DE3147368C2

DE3147368C2 -

Info

Publication number: DE3147368C2
Application number: DE3147368A
Authority: DE
Inventors: Richard Anthony Liverpool N.Y. Us Partyka; Thomas William Manlius N.Y. Us Hudyma
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-12-01
Filing date: 1981-11-30
Publication date: 1990-01-25
Also published as: AU7604081A; ZA818203B; US4315023A; CA1166260A; CH648310A5; GB2088379B; IT1210591B; ATA516181A; GB2088379A; DE3147368A1; HK100387A; NL8105390A; AT379804B; AU549991B2; LU83804A1; BE891318A; FR2495146B1; NZ198576A; IT8149686A0; KE3761A

Description

Die Erfindung betrifft 1-Phenäthylimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antimikrobiell wirksame Mittel.

Es wurde bereits eine große Zahl antifungischer und antibakterieller Stoffe beschrieben, die eine 1-(β-Aryl)-äthyl-1H-imidazol-Gruppierung der allgemeinen Formel III:

enthalten. Beispielsweise sind aus der US-PS 37 17 655 und aus E. F. Godefroi et al., J. Med. Chem. 12, 784 (1969) Verbindungen der allgemeinen Formel III bekannt, die folgenden Reste R_a:

aufweisen, worin X für O oder NH steht.

Die US-PS 39 91 201 und J. Heeres et al., J. Med. Chem. 20, 1511 (1977) offenbaren solche Verbindungen, in denen R_a den Rest -(CH₂)_n-Ar bedeutet.

J. Heeres et al., J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) beschreibt Verbindungen mit dem Rest -(CH₂)_nO-Ar für R_a.

In den US-PS 40 55 652 und 40 39 677 steht R_a für -SR₂, worin R₂ ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder Phenylrest usw. bedeutet.

Die US-PSen 40 39 677 und 40 38 409 beschreiben Verbindungen, in denen R_a für einen Rest der Formel

steht worin, X und Y für O oder S stehen und R₃ für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenalkyl-, Phenalkenylrest oder -XR₄ steht, worin R₄ einen Alkyl-, Halogenphenylrest usw. bedeutet.

In der US-PS 40 06 243 steht R_a für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest, und in der US-PS 41 77 350 für einen Rest der Formel:

-X-(CH₂)_n-Y-R⁴

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl- oder einen unsubstituierten oder substituierten Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Pyridylrest bedeutet, X und Y jeweils Sauerstoff (-O-) oder Schwefel (-S-) bedeuten und n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht. Der Rest R_a umfaßt damit in der US-PS 41 77 350 folgende vier Seitenketten:

R¹_a=-O-(CH₂)_n-O-R⁴
R²_a=-O-(CH₂)_n-S-R⁴
R³_a=-S-(CH₂)_n-O-R⁴
R⁴_a=-S-(CH₂)_n-S-R⁴

worin R⁴ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform steht n für 2, und R⁴ bedeutet einen 4-Chlorphenylrest, so daß diese Verbindung die folgende Strukturformel IV:

aufweist. Die Herstellung dieser Verbindung ist im Beispiel 21 der US-PS 41 77 350 beschrieben. Die Herstellung und die biologischen Aktivitäten der Verbindungen mit der Seitenkette R⁴_a, worin n für 1 und R⁴ für Thienyl steht, sind in dieser Patentschrift nicht beschrieben. In der Tat erteilt diese Patentschrift einem Fachmann weder die Lehre noch gibt sie ihm einen Hinweis, daß die Verbindungen mit der Seitenkette R⁴_a, worin n für 1 und R⁴ für einen Thienylrest stehen, zu einem bedeutenden Fortschritt bei der antimycotischen Therapie führen würden.

Die DE-PS 26 19 381 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel I:

worin Ar für 2,4-Dichlorphenyl-, Thienyl- oder Chlorthienyl steht, Z=O oder S; Y für ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Chlor-, Brom- oder Methylgruppen steht. Diese Verbindungen besitzen antimykotische Wirkung und sind daher zur Behandlung von Pilzinfektionen brauchbar.

Die Erfindung betrifft 1-Phenäthylimidazole der allgemeinen Formel I:

worin Z für einen 2- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II:

steht, und ihre antimikrobiellen Säureadditionssalze.

Der Ausdruck "antimikrobielles Säureadditionssalz" bezeichnet ein kristallines Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen, das die gewünschte antimikrobielle Aktivität aufweist und das weder biologisch noch anderweitig unerwünschte Eigenschaften zeigt. Die Bildung dieser Salze erfolgt durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer anorganischen Säure wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure wie z. B. Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Pyruvinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Sulfaminsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 1,4-Naphthalindisulfonsäure und dergleichen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um organische Basen, die in Form der freien Base in den meisten Fällen viskose Öle darstellen. Die freien Basen werden im allgemeinen durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid gereinigt und können dann in ihr festes Säureadditionssalz überführt werden, indem man sie mit einer der obigen, salzbildenden Säuren gewöhnlicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat, Acetonitril oder Diäthyläther behandelt. Beim Abkühlen oder beim Verdünnen mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren die Säureadditionssalze dann im allgemeinen aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein Chiralitäts- oder Asymmetriezentrum und bilden deshalb Enantiomere, die, falls gewünscht, unter Anwendung bekannter Techniken aufgetrennt werden können. Dazu verwendet man optisch aktive Säuren wie z. B. Kampfer-10-sulfonsäure, α-Brom-Kampfer-π-sulfonsäure, Kampfersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen. Die Erfindung beinhaltet auch die optischen Isomeren und die racemischen Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als 1-(Äthyl)-1H-imidazole mit einem Arylmethylthiomethylthio-Substituenten in 2-Stellung (oder β-Stellung) der Äthylseitenkette benannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro eine stark antifungische Wirkung gegen pathogene Pilze bei Mensch und Tier, ähnlich der Verbindung IV des nächsten Standes der Technik der US-PS 41 77 350. Es ist deshalb überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Candida induzierter Vaginalinfektion bei Mäusen ungefähr 5- bis mehr als 270mal wirksamer waren, als die Verbindung II des Standes der Technik.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei in vivo-Untersuchungen unerwarteterweise den in der US-PS 41 77 350 offenbarten Verbindungen überlegen, insbesondere bei der Behandlung von Candidiasis (Moniliasis), einer sehr verbreiteten Pilzinfektion. Beispielsweise ist Vaginalcandidiasis bei schwangeren Frauen häufig.

Candidiasis der Mundschleimhaut ist als Soor bekannt und ist eine bei Neugeborenen und Kindern übliche Pilzinfektion. Soor kann eine besonders unangenehme Infektion bei Neugeborenen in Krankenhäusern und bei Patienten, die mit Steroiden oder immunosupressiven Arzneimitteln behandelt werden, sein. Vulvovaginitis ist eine bei nicht kontrollierter Diabetis übliche soor-ähnliche Infektion. Candidiasis tritt als Ergebnis der weit verbreiteten Anwendung von Antibiotika und Immunosupressiva immer häufiger auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liefern einen wertvollen Beitrag zur Behandlung der oben erwähnten Pilzinfektionen, aber auch zur Behandlung von Infektionen, die durch andere pathogene Pilze verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antibakterielle Wirkung auf, insbesondere gegen gram-positive Organismen. Sie sind auch wirksam gegen Pilze, die vor allem in der Landwirtschaft bedeutsam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit brauchbare antibakterielle Mittel, die nicht nur in der Pharmazie, sondern auch in der Landwirtschaft und in der Industrie Anwendung finden.

Die Erfindung betrifft auch Mittel zur Anwendung in der Pharmazie, der Landwirtschaft und in der Industrie, wobei diese Mittel die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem geeigneten Träger enthalten.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z für einen 5-Chlor-2-thienylrest oder einen 2-Chlor-3-thienylrest steht.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das nachfolgende Formelschema beschrieben:

Die als Ausgangsmaterial dienenden Xanthate VI und ihre Säureadditionssalze sind bekannt. Ihre Herstellung und Hydrolyse zu den Thiolaten VII erfolgt nach den in den US-PSen 40 38 409 und 40 39 677 offenbarten Verfahren. Die Hydrolyse der Xanthate VI oder deren Säureadditionssalze und die nachfolgende Alkylierung der Thiolate VII werden gewöhnlich unter Stickstoff ausgeführt, um eine Oxidation der Verbindungen möglichst zu vermeiden. Zu der erhaltenen alkoholischen Lösung des Thiolats VII gibt man eine ungefähr äquimolare Menge eines geeignet substituierten Chlormethylarylmethylsulfids VIII (Z=Thienyl). Die Reaktionsmischung wird dann ungefähr 1 bis 24 Stunden bei ungefähr 20 bis 80°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Rohprodukte, normalerweise in Form eines viskosen Öls. Das Öl kann durch Umwandlung in ein festes Säureadditionssalz, das dann umkristallisiert wird, oder durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid gereinigt werden. Falls gewünscht, können die gereinigten Öle dann mit Hilfe von Standardmethoden in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt werden.

Obwohl zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im gegenwärtigen Zeitpunkt die Xanthate VI und die Chlormethylarylmethylsulfide VIII (Z=Thienyl) bevorzugt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:

worin W eine Gruppe bedeutet, die bei der Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid (M=Natrium, Lithium, Kalium) in einem geeigneten Lösungsmittel hydrolytisch zu den Alkalimetallthiolaten VII gespalten wird. W kann beispielsweise eine der in den US-PSen 40 38 409 und 40 39 677 offenbarten Gruppen sein, W kann aber auch Gruppen wie beispielsweise Amidinhydrochlorid

oder N-Methyl-2-pyridiniumchlorid

bedeuten.

Behandlung des Thiolats VII mit Alkylierungsmitteln XI, worin L eine herkömmliche austretende Gruppe wie ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), einen Mesyloxy- oder Tosyloxyrest bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel führt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ausgangsverbindungen IX, worin W Amidinhydrochlorid oder N-Methyl-2-pyridiniumchlorid bedeutet, können durch Reaktion eines Imidazols der allgemeinen Formel XII:

mit Thioharnstoff bzw. N-Methyl-2-(1H)-pyridinthion in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.

Die 1-(β-Chlorphenäthyl)imidazole der allgemeinen Formel XII sind bekannt, sie sind in der US-PS 36 79 697 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Reaktion eines Imidazols der allgemeinen Formel XII mit einem Hemimercaptal der allgemeinen Formel XIII:

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol und dergleichen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden.

Alternativ können Alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Basen, wie Natriumäthylat, Natriummethylat, oder einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, hergestellt werden. Diese Alkalimetallsalze werden dann, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, in dem sie hergestellt werden, mit Imidazolen der allgemeinen Formel XII zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.

Die Hemimercaptale XIII werden nach dem Verfahren von H. Böhme, H. Fischer und R. Frank (Ann. Chem. 563 (1949)) hergestellt, das im wesentlichen darin besteht, daß man ein Chlormethylsulfid, beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, mit Kaliumsulfhydrat bei niedriger Temperatur behandelt.

Einige der Chlormethylarylmethylsulfide VIII (Z=Thienyl) sind in den zum Stand der Technik gehörenden Druckschriften beschrieben. Noch nicht beschriebene Chlormethylarylmethsulfide können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Beispielsweise behandelt man dazu ein Mercaptan der allgemeinen Formel HSCH₂-Z mit Chlorwasserstoff und Formaldehyd oder man verwendet das Verfahren von Goralski und Burk (J. Org. Chem. 42, 3094 (1977)), das die Umsetzung eines Mercaptans HSCH₂-Z in Bromchlormethan mit gepulverten Kaliumhydroxid und einem Phasentransferkatalysator unter Rühren beschreibt.

Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde, ebenso wie die Verbindung IV des Standes der Technik, anhand einer von Candida albicans induzierten Hautinfektion bei Meerschweinchen untersucht. Sabouraud-Brühe wurde mit Candida albicans angeimpft und zwei Tage bei 28°C auf einer Schüttelvorrichtung bebrütet. Gruppen von jeweils vier bis fünf weiblichen Mäusen, die zwischen 18 und 21 g wogen, wurden intravaginal mit 0,01 ml Zellsuspension, die 10⁸ Zellen/ml enthielt, am Tag 0 infiziert. Die Mäuse wurden 3 Tage vor und 4 Tage nach der Infektion subkutan mit 0,5 mg Estradiolbenzoat behandelt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 1%iger Carboxymethylcellulose suspendiert. Jeweils 0,02 ml der Suspension wurden vom Tag 0 (vier Stunden nach der Infektion) bis zum Tage 4 intravaginal verabreicht (5 Gaben). Am Tag 7 wurde Vaginalexsudat mittels eines dünnen Glasstabes entnommen und auf eine YGP-Agarplatte gegeben, die 100 γ/ml Chloramphenicol enthielt. Die Platte wurde 2 Tage bei 28°C bebrütet. Die lebensfähigen Zellen wurden gezählt und nach folgenden Bewertungszahlen gestaffelt:

Bewertungszahl
Zahl der Kolonien
4
<3200
3	1001∼3200
2	321∼1000
1	101∼320
0	0∼100

Eine Verbindung mit einer mittleren Bewertungszahl von 1,5 oder weniger wird als aktiv erachtet (unbehandelte Kontrolltiere zeigten im allgemeinen eine Bewertungszahl von <3).

Für den Infektionstest an Meerschweinchen wurde Tricophyton quinekeanum 10 Tage bei 28°C auf YGP-Schräg-Agar bebrütet. Die Sporen wurden dem Mycel entommen und in Sabouraud-Brühe, die 2% Tween 80 enthielt, suspendiert. Gruppen von 3 männlichen Meerschweinchen, die zwischen 400 und 500 g wogen, wurden für jede Dosis der zu untersuchenden Verbindung verwendet. Die Seiten der Tiere wurden enthaart und mit Sandpapier aufgerieben. Die Hautabschürfungen wurden angeimpft und mit einem Glasstab am Tage 0 mit 0,2 ml der Sporensuspension, die 10⁸ CFU/ml enthielt, bestrichen. Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer 1 : 1-Mischung von Polyäthylenglykol 400 und 4000 aufgenommen, und 0,3 ml dieser Salbe wurden am Tage 1, 3 und 5 auf die infizierten Flächen aufgetragen. Die Wunden wurden am Tage 7 untersucht und folgendermaßen bewertet: 0 normal, 1 Erythem, 2 Erythem mit weißlicher Fläche, 3 Erythem und zahlreiche weißliche Flächen, 4 Erythem mit zusammenhängenden Schuppen und weißlichen Flecken. Eine Verbindung mit einer mittleren Bewertungszahl von 1,5 oder weniger wurde als aktiv angesehen.

In der folgenden Tabelle I sind die EC₅₀-Werte für die antifungische Wirkung der Testverbindungen zusammengestellt. Der EC₅₀-Wert ist die prozentuale Wirkstoffkonzentration, die, im Vergleich zu unbehandelten Tieren, um 50% erniedrigte Bewertungszahlen ergibt. Der EC₅₀-Wert wurde nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnet (K. Brounlee, Statistical Theory and Methodology in Science and Engineering, Seiten 345 bis 349, Wiley Press, New York, 1965). Tabelle II beinhaltet die in vitro antibakterielle Wirkung (angegeben als minimale Hemmkonzentration, MIC), der in Tabelle I angegebenen Verbindungen gegen einige gram-positive Organismen.

Tabelle I

In vivo fungizide Wirkung

Tabelle II

MIC (µg/ml)a)

Die folgenden Beispiele beschreiben nur einige bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Strukturen in zufriedenstellender Weise durch Infrarot- und Kernresonanzspektren gestützt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind in den Beispielen und in den Ansprüchen allen Mengen- und Verhältnisangaben auf das Gewicht bezogen, die Temperatureinheit ist °C, und die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.

Beispiele Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellung von Chlormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid

Chlormethyl-5-chlor-2-thienylmethylsulfid und Chlormethyl-2-chlor- 3-thienylmethylsulfid (Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, Z=Thienyl) wurden analog der allgemeinen Verfahrensvorschrift von Goralski und Burk (J. Org. Chem. 42, 3094 (1977)) hergestellt. Dieses Verfahren wird durch die Herstellung von Chlormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid veranschaulicht:

Man gab Benzyltriäthylammoniumbromid (100 mg) unter Rühren bei 25°C und unter Stickstoff zu einer Mischung von 2-Chlor-3-thienylmethylmercaptan (1,65 g; 0,001 Mol) und gepulvertem 85%igem Kaliumhydroxid (0,66 g; 0,01 Mol) in Bromchlormethan (45 ml). Nach der Zugabe des Phasentransferkatalysators setzte eine exotherme Reaktion ein. Man rührte noch 1 Stunden bei 50° und engte die Mischung am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und kaltem Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit kalter, verdünnter, wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers verblieb Chlormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid (2,15 g) als Öl, das genügend rein für die Alkylierung war.

Das zur obigen Synthese nötige 2-Chlor-3-thienylmercaptan wurde folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 2-Chlor-3-thienylmethylbromid (5,36 g, 0,0254 Mol) und Thioharnstoff (1,94 g, 0,0254 Mol) in 95%igem Äthanol (12 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt, wobei man das kristalline Isothiouroniumsalz erhielt. Das Salz wurde in Wasser (20 ml) suspendiert, das 1,52 g Natriumhydroxid (0,038 Mol) enthielt. Die Mischung wurde dann 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 6n Salzsäure (7 ml) angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Äthers verblieben 3,7 g Mercaptan, ein Teil davon wurde in einem Kugelrohrapparat destilliert, wobei man eine analysenreine Probe vom Siedepunkt 126 bis 128°C (15 mm) als farbloses Öl erhielt.

Analyse für C₅H₅ClS₂
berechnet:
C 36,46, H 3,06, Cl 21,53, S 38,94
gefunden:
C 35,95, H 3,04, Cl 21,28, S 38,73

Beispiel 1 Herstellung von 1-[2-(5-Chlor-2-thienylmethylthiomethylthio)- 2-(2,4-dichlor-phenyl)äthyl]-1H-imidazol-hydrochlorid (Tabelle I, Verbindung Nr. Ii)

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (2,0 g; 0,05 Mol) in Äthanol (150 ml) gibt man bei 25° unter Rühren und unter Stickstoff 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-1H- imidazol-hydrogenoxalat (4,51 g; 0,01 Mol). Man rührt ncoh 45 Minuten bei 25° und gibt dann eine Lösung von Chlormethyl-5-chlor-2- thienylmethylsulfid (2,13 g, 0,01 Mol) in Äthanol (4 ml) zu. Die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtempratur gerührt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt, wobei man 4,5 g der gewünschten freien Base als Rohprodukt und als viskoses Öl erhielt. Das Öl wurde an Kieselgel (50 g) chromatographisch gereinigt, indem man zuerst mit Methylenchlorid, um die rascher laufenden Verunreinigungen, und dann mit Methylenchlorid/Aceton (4 : 1) eluierte, wobei man 2,95 g der reinen freien Base erhielt. Eine Lösung der Base in n-Propanol wurde mit 1,2 ml 6n Salzsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2,26 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 116 bis 118°.

Analyse für C₁₇H₁₅Cl₃N₂S₃ · HCl:
berechnet:
C 41,98, H 3,32, Cl 29,16, N 5,76, S 19,78
gefunden:
C 42,07, H 3,28, Cl 29,76, N 5,90, S 20,25

Beispiel 2 Herstellung von 1-[2-(2-Chlor-3-thienylmethylthiomethylthio)- 2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-1H-imidazol-hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. Ih)

Die Herstellung erfolgte analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid und unter Verwendung von Oxalsäure als salzbildender Säure. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108°.

Analyse für C₁₇H₁₅Cl₃N₂S₃ · C₂H₂O₄:
berechnet:
C 42,26, H 3,17, Cl 19,70, N 5,19, S 17,82
gefunden:
C 42,53, H 3,15, Cl 19,19, N 5,40, S 17,30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antifungische und antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher und tierischer Krankheitserreger. Sie finden deshalb nicht nur in der Pharmazie Anwendung, sondern auch in der Landwirtschaft, der Industrie, im Haushalt und auf anderen Gebieten, die eine derartige Wirkung erfordern. Im allgemeinen können antimikrobielle Mittel die erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder Konzentration, d. h., von ungefähr 0,1 bis ungefähr 99,9% in einem geeigneten oder herkömmlichen Träger, der dem beabsichtigten Verwendungszweck entspricht, enthalten. Beispielsweise können Konzentrate von ungefähr 10 bis ungefähr 90% zur Verfügung gestellt werden, die der Benutzer dann auf eine Konzentration, die im allgemeinen von ungefähr 0,1 bis 10% reicht, einstellen kann.

Die pharmazeutische Formulierung der Mittel kann fest, halbfest oder flüssig in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gels, Salben und dergleichen erfolgen. Pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Träger oder Exzipienten, die normalerweise für feste Formulierungen verwendet werden, sind Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Gelatine, Lactose, Stärke und dergleichen; für halbfeste Formulierungen seien beispielsweise Polyalkylenglykole, Vaselin, Petrolatum und andere Salbengrundlagen genannt; für flüssige Formulierungen können beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle und niedrigsiedende Lösungsmittel wie Isopropanol, hydrierte Naphthaline und dergleichen verwendet werden. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mittel können herkömmlichen pharmazeutischen Maßnahmen, wie der Sterilisierung, unterzogen werden und können herkömmliche pharmazeutische Exzipientien, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks und Puffer, enthalten. Die Mittel können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestehen normalerweise aus einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger in Verbindung mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wirksamen Menge, die zur Erleichterung oder Verhütung der spezifischen, zu behandelnden Zustände führt. Da die erfindungsgemäßen Wirkstoffe über einen weiten Konzentrationsbereich antifungische und antibakterielle Wirkung zeige, kann die wirksame Menge variieren. Bei topischen Formulierungen kann die Menge beispielsweise ungefähr 0,1 bis 10% der gesamten pharmazeutischen Formulierung betragen, wohingegen bei anderen Formulierungen die Menge ungefähr 5 bis ungefähr 95% oder mehr ausmachen kann. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel als Dosiseinheit formuliert, um die Applikation zu erleichtern (Dosiseinheit ist die Menge an Wirkstoff, die bei jeder Applikation verabreicht wird).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel können zur pharmazeutischen Anwendung Menschen und Tieren auf herkömmliche Weise, z. B. topisch, oral, parenteral oder in ähnlicher Weise, verabreicht werden. "Topische" Applikation schließt intravaginale Anwendung mit ein, während parenterale Applikation sowohl intramuskuläre als auch subkutane und intravenöse Injektion beinhaltet. Es wurde gezeigt, daß die intravenöse Injektion von Imidazolderivaten bei gewissen systemischen Zuständen wirksam ist (vgl. beispielsweise Drugs, 9, 419-420 (1975), worin die intravenöse Applikation von Miconazol, das ist 1-[2,4-Dichlor-β-(2′,4′-dichlorbenzyloxy)phenäthyl) imidazolnitrat, an Patienten mit systemischer Candidiasis beschrieben ist). Bei Anwendung in der Pharmazie ist die topische Applikation bevorzugt. Für eine derartige Behandlung kann eine Fläche, die mit Pilzen oder Bakterien befallen ist oder die gegen Pilz- oder Bakterienbefall geschützt werden soll, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, beispielsweise durch Bepudern, Beträufeln, Besprayen, Spülen, Bürsten, Baden, Bestreichen, Überziehen, Imprägnieren und ähnliches, behandelt werden.

Die genaue Vorschrift zur pharmazeutischen Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel hängt notwendigerweise von den Anforderungen des Einzelfalles, der Art der Behandlung, die beispielsweise vorbeugend oder heilend sein kann, der Art der beteiligten Organismen und natürlich vom Urteil des behandelnden Arztes, ab. Zur systemischen (beispielsweise oralen oder parenteralen) Applikation ist es im allgemeinen angebracht, den Wirkstoff in Mengen von ungefähr 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise in Mengen von ungefähr 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zu verabreichen, wobei diese Mengen auch auf mehrere Gaben (beispielsweise auf 3 einzelne Gaben) verteilt werden, um gute Resultate zu erzielen. Zur lokalisierten (beispielsweise topischen) Applikation ist jedoch entsprechend weniger Wirkstoff erforderlich.

Zur Verwendung in der Landwirtschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt auf die Pflanzen (beispielsweise auf Samen und Blätter) aufgebracht oder in den Boden eingearbeitet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Mischung mit einem gepulverten festen Träger auf die Samen aufgebracht werden. Übliche gepulverte Träger sind verschiedene mineralische Silikate, beispielsweise Glimmer, Talk, Pyrophyllit und Tonmineralien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Samen auch in Mischung mit herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmitteln mit oder ohne Zusatz von festen Trägern aufgebracht werden. Alle herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel anionischer, nicht-ionischer, amphoterer oder kationischer Natur können verwendet werden. Zur Behandlung des Bodens gegen Pilze und dergleichen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Staub in Mischung mit Sand, Erde oder einem pulverförmigen festen Träger, wie einem mineralischen Silikat, mit oder ohne Zusatz oberflächenaktiver Mittel aufgegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als wäßriges Spray, das gegebenenfalls ein oberflächenaktives Dispersionsmittel und einen pulverförmigen festen Träger enthält, zur Anwendung kommen. Zur Behandlung von Blättern werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als wäßriges Spray, das ein oberflächenaktives Dispersionsmittel mit oder ohne Zusatz eines pulverförmigen festen Trägers und Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel enthält, auf Blätter gesprüht.

Industriell werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen verwendet, indem man die pathogenen Keime damit behandelt. Materialien, die die Ansiedelung von Bakterien und Pilzen erlauben, können durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit den erfindungsgemäßen Verbindungen geschützt werden. Um ihre Wirkung zu steigern, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Pestiziden, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden, Mitiziden und dergleichen kombiniert werden. Besonders wichtig ist die industrielle/landwirtschaftliche Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Konservierungsmittel gegen Bakterien und Pilzen, die die Zersetzung und den Verderb von Nahrungsmitteln verursachen.

Claims

1. 1-Phenäthylimidazolderivate der allgemeinen Formel I: worin Z für einen 2- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II: steht, und ihre antimikrobiellen Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin Z für einen 5-Chlor-2-thienylrest oder einen 2-Chlor-3-thienylrest steht.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) ein Xanthat der Formel VI: oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem Alkalimetallhydroxid zu den Thiolaten der allgemeinen Formel VII worin M für ein Alkalimetall steht, hydrolysiert,
b) die Thiolate der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII: ClCH₂SCH₂-Zworin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, alkyliert, und
c) die aus Stufe b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt,

oder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX: worin W eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallhydroxid zu den Thiolaten der allgemeinen Formel VII hydrolysiert,
b) diese Thiolate mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XI: L-CH₂SCH₂-Zworin
L eine austretende Gruppe bedeutet und
Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
umsetzt, und
c) die aus Stufe b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Mittel, enthaltend eine antimikrobiell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Träger.