PL81054B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania estrów kwasu 3-metyloflawonokarboksylowego-8 z aminoalkoholami Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów kwasu 3-metyloflawonokarboksylowe- go-8 z aminoalkoholami.Sposób ten tym sie charakteryzuje, ze syntezy estrów dokonuje sie poprzez nowy zwiazek po¬ sredni, a mianowicie kwas 3-propionylosalicylowy, o wzorze przedstawionym na rysunku.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2 921 070 podano wzmianke o powyzszym zwiazku, lecz nie podano charakterystyki, umozliwiajacej identyfikacje tego kwasu. Pózniej stwierdzono, ze sposób wytwarzania zwiazku, podany w powyz¬ szym opisie, dotyczyl kwasu 5-propionylosalicylo- wego, a nie kwasu 3-propionylosalicylowego.W sposobie wedlug wynalazku produktem wyj¬ sciowym jest znany zwiazek (Takakoshi i inni, J. Pharb. Soc. Jap. 74, 48, 1954), 2-hydroksy-3-alli- lopropiofenon, który poddaje sie izomeryzacji za pomoca zasady, w celu przemiany w 2-hydroksy- -3-propenylopropiofenon. Zwiazek ten utlenia sie nastepnie ozonem w temperaturze okolo 0°C, w srodowisku zawierajacym mieszanine kwasu mrów¬ kowego i kwasu octowego i otrzymuje sie aldehyd 3-propionylosalicylowy, który poddaje sie stapianiu z alkaliami w celu utlenienia do kwasu 3-propio¬ nylosalicylowego.Wytworzony powyzszym sposobem kwas 3-pro¬ pionylosalicylowy mozna stosowac do wytworzenia znanych jego pochodnych: estrów alkoholi o niz¬ szych rodnikach i kwasu 3-metyloflawonokarbo- 2 ksylowego-8. W tym celu kwas 3-propionylosalicy¬ lowy przeksztalca sie w ester alkoholu o nizszym rodniku, przykladowo w ester metylowy lub pro¬ pylowy, korzystnie w ester etylowy, nastepnie ester 5 ten cyklizuje sie w obecnosci benzoesanu sodowe¬ go i chlorku benzoilu, w temperaturze okolo 180— 190°C.Otrzymuje sie ester nizszego alkilu kwasu 3-me- tyloflawonokarboksylowego-8, z którego latwo moz- io na wytworzyc wolny kwas za pomoca zasadowego zmydlania. Ilosc zasady uzytej do zmydlania nie powinna odbiegac od ilosci stechiometrycznej, gdyz pierscien gamma pironu móglby ulec degradacji.Nizsze estry alkilowe kwasu 3-metyloflawono- 15 karboksylowego-8 oraz sam kwas sa produktami wyjsciowymi do wytwarzania estrów tego kwasu z aminoalkoholami. Te zasadowe estry sa znanymi srodkami terapeutycznymi, zwlaszcza ester P-etylo- piperydynowy kwasu 3-metyloflawonokarboksylo- 20 wego-8, ester (3-etylomorfolinowy kwasu 3-metylo- flawonokarboksylowego-8, ester p-dwuetyloamino- etylowy kwasu 3-metyloflawonokarboksylowego-8, ester p-dwu-n-propyloaminoetylowy kwasu 3-mety- loflawonokarboksylowego-8 oraz ester (3-dwuizo- 25 propyloaminoetylowy kwasu 3-metyloflawonokar- boksylowego-8.Ester P-etylopiperydynowy kwasu 3-metyloflawo- nokarboksylowego-8 oraz inne estry tego kwasu z róznymi aminoalkoholami mozna wytworzyc za 3o pomoca estryfikacji bezposredniej lub za pomoca 8105481054 3 4 przeestryfikowania, dzialajac na ester etylowy, kwasu 3-metyloflawonokarboksylowego-8 nadmia¬ rem odpowiedniego aminoalkoholu, w obecnosci katalizatora, przykladowo sodu metalicznego.W celu wytworzenia estrów zasadowych w po¬ staci roztworów do injekcji, mozna je przeksztalcac w sole addycyjne z kwasami, wystarczajaco roz¬ puszczalne w wodzie i dopuszczalne farmakologicz¬ nie. Ester /?-etylopiperydynowy kwasu 3-metylo- flawonokarboksylowego-8 w postaci chlorowodor¬ ku lub winianu jest slabo rozpuszczalny w wodzie i nie mozna uzyc go do przygotowania roztworu injekcyjnego majacego stezenie wystarczajace dla wywolania pozadanego dzialania terapeutycznego, natomiast inne sole addycyjne estru powyzszego kwasu sa wystarczajaco rozpuszczalne w wodzie, na przyklad fosforan i bursztynian.Ponizsze przyklady ilustruja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Aldehyd 3-propionylo salicylowy.Wytwarza sie zawiesine 24,4 g 2-hydroksy-3-pro- penylopropiofenonu w mieszaninie skladajacej sie z 60 ml kwasu octowego i 30 ml kwasu mrówko¬ wego o stezeniu 90%, która ozonizuje sie za po¬ moca strumienia tlenu zawierajacego 7% ozonu, przy natezeniu przeplywu wynoszacym 15 1/godz.Utlenianie ozonem prowadzi sie w ciagu 4,5 go¬ dziny w temperaturze 0°C. Po zakonczeniu ozoni- zacji przez roztwór przepuszcza sie strumien czy¬ stego tlenu i w ciagu 15 minut ogrzewa do tempe¬ ratury 40—45°C. W tej temperaturze utrzymuje sie mieszanine w ciagu 15 minut. Nastepnie mieszani¬ ne wylewa sie powoli do wody przy ciaglym mie¬ szaniu. Oddziela sie pól staly produkt, który prze¬ mywa sie dwukrotnie woda przez dekantacje. Pro¬ dukt ekstrahuje sie eterem i roztwór eterowy prze¬ mywa roztworem kwasnego weglanu sodowego (za pomoca zakwaszenia tego roztworu kwasem chlo¬ rowodorowym mozna wytracic 1,3 kg kwasu 3-pro- pionylosalicylowego).Potem roztwór eterowy przemywa sie woda i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc destyluje w warunkach zmniejszonego cisnienia, prowadzac destylacje w temperaturze 130—135°C, przy cisnieniu wynoszacym 2,5 mm Hg. Otrzymuje sie 14 g zadanego produktu, który zestala sie po schlodzeniu. Produkt ten moze byc bezposrednio uzyty w nastepnym etapie. Wydajnosc calkowita: 67,2%. Produkt czysty otrzymuje sie przez prze- krystalizowanie surowego z ligroiny. Temperatura topnienia czystego produktu wynosi 57—59°C.Analiza elementarna. Dla C10H10O3 Obliczono: C — 67,40%; H — 5,66% Znaleziono: C — 67,65%; H — 5,38% Produkt wyjsciowy do otrzymania powyzszego zwiazku, 2-hydroksy-3-propenylopropiofenon moz¬ na wytworzyc przez izomeryzacje 2-hydroksy-3- -allilopropiofenonu w sposób nastepujacy: Do 110 g 2-hydroksy-3-allilopropiofenonu roz¬ puszczonego w 156 ml glikolu etylenowego, dodaje sie mieszajac 49 g wodorotlenku potasowego w pa¬ stylkach. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna do wrzenia, potem schladza do temperatury 20°C. Nastepnie do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie 200 ml wody i 200 ml chloro¬ formu i ostroznie zobojetnia za pomoca stezonego kwasu solnego, doprowadzajac wartosc pH do 6—7.Mieszanine wstrzasa sie, oddziela dolna warstwe 5 chloroformowa, a warstwe wodna ekstrahuje chlo¬ roformem w ilosci 70 ml. Z polaczonych wyciagów chloroformowych odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 61 g produktu o temperaturze topnienia 82— 85°C.Przyklad II. Kwas 3-propionylosalicylowy.Dobrze roztarta mieszanine, zawierajaca 9 g al¬ dehydu 3-propionylosalicylowego i 10 g wodoro¬ tlenku potasowego poddaje sie powolnemu ogrze¬ waniu. Juz w temperaturze okolo 110°C obserwuje sie dosyc gwaltowne wydzielanie sie wodoru. Po stopniowym ogrzewaniu mieszaniny, prowadzonym w ten sposób, ze w ciagu pól godziny otrzymuje sie najwyzsza temperature koncowa wynoszaca 200°C, mieszanine calkowicie schladza sie i eks¬ trahuje wrzaca woda. Po schlodzeniu i ewentual¬ nym przesaczeniu, roztwór zakwasza sie kwasem solnym i zbiera osad, który przemywa sie mala iloscia zimnej wody. Po krystalizacji z rozcienczo¬ nego alkoholu, otrzymuje sie 8,3 g kwasu 3-pro¬ pionylosalicylowego o temperaturze topnienia 124— 125°C.Analiza elementarna: Dla C10H10O4: Obliczono: C — 61,85%; H — 5,19% Znaleziono: C — 62,32%; H — 5,04% Przyklad III. Ester etylowy kwasu 3-propio¬ nylosalicylowego.W 30 ml absolutnego alkoholu etylowego rozpu¬ szcza sie 6 g kwasu 3-propionylosalicylowego i do¬ daje troche stezonego kwasu siarkowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwro¬ tna i pozostawia do ochlodzenia. Potem rozciencza sie woda i dokonuje ekstrakcji eterem. Wyciag eterowy przemywa sie 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego, potem woda, wreszcie suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pozostaje 6,0 g estru etylo¬ wego kwasu 3-propionylosalicylowego, który mozna bezposrednio uzyc do nastepnego etapu. Ester ten ma temperature topnienia 48—49°C.Analiza elementarna. Dla C12H14O4: Obliczono: C — 64,85%; H — 6,35% Znaleziono: C — 64,96%; H — 6,62% Przyklad IV. Ester etylowy kwasu 3-metylo- flawonokarboksylowego-8.Mieszanine 3,4 g estru etylowego kwasu 3-pro¬ pionylosalicylowego, 19 g benzoesanu sodowego i 16 g chlorku benzoilu ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze 180—190°C. Mieszanine zadaje sie nastepnie przy energicznym mieszaniu 4% roz¬ tworem Na2C03 z lodem i mieszanie kontynuuje sie az do wytworzenia produktu w postaci stalej.Produkt przemywa sie woda i po krystalizacji z ligroiny otrzymuje sie 4,1 g estru etylowego kwa¬ su 3-metyloflawonokarboksylowego-8 o temperatu¬ rze topnienia 97—99°C.Analiza elementarna. Dla C^Ht^: Obliczono: C — 74,01%; H — 5,23% Znaleziono: C — 73,80%; H — 4,97% 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081054 5 6 Przyklad V. Kwas 3-metyloflawonokarboksy- lowy-8.Do 1,23 g estru etylowego kwasu 3-metyloflawo- nokarboksylowego-8 dodaje sie 40 ml 0,1 n alkoho¬ lowego roztworu wodorotlenku potasowego i roz¬ twór ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór zateza sie do malej objetosci za pomoca odparowywania pod cisnieniem atmosferycznym, ekstrahuje woda, w razie potrzeby przesacza i za pomoca kwasu chlorowodorowego wytraca wolny kwas. Otrzymuje sie 1,24 g surowego kwasu i po krystalizacji z al¬ koholu metylowego uzyskuje sie 1,01 g czystego kwasu o temperaturze topnienia 230—233°C.Przyklad VI. Chlorek kwasu 3-metyloflawo- nokarboksylowego-8.Mieszanine 56 g kwasu 3-metyloflawonokarbo- ksylowego-8 i 53 g chlorku tionylu w 500 ml ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie benzen destyluje sie w warun¬ kach zmniejszonego cisnienia, pozostalosc wlewa do kolby i ponownie destyluje dla usuniecia sla¬ dowych pozostalosci chlorku tionylu i otrzymuje zadany chlorek w ilosci zblizonej do teoretycznej, który stosuje sie w nastepnym etapie.Przyklad VII. Chlorowodorek estru P-etylo- pirydynowego kwasu 3-metyloflawonokarboksylo- wego-8. 50 g chlorku kwasu 3-metyloflawonokarboksylo- wego-8 w 650 ml benzenu ogrzewa sie w tempera¬ turze 50°C i dodaje 22 g 0-piperydynoetanolu. Mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, potem ochladza sie i przesacza.Produkt zebrany na saczku krystalizuje sie z 95% alkoholu etylowego i otrzymuje 61 g produktu o temperaturze topnienia 230—233°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek estru P-etylo- piperydynowego kwasu 3-metyloflawonokarboksy- lowego-8.Wytwarza sie zawiesine 7,29 g kwasu 3-metylo- flawonokarboksylowego-8 i 4,49 g chlorowodorku P-etylopiperydyny w 100 ml izopropanolu. Do za¬ wiesiny przy ciaglym mieszaniu dodaje sie 24,9 ml 2,09 n roztworu KOH w metanolu. Mieszanine go¬ tuje sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, potem chlodzi, odparowuje rozpuszczalnik na lazni wodnej pod cisnieniem 15—20 mm Hg. Pozostalosc ekstrahuje sie benzenem, nastepnie 5% roztworem Na2CC3 i oddziela warstwe organiczna. Warstwe te przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Zasade ekstrahuje sie ete¬ rem i dodaje etanolowy roztwór kwasu chlorowo¬ dorowego otrzymujac chlorowodorek, który po kry¬ stalizacji z metanolu ma temperature topnienia 230—233°C.Analiza elementarna. Dla C24H25NO4 • HC1 Obliczono: C — 67,62%; H — 6,13%; N — 3,27%; Cl — 8,30% Znaleziono: C — 67,54%; H — 6,21%; N — 3,22%; Cl — 8,27% Przyklad IX. Ester(5-etylopiperydynowy kwa¬ su 3-metyloflawonokarboksylowego-8. 100 mg sodu rozpuszcza sie w 50 ml piperydyno- etanolu i dodaje sie 6 g estru etylowego kwasu 3-metyloflawonokarboksylowego-8. Mieszanine od¬ stawia sie na przeciag 24 godzin w temperaturze 5 pokojowej, potem ogrzewa do temperatury 90— 100°C w atmosferze azotu i w ciagu 2 godzin po¬ woli oddestylowuje sie nadmiar aminoalkoholu i etanolu wytworzonego w reakcji, przy czym de¬ stylacje prowadzi sie pod cisnieniem 7—8 mm Hg.Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w zimnym, 0,1 n roztworze kwasu siarkowego. Kwasny roz¬ twór przesacza sie z weglem, chlodzi lodem i przy ciaglym mieszaniu stopniowo dodaje sie male ilo¬ sci 5% roztworu weglanu sodowego, dopóki nie nastapi calkowite wytracenie zasady, która zbiera sie, przemywa i suszy. Wydajnosc: 6,2 g. Tempe¬ ratura topnienia: 80—85°C. Po krystalizacji z cy¬ kloheksanu temperatura topnienia podnosi sie do 85—86°C.Analiza elementarna. Dla C24H25NO4: Obliczono: C — 73,64%; H — 6,44%; N — 3,58% Znaleziono: C — 73,30%; H — 6,68%; N — 3,63% Przyklad X. Bursztynian estru P-etylo- pirydynowego 3-metyloflawonokarboksylowego-8.Roztwór 1,95 g estru p-etylopiperydynowego kwa¬ su 3-metyloflawonokarboksylowego-8 w 10 ml acetonu wlewa sie do roztworu 0,59 g kwasu bursztynowego w 20 ml acetonu. Roztwór po¬ zostawia sie przez noc w niskiej temperaturze, odsacza wydzielona substancje stala i krystalizuje z metyloetyloketonu (lub octanu etylu). Wydaj¬ nosc: 1,85 g. Mozna otrzymac dwie postaci krysta¬ liczne o temperaturze topnienia 113—115°C i 130— 132°C. Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze pokojowej wynosi 25%.Analiza elementarna. Dla C24H25NO4 • C^O*: Obliczono: C — 65,99%; H — 6,13%; N — 2,75% Znaleziono: C — 65,94%; H — 6,24%; N — 2,68% Przyklad XI. Ortofosforan estru 8-etylopipe- rydynowego kwasu 3-metyloflawonokarboksylowe- go-8. 0,01 mola estru P-etylopiperydynowego kwasu 3- metyloflawonokarboksylowego-8 rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 10 czesciach obje¬ tosciowych acetonu. Podczas energicznego miesza¬ nia powoli dodaje sie 0,01 mola 85%-owego roz¬ tworu H3PO4. Natychmiast wytraca sie sól w sta¬ nie pólstalym i wskutek silnego mieszania równie szybko przeksztalca sie w postac krystaliczna. Mie¬ szanine schladza sie do temperatury 0°C dla za¬ konczenia wytracania osadu, przesacza, przemywa mala iloscia acetonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt jednorazowo krysta¬ lizuje sie z absolutnego metanolu i otrzymuje bialy krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 194—195°C.Wydajnosc: 3.0 g. Rozpuszczalnosc powyzszej so¬ li w wodzie, w temperaturze pokojowej, wynosi -25%. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081054 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów kwasu 3-metylo- flawonokarboksylowego-8 z aminoalkoholami, zna¬ mienny tym, ze 2-hydroksy-3-allilopropiofenon pod¬ daje sie izomeryzacji do 2-hydroksy-3-propenylo- propiofenonu, który nastepnie utlenia sie ozonem w temperaturze okolo 0°C w srodowisku reakcji, zawierajacym mieszanine kwasu mrówkowego i kwasu octowego, po czym otrzymany aldehyd 3- -propionylosalicylowy poddaje sie stapianiu z alka¬ liami, a powstaly kwas 3-propionylosalicylowy, estryfikuje sie alkoholem o nizszym alkilu, a na¬ stepnie ester nizszego alkilu kwasu 3-propionylo- salicylowego poddaje sie reakcji z benzoesanem 10 sodowym i chlorkiem benzoilu w temperaturze oko¬ lo 180—190°C, po czym ester nizszego alkilu kwasu 3- metyloflawono-8-karboksylowego poddaje sie prze- estryfikowaniu aminoalkoholem i ewentualnie two¬ rzy sie jego sól addycyjna z kwasami lub ester nizszego alkilu hydrolizuje sie i otrzymany wolny kwas 3-metyloflawonokarboksylowego-8 estryfiku¬ je sie aminoalkoholem, po czym ewentualnie prze¬ prowadza sie produkt w sól addycyjna z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aminoalkohol stosuje sie |3-piperydynoetanol.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estry przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sem ortofosforowym lub bursztynowym. Errata Pat. 81 054 Lam: 1, wiersz 17 Jest: J. Pharb. Soc. Jap. 74, 48, 1954/, 2-hydroksy-3- -alli- Powinno byc: J. Pharm. Soc. Jap. 74, 48, 1954/ 2-hv- droksy-3-alli- PZG Bydg., zam. 3585/75, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL