DE2233993A1 - Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes d-penicillamin enthalten - Google Patents

Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes d-penicillamin enthalten

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DE2233993A1 DE19722233993 DE2233993A DE2233993A1 DE 2233993 A1 DE2233993 A1 DE 2233993A1 DE 19722233993 DE19722233993 DE 19722233993 DE 2233993 A DE2233993 A DE 2233993A DE 2233993 A1 DE2233993 A1 DE 2233993A1
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    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof

Description

  • Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes D-Penicillamin enthalten (Zusatz zu Patent .... (Anmeldung P 22 14 814.7)) Das Hauptpatent .... (Anmeldung P 22 14 814.7) betrifft D-Penicillamin enthaltende Zubereitungen, die vollaynthetisch llergestelltes D-Penicillamin enthalten. Es wurde nun gefunden, daß besonders geeignet ein vollsynthetisches D-Penicillamin ist, das durch Racematspaltung von synthetisch hergestellten D,L-Penicillamin-Dorivaton mit Hilfe optisch aktiver Basen gewonnen wird.
  • Zur Racematspaltung wird daher das X,L-Penicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden, d. h. in das Penioillamin-mock2l miissen - wie es bei der Raccmatspaltung von Aminosäuren üblich ist - Schutzgruppen eingefühvt werden. Als zur Racematspaltung geeignete Derivate kommen zutn Beispiel die N-Acylierungsprodukte des D,L-Penicillamins bzw. des 5-Benzyl-D,L-penicillamins sowie die Apylierungsprodukte der umsetzungsprodukte von D,L-Penioillarnin mit Carbonylverbindungen in Froge.
  • Insbesondere werden ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe zuerst geschützt. Gleichzeitig kann auch ein Schutz des Wasserstoffatoms der Mercaptogruppe erfolgen. Hierbei kann man von allen a.n sich bekannten Methoden Gebrauch machen, die in der Aminesäure- sowie Pep,tidchemie üblich sind.
  • Al.s Schutzgruppen fijr die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, α-Phenyläthylgruppe. im Benzolkern substituierte Benzylgrupp'en wie zum Beispiel die p-Brom-oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracotylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie einfache Acylgruppen wie die Acetylgruppe, trt. - Butylcarboxygruppe usw. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und ilton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Wiley e Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Scite 883 ff.
  • oder Houben Weyl, Motheden der organischen Chemie (1958), Band 11/2 verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel uiodrigmolekulare kommt in Erage Beispielsweise kann man in bekannter Weise das D,L-Pentcillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführen, in der Ac eine Acylgruppe, inebesundere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitrophylsuifenyl-, Acotyl-, acotyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein wasserstoffatom steht, aber auch zusammon mit Ac cinen Diacylrest, insbesondere den Pbthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann, Oder man überführt in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder für cinen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Cycloalkyl-oder Arylrest (zum Beispiel Phenylrest) stehen uiid Ac die oben angegebene Dedeutung hat.
  • Unter solchen geschützten Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, die durch Überführung des D,L-Penicillamins in ein N-Acetyl- oder vorzugsweiso N-formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten worden sind. Unter diesen zoichnet sich wioderum die N-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) aus. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D.L-Penicillamin und den entsprechenden Carbonylverbindrngen hergestellt werden (The Cbemistry of Penicilline (1949), Princeton University Press, nuil Beispiel Seite i56 bis 468). Dic Uberfülirung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschtitRcter Mercaptogruppe ist in derselben Literatrustelle beschrieben, InsbAsondere kommen als D,l-Penicillamin-Derivato in Betracht ; N-Formyl-D,L-penicillamin, N-Formyl-S-benzyl-D,L-penicillamin, N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin, Diese Schutzgruppen sind leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acyl-= gruppen oder reduktiv abspaltbare Gruppen, wie zurn Heispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schntzgitppen werden beispielsweise durch Vorseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, N113) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Hydrieren abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest können zum Beispiel durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
  • Als optisch alctive Bason,mit deren hilfe die Racemattrennung durchgeführt wird, kommen insbesondere Bruoin, #-Noraphodrin, t-Ephedrin, d-Pseudoephedrin in Frage. Jedoch können auch andere für Hacematapaltung übliche Basen wie Thebain, Chinidin verwendet werden.
  • Bie Durchführung der/Racematspaltung sowie Einf2hrung und A6 spaltung der Schutzgruppen kann so erfolgen, wie es zum Beispiel in folgenden Literaturstellen beschrieben ist: "The Chemistry of Penicillin" 1949, Princeton Universitiy press.
  • zum Beispiel Seiten 456 bis 468; Britisches Patent 585 413, deutsche Patentanmeldung P 21 38 122.6.
  • Ebenfalls ist die Racemattrennutig der oben genannten D,L-Penicillamin-Derivate mit L-Lysin möglich. Als Ausgangssubstanz zur Gewinnung von -D-Peniclllamin kommen hierbei beispielsweise Isomerengemische der substituierten Thinzolidin-4-onrbonsäuren, die die optisch aktiven Komponenten in gleichen Anteilen enthalten, in Frage, Insbesondere wird von dem bei der Synthese aufallenden Racemat ausgegengen.
  • Es können jedoch auch Isomerengemische verwendet werden, in denen die Komponenten in untorsobiodichen Nengenverhält nissen vorliegen.
  • freie rraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salme wird vorteilhafterweise in alkoholischer Lösung Ausgeführt, Als Alkohole werden vornehmlich niedere Alkanole wie Xe-Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol verwendet. Es kommen auch Gemische mit anderen Lösungsmitteln in Frage wie Äther, Ketone und Wasser1 wobei der Wasseranteil im allgemeinen 10 ffi nicht übersteigt.
  • Einem Mol des Laomerengemisches der substituierten Thiazolidin-4-carbonsäure werden dabei zweckmäßigerweise etwa 0,5 - 1,5 Mol, insbesondere Jedoch 1,0 - 1,2 Mol des L-Lysins zugesetzt. Durch Anwesenheit von Ammouiak kann die benötigte Menge an L-Lysin auf etwa 0,9 Mol reduziert werden. Der Ammoniskenteil beträgt dabei etwa 0,1 - 20 Mol, inabesondere 0,5 - 5 Mol/Mol Jsomerengemisch. Die Herstellung der diastereomeren Salze erfolgt im allgemeinen durch nacheinander folgende Auflösung der Komponenten bei erhöhten Temperaturen in dem organischen Läsungamittel bzw. don Lösungsmittelgomischen, wobel die Temperaturen zwischen 20 und 60° C liegen. Das L-Lysin wird dabei in Form der freien Base verwendete Die fraktionierte Kristallisation tritt beim Abküblen dieser Lösung spontan oder gegebenenfalls nach Animpfen cin. Zur Impfung verwendet man eine möglichet reine Fraktion des betroffendon auozukristallisiorendon Salzes, in Mengen zwischen 0,1 und 20 , vornehmlich zwischen 5 und t5 % bezogen auf den Gesamtgebalt der diastereomerem Salre in der Lösung.
  • Als Kristallisationstemperatur kommen Tomperaturen swischen ca. -20 und +40° C in Frage. Zur Auskristallisation wird die Lösung nach der Impfung wimige Zeit unf der batreffonden Tesperatur gehalten. Die Kristallisation erfordert im allgumeinen wenigetens eine halbe Stmnde, moisteme abor ein bis vier Stunden, selten jedoch mehr als sohn Stundon.
  • Des Äristallisat wird erforderlichanfalls zur Steigerung der optischen Reinheit wiederholt in gleicher Weise fraktioniert kriatallisiert, Eine voitere Möglichkeit zur keinigung des Äristallisenr besteht darin, das Kristallisat in warmen Alkahol, insbesondere Isopropylclkohol, zu digerieren. Dabei Wird das L-Lyein-L-N-Aoyl-Thiazolidin-4-carbonsäure-Saln gelöst, wührend ds Sala, das die entsprechende D-Form enthält, ungel2st bleibt, Die Einwirkungszeit des Alkohole Hetrögt 0,5 - 5 Btunden, meistens jedoch 1 Stunde, Die temgesatur baträgt 30 - 70° C, vorzugzweetse jedoch 50 - 60° C.
  • Im Anschluß darna wird bet der oben erwähnten Temperatur vom Ungelüzten abfiltriert.
  • Die bei der fraktionierten Kristallisation Anfallonde Substunz, die duz D-Isemere der zubstituterten Thizolidin-4-carbonsäure enthält, wird zur Abapaltung des ins in Wasser Gelöst und mit Säure, beispielsweise Chler-Vassestoffsäure oder Schwefolsäura, behendelt, Dabei fällt das Derivat der D-Thiazolidin-4-carbonsütre aus und kann abfiltriert vorden, wührend das lysin als Sels in Lösung verbleibt. Entsprenhend verführt man mit dem aus der Kottoriauge gewonnenen Salz zur Gewinnung des Derivates L-N-Formyl-thiazolidin-4-carbonsaure.
  • Man kann jedoch nuch das Salz in einem organischen Lösungsmittol, wie Methanel, lösem und durch die Lösung ein strom von HCI-Gas leiten, bemichungsweise methanolische HCI zufügen, In diesem Fall fällt das I-Lyain als Hydrochlorid uns und kann abfiltriort werden, wUhren in der Mutterinage das optisch aktive Derivat der Thiazolidin-4-carbonsäure verbleibt und durch mindampfen gowonnem wordon hann, Das D-Leomere der substituierten Thiazolidis-4-\carbonsäure wird anschließend durch bchandoin mit Säure in das D-Ponicilamin überf2hrt.
  • Das L-Isomers wird dagegen auf bekanmte Weise, zum beispiel unter Verwendung von Acetennydrid, racemisiert und zum Anschluß daren erneut fraktioniert kristallisiert. Durch wiederholte Aufeinanderfolge von Kristallisation und-Racemisierung kann nach und nach die gesamte Menge der substituierten T1liazolidin-4-carbonsäure in Form des gewünschten optische'n Isomeren gewonnen werden, Schon durch eine einzige fraktionierte Kristallisation kann aus einem gleiche Anteile des optischen Isomeren enthaltenden Gemisch das.
  • D-Isomere der substituierten Thiazolidin-4-carbonäsure in einer Ausbeute von ca. 60 % und einer optischen Reinheit von 90 - 100 % gewonnen werden.
  • Beispiel 1 In einem 50 1-Glasrcaktionsgefäss, verschun mit Rühren, Rückflusskühler, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Bodenab-Lessventil, werden 3,26 kg (15 Mol) N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin, erhaltlen durch Umsetzung von 3 kg D,L-Penicillamin-Hydrochlorid (16 Mol) mit 2,8 kg Aocton (50 Mol) und anschliessonde formylierong mit cinem gemische aos amcisensäure und AcetAnhydrid unter gleichzeitiger nentraLisation mit Natriumacetat, in 20 I Fasigester unter Eruärmen auf 50°C gelöst.
  • Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und waiterem Erwärmen 3,28 kg (1,05 x 15 Mol) 1-Norephedrin, gelöst in 7 1 Essigester, wobei ein Temperaturanstion um ca 5°C x beobachlen ist, Nach wenigon Minuten fällt ds Addukt (I) aus N-Formyl-isopropyliden-D-penicillamin und 1-Norephedrin aue. Untor Erhitzen unter Rückfluss rührt man noch eine halbe Stunde nach. Nacli dem Abkühlen saugt man scharf ab, wäscht mit ca. 3 1 Essigester nach und troclznet den Filterrückstand unter vermidettem Druck boi ca. 50°C. Man erhält 2,75 kg = 98 % Addukt (I) vom Schmp.
  • 200-204°C ; [α]20 = + 33°.
  • aus der Rutterlauge erbält man nach dem bdampfen zur trockune rohes Addukt (II) aus N-Formyl-isoprapyliden-L-Penttoillamin und I-Norepphendrin, aus dem das reine Addukt vom Schmp. 116°C und [α]20- -74,6° durch Umkristallisation aus Isoppopanol gewonnen worden kann.
  • 2,75 kg des Adduktes (I) wordon bei 25°C nachninander mit 10 1 destilliertem Wasser und 1 1 konz. Salzaüure versetzt. Nach einstündigum Rühren saugt man scharf ab, wäscht mit 2 1 dest, Hasser nach und trochnejt den Rückstand bei 50°C untor vermindortom Druck, Man erhält 1,49 kg = 92 % N-Formyl-isopropylidon D-penicillamin vom Sohmp. 183-184°C und [α]20 = + 53°. Aus der Mutterlauge resultieren nach dem Abdampfen zur Trockene ujnd Umkristallisieren us Isopropanol 1,19 kg 1-norophedrin. HC) vom Schmp. 172-174°C.
  • 1,49 kg N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin werden zu 9,0 1 15 %iger Salzsäure, die uf 70°C erhitzt ist, zugegeben. Unter Abdestillieren des frei-werdenden Acetons erhitzt man noch 2 Stunden bei gleicher Temperatur. Nach dem Abdampfen zur Trockene in einem 50 1-Rotationsvordampfer orhält man 1,08 kg rohes D-Penicillamin.HCI.
  • 1,08 kg D-Pencillamin-HCI werden in 8,7 1 96 %igem Alkohol gelöst und mit 0,59 kg (5,82 Mol) Triäthylamin verletzt, wobei -das freie D-Penicillamin ausfällt. Nach Absaugen, Nachwaschen mit 96 %igem Alkohol und Trocknen. unter verhindertem Druck bei 50°C erhält man 0,78 kg D-Penicillamin vom Schmp. 212-214°C und [α]n20 = -62 Beispiel 2 16,06 g L-Lysin und 21,9 g N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure werden bei 250 C in 120 m Methanol gelöst. Die klare Lösung wird sodann unter Rühren auf 0 ° C im Bisbad abgekühlt und mit 1,82 g eines optisch reinen Salzos aus L-Lysin und D-N-formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure angeimpft. Die kristalllsationszeit betrug 3 Stunden. Danach werden die ausgefallonen Kristalle abgesaugt, 2 mal mit je 15 ml kaltem Methanol gewaschen und im vakuum bei 40° C gotrocknet. Die Ausbeuto betrug 11,85 g Salz entsprechend 59,3 %, bezogen auf das in der Lösung vorhandene L-Lysin-D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-Thiszolidin-4-carbonsäure-Salz. Die optische Reiribeit betrug [α]n20 = +50° C: ein aus den optisch reinen Komponenten hergestelltes Salz zeigte ein [α]D von +53,5° C).
  • 14,5 g eines-auf diese Weise gewonnenen Salzes aus L-Lysin und D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit einer optischen Reinheit von 93,5 $ wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 6n HC1 versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,45 g D-n-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thlazolidin-4-carbonsäure erhalten # = +54° C (c = 1 in Methanol). 7,45 g D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetrmethyl-thiazolidin-4-carbonsäure werden zu 45 ml 15 prozentiger Salzsäure, die auf 700 C erhitzt ist, zugegeben.
  • Unter Abdestillieren des freiwerdenden Acetons erhitzt man noch zwei Stunden boi gloicher Temperatur. Nach Abdampfen zur Trockne in einem Rotationsverdampfer erhält man 5,04 g rohes D-Peniolllamin . HCI.
  • 5,04 g D-Penicillamin . lICl werden in 40 ml 96 prozentigen. Alkohol gelöst und mit 29,5 g Triäthylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfällt. Nach Absaugen, Nachwaschen init 96 prozentigem Alkohol und Trocknen unter verminderten Druck bei 500 C erhält man 3,6 g D-Penioiliamin vom Schmelzpunkt 182 - 1840 C und [α]D20 .= -620 C.
  • Ausführung in Gegenwart von Ammoniak: 44 g N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 29,2 g L-Lysin wurdon bei Zimmertemperatur in 200 ml Methanol gelöste Dazu wurden 10 ml 9,2 n methanolische Ammoniaklösung gegeben. Es wurde auf 0 C abgekühlt und mit 0,5 g Impfkristallen angeimpft. Nach 1,5 Stunden wurden die ausgefallenen Xristalle abgesaugt und mit 30 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 15 g entsprechend 47,5 % der Theorie. Die optische Reinheit des Salzes betrug 83 %.
  • Daraus konnten, wie oben angegeben, 5,4 g D-Penicillamin gewonnon verdon.

Claims (4)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. D-Penicillamin entbaltende Verbindungen nach Patent .....
(Aumeldung P 22 14 814.7), dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete vollsynthetische D-Penicillamin durch Racematspaltung yon synthetisch hergestellten D,L-Penicillamin-Derivaten mit Hilfte optisch aktiver Basen gewonnen wird.
2. D-Penicillamin enthaltende Zubereitungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß als D,L-Penicillamin-Derivate N-Formyl-D, L-penicillamin, N-Formyl-S-benzyl-D, L-penicillamin, N-Formyl-isopropyliden-D, L-penicillamin oder@ eine andere Thiazolidin-4-carbonsäure verwendet werden.
3. D-Penicillamin enthaltende Zuberaitungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ausprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zud Spaltung der D, L-Penicillamin-Derivate Brucin, L-Norephedrin, L-Ephedrin oder-Pseudoephedrin verwendet wird.
4. D-Penicillemin enthaltende Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen-Ausprüche, dadurch gekennzdichnet, daß zur Spaltung der D, L-Penicillamin-Derivate L-Lysin verwendet wird.
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