DE3033380A1 - 1-phenaethylimidazol-derivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 303338Q

J. RBITSTÖTTER

PROF. DR. DR. DIPL. ING. """" θ"

W. BUNTE (1958-1976)
DR. ING.

W. KINZEBACH

DR. PHIL. DIPL. CHEM.

K. P. HÖLLER

DR. RER. NAT. DIPL. CHEM.

TELEFONi (089) 37ΘΒ83 TELEXi 5215208 ISAR D

BAUERSTRASSE 22, 80OO MÜNCHEN

München, 4. September 1980 M/21 216

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022 / USA

1-Phenäthylimidazo]-Derivate

I'OSTANHOHHIPT: I¹OHTfACII 7HO, D-HOOO MUNCIIKN

13QÖ12/G865

M/21 216

Die Erfindung betrifft neue 1 -Phenäthyl itni dazol -derivate , ihre Säureadditionssalze mit- antimikrobieller Wirkung, sie enthaltende antimikrobielIe Mittel und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen, ihrer Salze und sie enthaltenden Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien.

Es ist eine große Zahl von antifungalen und antibakteriellen Wirkstoffen beschrieben worden, welche als Struktureinheit das 1 -(ß-Aryl )äthyl -1H-imidazol der folgenden Formel \_ aufweisen :

CH₀-CH-R
2 a

(1)

Beispielsweise sind aus der US-PS 3 717 655 und aus der Veröffentlichung von E.F.Godefroi et al, J.Med.Chem. j_2_, 784 (1969) Verbindungen der vorstehend genannten Formel bekannt, in welchen R die folgende Bedeutung hat:

wobei X für 0 oder NH steht.

12/086S

Aus der US-PS 3 991 201 und aus der Veröffentlichung von

J. Heeres et al, J.Med. Chem. 2O_-, 1511 (1977) sind derartige

Verbindungen bekannt, in welchen R, für -(CH₉) -Ar steht.

Aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R für -(CH₉VO-Ar steht.

Aus den US-PSen 4 055 652 und 4 039 677 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R für -SRg steht, wobei Rg ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Phenylrest, usw. bedeutet.

Aus den US-PSen 4 039 677 und 4 038 409 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R für -XC-Ro steht, wobei X

a κ ο

und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen und R₃ für H, Alkyl, Cycloalkyl, Phenalkyl, Phenalkenyl oder -XR₄ steht, wobei R₄ Alkyl, Halophenyl, usw. bedeutet.

Aus der US-PS 4 006 243 sind derartige Verbindungen bekannt,

in welchen R, e a

rest darstellt.

in welchen R, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyla

Erfindungsgemäß wird eine neue Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel _1_mit sehr guter antifungaler und antibakterieller Wirksamkeit zur Verfügung gestellt. In dieser Verbindungsklasse bedeutet R einen gegebenenfalls kernsubsti tuierten Rest der allgemeinen Formel:

A -X-(CH₉) -Y-(CH-)-— Z η 2 πι

worin X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefel atome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, η den Wert

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1, 2 oder 3 besitzt mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von n=1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, und der CH-gebundene Phenylring ebenso gegebenenfalls kernsubstituiert ist. Zu dieser neuen Verbindungsklasse gehören auch die antimikrobiell wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als 1-(Äthyl)-1H-imidazole bezeichnet und haben Substituenten R. und R£ in 2-Stel lung der Äthyl-Seitenkette, wie in der folgenden allgemeinen Formel 2^ dargestellt ist:

CH₀CH-R₁

²I

R-,

Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen als 1-(Phenäthyl)-1H-imidazol-Derivate bezeichnet werden, wobei der Substituent R, in ß-Stellung zum Imidazolring gebunden ist, wie in der folgenden allgemeinen Formel 3^ dargestellt ist:

(3)

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-At-

Wie bereits ausgeführt, ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen der allgemeinen Formel J_ zur Verfugung zu stellen, in welchen R₃ die Bedeutung gemäß Formel /\ hat und der CH-gebundene Phenylring gegebenenfalls kernsubstituiert ist unter Einschluß der antimikrobiell wirksamen, d.h. der antifungalen und antibakteri.el len Säureadditionssalze dieser Verbindungen, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel 4:

R⁴,

CH₀CH-X f— ' " ""' * "

unter Einschluß ihrer antimikrobiell wirksamen Säureadditionssalze, worin

X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, η den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von n=1 X und

1 2 Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphthalinring bedeuten, R³ einen Rest -CF₃, -SCF₃, einen Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- , Piperazinyl- , Alkanoylpiperazinyl-, Morpholinyl- , Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenatome, Trif1uorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste

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kernsubstituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenylthio-, Phenyl sulfonyl-, Phenylamino- oder Benzoylaminorest darstellt, R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trif1uorkohlenstoffrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trif1uorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenylrest bedeuten, und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 12 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4_ weisen eine antifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegenüber Krankheitserregern bei Tieren und Menschen, sowie auch eine antifungale Wirksamkeit gegenüber Pilzen in vorwiegend landwirtschaftlichem Bereich. Somit handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen umwertvolle antimikrobielIe Wirkstoffe, die nicht nur pharmazeutische Bedeutung haben, sondern auch im landwirtschaftlichen und industriellen Bereich Anwendung finden. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien durch Verabfolgung einer fungizid oder bakterizid wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einem Wirtsobjekt, welches bereits Pilze oder Bakterien aufweist oder von diesen angegriffen wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel zur pharmazeutischen, landwirtschaftlichen und industriellen Anwendung, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel ^ in Kombination mit geeigneten Träger- und/oder Verdünnungsstoffen enthalten.

Ferner werden erfindungsgemäß Verbindungen zur Verfügung gestellt, welche wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 4_ darstellen. Diese Zwischenprodukte haben die allgemeine Formel:

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M/21 216

CH₀CH-X(CH₂)-Z

worin Z für YM, Halogen, COO-Alkyl, Methansulfonat und

-OSO

CH_ steht, M ein Wasserstoff- oder Alkalimetall

atom bedeutet und X₅ Y, R , R⁵ und R⁶ und η die vorstehend genannte Bedeutung haben.

Die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste enthalten gesättigte, verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie deren isomere Formen. Die Alkenylreste enthalten verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl-, Äthenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Octenyl-, 2-Octenyl-, 2-Decenyl- und 1-Dodecenylreste. Die Alkinylreste entsprechen den Alkenylresten mit der Ausnahme, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen anstelle der Doppelbindungen aufweisen. Die Cycloalkylreste enthalten gesättigte monocyclische Kohlenwasserstoffreste mit etwa 5 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopentyl -, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste. Die Halogenreste bedeuten Jod, Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome. Die Bezeichnung "Säureadditionssalze mit antimikrobiel1 er Wirkung" betrifft die kristallinen Salze der erfindungsge-

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mäßen Verbindungen, welche die gewünschte antimikrobiell Wirksamkeit aufweisen und welche weder in biologischer noch in anderer Hinsicht nachteilige Eigenschaften besitzen. Diese Salze werden durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure , Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure , Hydroxyäthansulfonsäure, Sulfamidsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, SaIicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicyl säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und 1,4-Na phthaiindisulfön säure hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4_ sind organische Basen, die in der Mehrzahl als viskose "Öle in Form der freien Base vorkommen. Die freien Basen werden üblicherweise durch Säulenchromatographie über Kieselsäure oder Aluminiumoxid gereinigt und können nachfolgend in ihre festen Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer der vorstehend genannten salzbildenden Säuren. Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat, Acetonitril oder Diäthyläther. Nach Abkühlung oder Verdünnung mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren üblicherweise die Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4_ enthalten ein chirales oder asymmetrisches Zentrum in Form des Kohlenstoffatomes in der dargestellten CH-Bindung. Deshalb können Enantiomere vorkommen, welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch herkömmliche Mittel zur Wiederauflösung abgetrennt werden können. Dazu können optisch aktive

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Säuren eingesetzt werden, wie beispielsweise

die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfonsäure, a-Bromcampher-K-sulfonsäure, Camphersäure, Henthoxyessigsä ure , Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure und.Pyrrolidon-5-carboxylsäure. Die Erfindung umfaßt auch diese optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische.

Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Verbindungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel £ werden hergestellt unter Verwendung von Variationen der WiI 1iamson-fither-Synthese (Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, VI (Teil 3) 1975).

Wie in Schema I dargestellt ist, wird das Tosylat 5> umgesetzt mit Phenoxiden (6^ m=0, Y = O), Thiophenoxiden (§_, m=0, Y=S) oder den Natrium- oder Lithiumsalzen von Benzyl alkoholen (^, m=1, Y = O) oder Benzylmercaptanen (6_, m=1, Y = S) zur Herstellung der Äther _7 (Y=O oder S, m=0 oder 1).

In ähnlicher Weise wurde das Tosylat 8^ umgesetzt mit Thiophenoxiden (9) und ergab die Dithioäther 10.

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Q) -E U co

SO^	/	in	OSO^	col	V	VO
	V		CS 3: ·			in
S					j	*■ ^*
(N
rc		υ
O	j	co	/
9		rc	/	\
		X —O	\_	f

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- Jrf -

Schema I kann folgendermaßen kombiniert werden:

CH CH-X-CH CH -Y-(CH ) Li LL 2

12. ■'4,5,6

Die Bildung der Äther _1_2 wird vervollständigt durch inniges Vermischen einer Lösung des Tosylats JJ_ in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/N,N-Dimethylformamid mit einem Al kaiimetal1 sal ζ £ (Natrium oder Lithium) des entsprechenden Alkohols ader Mercaptans, üblicherweise in dem gleichen Lösungsmittel, wobei auch ein zusätzliches zweites Lösungsmittel zugegen sein kann bei Temperaturen von etwa 25 bis 100⁰C und über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis zu einigen Tagen. Die optimalen Temperaturen und Reaktionszeiten hängen natürlich von der Nucleophilität des Alkohol- oder Mercaptansal zes 6_ ab.

Die Darstellung der Al kai imetal 1 sal ze 6_ wird durchgeführt durch Umsetzung des Alkohols oder Mercaptans mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder n-Butyl1ithium in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperaturen beginnen bei -78⁰C, wenn η-Butyl Iithium verwendet wird und liegen bei etwa 0 bis 100⁰C, wenn Natriumhydrid ein-

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-49-

gesetzt wird. Die Reaktionszeit liegt bei etwa 15 Mi zu einigen Stunden.

Minuten bis

Weitere geeignete Lösungsmittel für die Bildung der Alkalimetallsalze 6_, wie auch zur Durchführung der Reaktion U_

\2_ sind Benzol, Diglym, Hexamethylphosphoramid, Dimethoxyäthan und ToIuol.

Weitere abspaltbare Gruppen als Alternativen zu dem p-Toluol sulfonat-anion (V^, Z = -OSO₂-/ //~^CH3^ ^sind beispiels

weise die herkömmlichen abspaltbaren Gruppen, wie Z = Chlor, Brom, Jod und Methansulfonat.

Der Alkohol j_£, aus welchem das Tosylat 5^ erhalten wird, wurde mit Benzyl halogeniden _1_5_ alkyliert, wie in Schema II dargestellt ist, hu den Äthern j_6_, wodurch bestätigt wurde, daß die Rollen von Alkohol und Alkylierungsmitteln in der Williamson-Synthese ausgetauscht werden können.

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VT -

Kr

Der Alkohol _1_7, aus welchem das Tosylat 8^ gewonnen wird, kann mit den Benzylhalogeniden J_5 alkyliert werden und liefert die Äther 18.

Schema II

1. NaH

CH₀CHOCh₀CH₀OH 2. /= 21 2 2

4,5,6

15

Z=Cl, Br

m=l

CH₀CHOCH₀CH 0(CH₀) /ι LL Zm

16

4,5,6

4,5,6

1. NaH

2. 15

4,5,6

17

18

_Rl,2,3

Die Al kyl ierungsmi ttel J_5^ werden entweder in reiner Form oder in Lösung einem vorher gebildeten Al kaiimetal1 salz (vorzugsweise des Natriums, es kann jedoch auch Lithium oder Kalium eingesetzt werden) eines Alkohols |_4_ in einem geeigneten Lösungs-

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mittel bei Temperaturen von etwa 0⁰C zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird anschließend auf 25 bis 100⁰C erhitzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Reaktion läuft innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden ab. Im Falle der reaktiven Benzylhalogenide wird die Reaktion bei etwa 60⁰C in etwa 1 bis 2 Stunden abgeschlossen. Geeignete Lösungsmittel oder Lösüngsmittelgemische sind beispielsweise Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid , Hexamethylphosphoramid , Benzol, Toluol, Diglyme und Dimethoxyäthan. Die Al kaiimetal1 sal ze der allgemeinen Formel \A_ werden erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel j_4 mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel für einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel 11_ können nach dem folgend aufgeführten Schema III dargestellt werden.

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M/21

CN

S-(U in

O ^ΓΝ

O (A

CN

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Aus den US-Patentschriften 4 038 409 und 4 039 677 ist ein allgemeines Verfahren für die Herstellung der benötigten Xanthate der allgemeinen Formel Jj9 und für deren Hydrolyse zu Thiolsalzen der allgemeinen Formel 2Q_ bekannt. Die letzteren werden in der Synthese sofort weiterverwendet.

Die Thiolsalze der allgemeinen Formel 2Q_ werden vorteilhaft gelagert in Form der festen Xanthate der allgemeinen Formel 19 und in situ nach Bedarf erzeugt, wobei zur Minimierung der Oxidation Stickstoff als Schutzgas verwendet wird. Nachfolgend werden die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 2j_ eingeführt und das erhaltene Produkt wird 0,5 bis 24 Stunden bei 25 bis 80⁰C gerührt. Es wird das erwünschte Produkt der allgemeinen Formel 2^ erhalten.

Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 2Ü_ mit Verb indungen der allgemeinen Formel 2A^ (n = 2, Z=Cl, Y=S) führt weitgehend unter Abspaltung von HCl aus 2A_ zu Verbindungen der allgemeinen Formel 23:

SCH=CH„

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 2^, wobei n=2, Y=S und m=0 bedeutet, werden am besten gemäß dem in Schema I dargestellten Verfahren synthetisiert.

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Wie in Schema IV dargestellt, liefert die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel _24 mit ChI ormethyl phenyl sulfiden (2A_, Z=Cl, n = 1, Y=S, ra=0) oder mit Benzylchlormethyl sulfiden (2j!_, Z=Cl, n = 1, Y=S, m=1) die entsprechenden Äther der allgemeinen Formel 25 (n = 1 , Y = S, m=0 oder 1).

Schema IV

Il \

CH₀CHO-(CHJ -

4,5,6

\⁴'⁵'⁶

1,2,3

25

Äther der allgemeinen Formel 2J^, worin n=2, Y=O und m=0 bedeutet, werden vorzugsweise nach dem Verfahren gemäß Schema I dargestellt.

Darstellung der Zwischenprodukte Alkohole und Tosylate

Ausgehend von den bekannten Alkoholen der allgemeinen Formel 26 werden die neuen Ester der allgemeinen Formel ^8, die Alkohole der allgemeinen Formel j_4 und die entsprechenden Tosylate der allgemeinen Formel ^ nach dem in Schema V dargestellten Verfahren hergestellt.

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Z O

-τ*

PC

ta

es

vo in

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Die Behandlung der Anionen gemäß Formel ?£_ (vgl. US-PS 3 717 und Godefroi et al, wie vorstehend zitiert, für diese und andere wirksame Alkohole) mit Äthylbromacetat 2_7 verläuft glatt zu den Estern der allgemeinen Formel 2%_. Die Ester können isoliert und gereinigt werden in Form der festen Nitrate oder können in ungereinigter Form reduziert werden mit Lithiumaluminiumhydrid, wodurch der Ausgangsalkohol der allgemeinen Formel _H erhalten wird. Es können ebenso andere Wasserstoff reduzierende Mittel verwendet werden, wie beispielsweise Aluminiumhydrid, Di isobuty1 aluminiumhydrid und Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy) aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme und Benzol.

Der Alkohol der allgemeinen Formel j_4 liegt als viskoser Gummi vor und kann isoliert, gareinigt und gelagert werden in Form seines festen Nitrats. Das Nitrat kann auch in der Williamson-Synthese eingesetzt werden, mit der Maßgabe, daß ein zusätzliches Äquivalent der Base, beispielsweise NaH, verwendet wird.

Die Behandlung einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel j_4 oder seines Nitratsalzes in Triethylamin enthaltendem Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonylchlorid führt in guter Ausbeute zu dem Tosylat der allgemeinen Formel 5_. Das Tosylat ist ein viskoses ül und wird üblicherweise kurz nach seiner Herstellung eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Tosylat durch Filtrieren über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid gereinigt werden, aber auch die rohe Verbindung ist hinreichend. Das Tosylat soll in einem Kühlschrank gelagert werden.

Der Alkohol der allgemeinen Formel M_ kann mit anderen Reaktanten aktiviert werden. So kann er beispielsweise mesyliert werden mit Methansulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid chloriert werden, wodurch zusätzliche Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel J_4 zur WiI 1 iamson-Synthese erhalten werden.

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--46 -

Natriumthiolat der allgemeinen Formel 2^ (vgl. Schema III) wird mit Chlor- oder Bromäthanol alkyliert (29^ Z=Cl oder Br) und ergibt einen Alkohol der allgemeinen Formel J_7. Der Alkohol der allgemeinen Formel \J_ wird anschließend in das entsprechende Tosylat der allgemeinen Formel 8> umgewandelt, wie in Schema VI dargestellt ist.

Schema VI

CH₀CHSNa + ZCH„CH„OH >

2| 2 2

29

4,5,6

20

• 17

Das Tosylat der allgemeinen Formel 8^ ist ebenfalls ein viskoses öl und wird ohne strenge Reinigung eingesetzt. Der Alkohol der al!gemeinen Formel 17 kann durch Chromatographie über

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Kieselsäure gereinigt werden oder kann isoliert und gereinigt werden in Form des Hydrofumarates.

Eine große Zahl der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Phenole, Thiophenole, Benzylalkohole, Benzylmercaptane und Benzyl halogenide sind im Handel erhältlich oder aus Literaturschriften bekannt und leicht herzustellen.

Beispielsweise können p-Trifluormethylthiobenzylchiorid der Formel 3_1^ und der Benzylalkohol der Formel 3_£ nach folgendem Schema hergestellt werden:

SCF.

29 a

BH₀-THP ά >

25° '

30

SOCl

DMT, CH Cl

Sowohl der Alkohol der Formel 3^, als auch das Chlorid der Formel 3_1_ sind geeignete Subtrate für die WiI 1 iamson-Synthese. Für diese Reaktionen sind eine große Anzahl von Benzoesäuren oder Benzoatestern zugänglich.

Geeignete Alkylierungsmittel können, wie nachfolgend dargestellt, synthetisiert werden. Diese Mittel werden zur Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2£ (vgl. Schema III) eingesetzt.

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-2ΊΒ -

-A-

3Q3338Q

-OH

Cl-

1. NaH, Di

2.

1. NaH, DMF

2.

34

35

1. UaOEt, EtOH

Rückfluß

T-SIl

3T

1. NaOEt, EtOH

Rückfluß

38

Thiophenole werden ebenfalls einfach synthetisiert, wie bei der Darstellung der folgenden bekannten Verbindungen der Formeln 40_ und £2 gezeigt wird, welche bei der Herstellung von erfindungsgemäßen antimikrobiell wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

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M/24 216

1.

HCl

2.

KSCOC S

39

3. NaOH

Cl

Cl-

SH

40

—Br

1. Mg, TfIF

2. S

41

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß allgemein die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 beispielsweise auf folgende Arten hergestellt werden können:

Schema VII, Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel 43:

N CH₂CHW¹

4,5,6 mit einer äquimolaren

Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 44

R¹'²'³

4j4 W² (CH₂J_n Y (CH₂)_m —

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- TLT -

worin W entweder

(a) XM bedeutet, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet oder

(b) eine mit M reagierende, leicht abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise Cl, Br, 0S0₂p-tolyl oder OSO₂CH₃, und W jeweils die andere Möglichkeit von (a) oder (b) darstellt.

Schema VIII, Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel 45:

„4,5,6 mit einer äquimolaren

Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 46:

,1,2,3

46 W* (CH,) — 2 m

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worin W

(c) YM bedeutet und M die in Schema VII bezeichnete Bedeutung hat oder

(d) eine in Schema VII charakterisierte Abspaltgruppe bezeichnet,

und W jeweils die andere Bedeutung von (c) oder (d) besitzt,

aufweisen.

X, Y, m, η und R die in Formel 4 angegebene Bedeutung

In der nachfolgenden Tabelle I sind einige der Verbindungen gemäß Formel 4 aufgeführt.

130012/0865

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TABELLE I

Allgemeine Formel

R R^c \_/

f/ \ -⁹

i/erbir lung Nr.	Säureadditions- salz *	HNO3	A	R7	R8	R9	R10	R11
1	1.5 C,H.O. 4 4 4	C.H.O, 4 4 4	-SCH2S-	H	H	Cl	H	H
2	4 4 4	4 4 4	-SCH2CH2S-	H	H	Cl	H	H
3	HNO3	-SCH2CH2S-	Cl	H	Cl	H	H
4	HNO3	-SCH2CH2S-	H	H	"C6H5	H	H
5	HNO3	-SCH2CH2CH2S-	H	H	Cl	H	H
6	HNO3	-OCH2CH2O-	H	CF3	H	H	H
7	C2H2°4	-OCH2CH2O-	Cl	H	Cl	H	H
8	C2H2O4	-OCH2CH2O-	Cl	H	. H	H	Cl
9	C2H2O4	-OCH2CH2O-	Cl	H	Cl	Cl	H
IO	C2H2O4	-OCH2CH2O-	H	H	tert- butyl	H	H
Ll	C2H2°4	-OCH2CH2O-	H	H	~C6H5	H	H
L2	1.5 C2H2O4	-OCH2CH2O-	Cl	H	-C6H5	H	H
L3	C2H2O4	-OCH2CH2O-.	-C6H5	H	H	H *	H
L4	-OCH2CH2O-	"C6H5	H	Cl	H	H
L5	-OCH2CH2O-	H	H	-CH2C6H5	H	H
L6	-OCH2CH2O-	H	H	-SO_CCH_	H	H

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- .33 -

TABELLE I (Fortsetzung)

Ver bin dung NV.	Säureadditions salz *	A	R7	R8	R9	R10	R11
					O
17	C2H2O4	-OCH2CH2O-	H	H	"CC6H5	H ·	H
18	C4H4O4	-SCH2CH2O-	H	H	H	H	H
19	C.H.O. 4 4 4	-SCH2CH2O-	Cl	H	H	H	Cl
20	C4H4O4	-SCH2CH2CH2O-	Cl	H	Cl	H	H
21	C2H2O4	-OCH2CH2S-	H	H	F	H	H
22	HNO3	-OCH2CH2S-	H	H	Cl	H	H
23	HNO3	-OCH2CH2S-	Cl	H	Cl	H	H
24	C2H2O4	-OCH2CH2S-	Cl	H	Cl	Cl	H
25	C2H2O4	-OCH2CH2S-	H	H	-C6H5	H	H
26	C2H2O4	-OCH2CH2SCH2-	H	H	Cl	H	H
27	C2H2O4	-OCH2CH2SCH2-	Cl	H	Cl	H	H
28	HNO3	-OCH2CH2SCH2-	H	H	CH3	H	H
29	C2H2O4	-OCH2CH2OCH2-	H	H	Cl	H	H
30	C2H2O4	-OCH2CH2OCH2-	Cl	H	Cl	H	H
31	free base	-OCH2CH2OCH2-	H	H	SCF3	H	H
32	C2H2O4	-OCH2CH2OCH2-	H	H	OCH3	H	H
33	C4H4O4	-SCH2S-	Cl	H	Cl	H	H
34	C2H2O4	-OCH2CH2O-	H	H	-NHC,Hc D D	H	H
					O Il
35	free base	-OCH2CH2O-	H	H	/—ν '· N N-CCH3	H	H
36	HNO3	-OCH2CH2SCH2-	H	H	OCH3	H	H
37	HNO3	-OCH2CH2OCH2-	H	H	C6H5	H ä	H
38	HNO3	-OCH2CH2O-	H	H	Cl	-k-k/ V
39	C4H4O4	-SCH2S-	Cl	H	H	H	Cl
40	C4H4O4	-OCH2S-	H	H	Cl	H	H
41	X·5 C4H4°4	-SCH2O-	H	H	Cl	H	H
42	C4H4°4	-SCH2SCH2-	H	H	Cl	H	H
43	C2H2O4	-OCH2SCH2-	H	H	Cl	H	H

= Fumarsäure

** R¹^ und
^ring·

^C2^H2°4 ⁼ Oxalsäure

bilden zusammen mit dem Benzolrest einen Naphthalin-130012/0865

3$

Die antifungale Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4^ wurde nach der Technik der KuIturbrühen-Verdünnung ermittelt gegenüber einigen Pilzstämmen, die gegenüber Menschen und Tieren pathogen sind: Candida altncans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis.

Es wurden zweifache Serienverdünnungen hergestellt mit dem "flüssigen Medium nach Sabouraud aus Stammlösungen der Testverbindungen, üblicherweise in Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethyl formamid oder Wasser. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC), welche als Minimalkonzentrationen der Testverbindungen in Mikrogramm pro Milliliter angesehen werden, welche das grob meßbare Wachstum der Testorganismen verhindern» werden dann bestimmt nach Impfung der heilkräftigen Brühe mit dem Testorganismus und Inkubation bei geeigneter Temperatur und für einen geeigneten Zeitraum.

Die Candida-Species wurden 24 Stunden bei 37°C inkubiert, die Dermatophyten Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis für 5 Tage bei 28⁰C.

Die verfügbaren antifungalen MIC-Werte der Verbindungen 1 bis gemäß Tabelle I wurden in Tabelle II zusammengefaßt.

130012/0865

TABELLE II

MIC (ug/ml)

	i	Candida	albicans	15049*	15050'	tropical 1s	krusei	Trichophyton	mentaqrophytes	Microsporum	canis
		9540*	0.5	0.5	15051* 22493*	15052* 22492*	rubrum	9870*	9872*	22494*
		0.5	2	0.5	8	1	T-233*	0.063	0.13	0.25
		2	2	2	16	0.5	0.032	0.25	0.25	0.25
		1			16	2		0.25	0.5	1
		0.25			16	2		2	4
		4			32	16		2
		2			4 2	0.25		0.25	1	1
		1	0.5	0.5	8 4	2 4		0.5	0.25	0.063
		1	2	1	16	1		8	16	8
		1	2	0.5	8	2		1	1	1
		0.5	2	1	1	0.5	0.25 '	0.13
		1	4	2	4	0.25	0.13		0.5	0.25
		2	1	1	16	2		0.25	,0.063	0.25
		1	1	0.5	16	0.5	0.25	0.5	1	1
		0.25	0.5	0.5	4	0.25		1	2	4
		0.25	0.5	4	2	0.5	1	8	16	16
		16			4	0.5		2	0.5	1
		4			16 4	4 4	1	0.25	0.5	(LS
		1			32	8		8	0.5	CD
		1			16	2		2	2	CO
		4	0.25	0.5	8	4		1		co co
		0.25			4	1		0.13	0.063	co
		" Stamm-Nr.								£2 l
Verbindunc
Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

TABELLE II (Fortsetzung)

CO O O

	Candida	albicans	"15049* 15050*	2	tropical1s	krusei	Trichophyton	mentaqrophytes	Wcrosporum	■	canis
Verbindung	9540*	8	16	15051* 22495	15052* 22492*	rubrum	9870*	9872*	22494*
Nr.	2	4	0.5	16 "	1	T-233*	0.5
23	4	1		32	8	1
24	1		0.5	8	1		1	1	0.5
25 '	4	2	1	4	0.5	0.25	0.25	0.25 .
26	0.5	1		16	2		0.13	0.25	0.5
27	0.5			8	1		0.25	0.5	0.5
28	1		4	8	1		0.25	0.25
29	0.5	2	4	4	0.5		0.25	0.25
30	4	16		16	4		16	16	16
31	16	63	8		32	32	8
32

* Stamm-Nr.

■o co co co

M/21 216

Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4^ wurde ebenfalls festgesetzt. In Tabelle III ist die antibakterielle Wirksamkeit einiger der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen in MIC-Werten gegenüber gram-positiven Organismen aufgetragen.

TABELLE III

	wie {n?Jm\)a	Steptococcus	pyopcnes Λ9604 *	faccalis A206S3* .	-Staphylococcus aureus	A9G06*	Λ15Ο9^
	pneuuioniae A95S5*	63 63 63 125 125 125 - 63 125 125 >125 ^125 63 >125 ;	2 4 2 8 32 2 2 2 4 2 4 1 ε	Λ9537*	2 2 1 8 16 1 2 2 2 2 2 1 4	2 . 2 1 8 16 2 2 1 2 2 2 1 4
Verb. Nr.	63 63 63 125 125 125 63 125 125 >125 >125 63 >125 -I	2 2 1 8 16 1 2 2 1 2 2 1 4
7 8 9 11 18 ϊ 20 21 22 24 26 29 30 31

* Stamm-Nr.

a. S.pneumoniae und S. pyogenes wurden in einer Lösung untersucht aus 50 % Müller-Hinton-Brühe + 45 % antibiotischer Prüfbrühe + 5 % menschliches Serum, während S.faecal is und S. aureus mittels eines Tests unter Verdünnung einer Agar Lösung in einem Müller-Hinton-Medium untersucht wurden.

130012/0865

Die folgenden Beispiele beschreiben nur gewisse bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte und der erfindungsgemäßen antimikrobiellen Verbindungen. Die dort offenbarten Strukturen dieser Verbindungen werden durch Infrarot- und NMR-Spektren unterstützt. Alle dort und in den Patentansprüchen verwendeten Mengen und Verhäl tnisse sind Gewichtsangaben, wenn nicht anders angegeben. Temperaturen sind in ⁰C angegeben und Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

athyl-2-/~1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-I-imidazo!yl )äthoxy/acetat (Schema V, 2£, R⁴'⁵=2,4-Dichlor).

Eine Lösung von 1-(2 ,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1-imidazolyl)äthanol* (3,0 g, 0,0118 Mol) in N ,N-Dimethylformamid (DMF, 7 ml) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mineralölsuspension von 57 % Natriumhydrid (0,55 g, 0,013 Mol) in Tetrahydrofuran (THF, 15 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 1,25 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von Kthylbromacetat (1,5 ml, 0,014 Mol) in THF (5 ml) wird innerhalb von 10 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser, anschließend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknetiNa^O^) . Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Mineralöl durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Abziehen des"Acetonitrils werden 2,55 g des gewünschten Esters als klares Öl erhalten, das zur Reduktion geeignet ist.

US 3 717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend

130012/0865

Hinzugabe von 0,5 ml einer 70 £-igen Salpetersäure (d=1,42) zu einer Lösung des Esters (2,55 g) in Diäthyläther (50 ml), die Äthanol (10 ml) enthält, ergibt farblose Kristalle (2,1 g) des Nitratsalzes, Schmp. 82 bis 87°. Umkristal1 isation aus Äthylacetat ergibt eine reine Probe, Schmp. 102 bis 104°.

Analyse für

C H Cl N

ber.: 44,35 4,22 17,45 10,34

gef.: 44,38 4,15 17,12 10,72

Beispiel

1-/"2-(2,4-Dichlorphenyl ) -2-(2-hydroxyäthoxy )äthy 17-1 H-imidazol -nitrat (Schema V, 14, R⁴'⁵= 2,4-Dichlor)

Eine Lösung von Äthyl-2-/Ί -(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1-imidazolyl)äthoxy7acetat (6,4 g, 0,019 Mol) in Diäthyläther (100 ml) wird schnell zu einer gekühlten (Eiswasser) gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 0,02 Mol) in Diäthyläther (150 ml) hinzugetropft. Die Mischung wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt (Eiswasser) und der Überschuß an Hydrid und Aluminium-komplexen wird durch nacheinanderfolgende, tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) in THF (50 ml), 15 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (5 ml) zersetzt. Die Mischung wird für weitere 30 Minuten gerührt und in einen Scheidetrichter filtriert. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser und anschließend mit einer Salzlauge (2x) gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) und Abziehen des Äthers bleiben 5,12 g des gewünschten Alkohols als viskoses öl zurück.

130012/0865

Beha.ndlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit

70 %-iger Salpetersäure ergibt das Nitratsalz, das bei 97,5 bis 98,5° nach Umkristallisation aus Acetonitril/Äther schmilzt

Analyse fur

C H Cl N

ber.: 42,87 4,15 19,47 11,54

gef.: 43,02 4,13 19,29 11,57

Beispiel

To sy 1 at des 1-/2-(2,4-Di chi orphenyl )-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl7~ 1H-imidazols (Schemata I und V, 5, R⁴'⁵ = 2,4-Dichior).

Das Nitratsalz von 1-/2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl7-1H-imidazol (6,0 g) wird zwischen Methylenchlorid (CH₂Cl₂) und 0,5 N NaOH (40 ml) verteilt. Die CH₂Cl₂-Schicht wird gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abziehen des CH₂Cl₂ bleibt die freie Base (5,02 g) des Alkohols zurück. p-Toluolsulfonylchlorid (3,50 g, 0,0184 Mol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung des Alkohols (5,02 g, 0,0167 Mol) in CH₂Cl₂ (60 ml), die Triäthylamin (2,56 ml, 0,0167 Mol) enthält, gegeben. Es wird weiter bei der Temperatur des Eisbades (1 Stunde) und dann bei 25° (1 Stunde) gerührt. Die Mischung wird nacheinander mit kaltem Wasser, kaltem wäßrigen Na₂CO₃ (2x), Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die CH₂Cl₂~Lösung wird getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockne eingeengt, was 7,15 g des Tosylats als viskoses öl ergibt. Gewünschtenfal1s kann eine Lösung des Tosylats in CH₂Cl₂ zur Entfernung von Spuren des Ausgangsalkohols über Aluminiumoxid gefiltert werden. Letztere Reaktion ist jedoch für die folgenden Reaktionen nicht notwendig.

130012/0865

-te-

Das Nitratsalz des 1 -/""2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (2-hydroxyäthoxy) äthyl/-1H-imidazols kann direkt zur Bildung des Tosylats verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß ein zusätzliches Äquivalent Triäthylamin hinzugefügt wird.

Beispiel 4

1-/*2-(4-Biphenylyloxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorpheny1 )äthy!7-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 11)

Eine Lösung von 4-Hydroxybiphenyl (2,42 g, 0,0142 Mol) in DMF (15 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser) und gerührten Petroleumsuspension von 57 % NaH (0,658 g, 0,0156 Mol) in DMF (25 ml) hinzugetropft. Es wird weitere 20 Minuten bei 70° und dann 10 Minuten bei 100° zur Vervollständigung der Salzbildung gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des Tosylats von 1-/"2-(2,4-dichlorpheny1)-2-(2-hydroxyäthoxy) äthyiy-IH-imidazol (6,47 g, 0,0142 Mol) in THF (15 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden auf einem ölbad mit einer Temperatur von 75° unter -Stickstoff gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird zweimal mit Wasser und anschließend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Entfernen des Acetonitril bleibt die rohe freie Base (5,2 g) als viskoses öl zurück, die nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 4,2 g der reinen Base ergibt.

Eine Lösung der freien Base (4,0 g, 0,00882 Mol) in Äthylacetat (100 ml) wird mit einer Lösung von Oxalsäure (0,794 g, 0,00882 Mol) in Äthylacetat (50 ml) behandelt, so daß nach Kühlen 4,28 g

130012/0865

des Hydrogenoxalatsalzes, Schmp. 122 bis 124° (Zers.), erhalten wird.

Analyse	für (	:25H22ci2(	D2N2	-C2H2O	4:	Cl	04	5	N	6
		C		H	13,	24	5	,1	6
ber	■ ·	59,67	4	,45	13,			,1
gef	• ·	59,39	4	,51

Wenn man das 4-Hydroxybiphenyl in dem obigen Verfahren durch 4-Chlor-2-phenylphenol , 2-Chlor-4-phenylphenol, 2-Phenylphenol , 4-Benzylphenol , 2 ,6-Dichlorphenol, 4-Fluorthiophenol , 4-Mercaptobiphenyl, 4-Chlorbenzylmercaptan und 4-Methylbenzylmercaptan ersetzt und zur Salzbildung geeignete Säuren verwendet, erhält man die folgenden kristallinen Säureadditionssalze:

1-/2-(4-Chlor-2-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl )-äthyU-IH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 88 bis 91° (Tabelle I, Verbindung Nr.14).

Analyse für C₂₅H₂₁Cl₃N₂O₂-C₂H₂O₄:

CHN

ber.: 56,12 4,01 4,85 % gef.: 56,24 4,19 5,01 %

1-/2-(2-Chlor-4-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyiy-1H-imidazol -Hydrogenoxalat, Schmp. 93 bis 95° (Tabelle I, Verbindung Nr. 12).

Analyse für C₂₅H₂₁Cl₃N₂O₂-C₂H₂O₄:

CHN

ber.: 56,12 4,01 4,8 5 %

gef.: 56,00 4,15 5,16 %

130012/086 5

*4

l-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-phenylphenoxyäthoxy)äthyλ J IH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 140 bis 141° (Tabelle I, Verbindung Nr. 13).

Ana	lyse	für (	\ LJ / Λ γΠ	22ci2t	^2O2	-C2H2O	4:	Cl	05	5	N
				C		H	13,	86	5	,16
	ber.		59	,68	4	,45	12,			,27
	gef.	:	59	,28	4	,55

1-{2-(4-Benzylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichiorphenyl)äthyiy-1H-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 117 bis 118° (Tabelle I, Verbindung Nr. 15).

Analyse für C₂₆H₂₄Cl₂N₂O₂-I₅O(C₂H₂O₄):

CH Cl N

ber.: 57,82 4,52 11,77 4,65 % gef.: 57,58 4,62 11,43 4,56 %

1-/2-(2,6-Dichlorphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl )-äthyl_7-IH-imidazol-nitrat, Schmp. 106 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 8).

Analyse für

CH Cl N

ber.: 44,82 3,37 27,85 8,25

gef.: 44,84 3,38 27,47 8,28

130012/O86S

te

1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-f 1 uorthiophenoxyäthoxy)äthy17-1H-imidazo! -Hydrogenoxalat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 21).

Anal	yse	für (	Ί9Η	17Cl2i	3	S-CoH/ L L	1	4	Cl	4	5	N	6	S
				C	3	H	1	4	,1	1	5	,59	6	,40
	ber.	:	50	,31	,82			,0			,78		,88
	gef.	:	50	,38	,93

1-(2-/"2,4-Dichlorphenyl7-2-/(4-biphenylthio)äthoxy7äthyl)-1H-imidazo!-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 25).

Ana	lyse	für (	20C12[	^2OS-C2H2C	5	N	1	5	S
			C	H	5	,0	5 ·	5	,73
	ber.		,96	4,32		,1			,25
	gef.		,68	4,35
:25H
57
57

1-(2-/"(4-Chlorbenzylthio)äthyoxy7-2-/2,4-dichlorphenyl7äthyl )-IH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 98 bis 100° (Tabelle I, Verbindung Nr. 26).

Analyse für C₂₀H₁₉Cl₃N₂OS-C₂H₂O₄:

CH Cl N S

ber.: 49,68 3,98 20,00 5,27 6,03 % gef.: 49,94 3,95 19,81 5,38 6,37 %

1-(2-/2_i4-Dichlorphenyl7-2-/(4-methylbenzylthio)äthyoxy7äthyl )■ IH-imidazol-nitrat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 28).

130012/086S

Anal	yse	für (	N LJ j r\ λ Π	22ci2f	^2OS	-HNO3:	14	Cl	8	N	6	S
				C		H	14	,64	8	,67	6	,62
	ber.	:	52	,07	■4	,79		,71		,64		,49
	gef.	;	51	,85	4	,68

Beispiel 5

1-/"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4,5-tr ich! orphenoxyäthoxy )äthyl7-IH-imidazol -nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 9)

Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorphenol (3,41 g, 0,0173 Mol) in DMF (10 ml) wird innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mischung von 57 % Natriumhydrid in Petroleum (0,727 g, 0,0173 Mol) in DMF (25 ml) hinzugetropft. Zur Vervollständigung der Salzbildung wird 0,5 Stunden bei 50 bis 120° weitergerührt. Das Eisbad wird ersetzt und eine Lösung des Tosylats von 1 -/'2-(2,4-Dichlorphenyl ) -2-(2-hydroxyäthoxy) äthyl/-1H-imidazol (7,15 g, 0,0157 Mol) in THF (25 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugetropf>t. Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluß gekocht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung) und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und die Lösung wird zweimal zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan gewaschen. Abziehen des Acetonitrils ergab einen Gummi (6,23 g), der in einer Mischung von Diäthyläther (100 ml) und Äthylacetat (25 ml) gelöst wird. Nach Zugabe 70 %-iqer Salpetersäure (d=1,42) trennte sich das Nitratsalz der Titelverbindung ab, Schmp. 100 bis 110°. Zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat, wobei beim zweiten Mal zur Entfärbung Aktivkohle hinzugefügt wird, ergibt beige Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 143 bis 144,5°.

130012/0865

Ana	lyse	für C	:19H	15CV	*2°2	-HNO3:	N
				C		H	7,73
	ber.	:	41	,98	2	,97	7,64
	gef.	:	42	,27	3	,06

Indem man in ähnlicher Weise verfährt und das 2,4,5-trichlorphenol durch 4-tert.-Butylphen.ol, 4-Phenyl sulfonyl phenol* , 4-Hydroxybenzophenon, 2,4,5-Trichlorthiophenol und 4-Methoxybenzylalkohol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Hydrogenoxalatsalze charakterisiert werden:

1-/*2-(4-tert.-Butylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl )äthyl/-iH-imidazol, Schmp. 141 bis 143° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 10).

Anal	yse	für C	* U ; Λ λ Π	26CV	I2O2	. C LJ C	V	1	Cl	55	5	N
				C		H-		1	3,	47	5	,35
	ber.	;	57	,37	5	,39		3,			,06
	gef.	:	56	,71	5	,06

1-/2-(2_s4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylsulfonylphenoxyäthoxy)-

äthyl7-1H-imidazol, Schmp. 169 bis 171° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 16).

Analyse für C₂₅H₂₂Cl₂N₂O₄S-C₂H₂O₄:

CH Cl N S

ber.: 53,39 3,98 11,67 4,61 5,28 %

gef.: 53,39 3,98 11,70 4,83 5,42 %

Szmant und SuId, J .Amer.Chem.Soc., 7^, 3400 (1956)

1 30012/0865

1-/2-(4-Benzoylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthy!7-1H imidazol, Schmp. 118 bis 124° (Tabelle I, Verbindung Nr. 17)

Analyse für ^C26^H22^C12^N2°3"^C2^H2°4^:

	57	C	4	H	Cl	9	4	N
ber. :	58	,72	4	,37	12,1	1	4	,89
gef.:	,09	,46	12,4		,85

1-/i2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(2 ,4,5-tr i chi orthiophenoxyäthoxy)· äthyl_7-1H-imidazol , Schmp. 108,5 bis 109,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 24)

Analyse	fur (	:19h	15Cl5r	^20S*C2H2(	V	Cl	31	4	N	5	S
			C	H	30,	08	5	,77	5	,47
ber.	:	42	,99	2,92	30,			,10		,30
gef.	:	42	,90	2,78

1 -/2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(4-methoxybenzyloxyäthoxy)äthyl7-1H-imidazol, Schmp. 155,5 bis 157,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 32)

Analyse für C₂₁H₂₂Cl₂N₂O-^C₂H₂O₄:

CH Cl N

ber.: 54,02 4,73 13,87 5,48 %

gef.: 53,90 4,78 13,82 5,77 %

Beispiel

1 -/"2 -(4-ChI orthiophenoxyäthoxy) -2- (2,4-di ch lorphenyl )ä thy 17-1H-imidazo!-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 22).

Eine 50 %-ige Natriumhydrid-dispersion in Petroleum (0,21 g,

130012/086S

M/21 216 -M- 3Q3338Q

4.4 mMol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-ChIorthiophenol (0,64 g, 4,4 mMol) in DMF (25 ml) bei 20° gegeben. Es wird

1.5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 0,5 Stunden bei 50 bis 60° gerührt. Die Lösung wird auf 20° gekühlt und eine Lösung des Tosylats von 1-//2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy) äthyV-IH-imidazol (2,0 g, 4,4 mMol) in DMF (10 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird in einem ölbad mit einer Temperatur von 75° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen CH₂Cl₂ und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Schichten werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan entfernt. Das Abziehen des Acetonitrils hinterließ 2 g eines viskosen Öls, das nach Chromatographieren auf neutralem Aluminiumoxid (50 g) mit CH₂Cl₂ 0,87 g der reinen Base ergibt. Eine Lösung der freien Base (0,87 g) in Diäthyläther (100 ml) wird in das Nitratsalz umgewandelt, indem 70 %-ige Salpetersäure (d=1 ,42) bis zur vollständigen Ausfällung hinzugegeben wird. Umkristall isation aus Acetonitriläther ergab eine reine Probe der Ti te!verbindung, Schmp. 98 bis 99°.

Analyse für C₁₉H₁₇Cl₃N₂OS-HNO₃:

	• 46	C	3	H	21	Cl	8	N	6	S
ber.:	46	,49	3	,70	21	,67	8	,56	6	,53
gef. :	,76	,65	,58	,42	,56

Indem man in ähnlicher Weise verfährt und das 4-Chlorthiophenol durch 2,4-Dichlorthiophenol , 2,4-Dichlorphenol und 3-Trifluormethylphenol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Nitratsalze charakterisiert werden:

130012/0865

-SO-

1-//2-(2,4-Dichlorphenyl ) -2-(2 ,4-D ich! or thi ο phenoxy äthoxy )äthyl7 1H-imidazol, Schmp. 172 bis 173° (Tabelle I, Verbindung Nr.23)

Analyse für C₁₉H₁₆Cl₄N₂OS-HNO₃:

CHNS

ber.: 43,44 3,26 8,00 6,10 %

gef.: 43,75 3,24 8,14 6,00 %

1-/2-(2,4-Di chi or phenoxy äthoxy)-2-(2,4-dich! or phenyl )äthyU-1H-imidazol, Schmp. 173,5 bis 174,5 (Tabelle I, Verbindung Nr. 7).

Analyse fur

CHN

ber.: 44,81 3,17 8,25 %

gef.: 44,86 3,36 8,47 %

1-/"2-(2,4-D ic hl or phenyl )-2-( 3-trif luorme thy I phenoxy äthoxy )-äthyl7-1H-imidazol, Schmp. 105,5 bis 107,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 6).

Analyse für

CHN ber.: 47,26 3,57 8,27

gef.: 46,98 3,48 8,53

13ÖÖ12/086S

Beispiel 7

1-(2-/*(2,4-Dich1orbenzylthio)äthoxy7-2-/'2,4-dichlorphenyl7-äthyl)-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr.27).

Eine 1,6 M Lösung von n-Butyl1ithium in Hexan (6,3 ml, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlorbenzylmercaptan (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (65 ml) bei -78° hinzugetropft. Es wird weitere 0,5 Stunden bei -78° gerührt und eine Lösung des Tosylats von 1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl7-1H-imidazol (4,55 g, 0,01 Mol) in THF (35 ml) hinzugetropft. Die Mischung wird weitere 0,5 Stunden bei -78° und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden in Vakuum abgezogen und eine Mischung des Rückstandes in Wasser wird mit CH₂Cl₂ (3x) extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte werden mit einer Salzlösung (3x), dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Entfernung des Lösungsmittels ergab nach Behandlung mit entfärbender Aktivkohle 4,8 g eines Öls, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit CH₂Cl₂/Aceton (20:1) 2,99 g der reinen freien Base ergibt. Durch Hinzugabe von Oxalsäure zu einer Lösung der freien Base in Äthylacetat erhält man die Titel verbindung (2,77 g) , Schmp. 85 bis 88°.

Analyse für C₂₀H₁₈Cl₄N₂OS-C₂H₂O₄:

CHN

ber.: 46,66 3,56 4,95 % gef.: 46,49 3,55 5,17 % ■

130012/086S

Beispiel 8

1-/2-(4-Ch Torbenzyloxyäthoxy)-2-(2,4-dichT orphenyl)äthyl7~1H-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 29).

Eine Lösung von 1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-1H-imidazol-nitrat (2,5 g_s 6,87 mMol) in DMF (15 ml) wird innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von 57 % Natriumhydrid (0,61 g, 14,4 mMol) in einer Mischung von DMF (10 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° und 0,25 Stunden bei 50° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und das 4-Chlorbenzylchlorid (1,22 g, 7,56 mMol) schnell hinzugefügt. Die Mischung wird 35 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1,5 Stunden auf einem ölbad von 65° gerührt. Die Mischung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan (3x) entfernt. Der Rückstand (2,35 g) wird auf Aluminiumdioxid (130 g) mit CH₂Cl,,-Äthanol (25:1) chromatographiert, so daß die reine freie Base (1,26 g) als gelbes öl erhalten wird. Behandlung einer Lösung der freien Base (1,2 g) in Äthylacetat mit Oxalsäure (0,254 g) ergibt die Titel verbindung, Schmp. 103 bis 105°.

Analyse	für	C20	H19Cl.	ΪΝ2°	2"C2H/	ί°4:	Cl	5	N
			C		H		,62	5	,43
ber. :		51	,23	4	,10	20	,60		,68
gef.:		51	,35	4	,02	20

130012/0865

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorbenzyl-Chlorids durch 2 ,4-Dichlorbenzylchlorid und 4-Trifluormethyl thiobenzylchlorid erhält man jeweils: 1-/2-(2,4-Dichlorbenzyl■ oxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl7-1H-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 100 bis 103° (Tabelle I, Verbindung Nr. 30).

Ana	lyse	für C	* ο η	18C14r	I2O2	.C	2H2C	Cl	77	N	09
				C		H		25,	66	5,	34
	ber.	:	48	,02	3	,6	6	25,		5,
	gef.	;	48	,10	3	,6	5

1 -[T.- (2,4-Dichl or phenyl)-2-(4-tr ifluormethylthiobenzyl oxyäthoxy)äthyl7-1H-imidazol, Schmp. 51 bis 52° (Tabelle I, Verbindung Nr. 31).

Analyse für C₂₁H₁₉Cl₂F₃N₂O₂S:

CH Cl N

ber.: 51,33 3,90 14,43 5,70 %

gef.: 51,60 3,75 14,38 5,80 %

Beispiel

4-Trifluormethylthiobenzylalkohol (30)

Eine 1,02 M-Lösung von Boran in THF (56,9 ml, 0,058 Mol) wird innerhalb von 0,25 Stunden zu einer gerührten Lösung von 4-Carboxyphenyl trifluormethylsul fid (10,0 g, 0,045 Mol) in THF (25 ml) bei -5° hinzugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und es wird weitere 3 Stunden bei 25° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und 30 ml Wasser-THF (1:1) vorsichtig hinzugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt

130012/086S

-Sf-

und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther (4 χ 25 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit der THF-Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO,). Abziehen der Lösungsmittel ergibt ein öl, das beim Verreiben mit 6 N HCl kristallisiert. Umkristal1 isation aus Skellysolve-B ergibt den Alkohol (6,5 g), Schmp. bis 53°.

Analyse für C₃H₇F₃OS.

	46	C	3	H
ber.:	46	,15	3	,39
gef.:	,44	,51

Beispiel 10 4-Trifluormethylthiobenzylchlorid (31)

Thionylchlorid (2,48 g, 0,0208 Mol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Trifluormethylthiobenzylalkohol (4,0 g, 0,0192 Mol) in CH₂Cl₂(40 ml) bei 5° hinzugetropft. Ein Tropfen DMF wird dann hinzugefügt und die Lösung wird 18 Stunden bei 25 gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Eiswasser verrieben und mit CHpCl₂ extrahiert. Die CH₂C Lösung wird gewaschen (Wasser) und getrocknet (Na₂SO,). Abziehen des Lösungsmittels ergibt 4,0 g der Titel verbindung als dünnflüssiges 01.

Anal	yse	für (	:8H6	ClF3S	2	H	15	Cl
				C	2	,67	15	,65
	ber.	'.	42	,39		,76		,26
	gef.		42	,31

130 012/0865

Beispiel 11

1-/2-(2,4-Di chi orphenyl)-2-(2-hydroxyäthyithio)äthy!7-

1H-imidazol-H;

2,3-Dichlor).

IH-imidazol-Hydrogenfumarat (Schemata II und VI, J_7, R ' =

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (5,8 g, 0,145 Mol) in Äthyanol (650 ml) bei 25° wird unter einer Stickstoffschicht 1-//2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(äthoxythiocarbonyl thio)äthyl7-lH-imidazol-hydrogenoxalat * (13,1 g, 0,29 Mol) hinzugefügt. Es wird weitere 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung 2-Bromäthanol (3,87 g, 0,031 Mol) in Äthanol (10 ml) hinzugefügt. Es wird eine weitere Stunde gerührt und das Äthanol abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser, anschließend mit einer Salzlösung gewaschen. Abziehen des Äthers ergibt nach Trocknen mit Na₂SO₄ 9,3 g der freien Base als viskoses ül. Die Zugabe von Fumarsäure (3,40 g) zu einer Lösung der freien Base (9,3 g) in 1-Propanol (30 ml) ergibt nach Abziehen des !-Propanols und zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril farblose Kristalle (8,8 g) der Titelverbindung, Schmp. 124 bis 125° (Schaumbildung).

Analyse für C₁₃H₁₄Cl₂N₂OS-C₄H₄O₄:

C H Cl N S

ber.: 47,12 4,19 16,37 6,47 7,40 % gef.: 47,07 4,00 16,31 " 6,80 7,40 %

Verwendet man anstelle von 2-Chloräthanol das 2-Bromäthanol, so erhält man nach Chromatographieren auf Kieselsäure mit Chloroform-Aceton (1:1) die freie Base als viskoses ül .

US 4 038 409 und 4 039 677

130012/0865

Beispiel 12

1 -[Z- (4-ChIorthiophenoxyäthyl thio) -2-(2,4-dichlorphenyl )äthyU-1H-imidazo!-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 2).

p-Toluolsulfonylchlorid (930 mg, 4,9 mMol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung von 1-//2-(2 ,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)äthyl7-1H-imidazol (1,4 g, 4,41 mMol) in CH₂Cl₂ (20 ml), die Triäthylamin enthält (0,61 ml, 4,41 mMol), hinzugegeben. Es wird weitere 0,75 Stunden bei der Temperatur des Eisbades und dann 0,75 Stunden bei 25° gerührt. Die Mischung wird dann nacheinander mit den folgenden kalten, wäßrigen Lösungen gewaschen: Wasser (2x), 2 % K₂CO₃-Wasser (2x), Wasser (2x) und Salzlösung. Abziehen des Lösungsmittels ergibt nach Trocknen mit Na₂SO₄ 2,03 g des Tosylats von 1-/'2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthyl thio )äthy 17-1H-imidazol als viskoses ül .

Eine Lösung von 4-Chlorthiophenol (0,67 g, 4,66 mMol) in DMF (3 ml) wird in innerhalb von 5 Minuten zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Suspension von 57 %-igem Natriumhydrid in Petroleum (196 mg, 4,66 mMol) in DMF (8 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird dann auf einem ölbad von 110° 0,5 Stunden erhitzt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des zuvor genannten Tosylats (2,03 g, 4,31 mMol) in THF (8 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird schonend 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene ül wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, was ein Ol ergibt, das in Acetonitril (CH₃CN) aufgelöst wird. Die CH₃CN-Lösung wird mit n-Pentan (2x) gewaschen. Abziehen des CH₃CN ergibt die freie Base (1,29 g) der Titel verbindung. Eine Lö-

130012/0865

sung der freien Base (1,29 g) in CH^CN wird mit Fumarsäure j (0,31 g) behandelt und ergibt die Titelverbindung (0,85 g),

Schmp. 95 bis 98° (Schaumbildung). Umkristallisation aus CH₃CN ; ergibt farblose Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 96 bis 98'

Ana	lyse	für (	17Cl3f	^2S2	-C4H4C	V	1	9	Cl	5	N	11	S
			C		H		1	8	,00	5	,40	11	,45
	ber.		,33	3	,78			,72		,08		,48
	gef.		,47	3	,86
:19h
49
49

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorthiophenols durch 2,4-Dichlorthiophenol und 4-Mercaptobiphenyl und unter Verwendung von geeigneten salzbildenden Säuren jeweils

1-[1-(2,4-Dich]orthiophenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl )-äthylZ-IH-imidazol-nitrat, Schmp. 104 bis 105° (Tabelle I, Verbindung Nr. 3).

Analyse	für (	:19h	16CV	^2S2	.HNO3:	Cl	20	7	N
			C		H	26,	97	8	,76
ber.	:	42	,15	3	,17	25,			,12
gef.	:	42	,34	2	,78

1-//2-(4-Biphenylylthioäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl )äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 116 bis 119° (Tabelle I, Verbindung Nr. 4).

Ana	lyse	für C	25H	22CV	^2S2	-C4H4O	4:	10	S
				Cl		N		10	,66
	ber.	:	11	,79	4	,66		,38
	gef.	:	12	,20	5	,00

130012/0865

Beispiel 13

1-/*2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chiorphenyl thiopropyi thio)äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 5).

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (1,55 g, 0,0388 Mol) in Äthanol (176 ml) von 25° gibt man unter einer Stickstoff schicht 1-/"2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(äthoxythiocarbonyl thio)äthyl7-1H-imidazol-Hydrogenoxalat* (3,5 g, 7,7 mMol). Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann 4-Chlorphenyl-3-chlorpropylsulfid (1,8 g, 8,1 mMol) innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, Die vereinigten ätherischen Schichten werden gewaschen (Wasser) und getrocknet (Na₂SO₄). Abziehen des Äthers ergibt ein viskoses öl (3,8 g). Fumarsäure (0,96 g) wird zu einer heißen Lösung des Öls in CH₃CN (10 ml) gegeben. Beim Kühlen trennen sich farblose Kristalle (3,3 g) der Ti te!verbindung ab.Schmp. 116 bis 117°.

Analyse für C₂₀H₁₉Cl₃N₂S₂-C₄H₄O₄:

C H Cl N

ber.: 50,22 4,04 18,53 4,88 % gef.: 50,19 4,06 18,66 5,05 %

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorphenyl-3-chlorpropylsulfids durch ChIormethyl-4-chl orphenylsulfid bzw. 2,4-Dichlorphenyl-3-chlorpropyläther:

1-/"2-(4-Chlorthiophenoxymethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl )äthyl7-1H-imidazol-Sesquifumarat, Schmp. 125 bis 126° (Schaumbildung)

Wie in Beispiel 11

130012/0865

(Tabelle I₁ Verbindung Nr.1).
Analyse für C₁₀H₁J-CKN₉S₉-1 ,5 Cy₁H₄Oy₁:

CH Cl N S

ber.: 47,73 3,51 17,61 4,64 10,62

gef.: 47,64 3,59 17,41 4,92 10,29

1 -/2-(2,4-Dichlorphenoxypropyl thio)-2-(2 ,4-dichlorphenyl )■ äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 138 bis 139,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 20).

Analyse für C₂₀H₁₈Cl₄N₂OS-C₄H₄O₄:

	48	C	3	H	23	Cl	4	N	5	S
ber.:	49	,66	3	,74	23	,95	4	,73	5	,41
gef.:	,04	,75	,41	,90	,60

Beispiel 1_4

1-/~2-( 2,4-Di chi or phenyl )-2-(phenoxyäthyl thi imidazol -Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 18)

1-/2-(2,4-Dichl or phenyl) -2-(äthoxy th i oca r bony 1 thio)äthyV-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (1,1 g, 2,45 mMol) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Lösung von Natriumhydroxid (0,49 g, 0,0123 Mol) in Methanol (60 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Eisbad wird nach Rühren für 0,25 Stunden entfernt. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° gerührt und eine Lösung von ß-Bromphenetol (0,49 g, 2,42 mMol) in Methanol (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt"und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Methanol wird entfernt und eine Mischung des Rückstandes in Wasser

130012/0865

wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 5 %-iger wäßriger K₂CO-, (3x) und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther gewaschen. Die.wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base in den Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, so daß 700 mg eines viskosen Öls erhalten werden. Ein Teil davon (520 mg) ergibt nach Chromatographieren auf Kieselsäure (20 g) mit CH₂Cl₂-Aceton (100:15) 260 mg der reinen freien Base. Behandlung einer Lösung der freien Base in Acetonitril mit Fumarsäure ergibt farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 116 bis 117°.

Analyse für C₁₉H₁₈Cl₂N₂OS-C₄H₄O₄:

CHN

ber.: 54,23 4,35 5,50 % gef.: 53,48 4,36 5,51 %

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des ß-Bromphenetols durch 2-Chloräthyl -2 ,6-dichlorphenyl äther das 1-//2-(2,6-Dichlorphenoxyäthy1thio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl7-1H-imidazol· Hydrogenfumarat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 19).

Analyse für C₁₉H₁₅Cl₄N₂OS-C₄H₄O₄:

	47	C	3	H	4	N
ber.:	47	,76	3	,49	4	,84
gef. :	,87	,50	,81

130012/0865

_ U-

Beispiel 15 S-Chlorpropyl^^-dichlorphenyläther* (36)

i-Brom-3-chlorpropan (60 g, 0,38 Mol) wird zu einer Lösung von 2,4-Dichlorphenol (40,8 g, 0,25 Mol) in 0,5 M äthanolisches Natriumäthoxid (500 ml) gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl ,,-Schicht wird gewaschen (wäßriges NaHCO₃), eingeengt und das erhaltene ül destilliert, was 40,5 g der Titelverbindung ergibt, Siedepunkt 114 bis 115° (0,2 mm).

In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung von 1-Brom-3-chlorpropan mit 4-Chlorthiophenol das 3-Chl orpropyl -4-chlorphenylsulfid** (Schema VI, 41), Siedepunkt 107 bis 108° (0,2 mm).

Beispiel

2-ChIoräthy 1-2,6-dichlorphenyläther (3_3)

Eine Lösung von 2,6-Dichlorphenol (32,6 g, 0,20 Mol) in Diglyme (65 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (9,3 g, 0,22 Mol) in Diglyme (90 ml),das DMF (5 ml) enthält, gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten bei 40° gerührt und das Kühlbad ersetzt. Eine Lösung des 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonats (47 g, 0,020 Mol) in Diglyme (20 ml) wird dann innerhalb von 20 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird 19 Stunden auf einem ölbad von 110° erhitzt und teilweise eingeengt. Die Mischung wird mit kaltem Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert (2x125 ml)

* Holländisches Patent 94 934 (1960) ** Bird und Stirling, J.Chem.Soc. (B), 111 (1968)

130012/0865

M/21 216 - et -

Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit eiskalter 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die ätheri sehe Lösung wird getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und der Rückstand wird destilliert, was 35,5 g der Titelverbindung ergibt, Siedepunkt 79 bis 81° (0,1 mm).

2-Chloräthyl -2,4-dichlorphenyl äther* (.3_5), Siedepunkt 107 bis 111° (0,75 mm) wurde ähnlich erhalten.

Beispiel 17

1-/*2-(4-Chlornaphthoxyäthoxy)-2-(2,4-Dichlorphenyl )äthyU-1H-imi dazo1-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 38)

Eine Lösung von 4-Chlor-1-naphthol (1,68 g, 9,4 mMol) in DMF (5 ml) wurde schnell zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57 $-igem NaH (435 mg, 10,3 Mol) in DMF (15 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde zur Vervollständigung der Salzbildung 5 Minuten bei 5-35° gerührt. Das Kühlbad wurde ersetzt und eine Lösung des Tosylats von 1-//2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl/-1H-imidazol (4,28 g, 9,4 mMol) in THF (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird schonend am Rückfluß 18 Stunden gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Abziehen des Acetonitrils ergab die rohe freie Base (3,30 g) als ein viskoses, braunes öl, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (120 g) mit Methy-

Foldeak et al, Acta Phys.Chem. £, 134 (1963)

130012/0885

-O-

lenchlorid-Aceton (10:1) 2,18 g der freien Base ergibt.

Durch Hinzufügen von 0,3 ml 70 %-iqer Salpetersäure (d=l ,42) zu einer Lösung der gereinigten freien Base (2,18 g) in Äthylacetat erhält man das Nitratsalz, Schmp. 88 bis 95°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt pfirsich-farbene Kristalle der Analysenprobe, Schmp. 154 bis 156°.

Analyse für C₂₃H₁QCl₃N₂O₂-HNO₃:

CH Cl N

ber.: 52,64 3,84 20,27 8,01 % gef.: 52,45 3,92 20,30 7,79 %

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlor-lnaphthols in dem obigen Experiment durch p-Hydroxydiphenylamin, 4-(4-Acetyl-1-piperazinyl)phenol* und p-Methoxybenzylmercaptan und bei Verwendung der geeigneten, salzbildenden Säure jeweils die folgenden Produkte:

1 -[1-(4-Anil inphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichi orphenyl)äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 131 bis 135° (Tabelle I, Verbindung Nr. 34).

Anal	yse	für C	:25H	23	Cl £	*3°2·	C2H2O	4:	12	Cl	N	52
				C		H			12	,70	7,	57
	ber	• ■	58	,0	7	4,	51		,45	7,
	gef	• ·	57	,7	1	4,	53

1-(2-/."4-(4-Acetyl -1-piperazinyl )phenoxyäthoxy7-2-Z"2 ,4-dichl orphenyUäthyl )-1H-imidazol , Schmp. 128 bis 130° (Tabelle I, Verbindung Nr. 35).

* DE-OS 2 804 096

1 3001 2/086B

-it-

Analyse für C₂₅H₂₈Cl₂N₄O₃:

C H Cl N

ber.: 59,65 5,61 14,08 11,13 %

gef.: 59,90 5,64 13,88 10,92 %

1-(2-/'2,4-Dichlorphenyl7-2-/'(4-methoxybenzyl thio)äthoxyyäthyl

1H-imidazol-nitrat, Schmp. 86 bis 88° (Tabelle I, Verbindung Nr. 36).

Analyse für

CH Cl N S

ber.: 50,40 4,63 14,17 8,40 6,41

gef.: 50,23 4,63 14,27 8,34 6,46

Beispiel 18

1-/~2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(2,4-dich! or thio phenoxy methyl thio)-äthy IJ- IH-imidazo!-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr.33)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,50 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoffatmosphäre \-[l-(2,4-Dichlor phenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann ChIormethyl-2 ,4-dichlorphenylsulfid (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H₂O, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Entfernen des Äthers ergibt ein trübes ül (4,2 g), das nach

130012/0885

Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 3,8 g der reinen freien Base ergibt.

Die ölige freie Base (3,8 g) wird mit Fumarsäure (950 mg) behandelt und gibt nach Verdünnen mit Acetonitril das Fumaratsalz, das bei 117 bis 120° nach zweimaliger Umkristal1 isation aus Acetonitril schmilzt.

Analyse	für	C18H14C1'	^N2S	2-C4H^	24	Cl	4	N	1	1	S
		C		H	24	,44	4	,83	1	1	,05
ber.:		45,53	3	,13		,10		,68			,04
gef.:		45,35	3	,09

Beispiel 19

1-/~2-(4-Biphenylylmethoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl )äthy!7-1H-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 37).

Eine Lösung von 1 -/"2-(2,4-Dichl orphenyl )-2-(2-hydroxyäthoxy) äthyU-IH-imidazolnitrat (3,64 g, 0,01 Mol) in DMF (22 ml) wird innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (926 mg, 0,022 Mol) in DMF (15 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird zur Vervollständigung der Salzbildung dann 20 Minuten bei 40 bis 45° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von 4-Chlormethylbiphenyl (2,03 g, 0,01 Mol) in THF (10 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird dann auf einem ölbad von 65° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na₂SO₄) und der Äther entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Ace.tonitril wird entfernt und

130012/0866

-α-

der Rückstand auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) chromatographiert, so daß die freie Base als ein gelbes Ol (1,56 g) erhalten wird. Eine Lösung der freien Base (1,56 g) in Äthylacetat wird mit Oxalsäure (300 mg) behandelt, so daß das Hydrogenoxalatsalz erhalten wird, das bei 113 bis 121° nach Umkristal1isation aus Äthylacetat mit anschließender Umkristallisation aus Nitromethan schmilzt.

Das Hydrogenoxalatsalz wird zwischen Diäthyläther und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Behandlung der Lösung der erhaltenen freien Base in Äthylacetat mit 70 %-iger Salpetersäure (d=1,42) ergibt das Nitratsalz der Titel verbindung, Schmp. 114 bis 116,5°. Umkristal1 isation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle der analytischen Probe, Schmp. 115 bis 118,5°.

Analyse für C₂₆H₂₄Cl₂N₂O₂-HNO₃:

CH Cl N

ber.: 58,88 4,75 13,37 7,92 %

gef.: 58,67 4,98 12,89 7,73 %

Beispiel 20

Chlormethyl-2,6-dichlorpheny1su1fid (Schema III, 2J_, Z=Cl, n = 1, Y = S, m=0, R¹'² = 2 ,6-Dichlor) .

Unter Anwendung der allgemeinen Methode von Goralski und Burk* wird Benzyltriäthylammoniumbromid (0,6 g, 2,2 mMol) zu einer gerührten Mischung von 2,6-Dichlorthiophenol (12,0 g, 0,067 Mol)

J. Org. Chem. , 4_2, 3094 (1977)

130012/0865

-Λ-

und gepulvertem 85 %-igem Kaliumhydroxid (4,42 g, 0,067 Mol) in Bromchlormethan (300 ml) bei 22° hinzugegeben. Es tritt eine augenblickliche exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur auf 38° steigt. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und überschüssiges Bromchlormethan in einem Rotationsverdampfer entfernt, was ein bernsteinfarbenes öl ergibt. Eine Lösung des üls in Diäthyläther wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Es wird das Rohprodukt als kristalliner Feststoff erhalten. Umkristal1 isation aus Skellysolve-B, klumpenartige Kristalle (11,9 g) der Titel verbindung, Schmp. 52,5 bis 55,5°.

Beispiel 21

1-/2-(2,4-Di-c hl or phenyl) -2-(2,6-d ich 1 or phenyl thiomethyl thio) -äthy17-1H-imidazo!-Hydrogenfumarat (Tabelle !,Verbindung Nr.39)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,050 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° gibt man unter einer Stickstoff schicht 1-/2-(2,4-Dichi orphenyl )-2-(äthoxythiocarbonyl thio)äthyl/-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzu. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann Chlormethyl -2 ,6-dichlorphenyl sulf id (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H_?0, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Abziehen des Äthers blieb ein trübes öl zurück (4,4 g), das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) die reine freie .Base (2,56g) ergibt.

130012/0865

Eine Lösung der freien Base (2,56 g) in Acetonitril wird mit Fumarsäure (632 mg) behandelt und ergibt farblose Kristal Ie (2,22 g) des Hydrogenfumaratsalzes, Schmp. 134 bis 136°. Umkristal1 isation aus Acetonitril gibt die Analyseprobe, Schmp. 133 bis 136°.

Analyse für C₁₈H₁₄Cl₄N₂S₂-C₄H₄O₄:

C H Cl N S

ber.: 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05 %

gef.: 45,36 3,02 24,29 5,00 11,03 %

Beispiel 22

1-/*2-(4-Chlorphenoxymethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl/-1H-imidazo!-Sesquihydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 41).

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 beschrieben führt der Ersatz von ChIormethyl-2,6-dichlorphenylsulfid durch Chlormethyl -4-chlorphenyläther zu der Titel verbindung, Schmp. 158 bis 160°.

Anal	yse	für	C18	H15C1:	3N2°	S-1,5(	C4H4O	4):	4	N	5	S
				C		H	Cl		4	,77	5	,45
	ber	.:	49	,04	3	,60	18,	09		,85		,51
	gef	. ■	49	,28	3	,74	17,	74

130012/0865

-is.

Beispiel 23

,' 1-[2-/^>(4-ChTorpheny1thio)methoxy7-2-/'2,4-dich1orphenyUSthy1?-1H· ; imidazo! -Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 40)

1-(2_s4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1-imidazolyl)äthanol* (2,57 g_s 0,01 ; Mol) wird zu einer gerührten Mischung einer Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in DMF (15 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,75 Stunden schonend am Rück- \ fluß erhitzt. Die Mischung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und eine Lösung von Chlormethyl-4-chlorphenylsulfid (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Diäthyläther wird nacheinander mit Wasser, NagCOg-Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na^SO^) und eingeengt.

Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Abziehen des . Acetonitril führt zu einem dunklen öl, das auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (20:1) chromatographiert wird und ein braunes öl (1,79 g) ergibt, das kristallisierte. Umkristal1 isation aus Cyclohexan ergibt 1,5 g der freien Base, Schmp. 95 bis 97°.

Behandlung einer Acetonitril 1ösung der freien Base mit Fumarsäure ergibt das Hydrogenf umaratsal ζ,. Schmp. 128 bis 130°. Zweimalige Umkristal1 isation aus Äthylacetat -Skellysolve-B ergibt die analytische Probe, Schmp. 129 bis 133°.

US 3 717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend erwähnt.

130012/086S

Analyse	für (	:18H	15Cl3f	^2OS-C4H4C	Cl	07	5	N	6	S
			C	H	20,	99	5	,29	6	,05
ber.	:	49	,87	3,61	19,			,17		,20
gef.	:	49	,80	3,60

Beispiel 24

1-/2-(4-Chlorbenzy1thiomethyl thio)-2-(2,4-dichl orphenyl)äthy Λ]- IH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 42)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,05 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoff 1-/"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonyl thio)äthyl7-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) in Äthanol (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit H₂O, Na₂CO₃-H₂O, H₂O, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Abziehen des Äthers führt zur freien Base (3,3 g) in Form eines viskosen, braunen Öls. Behandlung einer Lösung der freien Base (3,3 g) in Acetonitril mit Fumarsäure (0,78 g) ergibt 2,5 g der Titel verbindung, Schmp. 120 bis 125°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle, Schmp. 121 bis 123° der analytischen Probe.

Ana	lyse	für	C19	H17Cl-	3N2S	2'C4H4	O4:	Cl	00	N	1	S
				C		H	19,	94	5,00	1	1 ,45
	ber.	:	49	,34	3	,78	18,		5,24		1 ,39
	gef.	;	49	,70	3	,90

130012/0865

Beispiel 25

1-(2-/*(4-Chlorbenzyl thio)methoxy7-2-Z"2,4-dichlorpheny17äthyl )-IH-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 43)

1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl7-1H-imidazol (2,57 g, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in einer Mischung von DMF (15 ml) und THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,5 Stunden schonend am Rückfluß gekocht. Eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethyl sulfid (2,07 g, 0,01 Mol) wird hinzugefügt und die Mischung wird 20 Stunden schonend am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird zur Entfernung des Ausgangsalkohols (1,3 g) filtriert. Das ätherische Filtrat wird eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Acetonitril wird zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan (2x) gewaschen. Das Acetonitril wird entfernt und der Rückstand auf Kieselsäure (30 g) mit Methylenchlorid-Aceton (25:3) chrpmatographiert und ergibt die freie Base (190 mg) als ein viskoses, braunes öl. Behandlung einer Lösung der freien Base (190 mg) in Äthylacetat mit Oxalsäure (40 mg) ergibt farblose Kristalle der Titel verbindung, Schmp. 148 bis 150°. Das Produkt schmilzt bei 1*53,5 bis 154° nach Umkristal1 isation aus Acetonitril.

Analyse	für (	:19H	17	ci3r	^20S	•C2H2(	V	20	Cl	N	6	S
			C			H		19	,54	5,41	6	,19
ber	• ·	48	,7	1	3	,70		,95	5,30		,73
gef	• ·	49	,2	1	3	,71

13 0 012/0865

-te-

Die erfindungsgemäßen antimikrobiel1 en Verbindungen weisen eine starke antifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegen eine große Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitserregern, welche die in den Tabelle II und III aufgeführte, übertrifft. Sie sind deswegen nicht nur im pharmazeutischen Bereich von Nutzen, sondern darüber hinaus in der Landwirtschaft, im industriellen Bereich, im Haushalt und bei anderen Anwendungsmöglichkeiten, bei denen eine derartige Wirksamkeit erforderlich ist. Im allgemeinen können die antimikrobiellen Mittel derartige Verbindungen in beliebigen Konzentrationen enthalten, d.h. von etwa 0,1 % bis zu etwa 99,9 % zusammen mit einem geeigneten oder herkömmlichen Träger, welcher der beabsichtigten Verwendung entspricht. Beispielsweise können Konzentrationen von etwa 10 % bis 90 % bereitgestellt werden für die Verdünnung durch den Benutzer auf Konzentrationen, die im allgemeinen in der Größe von 0,1 % bis 10 % 1iegen.

In den pharmazeutischen Applikationsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen fest, halbfest oder flüssig sein und werden beispielsweise angewendet in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Suppositorien, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben. Pharmazeutisch verträglich nicht-toxische Träger oder Exzipienten, die üblicherweise eingesetzt werden bei festen Applikationsformen sind beispielsweise Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talcum, Gelatine, Lactose und Stärke. Für halbfeste Formulierungen werden beispielsweise eingesetzt Polyalkylenglykol, Vaseline, Petrolatum und andere Creme-Grundstoffe. Für flüssige Formulierungen werden beispielsweise eingesetzt Wasser, öle pflanzlichen Ursprungs und niedrig-siedende Lösungsmittel, wie beispielsweise Isopropanol und hydrierte Naphthaline. Die pharmazeutischen Mittel unter Einschluß der erfindungsgemäßen Verbindungen können einer Behandlung mit

130012/0865

pharmazeutischen Hilfsmitteln unterworfen werden, wie beispielsweise einer Sterilisierung und können übliche pharmazeutische Exzipienten aufweisen, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und Puffer. Die Mittel können außerdem weitere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten üblicherweise einen pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einer Menge, die wirksam ist zur Bekämpfung oder Verhinderung der spezifischen Zustände, die behandelt werden. Da die erfindungsgemäß wirksamen Verbindungen eine anti-fungale und anti-bakterielle Wirksamkeit über einen weiten Konzentrationsbereich aufweisen, kann die effektive Menge variieren. Beispielsweise kann die Menge in Mitteln zur lokalen Anwendung etwa 0,1 % bis etwa 10 % der gesamten pharmazeutischen Formulierung betragen, während in anderen Formulierungen die Menge bei etwa 5 bis etwa 95 % liegen kann. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Einheitsdosen formuliert, um die Verabfolgung zu erleichtern (eine Einheitsdosis ist die Menge an aktiven Bestandteilen, die bei einer Verabfolgung gegeben wird).

Bei der pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel Menschen und Tieren nach herkömmlichen Methoden verabfolgt werden, d.h. beispielsweise örtlich, oral oder parenteral. Die örtliche Verabfolgung umfaßt die intravaginale Verwendung, während die parenterale Verabfolgung die intramuskuläre, als auch die subkutane und intravenöse Injektion umfaßt. Die intravenöse Injektion von Imidazol-derivaten für bestimmte Körperbedingungen hat sich als wirksam erwiesen (vgl. beispielsweise Drugs 9_, 419-420 (1975), wo die intravenöse Verabfolgung von Miconazol be-

130012/0865

schrieben ist, d.h. von 1-/2 ,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzyl oxy)phenäthyl7imidazolnitrat bei Patienten mit Körper-Candi diasis). Die örtliche Verabfolgung ist die bevorzugte Methode bei der Verwendung im pharmazeutischen Anwendungsbereich. Zu einer derartigen Behandlung wird eine Fläche mit bereits vorhandenem Pilz- oder Bakterienwachstum oder eine gegen Pilzoder Bakterienbefall zu schützende Fläche mit Verbindungen der allgemeinen Formel 4^ behandelt oder mit Mitteln, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Sie werden beispielsweise aufgetragen durch Pudern, Besprengen, Aufsprühen, Spülen, Bürsten, Eintauchen, Schmieren, Beschichten und Imprägnieren.

Die exakte Weise der pharmazeutischen Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel hängt notwendigerweise von den Bedürfnissen des zu behandelnden Subjekts ab, der Art der Behandlung, also beispielsweise vorbeugender oder heilender Behandlung, der Art des betroffenen Organismus und natürlich vom Urteil des beaufsichtigenden Praktikers. Grundsätzlich ist es bei der körperlichen Verabfolgung (beispielsweise oral oder parenteral) zweckdienlich, die wirksamen Bestandteile zu verabfolgen in Mengen zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag), die vorzugsweise über mehrere Verabfolgungsschritte verteilt sind (beispielsweise in drei individuellen Dosen),um eine gute Wirksamkeit zu erreichen. Zur begrenzten (lokalen) Verabfolgung ist jedoch proportional weniger an aktiven Bestandteilen erforderlich.

Im landwirtschaftlichen Anwendungsbereich können die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt auf die Pflanzen (z.B. Samen, Blätterwerk) gebracht werden oder in die Erde eingegeben werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Samen allein zugesetzt werden oder zusammen mit einem pulverförmigen festen Träger. Typische pulverförmige

130012/0865

Träger sind die verschiedenen Mineralsilιkate , beispielsweise Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Ton. Den erfindungsgemäßen Verbindungen können Samen ebenfalls zugesetzt werden in einem Gemisch mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel mit oder ohne einen zusätzlichen festen Träger. Oberflächenaktive Netzmittel, die eingesetzt werden können, sind die herkömmlichen anionischen, nicht-ionischen, amphoteren oder kationischen Netzmittel. Zur Bekämpfung von Pilzen in der Erde und in ähnlichen Anwendungsgebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Pulverform zusammen mit Sand, Erde oder pulverförmigen festen Trägerstoffen, wie beispielsweise Mineralsilikaten mit oder ohne zusätzlichen oberflächenaktiven Mitteln, eingetragen werden oder die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form wäßriger Sprays gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Dispersionsmittel und einem pulverförmigen festen Träger verwendet werden. Zur Behandlung von Blättern können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf wachsende Pflanzen in Form eines wäßrigen Sprays, welcher ein oberflächenaktives Dispersionsmittel enthält, mit oder ohne einen pulverförmigen festen Träger und Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel aufgebracht werden.

Im industriellen Anwendungsbereich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen eingesetzt werden, wobei die Krankheitserreger mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nach einer beliebigen bekannten Methode zusammengebracht werden. Materialien, die sich als Träger für Bakterien und Pilze eignen, können geschützt werden durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, können die erfindungsgemäßen Bindungen kombiniert werden mit anderen Pestiziden, wie beispielsweise Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden und Mitleiden. Als besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches

130012/0865

Anwendungsgebiet sei die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz von Nahrungsmitteln gegenüber Bakterien und Pilzen genannt, welche Abbau und Verderb der Nahrungsmittel bewirken .

Es wurden einige bevorzugte Anwendungsgebiete der Erfindung genannt und es wird klargestellt, daß Modifikationen und Änderungen, die dem Fachmann naheliegen, in den Schutzumfang der Erfindung fallen.

Wa/111/V.

130012/0865

Claims (47)

1. Patentansprüche

   in der X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

   m den Wert 0 oder 1 aufweist,

   η den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von n=1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können,

   1 2
   R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphtha-1inring bedeuten ,

   R³ einen Rest -CF₃, -SCF₃, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl - , Alkanoylpiperazinyl-, Morpholinyl- , Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenyl-,

   130012/0865

   Benzyl-, Benzoyl-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Phenyl amino- oder Benzoylaminorest darstellt,

   R₅ R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trif1uorkohlenstoffrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenylrest bedeuten

   und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste 1 bis Kohlenstoffatome, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 12 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten

   und ihre Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß X und Y jeweils ein Sauerstoffatom darstellen und η den Wert 2 oder 3 aufweist.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Schwefelatom darstellen.
4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom und Y ein Schwefelatom bedeutet.
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom bedeutet.
6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R einen 2-Chlor-Rest, R⁵ einen 4-Chlor-Rest und R ein Wasserstoffatom darstellt.
7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

   X und Y jeweils ein Sauerstoffatom darstellen und η den Wert 2 oder 3 hat.

   130012/0865
8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.
9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Trif1uorkohlenstoff-, Alkyl-, Phenyl-,

   Phenylsulfonyl- , Benzyl-, Benzoyl-, Phenylamino- oder

   2 3 4-Acetylpiperazinylrest bedeutet und R und R jeweils ei

   Wasserstoffatom darstellen.
10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom bedeutet.
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom oder einen Phenylrest darstellt.
12. 12. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

    2 3
    daß R und R jeweils ein Chloratom bedeuten.
13. 13. Verbindungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

    daß R und R² in 2- und 3-Stellung untereinander verbun-

    3 den sind und einen Naphthalinring bilden und R einen

    4-Chlorrest darstellt.
14. 14. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m den Wert 1 aufweist.
15. 15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

    3
    daß R ein Chloratom ι

    Phenylrest darstellt.

    3
    daß R ein Chloratom oder einen SCF₃-, Alkoxy- oder
16. 16. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

    1 ?
    daß R und R jeweils ein Chloratom bedeuten.
17. 17. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Schwefelatom darstellen.

    13 0 012/0865
18. 18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m'den Wert Null besitzt.
19. 19. Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß

    R ein Chloratom oder einen Phenylrest bedeutet.
20. 20. Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

    1 ? daß R und R jeweils ein Chloratom darstellen.
21. 21. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 3 und
    Chloratom darstellt.

    daß η den Wert 3 und m den Wert Null besitzt und R ein
22. 22. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1 und m den Wert Null aufweist.
23. 23. Verbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom da;
    Stoffatom bedeutet.

    R¹ ein Chloratom darstellt und R² ein Chlor- oder Wasser-
24. 24. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1 und m den Wert 1 aufweist.
25. 25. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom und Y ein Schwefelatom darstellt.
26. 26. Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.
27. 27. Verbindungen gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein
    darstel1t.

    daß R¹ ein Fluor- oder Chloratom oder einen Phenylrest

    130012/0865

    M/21 216 - 5 - 3Q3338Q
28. 28. Verbindungen gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet

    1 2 daß R und R jeweils ein Chloratom d

    Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet.

    daß R¹ und R² jeweils ein Chloratom darstellen und R ein
29. 29. Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m den Wert 1 aufweist.
30. 30. Verbindungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R³
    stellt.

    daß R ein Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe dar·
31. 31. Verbindungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,

    1 2 daß R und R jeweils ein Chloratom bedeuten.
32. 32. Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1 und m den Wert Null besitzt.
33. 33. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom bedeutet.
34. 34. Verbindungen gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,

    1 7
    daß R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und

    R einen 4-Chlorrest bedeutet.
35. 35. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom darstellt.
36. 36. Verbindungen gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.
37. 37. Verbindungen gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet,

    1 2 daß R und R jeweils ein Chloratom darstellen.

    130012/0885
38. 38. Verbindungen gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 3 und m den Wert Null besitzt.
39. 39. Verbindungen gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet,

    1 2

    daß R und R jeweils Chloratome darstellen.
40. 40. Verbindungen gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1 und m den Wert Null besitzt.
41. 41. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom bedeutet.
42. 42. Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien, gekennzeichnet durch den Gehalt einer antimikrobiell wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 41 im Gemisch mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmaterial.
43. 43. Mittel gemäß Anspruch 42 zur pharmazeutischen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Material darstellt.
44. 44. Mittel gemäß Anspruch 43 zur lokalen Anwendung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1

    bis 41 in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%.
45. 45. Verfahren zur Hinderung des Wachstums von Pilzen und Bakterien, dadurch gekennzeichnet, daß einem Wirtsobjekt, welches bereits Pilze oder Bakterien enthält oder trägt oder von diesen angegriffen wird, eine antimikrobiell wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 41 verabfolgt wird.
46. 46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal angewendet wird.

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    M/21 216
47. 47. 1-Phenäthylimidazol-Derivate der allgemeinen Formel

    CH₀CH-X(CH₂)-Z

    worin Z für YM, Halogen, COO-alkyl, Methansulfonat oder

    steht, M ein Wasserstoff- oder Alkali-

    metall atom darstellt und X₉ Y, R⁴, R⁵, R⁶ und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

    Wa/V.

    130012/0S65