DE3147368A1

DE3147368A1 - Phenaethylimidazolderivate und mittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3147368A1
Application number: DE19813147368
Authority: DE
Inventors: Thomas William 13104 Manlius N.Y. Hudyma; Richard Anthony 13088 Liverpool N.Y. Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-12-01
Filing date: 1981-11-30
Publication date: 1982-09-16
Also published as: FR2495146A1; KE3761A; AU7604081A; GB2088379B; AU549991B2; PH18971A; CA1166260A; NL8105390A; NZ198576A; LU83804A1; SG67487G; AT379804B; IT1210591B; IT8149686A0; US4315023A; HK100387A; JPH027313B2; ATA516181A; JPS57120587A; FR2495146B1

Description

POSTFACH 78Ο. D-8O00 MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM

EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (Ο89) 2 71 60 83 TELEX: Ο32152Ο8 ISAR D

BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN AO

VNR:- 104523 München, 30. November I98I

UNSERE AKTE:

OURREFt M/2 2 230

BETREFF: RE

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

Now York, M . Y . 10 0 ? 2 / USA

Phenäthylimidazo!derivate und Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

I". U HWj<) M(JNCHEN 43. IOvThACH 71IO

M/22 230

Die Erfindung betrifft neue 1-Phenäthylimidazolderivate , deren antimikrobielIe Säureadditionssalze und diese enthaltende antimikrobiell-wirks-ame Mittel zur Hemmung des Wachstums von Pilzen und Bakterien.

Es wurde bereits eine große Zahl antifungischer und antibakterieller Stoffe beschrieben, die eine 1 -(ß-Aryl )-äthyl -1F[-imidazol Gruppierung der allgemeinen Formel III:

(III)

enthalten. Beispielsweise sind aus der US-PS 3 717 655 und aus E.F.Godefroi et al, J. Med. Chem. j_2, 784 (1969) Verbindungen der allgemeinen Formel III bekannt, die folgenden Rest

aufweisen, worin X für 0 oder NH steht.

Die US-PS 3 991 201 und J. Heeres et al, 0. Med. Chem. _20, 1511 (1977) offenbaren se
Rest -(CH₂J_n-Ar bedeutet.

1511 (1977) offenbaren solche Verbindungen, in denen R_a den

- ■"■ 3H7368

M/?2 230 - * -

J. Heeres et al, J. Med. Chem. £0_, 1516 (1977) beschreibt Verbindungen mit dem Rest -(CHp) O-Ar für R .

In den US-PSen 4 055 652 und 4 039 677 steht R_a für -SR₉, worin R„ ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder Phenylrest usw. bedeutet. . .

Die US-PSen 4 039 677 und 4 038 409 beschreiben Verbindungen,

in denen R₌ für einen Rest der Formel -XC-Ro steht, worin a κ ο

X und Y für 0 oder S stehen und R₃ für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenalkyl-, Phenalkenylrest oder -XR₄ steht, worin R₄ einen Alkyl-, Halogenphenylrest usw. bedeutet.

In der US-PS 4 006 243 steht R, für ein Wasserstoffatom, einen

Alkyl- oder Phenylrest, und in der US-PS 4 177 350 für einen Rest der Formel:

-X-(CH₂)_n-Y-R⁴

worin R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl- oder einen unsubstituierten oder substituierten Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenyl-oder Pyridylrest bedeutet, X und Y jeweils Sauerstoff (-0-) oder Schwefel (-S-) bedeuten und η für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht. Der Rest R₃ umfaßt damit in der US-PS

4 177 350 folgende vier Seitenketten: rJ = -0-(CH₂)_n-0-R⁴ R_a ² = -0-(CH₂)_n-S-R⁴ ^Ra³ = -S-(CH₂)_n-0-R⁴

a ⁼ S(CH)SR⁴

^Ra ⁼ -S-(CH₂)_n-S-R

M/22 230

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform steht η für 2 und' R bedeutet einen 4-Chlorphenylrest,so daß diese Verbindung die folgende Strukturformel IV:

CH₀CH-SCH₂CH₂S

CI

(IV)

aufweist. Die Herstellung dioser Verbindung ist im Beispiel der US-PS 4 177 350 beschrieben. Uie Herstellung und die biologischen Aktivitäten der Verbindungen mit der Seitenkette

4 4

R,, worin η für 1 und R für Thienyl steht, sind in dieser

Patentschrift nicht beschrieben. In der Tat erteilt diese Patentschrift einem Fachmann weder die Lehre noch gibt sie ihm

4 einen Hinweis, daß die Verbindungen mit der Seitenkette R-,-worin η für 1 und R für einen Thienylrest stehen, zu einem bedeutenden Fortschritt bei der antimycotischen Therapie führen wurden.

Die Erfindung betrifft neue antimikrobielIe 1-Phenäthylimida-'zole der allgemeinen Formel I:. ■

M/22 230

HoCHSCH₂SCH₂-Z

(I)

1 7

worin R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom

bedeuten und Z für einen 2- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II:

(H)

steht, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niedrigalkyl- und Trif1uormethylrest bedeutet. Die Erfindung betrifft auch antimikrobielIe (d.h. antifungisch und antibakteriell wirksame) Säureadditionssalze der erfindunsgemäßen Verbindungen.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen steht der Ausdruck "Niedrigalkylrest" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. "Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Chloratom. Der Ausdruck "antimikrobiel1 es Säureadditionssalz" bezeichnet ein kristallines Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen, das die gewünschte antimikrobielIe Aktivität aufweist und das weder

biologisch noch anderweitig unerwünschte Eigenschaften zeigt. Die Bildung dieser Salze erfolgt -durch "Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer anorganischen Säure wie z.B. ChIorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder phosphorsäure oder mit einer organischen Säure wie z.B. Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Pyruvinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure , Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure , SuIfaminsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, GTykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosal icy! säure , 2-Phenoxybenzoesäure , 2-A'cetoxybenzoesäure, 1 ,4-Naphthali.ndi sul fonsäure und dergleichen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um organische Basen, die in Form der freien Base in den meisten Fällen viskose öle darstellen. Die freien Basen werden im allgemeinen durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid gereinigt und können dann in ihr festes Säureadditionssalz überführt werden, indem man sie mit einer der obigen, salzbildenden Säuren gewöhnlicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat, Acetonitril oder Diäthyläther, behandelt. Beim Abkühlen oder beim Verdünnen mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren die Säureadditionssalze dann im allgemeinen aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein Chiralitäts- oder Asymmetriezentrum und bilden deshalb Enantiomere, die, falls gewünscht, unter Anwendung bekannter Techniken aufgetrennt werden können. Dazu verwendet man optisch aktive Säuren wie z.B. Kampfer-10-sul fonsäure , α-Brom-kampfer-TT-sul fonsäure , Kämpfersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfel säure, Diacetyl weinsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen. Die Erfindung beinhaltet auch die optischen Isomeren und die racemischen Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

M/22 230 - >T-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als 1 -(Äthyl )-1H_- imidazole mit einem Arylmethylthiomethylthio-Substituenten in 2-Stellung (oder ß-Stellung) der Äthylseitenkette benannt;

üie erf i riduncjsyüinäßen Verbindungen besitzen in vitro eine stark antifungische-Wirkung gegen pathogene Pilze bei Mensch und Tier, ähnlich der Verbindung IV des nächsten Standes der Technik der US-PS 4 177 350. Es ist deshalb überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Candida induzierter Vaginalinfektion bei Mäusen ungefähr 5 bis mehr als 270mal wirksamer waren,als die Verbindung II des Standes der Technik.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei in vivo-Untersuchungen unerwarteterweise den in der US-RS 4 177 350 offenbarten Verbindungen überlegen, insbesondere bei der Behandlung von Candidiasis (Moniliasis), einer sehr verbreiteten Pi1zinfektion..Beispielsweise ist Vaginalcandidiasis bei schwangeren Frauen häufig.

Candidiasis der Mundschleimhaut ist als Soor bekannt und ist eine bei Neugeborenen und Kindern übliche Pilzinfektion. Soor kann eine besonders unangenehme Infektion bei Neugeborenen in Krankenhäusern und bei Patienten, die mit Steroiden oder immunosupressiven Arzneimitteln behandelt werden, sein. Vulvovaginitis ist eine bei nicht kontrollierter Diabetis Übliche soor-ähnliche Infektion. Candidiasis tritt als Ergebnis der weit verbreiteten Anwendung von Antibiotika und Immunosupressiva immer häufiger auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liefern einen wertvollen Beitrag zur Behandlung der oben erwähnten Pilzinfektionen, aber auch zur Behandlung von Infektionen, die durch andere pathogene Pilze verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antibakterielle Wir-

kung auf, insbesondere gegen gram-positive Organismen. Sie sind auch wirksam gegen Pilze, die vor allem in der Landwirtschaft bedeutsam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit brauchbare antibakterielle Mittel, die nicht nur in der Pharmazie, sondern auch in der Landwirtschaft und in der Industrie Anwendung finden.

Die Erfindung betrifft auch Mittel zur Anwendung in der Pharmazie, der Landwirtschaft und in der Industrie, wobei diese Mittel die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem geeigneten Träger enthalten.

Bei bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeu-

12 tet einer der Substituenten R oder R ein Chloratom und der andere ein Chlor- oder Wasserstoffatom. Z bedeutet einen Z- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder einen Niedrigalkyl- oder Trifluormethylrest bedeutet.

Bei besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen For-

1 2 me! I steht einer der Reste R und R für ein Chloratom und der andere für ein Chlor- oder Wasserstoffatom, Z bedeutet einen 2- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Niedrigalkylrest steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen

2 1

Formel I. , worin R ein Chloratom und R ein Wasserstoffoder Chloratom bedeuten und Z für einen 2-Chlor-3-thienylrest steht.

Am bevorzugtesten ist die Verbindung der allgemeinen For-

1 2 me! I, worin R und R ein C!

5-Chlor-2-thienylrest steht.

1 2
me! I, worin R und R ein Chloratom bedeuten und Z für einen

M/22 230

47368

Ein hevor/u'j Los Vorfahren zur Herstellung der erfindungsgemäfien Verbindungen wird durch das nachfolgende Formelschema beschrieben:

S Il

CH₂CHSCOC₂H₅

(Vl)

MOH

CH₃OH oder
C₀H₁-OH

(VII)

+ ClCH₂SCH₂-Z

(VIII)

CH₀CHSCH₉SCH₉-Z

C\ C. C.

(D

Die als Ausgangsmaterial dienenden Xanthate VI und ihreSäureadditionssalze sind bekannt. Ihre Herstellung und Hydrolyse zu den Thiolaten VII erfolgt nach den in den US-PSen 4 038 und 4 039 677 offenbarten Verfahren. Die Hydrolyse der Xanthate VI oder deren Säureadditionssalze und die nachfolgende Alkylierung der Thiolate VII werden gewöhnlich unter Stickstoff ausgeführt, um eine Oxidation der Verbindungen möglichst zu vermeiden. Zu der erhal-

M/22 230

K-

1S

tenen alkoholischen Lösung des Thiolats VII gibt man eine ungefähr äquimolare Menge eines geeignet substituierten Chlor-' methylarylmethylsulfids VIII (Z = Thienyl). Die Reaktionsmischung wird dann ungefähr 1 bis 24 Stunden bei ungefähr 20 bis 80⁰C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die erfiridungsgemäßen Verbindungen als Rohprodukte, normalerweise in Form eines viskosen UIs. Das öl kann durch Umwandlung in ein festes Säureadditionssalz, das dann umkristal1isiert wird, oder_:durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid gereinigt werden. Falls gewünscht, können die gereinigten üle dann mit Hilfe von Standardmethoden in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt werden.

Obwohl zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im gegenwärtigen Zeitpunkt die Xanthate VI und die Chlormethylarylmethyl sulfide VIII (Z = Thienyl) bevorzugt werden, können die findungsgemäßen Verbindungen auch entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:

MOH

θ φ

CH₂CH-SM"

IX

(yii)

VII + L-CH₂SCH₂-Z
(XI)

M/22 23Ü -*£-■.

worin W eine Gruppe bedeutet, die bei der Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid (M = Natrium, Lithium, Kalium) in einem geeigneten Lösungsmittel hydrolytisch zu den Alkalimetal 1 thiol aten VILgespal ten wird. W kann beispielsweise eine der in den US-PSen 4 038 409 und 4 039 677 offenbarten Gruppen sein, W kann aber auch Gruppen wie beispielsweise Amidinhydro-.Chlorid

NH -C-HCl

oder N-Methyl-2-pyridiniumchlor id

CH₃Cl¹

bedeuten.

Behandlung des Thiolats VII mit Alkylierungsmitteln XI, worin L eine herkömmliche austretende Gruppe wie ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), einen Mesyloxy- oder Tosyloxyrest bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel führt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ausgangsverbindungen IX, worin W Amidinhydrochl orid oder N-Methy.l-2-pyr idi niumchl ori d bedeutet, können durch Reaktion eines Imidazols der allgemeinen Formel XII: ■

CH₀CH - Cl

L- I

_v 3U7368

M/22 230 t

mit Thioharnstoff bzw. N-Methyl-2(1H)-pyridinthion in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.

Die 1-(ß-Chlorphenäthyl)imidazole der allgemeinen Formel XII sind bekannt, sie sind in der US-PS 3 679 697 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Reaktion eines Imidazols der allgemeinen Formel XII mit einem Hemimercapta! der allgemeinen Formel XIII:

XII +HSCH₂SCH₂-Z > I

(XIII)

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, N ,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol und dergleichen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden..

Alternativ können Al kaiimetal1 sal ze der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Basen, wie Natriumäthylat, Natriummethylat, oder einem Al kaiimetal1hydrid, wie Natriumhydrid, hergestellt werden. Diese Al kaiimetallsal ze werden dann, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, in dem sie hergestellt werden, mit Imidazolen der allgemeinen Formel XII zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt. Die Hemimercaptale XIII werden nach dem Verfahren, von H. Böhme, H. Fischer und R. Frank (Ann. Chem. .563, 54(1949)) hergestellt, das im wesentlichen darin besteht, daß man ein Chlormethylsulfid, beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, mit Kaliumsulfhydrat bei niedriger Temperatur behandelt.

Einige der ChIormethylarylmethylsulfide VIII (Z = Thienyl) sind in den zum Stand der Technik gehörenden Druckschriften beschrieben. Noch nicht beschriebene ChIormethylarylmethylsulfide können nach bekannten Verfarhen hergestellt werden.

M/22 230 ~ 4P

Beispielsweise behandelt man dazu ein Mercaptan der allgemeinen Formel HSChL-Z mit Chlorwasserstoff und Formaldehyd oder man verwendet das Verfahren von Gorälski und Burk (J.Org.Chem. 42., 3094 (1977)), das die Umsetzung eines Mercaptans HSCH₂-Z in Bromchlormethan mit gepulverten Kaliumhydroxid und einem Phasentransf.erkatalysator unter Rühren beschreibt.

Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde, ebenso wie die Verbindung IV des Standes der Technik, anhand einer von Candida albicans induzierten Vaginalinfektion bei Mäusen und eint«r von Tr i chophy ton quinokeanum induzierten Hautinfektion bei Meerschweinchen untersucht. Sabouraud-Brühe wurde mit Candida albicans angeimpft und zwei Tage bei 28°C auf einer Schüttelvorrichtung bebrütet. Gruppen von jeweils vier bis fünf weiblichen Mäusen, die zwischen 18- und 21 g wogen, wurden

intravaginal mit 0,01 ml ZeI 1 suspension, die 10 Zellen/ml erithielt, am Tag 0 infiziert. Die Mäuse wurden 3 Tage vor und 4 Tage nach der Infektion subkutan mit 0,5 mg Estradiolbenzoat behandelt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in 1 %-iger Carboxymethylcellulose suspendiert. Jeweils 0,02 ml der Suspension wurden vom Tage 0 (vier Stunden nach der Infektion) bis zum Tage 4 intravaginal verabreicht (5 Gaben). Am Tag 7 wurde Vaginalexsudat mittels eines dünnen Glasstabes entnommen und auf eine YGP-Agarplatte gegeben, die 100 y/ml Chloramphenicol enthielt. Die Platte wurde 2 Tage bei 28°C bebrütet. Die lebensfähigen Zellen wurden gezählt und nach folgenden Bewertungszahlen gestaffelt:

Bewertungszahl Zahl der Kolonien

4	>3200	3200
3	1001 -	1000
2	321 ~	320
1	101 ~	100
0	0 -

Eine Verbindung mit einer mittleren Bewertungszahl von 1,5 oder weniger wird als aktiv erachtet (unbehandelte Kontrolltiere zeigten im allgemeinen eine Bewertungszahl von >3).

_■ " 3H7368

M/22 230 - >β -

Für den Infektionstest an Meerschweinchen wurde Tricophyton quinekeanum 10 Tage bei 28⁰C auf YGP-Schräg-Agar bebrütet. Die Sporen wurden dem Mycel entnommen und in Sabouraud-Brühe, die 2 % Tween 80 enthielt, suspendiert. Gruppen von 3 männlichen Meerschweinchen, die zwischen 400 und 500 g wogen, wurden für jede i)osis der zu untersuch enden Verbindung verwendet. Die Seiten der Tiere wurde enthaart und mit Sandpapier aufgerieben. Die Hautabschürfungen vurden ängeinipft und mit einem Glasstab am

Tage 0 mit 0,2 ml <<er Sporensuspension, die 10 CFLI/ml enthielt, bestrichen. Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer 1:1-Mischung von Polyäthylenglykol 400 und 4000 aufgenommen, und 0,3 ml dieser Salbe wurden am Tage 1,3 und 5 auf die.infizierten Flächen aufgetragen. Die Wunden wurden am Tage 7 untersucht und folgendermaßen bewertet: 0 normal, 1 Erythem , 2 Erythem mit weißlicher Fläche, 3 Erythem und zahlreiche weißliche Flächen, 4 Erythem mit zusammenhängenden Schuppen und weißl ichen Flecken. Eine Verbindung mit einer mittleren Bewertungszahl von 1,5 oder weniger wurde als aktiv angesehen.

In der folgenden Tabelle I sind die EC_5Q-Werte für die antifungische Wirkung' der Testverbindungen zusammengestellt. Der EC_5fj-Wert ist die prozentuale Wi rkstoff konzentration, die, im Vergleich zu unbehandelten Tieren, um 50 % erniedrigte Bewertungszahlen ergibt. Der ECrn-Wert wurde nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnet (K. Brounlee, Statistical Theory and Methodology in Science and Engineering, Seiten 345 bis 349, Wiley Press, New York, 1965). Tabelle II beinhaltet die in vitro antibakterielle Wirkung (angegeben als minimale Hemmkonzentration, MIC), der in Tabelle I angegebenen Verbindungen gegen einige gram-positive Organismen.

CH₂CHSCH₂SCH₂-Z

TABELLE I In vivo fungizide Wirkung

No.	A*	Rl	Cl	EC5O Candida Vaginal ~~ 1 Infection	I . 0.0022 ti	EC50 Trichophyton Haut- Infection
Ih	C2H2O4	Cl	Cl	J~\ 0.050	0.047
Ii	HCl	Cl	>	0.038

>0.3

0.10

* C4H4O4 = Fumarsäure

C2H2O4 «Oxalsäure

M/22 230

TABELLE II

	pneumoniae	MIC (yg/ml	Streptococcus	faecalis	)^a	Stamm A	Staphylococcus aureus	Stamm C
	63	pyogenes	2		0.5	Stamm B	0.5
Veeb, Nr.	63	32	32	.32	16	63
• lh	63	63	4	0.25	63	0.5
Ii		>63		16
IV

a. S. pneumoniae und S. pyogenes wurden in 50 %-iger Nährbrühe + 5 %-igem menschlichem Serum, S. faecalis und S. aureus in Nährbrühe untersucht.

Die folgenden Beispiele beschreiben nur einige bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Strukturen in zufriedenstellender Weise durch Infrarot- und Kernresonanzspektren gestützt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind in den Beispielen und in den Ansprüchen alle Mengen- und Verhältnisangaben auf das Gewicht bezogen, die Temperatureinheit ist °.C, und die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.

M/22 230 - ■?

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Herstel 1 ung von Chlormethyl ^-chlor-S-thienylmethylsulfid

Chlormethyl-5-chlor-2-thienylmethylsulfid und Chlormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid (Verbindungen der allgemeinen Formel· VIII, Z = Thienyl) wurden analog der allgemeinen Verfahrensvorschrift von Goralski und Burk- (J.Org.Chenu 4_2, 3094 (1977)) hergestellt. Dieses Verfahren wird durch die Herstellung von ChIormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid veranschaulicht:

Man gab Benzyl triäthylammoniumbromid (100 mg) unter Rühren bei' 25° und unter Stickstoff zu einer Mischung von 2-Chlor-3-thienyl methylmercaptan (1,65 g; 0,001 Mol) und gepulvertem 85 %-igem Kaliumhydroxid (0,66 g; 0,01 Mol) in Bromchlormethan (45 ml). Nach der Zugabe des Phasentransferkata'lysators setzte eine exotherme Reaktion ein. Man rührte noch 1 Stunde bei 50° und engte die Mischung am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Der Rückstand wurde zwischen Diäthylä'ther und kaltem Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit kaiter,verdünnter, wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers verblieb ChIormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid (2,15 g) als öl, das genügend rein für die Alkylierung war.

Das zur obigen Synthese nötige 2-Chlor-3-thienylmercaptan wurde folgendermaßen hergestellt: "■-.."

Eine Lösung von 2-Chlor-3-thienylmethylbromid (5,36 g, 0..0254 Mol) und Thioharnstoff (1,94 g, 0,0254 Mol) in 95 %-igem Äthanol (12 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt, wobei man das kristalline Isothiouroniumsalz erhielt. Das Salz wurde in Wasser (20 ml) suspendiert, das 1,52 g Natriumhydroxid (0,038 Mol) enthielt. Die Mischung wurde dann 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen

M/2 2 230 - ¹VZ

wurde die Mischung mit 6n Salzsäure (7 ml) angesäuert und mit Diathyläther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit

Abziehender"" ^{Und Über}.^Natri^Umsulf^ getrocknet. Nach dem „J'^{6 en deS Äthers} verblieben 3,7 g Mercaptan, ein Teil davon wurde _{ln ei}nem Kugelrohrapparat destilliert, wobei man eine na ysenreine Probe von, Siedepunkt 126 bis I₂₈-C(I₅ mm) als farbloses Öl erhielt.

Analyse für C₅H₅ClS₂

^c H ei s ^ber-^{: 36}'⁴⁶ 3,06 21,53 38 94' ■^gßf-^{: 35}'⁹⁵ 3,04 21,28 38,73

Beispiel 1

Herstellung von \- /~2-( 5-Chlor, -2-thienylmethy lth 2-(2 ,4-dichi or phe ^^)^^^J\Js^3jl}3J^3^S^yAL⁰J^¹ le I, Verbindung Nr. Xi)

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (2,0 g; 0,05 Mol) in Äthanol. (150 ml) gibt man bei 25" unter Rühren und unter Stickstoff 1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbony1thio)äthyl/-1H-imidazoT-hydrogenoxalat (4,51 g; 0,01 Mol). Man rührt noch 45 Minuten bei 25° und gibt dann eine Lösung von Chlormethyl-5-chlor-2-thienylmethylsulfid (2,13 g, 0,01 Mol) in.Äthanol (4 ml) zu\ Die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und verdünnter wäßriger Kaiiumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt, wobei man 4,5 g der gewünschten freien Base als Rohprodukt und als viskoses öl erhielt. Das öl wurde an "Kieselgel (50 g) chromatographisch gereinigt, in-demman zuerst mit Methylenchlorid, um die rascher laufenden Verunreinigungen, und dann mit Methylenchlorid/Aceton (4:1) eluierte, wobei man 2,95 g der reinen freien ß.ise erhielt. Eine Lösuri'] der Base in n-Propanol wurde mit 1,2 ml 6n Salzsäure

M/22 230 - ** }n

behandelt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2 ,26 g der Titel -

verbindung vom Schmelzpunkt 116 bis 118°.

Analyse für C₁₇H₁₅Cl₃N₂S₃-HCl

C H Cl N S

ber.: 41,98 3,32 29,16 5,76- 19,78

gef.: 42,07 -3,28 29,76 5,90 20,25

Beispiel 2

Her st e IJun g__v_o_n 1 -/"2-(2-Chlor-3-thi enyl methyl thiomethyl thio)-2-(2 ,4-dichl orphenyl )ä_thyl7- 1_H-imidazol_-hydrocienoxal at (Tabelle Γ, Vorb i nduruj Nr. Ih)

Die Herstellung erfolgte analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von ChIormethyl-2-chlor-3-thienylmethylsulfid und unter Verwendung von Oxalsäure als salzbilden- ■ der Säure. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108°.

Ana	lyse für C	i7^H1	5^C13^N;	l^S3'	C₂	H₂Q,	\	1	9	Cl	5	N	1	7	S
			C		H			1	9	,70	5	,19	1	7	,82
	ber. :	4.2	,26	3	,1	7			,19		,40			,30
	gef. :	42	,53	3	,1	5

■ ■· ■ 3H7368

M/22 230 - >r -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antifungische und antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher und tierischer Krankheitserreger. Sie finden deshalb nicht nur in der Pharmazie Anwendung, sondern auch in der Landwirtschaft, der Industrie, im Haushalt und auf anderen Gebieten, die eine derartige Wirkung erfordern. Im allgemeinen können antimikrobiell e Mittel die erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder Konzentration, d.h. von ungefähr 0,1 bis ungefähr 99,9 % in einem geeigneten oder herkömmlichen Träger, der dem beabsichtigten Verwendungszweck entspricht, enthalten. Beispielsweise können Konzentrate von ungefähr 10 bis ungefähr 90 % zur Verfugung gestellt werden, die der Benutzer dann auf eine Konzentration, die im allgemeinen von ungefähr 0,1 bis 10 % reicht, einstellen kann.

Die pharmazeutische Formulierung der Mittel kann fest, halbfest oder flüssig in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gels, Salben und dergleichen' erfolgen. Pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Träger oder Exzipientien, die normalerweise für feste Formulierungen verwendet werden, sind Tricalciumphosphat,

Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Gelatine, Lactose, Stärke und dergleichen; für halbfeste Formulierungen seien beispielsweise Polyalkylenglykole , Vaselin, Petrolatum und andere Salbengrundlagen genannt; für flüssige Formulierungen können beispielsweise Wasser, pflanzliche öle und niedrigsiedende Lösungsmittel wie Isopropanol, hydrierte·Naphtha!ine und dergleichen verwendet werden. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mittel können herkömmlichen pharmazeutischen Maßnahmen, wie der Sterilisierung, unterzogen werden und können herkömmliche pharmazeutische Exzipientien, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks und Puffer, enthalten. Die .Mittel können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.

3H7368

M/22 230 " _ 3Ä -

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestehen normalerweise aus einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger in Verbindung mit einer oder mehreren erfindungsgemaßen Verbindungen in einer wirksamen Menge, die zur Erleichterung oder Verhütung der spezifischen, zu behandelnden Zustände führt. Da die erfindungsgemäßen Wirkstoffe über einen weiten Konzentrationsbereich antifungische und antibakterielle Wirkung zeigen, kann die wirksame Menge variieren. Bei topischen Formulierungen kann die Menge beispielsweise ungefähr 0,1 bis 10 % der gesamten pharmazeutischen Formulierung betragen, wohingegen bei anderen Formulierungen die Menge ungefähr 5 bis ungefähr 95 % oder mehr ausmachen kann. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel als Dosiseinheit formuliert, um die Applikation zu erleichtern (Dosiseinheit ist die Menge an Wirkstoff, die bei jeder Applikation verabreicht wird ). ■

Die erfindungsgemaßen Verbindungen und Mittel können zur pharmazeutischen Anwendung Menschen und Tieren auf herkömmliche Weise, z. B. topisch, oral, parenteral oder in ähnlicher Weise, verabreicht werden. "Topische" Applikation schließt intravaginale Anwendung"mit ein, während parenterale Applikation sowohl intramuskuläre als auch subkutane und intravenöse Injektion beinhaltet. Es wurde gezeigt, daß die intravenöse Injektion von Imidazo!derivaten bei gewissen systemischen Zuständen wirksam ist (vgl. beipsielsweise Drugs, 9,

M/22 230 - 2€ ~

419-420 (1975), worin die intravenöse Applikation von Miconazol, das ist \-£l,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzyloxy)phenathylJMmidazol nitrat, an Patienten mit systemi scher Candidiasis beschrieben ist). Bei Anwendung inder Pharmazie ist die topische Applikation bevorzugt. Für eine derartige Behandlung kann eine Fläche, die mit Pilzen oder Bakterien befallen ist oder die gegen Pilz- oder Bakterienbefall geschlitzt werden soll, mit den erfinduncisgemäßen Verbindungen oder Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, beispielsweise durch Bepudern , Beträufeln, Besprayen, Spülen, Bürsten, Baden, Bestreichen, überziehen, Imprägnieren und ähnliches, behandelt werden.

Die genaue Vorschrift zur pharmazeutischen Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel hängt notwendigerweise von den Anforderungen des Einzelfalles, der Art der Behandlung, die bei spielsweise vorbeugend oder hellend sein kann, der Art der beteiligten Organismen und natürlich vom Urteil des behandelnden Arztes, ab. Zur systemischen (beispielsweise oralen oder parenteralen) Applikation ist es im allgemeinen angebracht, den Wirkstoff in Mengen von ungefähr 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise in Mengen von ungefähr 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zu verabreichen, wobei diese Mengen auch/mehrere Gaben (beispielsweise auf 3.einzelne Gaben) verteilt werden, um gute Resultate zu erzielen. Zur lokalisierten (beispielsweise topischen) Applikation ist jedoch entsprechend weniger Wirkstoff erforderlich.

Zur Verwendung in der Landwirtschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt auf die Pflanzen (beispielsweise auf Samen und Blätter) aufgebracht oder in den Boden eingoarbei-

Ί 1 47368

Μ/22 230 -Vf-

tet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Mischung mit e.inem gepulverten festen Träger auf die Samen aufgebracht werden. ObIiche gepulverte Träger sind verschiedene mineralische Silikate, beispielsweise Glimmer, Talk, Pyrophyllit und Tonmineralien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Samen auch in Mischung mit herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmitteln mit oder ohne Zusatz von festen Trägern aufgebracht werden.- Alle herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel anionischer, nicht-ionischer„ amphoterer oder kationischer Natur können verwendet werden. Zur Behandlung des Bodens gegen.Pilze und dergleichen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Staub in Mischung mit Sand_s. Erde oder einem pulverförmigen festen Träger, wie/mineralischen Silikat, mit oder ohne Zusatz oberflächenaktiver Mittel aufgegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als wäßriges Spray, das gegebenenfalls ein oberflächenaktives Dispersionsmittel und einen pulverförmigen festen Träger enthält, zur Anwendung kommen. Zur Behandlung v.on Blättern werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als wäßriges Spray, das ein oberflächenaktives Dispersionsmittel mit oder ohne Zusatz eines pulverförmigen festen Trägars und Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel enthält, auf Blätter gesprüht.

Industriell werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von' Bakterien und Pilzen verwendet, indem man die pathogenen Keime damit behandelt. Materialien, die die Ansiedelung von Bakterien und Pilzen erlauben, können durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit den erfindungsgemäßen Verbindungen geschützt werden. Um ihre Wirkung zu steigern, können die_erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Pestiziden, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden, Mitiziden und dergleichen kombiniert werden. Besonders wichtig ist die industrielle/landwirtschaftliche Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Konservierungsmittel gegen Bakterien und Pilzen, die die Zersetzung und den Verderb von Nahrungsmitteln verursachen.

Claims

3 U 73 6.8 M/22 230 Patentansprüche

1.1 Phenäthylimidazo!derivate der allgemeinen Formel I

.H₂CHSCH₂SCH₂-Z

(I)

worin

12 R und R jeweil.s ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und

Z für einen 2- oder 3-Thienylrest der allgemeinen Formel II:

(II)

steht,.worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niedrigalkyl- oder Trif1uormethylrest bedeutet, "

und ihre antimikrobiellen Säureadditionssalze.

M/22 ?30 - 2 -

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das antimikrobielIe Säureadditionssalz das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Fumarat, Oxalat, Maleat, Acetat, Pyruvat, Citrat, Tartrat, Methansuifonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, Hydroxyäthansulfonat, Sulfamät, Malat, Succinat, Ascorbat, Levulinat, Propionat, Glykolat, Benzoat, Mandelat, Salicylat, Lactat, p-Aminösalicylat, 2-Phenoxybenzoat, 2-Acetoxybenzoat oder

1,4-Naphthaiindisulfonat ist.

3. Die rechtsdrehenden optischen Isomeren der Verbindungen nach Anspruch' 1 .

4. Die linksdrehenden optischen Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1 .

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin einer der Reste R

oder R ein Chloratom und der andere ein Chlor- oder

Wasserstoffatom bedeutet, und R ein Wasserstoff-, Fluoroder Chloratom, oder einen Niedrigalkyl- oder Trifluormethylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin einer der Reste R

oder R ein Chloratom und der andere ein Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Chloratom,

R ein Wasserstoff- oder Chloratom und Z einen 2-Chlor-3-thienylrest bedeuten.

1 2

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R ein Chloratom bedeuten und Z für einen 5-Chl or-2-thienylrest steht.

9. Das Hydrochloric! der Verbindungen nach Anspruch 8.

1 2

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R ein

Chloratom bedeuten und Z für einen 2-Chlor-3-thienylrest steht.

11. Das Oxalat der Verbindungen nach Anspruch 10.

12. Mittel zur Hemmung des Wachstums von Pilzen oder Bakterien, dadurch gekennzeichnet, daß es eine antimikrobiell wirksame Mengeeiner Verbindung nach Anspruch 1 enthält, gegebenenfalls in Verbindung mit einem geeigneten Träger.

13. Mittel nach Anspruch 12 zur pharmazeutischen Verwendung, wobei der Träger pharmazeutisch verträglich ist.

14. Mittel nach Anspruch 13 zur topischen Applikation, worin der Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 6ew.-% vor!iegt.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Xanthat der allgemeinen Formel VI:

Il

CH₂CHSCOC₂H₅

worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Saureadditionssalz davon, mit.einem Alkalimetallhydroxid zu den Thiolaten der allgemeinen Formel VII

M/22 230

.CH₀CH-SW

(VII)

worin R₁ und R_ die in Alispruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und M für ein Alkalimetall steht, hydrolysiert,

b) die Thiolate der allgemeinen Formel VII mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII:

ClCH SCH₂-Z

worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, alkyliert, und

c) die aus Stufe b) erhaltenen Verbindungen der allgeimeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt, . ■

oder

a) Verbindungen der allgemeinen Formel IX:

CH₀CH - S -W

C ι

■ - ■ ■ 3U7368

M/22 230 - 5 -

worin W eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallhydroxid zu den Thiolaten der allgemeinen Formel VII hydrolysiert,

b) diese Thiolate mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XI:

L-CH₂SCH₂-Z

worin

L eine austretende Gruppe bedeutet

und
Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und

c) die aus £tuf.e b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.