AT349453B

AT349453B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoacetophenonderivaten und von deren salzen

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Publication number: AT349453B
Application number: AT83978A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1975-11-25
Filing date: 1978-02-07
Publication date: 1979-04-10
Also published as: ATA83978A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoacetophenon-derivaten, welche die Eigenschaft besitzen, die Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin zu inhibieren. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Aminoacetophenon-derivaten   der allgemeinen Formel 
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 in welcher Y Wasserstoff oder eine   C-Alkoxygruppe   bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel oder eine direkte 
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Benzolkernadditionssalzen, oder für eine Verbindung der allgemeinen Formel   (1),   in welcher R die Hydroxygruppe bedeutet, von deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Acetophenon der allgemeinen Formel 
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 in welcher Q für Chlor, Brom oder Jod steht und X, Y, A und R die obige Bedeutung haben, mit Hexamethylentetraamin in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bei 20 bis 600C umsetzt und daraufhin das so gebildeteHexamethylentetraaminsalz einer sauren Hydrolyse bei 40 bis 1000C unterwirft,

   und daraufhin zur Herstellung eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes eine Verbindung der allgemeinen Formel   (1)   mit einer Säure, welche ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt oder gewünschtenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes eine Verbindung der allgemeinen Formel   ( !),   in welcher R die Hydroxygruppe darstellt, mit einer Base, welche ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt. 



   R, wenn es für   Cis"AIkoxy   steht, ist vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder n-Hexyloxy. 



     (CL-4-Alkoxy) carbonyl,   wenn es als fakultativer Substituent an der Gruppe R vorhanden ist, ist vorzugsweise   Methoxy-oder Äthoxycarbonyl.   
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 nyl) äthylamino. 



   Y, wenn es für   C1-rAlkoxy   steht, ist vorzugsweise Methoxy. 



   A, wenn es für gerad- oder verzweigtkettiges   Ci-e-Alkylen   steht, ist vorzugsweise Methylen, Äthylen 
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   Ein besonders geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrohalogenid-, wie   z. B.   ein Hydrochlorid- oder Hydrobromid-, ein Sulfat-,   Phosphat-oder 2-Hydroxyäthyl-   sulfonatsalz oder ein Salz mit einer Carbonsäure, wie z. B. ein Citrat-, Lactat- oder Acetatsalz. 



   Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz ist beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wie z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, ein Aluminiumsalz oder ein Salz einer organischen Base, die   ein pharmazeutisch zulässiges Kation   liefert, wie z. B. Triäthanolamin. 



   Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen der allgemeinen Formel   ( !),   in welcher A für Methylen steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss obiger Definition. 



   Innerhalb dieser besonderen Gruppe umfasst eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen, in welchen X für Sauerstoff steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss obiger Definition ; eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst diejenigen, in welchen X für Schwefel steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss obiger Definition. 



   Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel   ( !),   in welcher X für eine direkte Bindung zwischen dem Benzolkern und A steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss obiger Definition. 

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   In allen obigen Gruppen kann R die oben angegebene Definition besitzen, jedoch sind besonders bevor- zugte SubstituentenRHydroxy, Methoxy oder   a- (Methoxycarbonyl) äthylamino.   Ausserdem ist in jeder der obigen Gruppen ein besonders bevorzugtes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) beispielsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid. 



   Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der allgemeinen Formel   (J)   sind in den folgenden
Beispielen beschrieben. Von diesen haben die folgenden Verbindungen besonderes Interesse :   4- (Aminoacetyl) phenoxyesslgsäure, 4- (Aminoacetly) phenoxyessigsäure-methylester, 4- (Aminoacetyl)-    phenylthioessigsäure-methylester,   und N - {3- [4- (Aminoacetyl) phenyl] propionyl} -alanin-methy lester   sowie de- ren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss obiger Definition, insbesondere deren Säureadditionssalze. 



   Die Umsetzung mit   dem Hexamin wird zweckmässigerweise z. B. unter Verwendungäquimolarer Mengen   der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie   z. B.   Äther, Tetra- hydrofuran oder Chloroform, und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 60 C, wie z. B. in der
Nähe von Raumtemperatur, ausgeführt. 



   Die saure Hydrolyse des Hexamethylentetraamidaddukt-Zwischenproduktes mit der Verbindung der all- gemeinen Formel   (tri)   wird zweckmässigerweise als gesonderte Stufe in einem inerten Lösungsmittel oder
Verdünnungsmittel, wie z. B. Äthanol, und bei einer Temperatur von beispielsweise 40 bis 100 C ausgeführt. 



  Eine besonders geeignete Säure für die Verwendung bei der Hydrolyse ist beispielsweise Salzsäure. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   zweckmässigerweise aus dem Reaktionsgemisch als Säure- additionssalz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure isoliert. 



   Es ist offensichtlich, dass, falls die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel   (1)   einen Alkoxysubstituenten aufweist, bei der Hydrolysestufe vorzugsweise der entsprechende Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, um eine Umesterung zu vermeiden. 



   Die Ausgangsmaterialien sind alle unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren zur Synthese von analogen Verbindungen erhältlich. 



   So können die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel   (D)   ihrerseits aus einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel 
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 durch Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Halogenacylhalogenids, wie z. B. Chloracetylehlorid, oder eines Acylhalogenids und anschliessende direkte Halogenierung erhalten werden. 



   Jene Verbindungen der allgemeinen Formel   (Il),   in welchen Y für   C1-r Alkoxy steht,   werden vorzugsweise durch Alkylierung des entsprechenden   4-Hydroxy-3- (C ,-alkoxy)-acetophenons   und   anschliessende di-   rekte Halogenierung, wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (i)   können in die oben definierten pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure unter Anwendung herkömmlicher Massnahmen, die mit den verbleibenden Substituenten verträglich sind. In ähnlicher Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel   M,   in welcher R für Hydroxyl steht, in pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze gemäss obiger Definition   überführt   werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Base unter Anwendung herkömmlicher Massnahmen, die mit den restlichen Substituenten verträglich sind. 



   Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Eigenschaft, dass sie die Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin inhibieren. Die Thrombusbildung oder die Koagulation im Blutplasma ist ein komplexer Prozess, jedoch bestehen die letzten Stufen dieses Prozesses darin, dass Fibrineinheiten sich miteinander verknüpfen, wobei unter dem katalytischen Einfluss des Enzyms Fibrinoligase (Faktor   XHI   a) ein vollständig ligatierter Thrombus entsteht. Solange der Thrombus noch aus einzelnen Fibrineinheiten besteht, kann er leichtund reversibel durch eine 1   Gew./   Vol.-% ige wässerige Monochloressigsäure dispergiert werden, wenn er aber einmal vollständig ligatiert ist, dann ist der Thrombus in dieser Monochloressigsäurelösung unlöslich. 



   Die Eigenschaft der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel   (i)   besitzen, kann in vitro dadurch demonstriert werden, dass man den Einfluss einer Testverbindung auf die Löslichkeit von Fibrinklumpen in einer 1   Gew./Vol.-% igen   wässerigen Monochloressigsäurelösung misst. Die Fibrinklumpen werden erhalten, indem man Rinderthrombin zu einer wässerigen gepufferten Lösung eines radioaktiv markierten   (125J)   menschlichen Fibrinogens zugibt, welches physiologisch wirksame Mengen des Enzyms Fibrinoligase enthält. 

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   Die Eigenschaft der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen, wurde auch dadurch demonstriert, dass eine Testverbindung an ein Kaninchen verabreicht wurde und hierauf die Löslichkeit in 1   Gew./Vol.-% iger   wässeriger   MonochloressigsäureWsung   der Fibrinldumpen gemessen wurde, die durch Rekalzifizierung von Proben des Blutplasmas des Kaninchens   gebildet wobei das Blut in Intervallen nach Verabreichung der Testverbindung abgenommen wurde. 



  Bei diesem Test erhöhten die Verbindungen der Formel (J) die Löslichkeit der fi-   
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 brinldumpen,Dosierung genommenen Plasmaproben erzeugen Fibrinklupmen, die in 1 Gew./Vol.-%iger wässeriger Mono- chloressigsäurelösung löslich sind. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   besitzen somit das Vermögen, die Bildung eines voll liga- tierten Fibrinklumpens zu inhibieren. Diese Eigenschaft ist in der Physiologie der Thrombusbildung in vivo wichtig, weil dies bedeutet, dass ein in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) gebildeter
Thrombus leichter durch die natürlich im Blut vorkommende Protease aufgelöst wird, weshalb die Amino- acetophenonderivate sich zur Inhibierung der Bildung von Thromben und auch zur Reduzierung der Bestän- digkeit von Thromben, die im Blut von Warmblütern gebildet worden sind, eignen. 



   Die Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Inhibierung der Bildung vonunlös- lichem Fibrin ist auch bei andern physiologischen Prozessen wichtig, bei denen eine Abscheidung von liga- tiertem Fibrin auftritt, da die Inhibierung eines solchen Prozesses zur Erzielung eines therapeutischen Ef- fekts verwendet werden kann. So sind die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   in der Lage, beispiels- weise bei solchen Tumoren, die ein   Fibrinnetzwerk für   die Aufrechterhaltung, Invasion anderer Gewebe,
Ausbreitung oder Bildung von Metastasen erfordern, den Krankheitsprozess zu beschränken, wenn sie allein oder gemeinsam mit   cytotoxischenMitteln,   Antimetaboliten oder Immunpotentiatoren verwendet werden.

   Die- se Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird durch den Effekt demonstriert, dass die Verbindungen die Ausbreitung und das Wachstum von chemisch induzierten oder transplantierten Tumoren bei immunologisch erschöpften oder normalen Nagetieren beschränken oder die Bildung oder die Entstehung einer Tumorembolie oder von Metastasen in der   OhrkammervonKaninchen   beschränken, die mit einem transplantierbaren metastasierenden Tumor injiziert worden sind, wenn diese Verbindungen allein oder zusammen mit andern Mitteln mit Antitumoreigenschaften verabreicht werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (l)   können, wenn sie zur Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin an Warmblüter verabreicht werden, durch intravenöse Injektion oder Infusion in täglichen Dosen von 2,5 bis 25 mg/kg in Intervallen verabreicht werden. Alternativ können die Verbindungen oral verabreicht werden, in welchem Fall eine tägliche Dosis von 5 bis 50 mg/kg geeignet ist. Beim Menschen entsprechen diese Dosen einer gesamten täglichen Dosis von 0,2 bis 2,0 g durch Injektion oder von 0,4 bis 4,0 g bei oraler Verabfolgung. In jedem Fall wird die Verabreichung so lange fortgesetzt, solange das Risiko einer Thrombusbildung vorlieg. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden vorzugsweise zu ihren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen verarbeitet. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Zu den Beispielen ist auf folgendes hinzuweisen :
1. Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung von Lösungen in   d6 - DMSO   mit Tetramethylsilan als innerer Standard gemessen. 



     2.''Raumtemperatur''bedeutet   eine Temperatur im Bereich von 18 bis   270C.   



   3.'Petrol"bezieht sich auf Petroläther mit einem Siedebereich zwischen 40 bis 60 C, wenn nichts anderes angegeben ist. 



   4. Bei den Schmelzpunkten, die für die unten   stehendenSäureadditionssalze   angegeben sind, tritt
Zersetzung ein. 



   5. Falls Ausbeuten angegeben werden, so stellen sie nur beispielsweise Werte und nicht die maximal erhältliche Ausbeute dar. 



     B e i s p i e l 1: Eine Lösung von 26 g 4-   (Bromacetyl) phenoxyessigsäure in 150 ml Chloroform wurde gerührt, währenddessen 14 g Hexamin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde in 250 ml Äthanol suspendiert, 50 ml konz. Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 18h beiRaumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde mit 1500 ml Diäthyläther verdünnt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit 
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   (Amindrei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff (9,0 g) wird und mit ml  
Methanol und 30 ml konz. Salzsäure 60 h bei Zimmertemperatur gerührt ; daraufhin wird der gebildete Fest- stoff (5, 1 g) abfiltriert.

   Dieser Feststoff wird in 100 ml kaltem Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf 30 ml eingedampft. Beim Abkühlen scheiden sich 2,0 g   4- (Aminoacetyl) phenoxyes-     sigsäure-methylester-Hydrochlorid   (Fp. 202 bis   2040Q   ab. Aus den Mutterlaugen können weitere Mengen der Verbindung gewonnen werden. 



   Beispiele 3und 4: Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 4-[4-(Aminoacetyl)phenyl]propionsäure-Hydrochlorid, Fp. 2080C (Beispiel 3), bzw. 2- [4- (Amino- acetyl)phenoxyl-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid, Fp. 188 bis 1900C (Beispiel 4), in einer Ausbeute von
32 bzw. 26%, erhalten, wobei von 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure bzw. 2-[4-(Chloracetyl)-phenoxy]-   - 2-methylpropionsäure   ausgegangen wird. 



   Die 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 50 g 3-Phenylpropionsäure in 200 ml Äthylendichlorid wurde während 1 h zu einem ge- rührten Gemisch aus 37,7 g Chloracetylchlorid und 48,9 g Aluminiumchlorid in 550 ml Äthylendichlorid bei
Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h gerührt und dann sorgfältig auf ein Ge- misch aus 2 kg Eis und 50 ml konz. Salzsäure geschüttet. Nach einem weiteren 16 h dauernden Rühren wurde 
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 fes, welcher die zufriedenstellende Mikroanalyse aufweist, erhalten. 



   Beispiele 5 bis 18 : Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel2beschrieben, werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Form ihrer Hydrochloridsalze in Ausbeuten von 23 bis 48% erhalten, wobei von dem entsprechenden a-Chlor-oder a-Brom-acetophenon der allgemeinen Formel (II) (Q = Cl oder Br) ausgegangen wird und der entsprechende Alkohol als Lösungsmittel bei der Hydrolysestufe verwendet wird. 
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<tb> 
<tb> 



  Beispiel <SEP> Y <SEP> X <SEP> A <SEP> R <SEP> Hydrochlorid <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 5 <SEP> H <SEP> 0-CH2-i-PrO <SEP> 167-170
<tb> 6 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> - <SEP> CH2- <SEP> n-Hexyl. <SEP> 0 <SEP> 122-126
<tb> 7 <SEP> MeO <SEP> 0-CH2-MeO <SEP> 174-175 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> H <SEP> 0-CH2- <SEP> ÄtO <SEP> 188-190
<tb> 9 <SEP> H <SEP> 0-CH2-n-BuO <SEP> 172-176
<tb> 10 <SEP> H <SEP> direkte-CH-ÄtO <SEP> 183-185
<tb> Bindung
<tb> 11 <SEP> H <SEP> direkte- <SEP> (CH <SEP> - <SEP> MeO <SEP> 188
<tb> Bindung
<tb> 12 <SEP> H <SEP> 0-CMe2- <SEP> ÄtO <SEP> 108-109
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> -CHMe- <SEP> ÄtO <SEP> +
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (CHJ3 <SEP> - <SEP> MeO <SEP> 165-169
<tb> 15 <SEP> H <SEP> direkte <SEP> - <SEP> (CHJ <SEP> 2- <SEP> -NH. <SEP> CHMe.

   <SEP> COMe <SEP> 187-190
<tb> Bindung
<tb> 16 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH2 <SEP> n-PrO <SEP> 194-197
<tb> 17 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> - <SEP> CHMe- <SEP> MeO <SEP> * <SEP> 
<tb> 18 <SEP> H <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> MeO <SEP> 161-165
<tb> Monohydrat)
<tb> 
 
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 100 ml Methylendichlorid extrahiert, die Extrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, ge-   trocknet und eingedampft.

   Nach Chromatographie über Aluminiumoxyd   erhält man   2- [4- (Chloracetyl) phenoxy]-   propionsäureäthylester in Form eines weissen Feststoffes mit zufriedenstellender Mikroanalyse : 
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<tb> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C57, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> H5, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> N13, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 1%. <SEP> 
<tb> 
 
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Claims

etyl)PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoacetophenonderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher Y Wasserstoffoder eine Ct. -Alkoxygruppe bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel oder eine direkte Bindung zwischen dem Benzolkern und der Gruppe A steht, A eine gerad- oder verzweigtkettige Ct.

-6-Alky- lengruppe darstellt und R eine Hydroxy- oder eine Amino-, C1-a-Alkoxy-, Di- (C1-4-alkyl)-amino- oder eine EMI7.2 zuläsadditionssalzen, oder für eine der allgemeinen Formel (1), in welcher R die Hydroxygruppe be- deutet, von deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher Q für Chlor, Brom oder Jod steht und X, Y, A und R die obige Bedeutung haben, mit Hexamethylentetraamin in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bei 20 bis 600C umsetzt und daraufhin das so gebildete Hexamethylentetraminsalz einer sauren Hydrolyse bei 40 bis 1000C unterwirft, und da- EMI7.4 dung der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure,

welche ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt odergewunschtenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch zulässigenBasenadditionssalzes eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), in welcher R die Hydroxygruppe darstellt, mit einer Base, welche ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt. EMI7.5 der allgemeinen Formel (H) ein solches einsetzt, in welcher Y für Wasserstoff, X für Sauerstoff, A Sir die Methylengruppe und R für die Methoxygruppe stehen und dass man die saure Hydrolyse in Gegenwart von Methanol durchführt.