DE2004697A1

DE2004697A1 - 9 Azolyl (1) fluoren 9 carbonsaure Derivate enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2004697A1
Application number: DE19702004697
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Buchel Karl Heinz Dr Plempel Manfred Dr 5600 Wup pertal Timmler
Original assignee: Farbenfabriken Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-02-03
Filing date: 1970-02-03
Publication date: 1971-08-12
Also published as: IE34912L; GB1304991A; FR2081488B1; FR2081488A1; IL36009A; NL7101372A; IL36009A0; BE762463A; IE34912B1

Description

FARBENFABRIKEN BAYERAG LE VERKÜ S E N- Bayerwerk Patent-Abteilung S/IM FEB. 1970

(ή )Vfluoreri-9-carbopsäure-^;-Deri"v;ate ^.enthaltende , Arzneimittel. . · ■ '"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Azolyl-(1)-fluoren-9-carbonsäure-Derivate enthaltende chemotherapeutisch wirkende Mittel, Die Verwendung von Fluoren-9-carbonsäure-Derivaten zur Regulierung des Wachstums höherer Pflanzen ist bekannt (vgl. französische Patentschriften 1 455 554 und 1 475 530, die DDR-Patentschrift 34 214 und die österreichische Patentschrift 241 498). ...-

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel. (!) . .- , ....

R-—^ Il Il -4— R¹

A COX . ' ■

1 '

worin R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen M oder Halogen und

X für die Hydroxylgruppe, die Alkoxygruppe, die Aminoalkoxygruppe oder den Rest

-; ■ ^: ;^: ■:■■■■. ^,H²; ■- ■■■

stehen, in dem R Wasserstoff oder Alkyl und

R^ Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten und

Le A 12 aO9

A für einen 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden

fünfgliedrigen heteroaromatischen Rest steht, eine ausgezeichnete chemotherapeutische, insbesondere antimykotische Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften machen die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen, möglich.

Ί
Niedere Alkylreste (R und R ) enthalten 1-3, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und niedere Alkoxygruppen (R und R ) enthalten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Halogen in R und R steht Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor.

(Ρ Die Alkoxy- und Aminoalkoxygruppen (in X) enthalten 1-4, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome.

2 3
Alkylgruppen in R und R enthalten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Substituenten im Phenylrest (R ) können Halogen, vorzugsweise Cl und Br und niederes Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.

Als Heteroaromaten (A) stehen vorzugsweise der Imidazolylrest, der 1-1,2,3-Triazolylrest, der 1-1,2,4-Triazolylrest und der 1-Pyrazolylrest, insbesondere der 1-Imidazolylrest und der 1-1,2,4-Triazolylrest.

P Die Verbindungen der Formel I können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren Verwendung finden.

Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Sorbinsäure genannt.

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Bevorzugte Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (II)

II

COX

worin A für den 1-Imidazolyl- oder den 1-(1,2,4-Triazolyl)-rest

steht land
X für die Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht

und
R Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise Wasserstoff

bedeutet.

Unter diesen Verbindungen sei als besonders bevorzugt die der Formel

CH, ι 3

OCH

CH,

genannt,

Die 9-Azolyl-(1)-fluoren-9-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man 9-Halogen-fluoren-9-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (III)

III

Hai

in welcher R, R und die oben angeführte Bedeutung besitzen und Hai für Halogen vorzugsweise Cl oder Br steht, mit 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden Fünfringheteroaromaten, insbesondere Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol oder Pyrazol, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden

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Mittels umsetzt.

Verwendet man z. B. 9-Chlor-fluoren-9-carbonsäuremethylester und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

ι—^N

-HCl

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 9-Halogen-fluoren-9-carbonsäure-Derivate können nach üblichen Methoden, z. B. aus den 9-Hydroxy-fluorencarbonsäuren durch Überführung in die 9-Halogen-fluoren-9-carbonsäurehalogenide mittels Phosphorhai ogeniden und abschließender Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen hergestellt werden (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 301 173).

Die Umsetzung der 9-Halogen-fluoren-9-carbonsäure-Derivate mit den Azolen kann sowohl in Gegenwart als auch ohne die Gegenwart von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare organische Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.

Als säurebindendes Mittel eignet sich ein Überschuß des eingesetzten Azols. Weiterhin können alle üblichen Säurebindungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören die Erdalkali- und Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallalkoholate wie z. B. Natriummethylat und Natriumäthylat, Alkalimetallkarbonate, vor allem Kaliumcarbonat aber auch organische Basen wie z. B. Triethylamin und Chinolin.

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2G04B97

Die,Reaktionstemperatüren können in einem größeren.Bereich ,' . variiert werden, Jm allgemeinen arbeitet man zwischen-etwa 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen etwa 20 bis 100° C. . Je. 1 Mol der S-Halogen-fluoren-^carbonsäureverbindung werden etwa ein bis zwei Mol der heterocyclischen Verbindung und beim Fehlen eines weiteren Säurebinders etwa- 2 bis 4 Mol heterocyclische Base eingesetzt. · . ^: ·

Die"Isolierung der Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach üblichen Methoden. Die Verfahfensprodukte sind feste, kristalline Verbindungen.

•Die Herstellung der als* Wirkstoffe verwendbaren Vefbindurigeh sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert: ■·■ ""'" '

Le.,, A.. 12 BQ9

1Ό9Β3

2ÜÜ.4 697

Beispiel 1 ^v

9-Imidazolyl-( 1 )-f luoren-g-carbonsäuremethylester

20 g g-Chlor-fluoren-g-carbonsäuremethylester werden mit 20 g Imidazol in 200 ml Acetonitril 12 Stunden unter Rühren unter Rückfluß: erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Acetonitrils wird der Rückstand mit Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen der benzolischen Lösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Ligroin bis zur Kristallisation verrieben.

Auf diese Weise werden 15 g (67 % der Theorie) der Verbindung der Formel

vom Schmelzpunkt 150 C erhalten.

Beispiel 1a

Analog Beispiel 1 wird aus 9-Chlor-fluoren-9-carbonsäureäthylester der 9-Imidazolyl-(1)-fluoren-9-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 131 C erhalten.

Beispiel 2

2-Chlor-9-imidazolyl(1)-fluoren-9-carbonsäuremethylester

4,6 g Natrium werden im 250 ml Aethanol gelöst und 13,4 g Imidazol zugegeben. Der Aethylalkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Benzol übergössen. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand in 500 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 50,6 g 2-Chlor-9-chlor-fluorencarbonsäuremethylester unter Rühren 24 Stunden zum Sieden

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-' ¹K ■

erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen. Nach Verdampfen des-Essigesters wird der Rückstand aus Essigester/Petroläther umgefällt. 11 g (38 % der Theorie) der Verbindung der Formel

werden in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 205-210 C (Zersetzung) erhalten.

In analoger Weise können folgende weiteren Verbindungen hergestellt werden:

Beispiel' RjR

3
4
5
6
7
8

10
11
12

13

H
; ^H

^H
H

H
H
H.
H

2-Cl
H

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H H H H H H H H H H

OC₂H₅

OC -

OCH₃

OC₃H₇Cn)

OC

OCH₃

OC₂H₅

^0C4^H9 OCH,

OC

4H₉

1-Imidazolyl
1-Imidazolyl
1_(1,2,4-Triazolyl) 1-Imidazolyl
1-Imidazolyl
1-Imidazolyl
1-(1,2,4-TrIaZOIyI) 1 - (1,2,4-Triazolyl) 1-(1,2,4-Triazolyl 1 - (1,2,4-Triazolyl)

Schmp. C

131 ■85 140-45

85 146 175 133 158

90 (Zers.) 156 -

1-Imidazolyl ( Hydro- 158 (Zers.)

„ Chlorid)

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Wie bereits erwähnt, zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) eine antimycotische Wirksamkeit gegen human- bzw. tierpathogene Pilze, die ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin ermöglicht.

Ihre hohe und breite Wirksamkeit .ist aus Tabelle 1 ersichtlich, in der die minimale Hemmkonzentration (MIiK) einiger für die Substanzgruppe repräsentativer Verbindungen gegen Dermatophyten und Hefen aufgeführt sind. Die Werte wurden im Reihenverdünnungstest, ermittelt. Als Nährsubstanz dienten a) für Dermatophyten ^&bouraurts milieu d'epreuve und

b) für Hefen Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon. Die ßebrütungsternperatur lag bei 2S ' C und die Bebrütungsdauer betrug 24-96 Stunden.

Tabelle 1

	Minimaie Hemmkonzentration in y/ml Nährmedium	Mikrosporon species	Candida albicans
Verbindung aus Beispiel	Trichophyton species	1Co	100
2	100	< /4	40
1		<4	40
3		< 4	< 4
4	<u	< 4	<4
7		10	<4
12	20	< 4	100
8	<4	<4	10
9	4	<4	< 4
10	<4

Die Präparate sind im Wirkungstyp fungistatisch und zeigen bei einem Zusatz von 30 % Rinderserum zum Substrat nur eine geringgradige Eiweii3bindung- und Inaktivierung, die die MHK-Werte um maximal 2 Verdünnung?stufen erhöht.

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BAD ORIGINAL

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Die Verbindungen zeigen auch im in vivo-Versuch am Modell der Candida infizierten weißen Maus und im Falle der experimentellen Meerschweinchentrichophytie durch Trichophyton metagrophytes und Trichophyton quinckeanum gute Wirkungseffekte*.

a) Experimentelle. Candida-Infektion der weißen Maus:

Bei oraler Applikation von 2 χ 50 bis 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht und Tag der nach Beispiel 12 erhaltenen ' Verbindung überlebten 18 von 20 mit Candida albicans infizierte weiße Mäuse am 6. Tag nach der Infektion während die unbehandelten Kontrolltiere am 6. Tag zu 90 % gestorben waren. Die übrigen aufgeführten Verbindungen besitzen eine ähnliche Wirksamkeit. . ■

b) Experimentelle Meerschweinchen Trichophytie:

Durch Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton quinckeanum infizierte Meerschweinchen wurden vom 3. Tag der Infektion an lokal 1 χ täglich mit einer 1 % Lösung der Verbindung aus Beispiel 12 in Polyathylenglykol 400 behandelt. Am 16. Tag nach der Infektion zeigten die Infektionsstellen der Kontrolltiere tiefe blutige Ulzerationen während die behandelten Tiere nur haarlos und nicht entzündliche Stellen aufwiesen. Derselbe Heileffekt wurde bei der Behandlung mit den Verbindungen der Beispiele 1,2, 4 und 7 beobachtet.

Die DLcQ liegt -bei Mäusen und Ratten bei oraler Gabe bei etwa M bis 900 mg/kg Körpergewicht.

Die Verbindungen der Formel (I), die wie. gezeigt wurde, in ,überraschender Weise eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit besitzen und somit eine Erweiterung des Arzneimittelschatzes darstellen, können bei folgenden Erkrankungen Verwendung finden':

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2UÜ4

a) in der Humanmedizin:

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen,

2. Organmykosen verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermätophyten,

b) in der Veterinärmedizin:

Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermätophyten.

Die 9-Azolyl-(1)-fluoren-9-carbonsäure-Derivate und ihre Salze können oral, parenteral oder lokal appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 30 mg bis etwa 200 mg vorzugsweise etwa 60 bis 100 mg pro Kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

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■'--.:::- :'i - 2ÜU4B97

, ν. Al

Die Chemotherapeutika können entweder als solche, oder aber in Kombination^mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung .gelangen« Als- -Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder Sprays, ,wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige,Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen.,.Selbstverständlich, können die für eine orale Verabreichung in Betracht k-pmmenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen . werden. Die therapeutisch.wirksame-Verbindung.soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent'der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen■, die ausreichend sind,- um den obengenannten DosierungsSpielraum zu erreichen. _: .

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Galciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen.mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon,. Gelatine und der-.gleichenenthalten. .Weiterhin können Gleitmittel wie.Magnesiumstearat, Natrlumlaurylsulfat und. Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden» Im-Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaüfbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen, mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanpl, Propylenglycöl, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen. Verwendung finden. -..,

Für den Fall der parenteralen Anwendung können. Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile, wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten, im Bedarfsfall in

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8*3-3/ iaa&

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üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Die lokale Anwendung erfoHgt in Form von 0,5-5 % vorzugsweise 1 % Lösungen (z. B. in Dimethylformamid, Glyzerin, Wasser; Alkohol wie Äthanol und Isopropanol und Pufferlösungen), aber auch als Emulsionen, Suspensionen, Puder und Tabletten.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Außer der antimykotischen Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze kann auch eine Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen phytopathogene Pilze beobachtet werden.

_ Außer der antimykotischen Wirksamkeit gegen human- und w tierpathogene Pilze kann auch eine Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen phytopathogene Pilze beobachtet werden.

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- , ■ 20046a?

■■ ■■ .....■■ η ■ . -

Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, Salben, Suspensionen und Tabletten:

1) 1 %-ige Lösung zur lokalen Behandlung:

Zu 1 g der gemäß Beispiel 12 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel PoIyäthylenglycol 400 gegeben, daß insgesamt 100 ml Lösung entstehen.

2) 1 %-lge Salbe zur lokalen Behandlung:

1 g der gemäß Beispiel 12 erhältlichen Verbindung wird mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen, zugegeben, daß insgesamt 100 g Salbe entstehen.

3) 10 %-iger Suspensionssaft zur oralen Applikation:

Zu einer Mischung von 10 g des gemäß Beispiel 12 erhältlichen Wirkstoffes und 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und 0,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 100 ml Suspensionssaft entstehen. " ..- ^

4) 200 mg Wirkstoff enthaltende. Tabletten zur oralen Applikation:

2 g der gemäß Beispiel 12 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1 g Maisstärkekleister granuliert.: Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 - 6 nun Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 - 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0,02 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu 10 Tabletten verpreßt.

Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
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Claims

2ÜCK697

Patentansprüche

1. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen und

X für die Hydroxylgruppe, die Alkoxygruppe, die Aminoalkoxygruppe oder den Rest

ρ
stehen, in dem R Wasserstoff oder Alkyl

und R Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten und A für einen 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden fünfgliedrigen heteroaromatischen Rest steht und/oder ihrer Salze.

W 2. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen I

Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

COX

worin A für den 1-Imidazolyl- oder den 1-(1,2,4-Triazolyl)-

rest steht und

X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und

R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und/oder ihrer Salze, Le A 12 809 -14-

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3. Ghemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung der Formel

Ν.,

und/oder ihrer Salze. ·

4. Verfahren zur Herstellung ehemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinnen Formel .

worin R und R

COX

gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen und
für. die Hydroxylgruppe, die Alkoxygruppe,

die Aminoalkoxygruppe oder den Rest " ■. . ' „2-

-N:

-R-

stehen, in dem R Wasserstoff oder Alkyl

-ζ.

und R^ Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten und A für einen 2 oder 3'Stickstoffatome enthaltenden fünf gliedrigen heteroaromatischen Rest steht und/oder ihre Salze als Wirkstoff verwendet.

5. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer· Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel ■

Le A 12 809 -15-

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2Ü04B97

COX

worin A für den 1-Imidazolyl- oder den 1-(1,2,4-Triazolyl)-

rest steht und
X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen

steht und

R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und/oder ihre Salze als Wirkstoff verwendet.

6. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

als Wirkstoff verwendet.

und/oder ihre Salze

7. Antimykotische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

COX

worin R und R gleich oder verschieden sein können und' für

Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxy- gruppen oder Halogen und

X für die Hydroxylgruppe, die Alkoxygruppe, die Aminoalkoxygruppe oder den Rest

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stehen, in dem R Wasserstoff oder Alkyl ■und R Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls . substituiertes Phenyl bedeuten und

A für einen 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden fünfgliedrigen heteroaromatischen Rest steht und/oder ihrer Salze.

8. Antimykotische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

COX

worin A für den 1-Imidazolyl- oder den 1-(1,2,4-Triazolyl)-

rest steht und.
X.für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen

ßteht und ■ ' . " '. - ' : " R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und/oder ihrer Salze,

.9. Antimykotische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel

und/oder ihrer Salze.

10. Verfahren zur Herstellung antimykotischer Mittel dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

Le A 12 809

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AS

COX

worin R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen und X für die Hydroxylgruppe, die Alkoxygruppe,

die Aminoalkoxygruppe oder den Rest

stehen, in dem R Wasserstoff oder Alkyl und R Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls * substituiertes Phenyl bedeuten und

A für einen 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden fünfgliedrigen heteroaromatischen Rest steht und/oder ihre Salze als Wirkstoff verwendet«

11. Verfahren zur Herstellung antimykotischer Mittel,dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

COX

worin A für den 1-Imidazolyl- oder den 1-(1,2,4-Triazolyl)-

rest steht und X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen

steht und
R Wasserstoff oder Chlor bedeutet und/oder ihre Salze

als Wirkstoff verwendet. Le A 12 809 -18-r t

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i-

12. Verfahren zur Herstellung antimykötischer Mittel, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

und/öd er ihre Salze
als Wirkstoff verwendet.

Le A AZ 809: