DE2408747A1 - Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes d-penicillamin enthalten - Google Patents

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• Zubereitungen, die vollsynthetiscb hergestelltes D-Penicillamin enthalten (Zusatz zu Patent (Anmeldung P22 14 814.7) Das Hauptpatent (Anmeldung P 22-14 814.7) betrifft D-Penicillamin enthaltende Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes D-Penicillamin enthalten.
• Es wurde nun gefunden, daß beispielsweise feste Zubereitungsformen (Tabletten, Kapseln usw.) unter Verwendung folgender Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden können: Aus vollsynthetischem D-Penicillamin, Ätbylendiamintetraessigsäure-Di-Natrium-Salz (0,01 bis 5 %, vorzugsweise 0,1 bis 3 %), Stärke (10 bis 50 %, vorzugsweise 20 bis 25 %), Kieselsäure (vorzugsweise qoebdisperse, 1 bis 5 %, vorzugsweise 1 bis 2 zu und einem hochpolymeren Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat (zum Beispiel im Verhältnis 60 s 40; 1 bis 5 %, vorzugsweise 1 bis 3 zu wird ein D-Penicillamingranualt hergestellt. Dieses wird mit einer 2. Mischung, die einen oder mehrere der oben genannten Hilfsstoffe enthält, sowie zusätzlich Schmier- und Fließregulierungsmittel, homogen vermischt.
• Aus der so erhaltenen pressfertigen Masse können Tabletten hergestellt werden. Als Schmier- und Fließregulierungsmittel kommen beispielsweise Talkum und/oder Magnesiumstearat in Frage, wobei jeder dieser Stoffe in Mengen zwischen 0,1 bis 5 %, vorzugsweise 0,3 bis 3 % verwendet werden kann.
• Die Stärke kann ganz oder teilweise auch durcb entsprechende Mengen Zucker (beispielsweise Milchzucker, Traubenzucker, Rohrzucker), Mannit, Cellulose, Alginsäure bzw. Calciumalginat, Pectinsäure, Formaldehydcasein, Di- bzw. Tricalciumphosphat oder Calciumcarbonat oder auch Mischungen dieser Stoffe untereinander ersetzt werden. Die Cellulose wird dabei vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 20 % verwendet.
• Anstelle des hochpolymeren Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisats können auch Polyvinylpyrrolidon, Cellulo-seäther (zum Beispiel Cellulosemethyläther bzw. Celluloseäthyläther), Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Traganth oder Gummi arabicum verwendet werden. Auch Mischungen dieser Stoffe untereinander sind möglich, wobei die Gesamtmenge wiederum vorzugsweise zwischen 1 bis 5 % liegt.
• Anstelle von Magnesiumstearat können auch Calcibmstearat, Caleiumarachinat, feste Polyäthylenglycole (beispielsweise Polywachs 5/6000), festes bzw. flüssiges Paraffin oder Mischungen, die aus Stärke und Cetylalkohol bestehen, einzeln oder in Mischung verwendet werden. Auch hier kommt als Menge beispielsweise 0,1 bis 5 %, vorzugsweise 0,3 bis 3 % in Frage.
• Die Mischungen aus Stärke und Cetylalkohol werden vorzugsweise in einem Verhältnis 97 : 3 eingesetzt.
• Das vollsynthetische D-Penicillamin kann selbstverständlich auch nur mit einem oder einigen der oben genannten Hilfs- und Trägerstoffen vermischt werden, wobei gegebenenfalls die tinzelmenge an Hilfs- bzw. Trägerstoffe entsprechend erhöht wird, Günstig ist beispielsweise auch ein Gemisch von vollsynthetischem D-Penicillamin und einem Mannit-Aerosil-Gemisch (beispielsweise im Verhältnis 98,5 : 1,5).
• Die Zubereitungsformen (Tabletten) werden zweckmäßig mit einem magenlöslichen oder auch magensaftresistenten Schutzfilm überzogen.
• Für das Auftragen eines magensaftlöslichen Filmäberzugs von D-Penioillamin-Tabletten werden beispielsweise Suspensionen eingesetzt, die aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt sind:Cellulosealkyläther wie zum Beispiel Äthylcellulose (in einer Menge von 0,5 bis 10 %, vorzugsweise 2 bis 5 %), Colluloschydroxyalkyläther wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose (in einer Menge von 0,5 bis 10 %, vorzugsweise 2 bis 5 ), Polyäthylenglycole wie zum Beispiel Polyäthylenglycol 5/6000 (in einer Menge von 0,5 bis 10 %, vorzugsweise 2 bis 5 %), Glycerin (in einer Menge von 0,1 bis 2 %, vorzugsweise 0,3 bis 1 %), Titandioxid (in einer Menge von 1 bis 10 , vorzugsweise 2 bis 5 %), Talkum (in einer Menge von 1 bis 10 %, vorzugsweise 1bis 5 ) und Mischungen von verträglichen aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Isopropanol, Butanol) mit physiologisch verträglichen Chlorkohlenwasserstoffen (in einer Menge von 75 bis 95 *, vorzugsweise 85 is 90 96) beispielsweise eine Mischung aus Isopropanol/1.1.1-Trichloräthan im Verhältnis 50 @ 50 Vol .
• Für das Auftragen eines magensaftresistenten Filmilberzugs von D-Penicillamin-Tabletten werden belspielsweise Suspensionen aus folgenden Bestandteilen verwendet: Acylierte Cellulosen wie zum Beispiel Celluloseacetatphthalat. (in einer Menge von 1 bis 10 , vorzugsweise 6 bis 8 %), Phthalsäureester wie zum Beispiel Phthalsäurediäthylester oder PhUialsäuredibutylester (in einer Menge von 0,5 bis 5 %, vorzugsweise 3 bis 4 %), Titandioxid (in einer Menge von 0,1 bis 5 %, vorzugsweise 0,1 bis 1 %) und Mischungen aus Aceton und physiologisch verträglichen Chlorkohlenwasserstoffen (in einer Menge von 80 bis 95 r vorzugsweise 85 bis 90 %). Beispielsweise wird hier vorzugsweise eine Mischung aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 75 : 25 Vol % verwendet.
• Als physiologisch verträgliche Chlorkohlenwasserstoffe konunen zum Beispiel solche in Frage, die 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome und beispielsweise 1 bis 3, vorsugsweise 2 oder 3 Chloratome enthalten, wobei vorzugsweise mindestens 2 Chloratome an demaclben C-Atom sitzen. Beispiele sind: 1,1,1-Trichloräthan, Dichlormethan, Dichloräthane, Dichlorpropane, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, Chloräthan.
• FAr die Herstellung von Salben werden beispielsweise folgende Hilfsstoffe verwendet: Wasser, Gemische von Mono- und Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure, Natriumcetylstearylsulfat, Ölsäuredecylester, Gemische aus Pentaerythritfettsäureestern, Zitronensäurealkoholestern, Fettsäurealkoholestern und mineralischen Fetten, Wachs (insbesondere weißer Wachs), pflanzliche Öle, beispielsweise Erdnußöl, Pur-Cellin-Öl, Lecitbine (insbesondere Sojalecithin) Tocopherole, uebliche Synergisten, d.h. Stoffe, die Scbwermetalle durch Komplexbildung binden wir Ascorbonsäure, Phosphorsäure.
• Besonders geeignet ist ein vollsynthetisches D-Penicillamin das durch Racematspaltung von synthetisch hergestellten D,L-Penicillamin-Derivaten mit Hilfe optisch.aktiver Basen gewonnen wird.
• Zur Racematspaltung wird daher das D,L-Pénicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden, d. h. in das Penieillamin-Molekül müssen - wie es bei der Racematspai.tung von Aminosäuren üblich ist - Schutzgruppen cingeführt werden. Als zur Racematspaltung geeignete Derivate kommen zuui Beispiel die N-Acylierungsprodulite des D,L-Penicillamins bzw. des S-Benzyl-D.L-penicillamins sowie die Acylierungsprodukte der Umsetzungsprodukte von D,L-Penicillamin mit Carbonylverbindungen in Frage.
• Insbesondere werden ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe zuerst geschützt. Gleichzeitig kann auch ein Schutz des Wasserstoffatoms der Mercaptogruppe erfolgen. Hierbei kann man von allen an sich bekannten Methoden Gebrauch machen, die in der Aminosäure- sowie Peptidchemie üblich sind.
• Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage:*Benzylgruppe, α-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom-oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie einfache Acylgruppen wie die Acetylgruppe, tert.-Butylcarboxygruppe usw. Insbesondere kommen die bei.
• der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem ;wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Wiley-& Sons, Inc. Volnme 2, beispielsweise Seite 883 ff.
• oder Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie (1958), Band 11/2 verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare)kommb in Frage Beispielsweise kann man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführen, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acctyl oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht, aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann Oder man überführt in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel in der R¹ und R² gleich oder verschieden eind und für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Cycloalkyl- oder Arylrest (zum Beispiel Phenylrest) stehen und Ac die oben angegebene Bedeutung hat.
• Unter solchen geschützten Verbindungen sind diejenigen bevorzug, die durch Überführung des D,L-Penicillamins in ein N-Acetyl- oder vorzugsweise N-Formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5 , 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten worden sind. Unter diesen zeichnet sicb wiederum die N-Formyl-2,2,5, 5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure (N-Formylisopropyliden-D,L-penicillamin) aus. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D,L-Penicillamin und den entsprechenden Carbonylverbindungen hergestellt werden (The Chemistry of Penicilline (1949), Princeton University Press, zum Beispiel Seite 456 bis 468). Die Überführung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschützter Mercaptogruppe ist in derselben Literaturstelle beschrieben. Insbesondere kommen als D,L-Penicillamin-Derivate in Betracht: - N-Formyl-D,L-penicillamin, N-Formyl-S-benzyl-D,L-penicillamin, N-Formyl-isopropyliden-D,L-penic illamin.
• Diese Schutzgruppen sind leichte abspaltbar. - Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare-Acylgruppen oder reduktiv abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottascbe, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest können zum Bei--spiel durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
• Als optisch aktive Basen, mit deren Hilfe die Racemattrennung durchgeführt wird,komms insbesondere Brucin, t -Norephedrin, t-Ephedrin, d-Pseudoephedrin in Frage. Jedoch können auch andere für Racematspaltung übliche Basen wie Thebain, Chinidin verwendet werden Die Durchführung der/Racematspaltung sowie Einführung und Abspaltung der Schutzgruppen kann so erfolgen, wie es zum Beispiel in folgenden Literaturstellen beschrieben ist: "The Chemistry of Penicillin" 1949, Princeton Universitiy press.
• zum Beispiel Seiten 456 bis 468; Britisches Patent 585 413, deutsche Patentanmeldung P 21 38 122.6.
• Ebenfalls ist die Racemattrennung der oben genannten DsI-Penicillamin-Derivate mit L-Lysin möglich. Als Ausgangs substanz zur Gewinnung von -D-Penicillamin kommen hierbei beispielsweise Isomerengemische der substituierten Thiazolidin-4-carbonsäuren, die die optisch aktiven Komponenten in gleichen Anteilen enthalten, in Frage. Insbesondere wird von dem bei der Synthese anfallenden Racemat ausgegangen.
• Es können jedoch auch Isomerengemische verwendet werden, in denen die Komponenten in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen.
• Die fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze wird vorteilhafterweise in alkoholischer Lösung ausgeführt.
• Als Alkohole werden vornehmlich niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol verwendet. Es kommen auch Gemische mit anderen Lösungsmitteln in Frage wie Äther, Ketone und Wasser, wobei der Wasseranteil im allgemeinen 10 % nicht übersteigt.
• Einem Mol des Isomerengemisches der substituierten Thiazolidin-4-carbonsäure werden dabei zweckmäßigerweise etwa 0,5 - 1,5 Mol, insbesondere jedoch 1,0 - 1,2 Mol des L-Lysins zugesetzt. Durch Anwesenheit von Ammoniak kann die benötigte Menge an L-Lysin auf etwa 0,9 Mol reduziert werden. Der Ammoniakanteil beträgt dabei etwa 0,1 - 20 Mol, insbesondere 0,5 - 5 Mol/Mol Isomerengemisch. Die Herstellung der diastereomeren Salze erfolgt im allgemeinen durch nacheinander folgende Auflösung der Komponenten bei erhöhten Temperaturen in dem organischen-Lösungsmittel bzw, den Lösungsmittelgemischen, wobei die Temperaturen zwischen 20 und 600 0 liegen. Das L-Lysin wird dabei in Form der freien Base verwendet.
• Die fraktionierte Kristallisation tritt beim Abkühlen dieser Lösung spontan oder gegebenenfalls nach' Animpfen ein. Zur Impfung verwendet man eine möglichst reine Fraktion des betreffenden auszukristallisierenden Salzes, in Mengen zwischen 0,1 und 20 %, vornehmlich zwischen 5 und 15 $ bezogen auf den Gesanitgehalt der diastereomeren Salze in der Lösung.
• Als lsristallisationstemperatur kommen Temperaturen zwischen ca. -20 und +10o° C in Frage. Zur Auskristallisation wird die Lösung nach der Impfung einige Zeit auf der betreffenden Temperatur gehalten. Die Kristallisation erfordert im allgemeinen wenigstens ' eine halbe Stunde, meistens aber ein bis vier Stunden, selten jedoch mehr als zehn Stunden.
• Das Kristallisat wird erforderlichenfalls zur Steigerung der optischen Reinheit wiederholt in gleicher Weise fraktioniert kristallisiert. Eine weitere Möglichkeit zur Reinigung des Kristallisats besteht darin, das Kristallisat in warmen Alkohol, insbesondere Isopropylalkohol,- zu digerieren. Dabei wird das L-Lysin-L-N-Acyl-Thiazolidin-4-carbonsäure Salz gelöst, wahrend das Salz, das die entsprechende D-Form enthält, ungelöst bleibt. Die Einwirkungszeit des Alkohols beträgt 0,5 - 5 Stunden, meistens jedoch Stunde. Die Temperatur beträgt 30 - 700 C, sorsugsweise-jedoch.50 - 600 C.
• Im Anschluß daran wird bei der oben erwähnten Temperatur vom Ungelösten abfiltriert.
• Die bei der fraktionierten Kristallisation anfallende Substanz, die das D-Isomere der substituierten Thiazolidin-4-carbonsäure enthält, wird zur Abspaltung des L-Lysins in Wasser gelöst und mit Säure, beispielsweise Chlor-tasserstoffsäure oder Schwefelsäure, behandelt. Dabei fällt das Derivat der D-Thiazolidin-4-carbonsäure aus und kann abfiltriert werden, während das Lysin als Salz in Lösung verbleibt. Entsprechend verfährt man mit dem aus der Mutterlauge gewonnenen Salz zur Gewinnung des Derivates L-N-Formyl-Thiazolidin-4-carbonsäure.
• Man kann jedoch auch das Salz in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, lösen und durch die Lösung ein Strom von HCl-Gas'leiten, beziehungsweise methanolische HOl zufügen.
• In diesem Fall fällt das L-Lysin als Hydrochlorid aus und kann abfiltriert werden, während in der >Iutterlauge das optisch aktive Derivat der Thiazolidin-4-carbonsäure verbleibt und durch Eindampfen gewonnen werden kann. Das D-Isomere der substituierten Thiazolidin-4-carbonsaure wird anschließend durch Behandeln mit Säure in das D-Penicillamin überführt.
• Das L-Isomere wird dagegen auf bekannte Weise, zum Beispiel unter Verwendung von Acetanhydrid, racemisiert und im Ai schluß daran erneut fraktioniert kristallisiert. Durch wiederholte Aufeinanderfolge von Kristallisation und Racemisierung kann nach und nach die gesamte Menge der substituierten Thiazolidin-4-carbonsäure in Form des gewünschten optischen Isomeren gewonnen werden. Schon durch eine einzige fraktionierte Kristallisation kann aus einem gleiche Anteile des optischen Isomeren enthaltenden Gemisch das D-Isomere der substituierten Thiazolidin-4-carbonäsure in einer Ausbeute von ca. 60 % und einer optischen Reinheit von 90 - -100 % gewonnen werden.
• Beispiel für die Herstellung des D-Penicillamins In einem 50 1-Glasreaktionsgefäss, versehen Init Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Bodenablassventil, werden 3,26 kg (15 Mol) N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin, erhalten durch. Umsetzung von 3 Icg D,L-Penicillamin-Hydrochlorid (16 Mol) mit 2,8 kg Aceton (50 Mol) und anschliessende formylierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Acetanhydrid unter gleichzeitiger Neutralisation mit Natriumacetat, in 20 1 Essigester unter Erwärmen auf 5000 gelöst.
• Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und weiterem Erwärmen 3,28 kg (1,05 x 15 Mol) l-Norephedrin, gelöst in 7 1 Essigester, wobei ein Temperaturanstieg lim ca 500 zu beobachten ist.
• Nach wenigen Minuten fällt das Addukt (I) aus N-Forinyl-isopropyliden-D-pel3icillamin und l-Norephedrin aus. Unter L'rhitzen unter Rückfluss rührt man noch eine halbe Stunde nach. Nach dem Abkühlen saugt man scharf ab, wäscht mit ca. 3 1 Essigestcr nach und trocknet den Filterrückstand unter vermindertem Druclc bei ca. 5000. Man erhält 2,75 kg 98 9E Addukt (I) vom Schmp.
• 200-204°C; [α]D20 = + 33° Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdampfen zur Trockene rohes Addnkt (II) aus N-Formyl-isopropyliden-L-penicillamin und 1-Norephedrin, aus dem das reine Addukt vom Schmp. 116°C und [α]D20 = -74,6° durch Umkristallisation aus Isopropanol gewonnen werden kann.
• 2,75 kg des Adduktes (I) werden bei 250C nacheinander mit 10 1 destilliertem Wasser und 1 1 konz. Salzsäure versetzt. Nach einstündigem Rühren saugt man scharf ab, wäscht mit 2 1 dest.
• Wasser nach und trocknet den Rückstand bei 500C unter vermindertem Druck. Man erhält 1,49 kg = 92 % N-Formyl-isopropyliden D-penicillamin vom Schmp. 183-184°C und [α]D20 = + 53°. Aus der Mutterlauge resultieren nach dem Abdampfen zur Trockene und Umkristallisieren aus Isopropanol 1,19 kg l-Norephedrin.HCl vom Schmp. 172-174 C.
• 1,49 kg N-Formyl-isopropyliden-D-penicillamin werden zu 9,0 1 15 %iger Salzsäure, die auf 70°C erhitzt ist, zugegeben. Unter Abdestillieren des frei-werdenden Acetons erhitzt man noch 2 Stunden bei gleicher Temperatur. Nach dem Abdampfen zur Trockene in einem 50 1-Rotationsverdampfer erhält man 1,08 kg rohes D-Penicillamin.HCl, 1,08 kg D-Pencillamin.HCl werden in 8,7 1 96 einem Alkohol gelöst und mit 0,59 kg (5,82 Mol) Triäthylsmin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfällt. Nach Absaugen, Nachwaschen mit 96 %igem Alkohel und Trocknen unter verhindertem Druck bel 50°C erhält man 0,78 kg D-Penicillamin vom Schmp. 212-214°C und [α]D20 = -62 Beispiel für die Herstollung des H-Pencillemins 16,0G g L-Lysin und 21,9 g N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin 4"carbonsaure werden bei 250 C in 120 ml Methanol gelöst. Die klare Lösung wird sodann unter Rühren auf 0° C im Eisbad abgekühlt und mit 1,82 g eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure angeimpft. Die Kristallisationszeit betrug 3 Stunde. Danach werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, 2 mal mit je 15 ml kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute betrug ll,85 g Salz entsprechend 59,3 , bezogen auf das in der Lösung vorhandene L-Lysin-D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-Thia zolidin-4-carbonsäure-Salz . Die optische Reinheit betrug 93,5 % [α]D20 = +500 C; ein aus den optisch reinen Komponenten hergestelltes Salz zeigte ein [α]D20 von +53,5° C) 14,5 g eines auf diese Weise gewonnenen Salzes aus L-Lysin und D-N-Fprmyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit einer optischen Reinheit von 93,5 % wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 6n HCl versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,45 g D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten [α]D20 =+54° C (c = 1 in Methanol). 7,45 g D-N-Formyl-2,2,5,5-Tetrametllyl-tlliazolidin-4-carbonsäure werden zu 45 ml 15 prozentiger Salzsäure, die auf 700 C erhitzt ist, zugegeben.
• Unter Abdestillieren des freiwerdenden Acetons erhitzt man noch zwei Stunden bei gleicher Temperatur. Nach Abdampfen zur Trockne in einem Rotationsverdampfer erhält man 5,04 g rohes D-Penicillamin. HCl.
• g g D-Penicillamin . HCl werden ion 40 ml 96 Prozentigem Alkohol gelöst und mit 29,5 g Triäthylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfällt. Nach Absaugen, Nachwaschen mit 96 prozentigem Alkohol und Trocknen unter verminderten Druck bei 500 C erhält man 3,6 g D-Penicillamin vom Schinelzpuukt 182 - 1840 C und [α]D20 ,= -620 0.
• Ausführung in Gegenwart von Anmoniak: 44 g N-Formyl-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 29,2 g L-Lysin wurden bei Zimmertemperatur in 200 ml Methanol gelöst. Dazu wurden 10 ml 9,2 n methanolische Ammoniaklösung gegeben. Es wurde auf 0° C abgekühlt und mit 0,5 g Impfkristallen angeimpft. Nach 1,5 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit 30 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 15 g entsprechend 47,5 % der Theorie. Die optische Reinheit des Salzes betrug 83 dp, Daraus konnten, wie oben angegeben, 5,4 g D-Penicillamin gconnen werden.
• Beispiel 1 Herstellung von D-Penicillamin-Trockenampullen 100 g D-Penicillamin werden in destilliertem Wasser zu einem Gesamtvolumen von 1000 Inl unter schwachem Erwärmen auf dem Wasserbad gelöst. Die -Lösung wird durch ein Entkeimungsfilter gegeben und in Portionen á 10 ml in geeignete Stechampullen abgefüllt. Der wässrigen Ampulleninhalt wird nach allgemein bekannten Methoden zum Beispiel der Spin-Freozing-Methode eingefroren und danach lyophilisiert. Nacli. Beendigung der Lyophilisation werden die Stechampullen unter sterilen Kaute len mit Gummi stopfen und Aluminiumkappen verschlossen.
• Eine Trockenampulle enthält 1 g D-Penicillamin.
• Um ans der Trockenampulle eine injektionsfertige Lösung herzustellen, wird das Lyophilisat in 10 ml bidest; Wasser gelöst.
• Der pH-Wert der Lösung liegt bei 5,0 # 0,1.
• HEISPIEL 2 Horstellung einer D-Penicillamin-Salbe 50 g D-Penicillamin werden in 567,97 g demineralisiertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter ständigem Rühren in eine' Schmelze eingetragen, die sich wie folgt zusammensetzt: 220 g eines höhenno lekularen Est ergemi s che s aus Pent aerythrit-Fettsäureestern, Zitronensäurealkoholestern und Fettsäurealkoholestern im Gemisch mit mineralischen Fetten, wobei die Fettsäuren 6 bis 22, insbesondere 1-0 bis 18 C-Atome enthalten und die Alkohole aliphatische Alkohole mit 2 bis 18, insbesondere 10 bis 18 C-Atomen (letztere können such) ungesättigt sein) sind. (Dehymuls K); 30 g Weißer Wachs; 30 g Pur-Ccllin-Öl (Gemisch aus alkylverzweigten Fettsäurestern nach dem Prinzip des Gefiederfettes der Wasservögel); 100 g Erdnußöl/und 0,03 g α-Tocophereol (dem α=Tocopherol können übliche Synorgisten, das heißt Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden wie Ascortinsäure, Lecithin oder Phosphorsäure zugesetzt sein; Oxynex LM) und 2 g sojalecithin.
• Der Rii'hrvorgang wird solange fortgesetzt, bis eine Salben entsteht, in der der Wirkstoff homogen verteilt ist, In 100 g Salbe sind 5 g D-Penicillanlin echt gelöst.

Claims (10)

P a t e n t-a n s p r u c b e

1. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach dem Hauptpatent ,.. (Anmeldung P 22 14 814.7), dadurch gekennzeichnet, daß sie vollsyntbetiscbes D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze zusammen mit Äthylendiamintetraessigsäure-Di-Natrium-Salz enthalten.

2. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nacb- dem Hauptpatent ... (Anmeldung P 22 14 814.7), dadurch gekennzeichnet, daß sie vollsyntbetisches D-Peniciliamin oder dessen verträgliche Salze und Äthylendiamintetraessigsäure-Di-Natrium-Salz sowie einen oder mehrere der folgenden Stoffe: Stärke, Zucker, Mannit, Cellulose, Alginsäure, Calciumalginat, Pectinsäure, Formaldehydcasein, Di- bzw. Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kieselsäure, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseätber, Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Traganth, Gummi arabicum, Talkum, hochpolymeres Vinylpyrrolidon-Vinylacet'at-Mischpolymerisat> Magnesiumstearat, Calciumstearat, Calciumarachinat, Polyäthylenglycole, festes oder flüssiges Paraffin, Cetylalkobol, Hartfett (Iiydroxylzahl 1 bis 15) enthalten.

3. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen mit einem magenlöslichen Überzug verseben sind, der aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist: Cellulosealkyläther, Cellulosehydroxyalkyläther, Polyäthylenglycolen, Glycerin, Titandioxid, Talkum sowie Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen (ausgenommen Metbanol) mit Chlorkohlenwasserstoffen aus 1 bis 4 C-Atomen.

4. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sind, der aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist: Acylierten Cellulosen, Phthalsäureniederalkylester, Titandioxid sowie Mischungen aus Aceton und Chlorkohlenwasserstoffen aus 1 bis 4 C-Atomen.

5. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach dem Hauptpatent .... (Anmeldung P 22 14 814.7), dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen Lösungen sind, die vollsynthetisc-hes D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze und einet oder mehrere der folgenden Lösungsmittel, sowie Äthylendiamintetraessigsäure-Di-Natrium-Salz enthalten: Ein- oder mebrwertige Alkohole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol, Propylenglykole, Glycerin, Diglycerin, Triglycerin, Polyglycerine (aus 4 bis 12 Glycerineinheiten) Polyglykole wie Polyäthylenglykole, Polypropylenglykole, deren Äther mit niederen aliphatischen Alkoholen sowie deren Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, aliphatische Carbonsäureamide (1 bis 10 C-Atome), N-alkysubstituierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

6. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen Trockenampullen sind, die vollsynthetisches D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze gemäß Anspruch 1 enthalten, woraus mit Wasser ein Lyophilisat herstellbar ist.

7. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen Suppositorien darstellen, die vollsynthetisches D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze und Hartfett enthalten.

8. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen Salben darstellen, die vollsynthetisches D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze und einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthalten: Wasser, Gemische aus Pentaerytbritfettsäureestern, Zitronensäurealkoholester, Fettsäurealkoholester, mineralische Fette, Wachse, pflanzliebe Öle, Lecithine, Pur-Cellinöl, Tocopherole sowie gegebenenfalls üblicbe Synergisten.

9. D-Penicillamin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen Salben darstellen, die vollsynthetisches D-Penicillamin oder dessen verträgliche Salze sowie Wasser, Gemische von Mono- und Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure, Natriumcetylstearylsulfat und Ölsäuredecylester enthalten.

10. Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche noch Salicylamid enthalten.