylbuttersäure in Form eines amorphen Produktes.
Beispiel 23
4-(3'-p-F!uorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure Stufe A
l-Chlor-4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten
Man bringt 26,57 g 2-Methyl-3-amino-4'-Huorbenzophenon-hydrochlorid in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 30 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu, kühlt auf +5 C ab. gibt unter Rühren 7,5 g Natriumnitrit hinzu und erhclt eine Lösung von 2-Methyl-4-fluorbenzophenon-3-diazoniumchlorid.
Man kühlt eine Lösung von 60 g Natriumacetat und 5 g Kupfer!I l)-chlond in 25 ecm Wasser und 150 ecm Aceton auf - 10 C und führt dann 140 ecm 1.3-Butadien und dann die wie oben beschrieben hergestellte Diazoniumchloridlösung ein. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raum-
;,o temperatur ansteigen, bringt durch Zugabe von Natriumacetat auf einen pH-Wert von 4, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, dann mit 1 η-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiunisulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert über Kiesclgel, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 13,7Og l-Chlor-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus Pentan am Rückfluß um. F. = 67 C
Analyse: C18H16CTFO = 302,78:
Berechnet ... C 71.40, H 5,33, Cl 11,71. F 6.28"»: gefunden .... C 71.2. H 5.3, Cl 11,8. F 6.3%.
Stufe B
^0 1 -Acetoxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-
2-buten
Man hält eine Lösung von 6 g l-Chlor-4-(3'-p-fluor benzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten und 6 g Kalium acetat in 60 ecm Essigsäure während 23 Stundet unter Rückflußbedingungen. Man bringt auf Raum temperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättig ten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zu
f>o Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trock net über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle filtriert und dampft durch Destillation bei verminder tem Druck zur Trockne ein. Man chromatographicr den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit Methy lenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutions mittels erhält man 5.% g l-Acetoxy-4-(3'-p-fluoi benzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in Form eines gel ben Öls.
609 537/4/
33
Analyse: C20H19FO3 = 326,37:
Berechnet ... C 73,60, H 5,87, F 5,82%:
gefunden C 73,6, H 5,9, F 5,9%.
Stufe C
l-Hydroxy-3-{3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten
Man erhitzt eine Lösung von 6,01 g 1-Acetoxy-4 - (3' - ρ - fluorbenzoyl - 2' - methylphenyl) - 2 - buten in 30 ecm Methanol und 30 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung während 1 Situnde auf 600C. Dann vertreibt man das Methanol durch Abdestillieren, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 5.15 g 1 -Hydroxy-4-(3'-p fluorbenzoyl-2'-methylphemyl)-2-buten in Form eines gelben Öls.
Analyse: C18H17FO2 = 284.33:
Berechnet ... C 76,04, H 6.03. F 6.68%:
gefunden .... C 76,2, H 6,3, F 6,5%.
Stufe D
4-(3'-p-Fluorbenzoy]-2'-methylphenyl)-butanol
Man leitet während 2 Stunden einen Wasserstoffstrom in eine Lösung von 4,97 g 1 - Hydroxy-4 - (3' - ρ - fluorbenzoyl -T- methylphenyl) - 2 - buten in 50 ecm Methanol, die mit 5 g Rangy-Nickel versetzt ist, ein. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Misdiung (8/2) eluiert, und erhält 4,2 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenylj-butanol in Form eines farblosem Öls.
Analyse: C18H19FO2 = 286,35:
Berechne' .. C 75,50, H 6,69, F 6,63%:
gefunden .... Γ 75,3, H 6.S. F 57%.
Stuie E
4-i?'-p-F!uorbenzoyl-2'-rncthylpheny!)-buttersäure
Man kühlt eine Lösung von 3,47g 4-|.3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol in 35 ecm Aceton auf +10'C ab und gibt bei +101C im Verlauf von 25 Minuten 14ecm einer Chromschwefdsäure-Miechung (die 26,5 g Chromsäureanhydrid/lOOccm enthält) hinzu. Man bringt auf Raumtemperatur, rührt über Nacht, gießt in eisgekühltes Wasser, saugt den 5ebildeten Niederschlag ab, wäscht bis zur Neutralität er Waschwässer mit Wasser und trocknet im V akuum iber Phosphorpentoxyd. Man kristallisiert den Rückwand aus Cyclohexan um und erhält 3.02 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure Mi Form von farblosen Kristallen, die bei 94 C •chmelzen.
Analyse: C18HnFO3 = 300,33:
Berechnet ... C 71,99, H 5,70, F 6,33%:
gefunden .... C 72.1. H 5.9, F 6.0%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3 - amino - 4' - fluorbenzophenon - hydrochlorid erhält man wie folgt:
Stufe A'
2-Methyl-3-nitro-4-fluorbenzophenon
Zu einer Suspension von 107,8 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäurechlorid (erhalten gemäß Stufe A des Beispiels 4) in 450 ecm Fluorbenzol gibt man unter Argon im Verlauf von 30 Minuten bei 40 C 150 g Aluminiumchlorid und hält diese Temperatur während 41 Stunden. Dann kühlt man mit Eis, gießt in eine Mischung aus 11 eisgekühltem Wasser und
250 ecm konzentrierter CMorwasserstoffsäure, rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridschichten mit Wasser, dann mit 1 n-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mn Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zui Trockne ein und erhält 115,7 g 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in Farm von weißen Kristallen. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus n-Pentan um. F. = 64°C.
Analyse: C14H10FNO3 = 259,64:
Berechne! ... C 64,86, H 3,89, F 7,33. N 5.40%: gefunden .... C 65.0. H 3,8, F 7.4. N 5.6%. 30
Stufe B
2-Methy!-3-am>no-4'-fluorbcnzophenon-hydroüh!orid
Zu einer Lösung von 114.7 g 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in 1 1 Äthanol gibl man unier Rühren 38 ecm Chloi wasserstoffsäure, 23 g Aktivkohle und 12 ecm einer 20%igen Palladiumchloridlösung in Wasser. Man leitet während 3 Stunden einen Wasserstoffstrom in das Reaktionsmedium ein.
filtriert, spült den Filter mit Äthanol, engt bis zui Kristallisation ein, kühlt mit Eis, saugt ab, teigt mit Äthanol an, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 59.5 g 2 - Methyl - .3 - amino - 4' - Huorbenzophenon-hydrochlorid in Farm von weißen Kristallen.
F. = 170 C.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Behandeln mit lsopropyläther erhalt man weitere 50,5 μ des Produktes, so daß man insgesamt 110 g erhält. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes in 5%iger wäßriger (. hlerwasserstoffsäurc um. F. = 170 C.
Analyse· CUH,.,C1FNO =--■- 265,72:
Berechnet:
C 63.28, H 4,93. Cl 13.34, F 7,15. N 5,27%;
gefunden;
C 63.:, H 5.1. Cl 13.3, F 7,0, N 5.3%.
Beispiel 24
4-(3'-p-('hlorbenzoyl-2'-nit:thylphenyi)-2-buiensüure
Stuf; A
l-Chlor-4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-mcthylphenyl)-6s 2-buten'
Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Stufe A des Beispiels 23 beschrieben. s;> erhält man. ausgehend
von 2-Methyl-3-amino-4 -chlorbenzophenon (erhalten gemäß Stufe B des Beispiels 4), nacheinander:
2 - Methyl - 4' - chlorbenzophenon - 3 - diazoniumchlorid und
l-Chlor-4-(3'-p-chInrbenzoyl-2'-methylphenvl)-">-huten.
Stufe B
l-Acetoxy-4-(3'-p-chlorben7oy!-2-methylphenyl)-2-buten
Verfährt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 23, Stufe B beschrieben, so erhält man, ausgehend von 1 - Chlor - 4 - (3 - ρ - chlorbenzoyl - 2 - methylpbenylh 2-buten, 1 -Acetoxy-4-(3-p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.
15
Stufe C
1-Hydroxv··* (?·-ρ.-1·
2-buten ' ' ' '"
Verfahrt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 23. Stufe C beschrieben, so erhält man, ausgehend von 1 -Acetoxy- 4 -(3' -p- chlorbenzoyl -2'- methylphenyU-2-buten, 1-Hydroxy-4-(3-ρ-chlorbenzoyl-2'-methylphenyU-2-buten.
Stufe D
4-(3'-p-ChW"hcnzo/l ^'-me'.hylphcny!) ^-btü.nsMure
Durch Oxydation von l-Hydroxy-4-(3-p-chlorbenzoyl-2 -rnethylphenyl)-2-buten mit Hilfe von Chromsäureanhydrid erhält man 4 - (3' - ρ - Chlorben/oyl - 2'- methylphenyl)-2-butensäure in Form von farblosen Kristallen vom F. = 136 C.
Analyse: CJI1XlOj - 314,77:
C üo,o9, H 4,üÜ. C.l ίΐ,ΐυ/...
C ill),/, 1 1 T. 7. V. I I 1 .. η.' ι;.
Beie<-iinci
•lefundeii .
Beispiel 2i
Stufe W
(V -Χ- ■ ι"
.10
40
4-ι3 -p-Chiorbenzoyi-^. '-meihoxyphenyii-imiiersuure-2.3-isopropylidendioxypronvlesier
Stufe A
3 (3'-r ^Mo/frnz /I-"' Pid:, v:'. ■:■,'
pi 'ip'c'''1' ii;· ;'.·'ι' ■"'·'
Man lost 3.Ig .H3 -D-Chiorbenzoyi-2 -methoxvphenyl!-propionsäure in 2:> ecm 1 hionylcniono. bringt die Reaktionsmischujig wahrend 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden unter Ruckflußbedingungen, entfernt das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand mit Benzol auf und dampft mr Trockne ein. Man erhält ss 5.6 g des Säurcchlorids. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.
so
azo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe C
4-(5'-p-Chiorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buUersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester
Man iost die oben erhaltenen 6,1 g des Diazoketons in 35 ecm 2,2 - Dimethyl - 4 - hydroxymethyl -1,3 - dioxolan und gibt tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 2,5 ecm einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin hinzu. Nach Beendigung der Stickstoff-Freisetzung gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und dampft zur Vertreibung des Äthers zur Trockne ein. Man chroinatogiaphiert den Rückstand über K-iesetgei. wobei man mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (7.3j eiuiert, und erhält 4,25 g 4-(3'-p-Chlorb^nzoyl - 2 - methoxyphenyl) - buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropyiester in Form eines farblosen Öls."
Analyse: C-H2-ClO0 = 446.905: Berechne' .. C 64,49, H 6,09. Cl 7,93%: gefunden. .. C 64.". H 5,9. Cl 8.2%.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(3 -p-Chloroenzoyl--. -nieihuxyphenyi)-propionsäure erhält man wie folgt:
Stufe A'
Zu einer Suspension von 4U.8 g Natnumhydrid in 200 ecm Dimethylformamid gibt man unter Rühren eine Losung \ on 195.9 g 2-H\droxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon (beschrieben von R. C. H u s t ο η et coll. in »JAeSi«. /3. 2483 I.19MJ) in 1 I Dimeihyltormamid. Man kühlt in einem his/Wasser-Bad, rührt während 1 Stunde und giot dann im Verlauf von 40 Minuten 170.4 g Meinyliodid. gelost in 800ccrn Dimcthyllormainiu, hinzu. Man rührt während weiterer 16 Stunden, wobei man die Reaktionsmischung in einem eisgekühlten Wasseibau hält. Man filtriert die unlöslichen Materialien aD. behandelt das liltrat mn Aktivkohle, daiiipii tint<-i veruiindeiu-τι Druck zu ι lrockne ein. nimmt den Kuckstand mit Il Äthei und 20(1CCiVi Wasser auf. extrahier; die wäürigt Schicht erneut mit Äther, wäscht die vereinigter Ätherschicnten mn W asscr. trocknet über Magnesium sulfat, heiiandeli mit Aktivkohle und dampft untei vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chroma tographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, wöbe man mit Methylenchlorid eiuiert, und erhält 171 ι 2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorben7.ophenon in Horn von farblosen Kristallen vom F. = 43 C.
Anahsc. C1,! I,/.'!O, 260.72:
Berechnet ... C 6SMU. H 5.03. Cl 13.60%; üefunden .... C 6V.1. H 5.1. Cl 13.X"«.
Man lost Mit des oben erhaltenen Säurechlond·» in 41) ecm Methylenchioriü, kühlt aui 0 C an. uihi 112 ecm einer Losung von Diazomethan in i\ieUi)ienchloriü. die ir>, 1 g Diazomethan.'! enthalt, zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampli zur lrockne ein υ nil erhält 6,1 u 2-Methoxv-3-|4 -di-S'ufe B'
fts 2-Meihoxy-3-t>rommethyl-4 -chlorben/ophcnon
/u einer Suspension von 2,6 g 2-Mcthoxy-3-methy 4-chlorbenzophenon in 1 5 ecm Ί etrachlorkohlensto
gibt man eine Mischung aus 1.78 g N-Bromsucciriimid und 10 mg Benzoylperoxyd und bringt die Lösung während 4 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Man filtriert d?r.n die unlöslichen Materialien ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält 3,32 g 2-Methoxy-3-brommethy|-4'-chlorbenzophenon in Form eines heilgelben Öls.
Analyse: C15Hi2BeCiO.-, = 339.62:
Berechnet ... C 53,05. H 3.56. Br 23.53. Cl 10.-M0Z0: aefunden .... C 52.9. H 3.6, Br 23.7. Cl 10.2%.
Stufe C
2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalorisäuircäthylester
Man bringt 32,6 g Nalriumhydrid in 300 ecm Dimethylformamid in Suspension, bringt die Suspension auf -f- 10 C und gibt eine Lösung von 108.4 g Malonfciurcäthyiester in 450 ecm Dimethylformamid hinzu. Man hält die Temperatur bis zur Beendigung der Gas-Kntvvicklung auf t 10 C und gibt langsam eine Lösung von 202,1 g 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbcnzophcnon in 800 ecm Dimelhvifonr .amid hinzu. Dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur Stehen, gibt Aktivkohle zu der erhaltenen Lesung. dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Äther und dann mit Wasser auf. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther und wäscht die verHnij'ten organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat. behandelt mit Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zur ^rockne ein und erhält 237.6 g 2-Methoxy-3 - (p - ehlorbcnzoyl) - benzylmalonsiiureäthylester in Form eines Öls.
Analyse: C22H23CIO1, =-■ 418.88:
Berechnet ... C 63.08. H 5.53. Cl 8.46",,:
gefunden .... C 62.9. H 5.5. Cl 8.7%.
Analyse: C18H15ClO, = 362,77:
C 59.60. H 4,16, Cl 9.
C 59.7. H 4,2, Cl 9.
Berechnet
üefunden .
.77%
8%.
Stufe D'
2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzy !malonsäure
Zu einer Suspension von 226,6 g 2-Mcthoxy-3 - (p - chlorbenzoyl) - benzylmalonsäureälhylcster m 2.8 1 Methanol gibt man unter Rühren eine Lösung von 86,4 g Natriumhydroxyd in 180 ecm Wasser. Man bringt die Lösung während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Methanol und dann mit Äther und trockne: ihn. Man bringt den erhaltenen Rückstand in 800 ecm Wasser in Lösung, wäscht die erhaltene Lösung mit Äther und säuert mit 0.5 n-Chlorwasserstofisäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol um und erhält 96,2g 2-Mcthoxy-3-{p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäure in Form von farblosen Kristallen. Zur Analyse wurde eine Probe des rohen Produktes aus Benzol umkristallisiert F. = 142 C.
Stufe F/
3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxypheri\i)-propionsäure
Man erhitzt 96.2 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyllbenzylmalonsäure unter einem Argonstrom während 45 Minuten auf eine Temperatur zwischen 170 und 195 C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung kühlt man ab. bringt das erhaltene Produkt in ! 1 Äther in Lösung, extrahiert mit Säure, mit 600 ecm einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und in mehrfachen Ansätzen mit !50ecm Wasser. Man säuert die vereinigen wäßrigen Schichten mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherschichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Ί n>ekne ein. Man reinigt den Rückstand durch I^-.kristallisation aus Cyclohexan und erhält 56.8 g 3-13 -p-( hlorbenzoyl - 2' -'methoxyphenyii - propionsäure in I orm von farblosen Kristallen.
Analyse: C1-H15ClO4 - 318.77:
Berechnet ... C 64.06. H 4.74. Cl U.i:1'.,:
i-efiinden .... C 64.0. 114.7. Cl 11.1",..
Beispiel 26
4-1 ν. p-Chlorbenzoyl-2'-melhox\ phenyl i-butiersäure-2.3-dihydroxypropy !ester
4ü Man erhitzt 4.46 g 4-(3'-p-Ch!orbenzoy)-2 -methoxyphenyl) - buttersäure - 2.3 - isopropylidendioxypropylestcr (erhalten gemäß Beispiel 25). 6.18 g Borsäure und 25 ecm Methoxyälhanol während 2 Stunden auf 100 C. Dann kühlt man ab. gießt in Wasser.
extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Älherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man ehr iinatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei
so man mit einer Methylenchlorid /Aceton-Mischungl I I! eluiert. und erhält 3.65 g4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyD-buttersäure-2.3-dihydroxypropylesler in !orm eines gelben Öls.
Analyse: C21H23CIO,, = 406.X7:
Berechnet ... C 61.99. 115.70. Cl 8.71'
gefunden .... C 61.8. H 6.0. Cl 8.5"/,
Bei s pi e 1 27
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxypheny I !-buttersäure
Ausgehend von 4-(3'-p-Chlorberizoyl-2'-methoxy-
6s phenyl) - buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispie! 25) kann man durch Verseilen die4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyI)-buttersäure erhalten.
X CHN,
R1OH
X - CHN,
39
ο ζ
Rcaktionsschema C(KH
X, X,
i ι
O Z
X1 X- X
(IV)
O ZX
CO2R1
X, X,
(Vi
O Z
X1 X2
(VIi
O Z
C O, H
CN,
OH
X1 X2
(XII.
40
ο ζ
COCl
X, X2
(HI)
O Z X
C O, R
X1 X2
O Z
X1 X2
(VHi
COCl
CH
Xi χ. (X) O
Ii 		Z
I		 X
CH -
χ /*		 HaI X; Χ2 (IXi OH Z X
/\ Λ
(VIIIi OH X2 ~' OH
/A
,'/ *.'		 OH (XI)
ι !!
χ/
χ,		 Χ2 Z
λ		 X
ί
Λ
\		 X1" ""
/\
CN
609 5:
41
R1OH
X1
ο / χ
42
O Z X
COOR,
7- '>' OH
χ, χ,
<ΙΒ;>
O Z X
C(XR
X1 X2
ιΙΒι
X1 X,
IXIII)
CH, Br
X, X,
C O, R.
IXIVi
X, X,
/Υ\Ί
X, X2
(R = Hi (ΙΓΙ
X1 X2
(R = H) (U
NH1. HCl
X1 X2
(XVI) NaNO2
= NIC
HX=CH-CH=CH, /VCs/\/
► I I! Ii j
X/ \X
X1 X2
Cn? CH — C.H CTHi — Cl
(XVII)
43
Ή/ \χ
X1 ' X,
Il
CH2 — Cl ι - CH — CH,
44
Ο — C-CH,
Il ο
CH,-CU CH-CH,-OH
X,
X,
X1
I Ί
CH, — CH, — CH, — CH, — OH
Ii Ί
X,
ί Il ί ιί
7 X

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 4-(3'-Ben7oylphenyl)-butter- oder -butensäuren und deren Ester der allgemeinen Formel 1
CO,R (I >
in welcher X1 und X2, die gleichartig oder verschieden sein können, WasserstotTatome, Chloroder Fluoratome, Methyl- oder Methoxygruppen, R ein Wasserstofiatom, die Äthylgruppe, die 2.3-Dihydroxypropy !gruppe oder die Gruppe der Forme!
CH,- C -CH, ό CH, -- CH- 1
O
\ CH3
X und Z. die gleichartig oder verschieden sein konnen, Wasserstoffatome oder Methylgruppen, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und die gestrichelte Linie zwischen X und Y oder Y und Z, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn R ein Wassersiolfatom bedeutet.
2. 4 - (3' - ρ - Chlorbenzoyl - 2' - methylphenyl)-buttersäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formei 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V* eise
a) eine m-Benzoylphenylpropionsäure der aii- ^ gemeinen Formel II mii einem Chiorierungsmiuei umsetzt, aas erhaltene entsprechende Säurechiorid der allgemeinen Formei ill mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X—CHN2, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. ,o das erhaltene entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1OH. worm R1 ein Wasserstoffatom. die Äthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
— CH,- CH CH,
O O
CH-.
CH:
bedeutet, umlagert, und das erhaltene entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Forlnel V. gegebenenfalls i/ur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA) entweder durch Verseifung in die freie Säure oder durch Veresterung oder Umesterung in den Ester oder in das Salz überführt oder, wenn R1 eine Gruppe der Formel
-CH,- CH CH2
I i
ο ρ
C
CH3 CH,
darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester umwandelt, oder
b) eine m-ßenzoylphenyiessigsäure der allgemeinen Formel VI mit einem Chlorierungsmiuei umsetzt, das erhaltene cnisptechende Säurecnloiiu der allgemeinen Formel ViI mit einem Dia/oaikan der allgemeinen Formel X — CHN2 umsetzt, das erhaltene entspiechende Diazoketon der allgemeinen Form .1VIII mit einer wasserfreien HaIogeiiwasserstoffsäure zersetzt, das erhaltene entsprechende Halogenmethylketun der allgemeinen Formel IX mn einem Reduktionsmittel umsetzt, das erhaltene entsprecnende Dioi der allgemeinen Formei X mit einem Alkalicvanid umsetzt, das erhaltene entsprechende Nitril der allgemeinen Formel Xl mit einem für die Ben?ylhydroxygni|>pen selektiven Oxydationsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XIl mit einer Verbindung der Formei R2OH. worin Fl2 ein Wasserstoffatom oder eine Ath\igruppe bedeutet, umsetzt, das erhaltene einsprechende Buttersäuredenvat der allgemeinen Formel 1B1 gewünschtenfails, wenn R2 eine Äthyigruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydraiisierungsmittels unterzieht, so daß man das einsprechende Butenderivai der allgemeinen Formel IB2 erhält, gewünschtenfails die ungesättigten a,[>- oaer fi,)-Isomeren trennt und gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IB1 oder der allgemeinen Formel lB2 entweder, wenn R2 die Äthylgruppe bedeutet, verseift oder umestert oder, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in das Salz überführt oder verestert oder, wenn das erhaltene Produkt ein 2,.-t-lsopropylidendioxypropyiester ist, man diese Verbindung gewünschtenfails sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypiopylester erhält, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XlH mit einem Alkylacetylacetat der allgemeinen For inel CH3COCH2CO2R3, worin R, eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XlV in saurem Medium hydrolysiert und decarboxylien. die erhaltene Verbindung uer allgemeinen Formel XV mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin umsetzt, so daß man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ic) nach der Hydrolyse des Reaktionsproduktes die Verbindung der allgemeinen Formel 1( mn R = F3 erhält, die man gewünschten-
falls in ein Salz überführt, veresteri oder umesten und, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-lsopropylidendioxypropylester ist, man diese Verbindung gewünschienfalls sauer zum entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester hydrolysiert, oder j
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVl mit Natriumnitrat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoniumsalz mit 1,3-Buiadien umsetzt, das erhaltene l-Chlor-2-buten der allgemeinen For- <o mel XVIi in Gegenwart von Essigsaure mit einem Alkalimeiallacetat umsetzt, das erhaltene entsprechende l-Acetoxy-2-buien-Derivat mil einem Aikalimetallhydroxyü verseift, so daß man das entsprechende i-Hydroxybuien-Denvat erhält, das man (zur Herstellung von Verbindungen dei aligemeinen Formei ID) entweder in Gegenwart eines Metallkaiaiysatois mit Wasserstoff umsetzt und das erhaltene einsprechende 1-Hydroxy butan-Derivai niit einem Oxydationsmittel zum eewunscmen Butiersäure-Denvai umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein'Salz überfuhrt, oder mit einem Oxydationsmittel zum gewünschten 2-Butensäure-Derivat umsetzt, das man gewünschienfalls in ein Sai/ überführt. ..-,
4. Arzneimittel, gekennzeichnet dtach den Gehaii an mindestens einer Verbindung des Ansprucns ] als therapeutischem Vv irkstoi'i.
DE19722243444 1971-09-03 1972-09-04 4-(3'-Benzoylphenyl)-butter - oder -butensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2243444C3 (de)

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