CH623813A5 - Process for the preparation of novel imidazole derivatives having an antifungal and antimicrobial action - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten, und zwar von neuen l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazolen bzw. von neuen l-[ß-(R-Sulfinyl)-phenyläthyl]-imidazolen und l-[ß-(R-Sulfonyl)-phenyläthyl]-imidazolen, deren Formeln in der Formel:

r i i (/vi ch-ch0-n n r1 —(J> I 2 1 1

xtv1 s(o) Jp j m

R ©

zusammengefasst werden können, und deren Säureadditionssalzen, worin R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, substituiertes Aralkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wobei das substituierte Aralkenyl bzw. substituierte Aralkyl an dem Arylrest mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy,

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Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten Substituenten trägt und das substituierte Aryl mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acyl-amino und Cyano gewählten Substituenten trägt, worin ferner R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Thiocyanato oder eine Gruppe der Formel:

-s (0)n

I

R2

darstellt, wobei R2 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wobei das substituierte Aralkyl und das substituierte Aryl am Arylrest mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten Substituenten trägt, und worin m, n und p, die gleich oder verschieden sein können, 0,1 oder 2 darstellen, wobei der Wert von m nur dann grösser als der Wert von n sein kann, wenn R2 Aryl oder substituiertes Aryl darstellt.

Aus der US-PS Nr. 3 717 655 sind u.r.. Verbindungen der Formel:

ar-ch-ch„-n n

I 2 L=J

x

I

CfVn ar'

bekannt, worin X für -O- oder -NH- steht, Ar u.a. Phenyl oder durch mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl und Niederalkoxy gewählten Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet, Ar' u.a. Phenyl oder durch mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro und Amino gewählten Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet und n für 0,1 oder 2 steht. Diese Verbindungen haben eine antifungaie und antibakterielle Wirkung, die aber geringer ist als bei den Verbindungen der Formel I.

Die Alkylgruppen in den Verbindungen der Formel I können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten; Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl und dergleichen. Der Ausdruck «Niederalkyl» bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck «Niederalkoxy» bezieht sich auf Gruppen der Formel Niederalkyl-O-, worin der Niederalkylsubstituent der obigen Definition entspricht. Die Cycloalkylgruppen können 5 bis 8 Ringkohlenstoffatome enthalten ; Beispiele solcher Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Als Cycloalkylalkyl-gruppen kommen wie oben definierte Cycloalkylgruppen, die an eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gebunden sind, in Frage, z.B. Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclo-hexyläthyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen. Die Alkenyl-gruppen können 2 bis 12 Kohlenstoff atome enthalten; Beispiele solcher Alkylgruppen sind Allyl, 2-Hexenyl, 3-Octenyl, 2-Octe-nyl, 2-Decenyl und dergleichen. Als Aralkenylgruppen kommen Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, an die eine Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die aus einem oder mehreren aromatischen Ringen besteht und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, in Frage, z.B. 3-Phenyl-2-propenyl, 4-Phenyl-3-butenyl, Styryl, 3-Naphthyl-2-propenyl und der3

5

in

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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gleichen. Die Alkinylgruppen können 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten; Beispiele solcher Alkinylgruppen sind 2-Propi-nyl, 3-Hexinyl, 2-Octinyl und dergleichen. Als Arylgruppen kommen Kohlenwasserstoffgruppen in Frage, die aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehen und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthalten, z.B. Phenyl oder Naphthyl. Als Aralkylgruppen kommen Kohlenwasserstoffgruppen in Frage, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und deren Arylrest der obigen Definition entspricht. Repräsentative Beispiele von Aralkylgruppen sind Benzyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen. Beispiele von Acylaminogruppen sind Gruppen der Formel R-CO-NH-, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten und in denen R Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Pen-

tyl, Octyl oder dergleichen darstellt. Beispiele von Halogenatomen sind Chlor, Fluor und Brom. Als «Säureadditionssalze» kommen Salze in Betracht, die die Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäu-5 re, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, io Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, bilden.

Alle Verbindungen der Formel I haben mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom, an das rs(0)

nr

—H und

-ch2-n

LJ

n

30

gebunden sind. Demgemäss können die Verbindungen der Formel I entweder in optisch aktiver Form oder als racemisches Gemisch hergestellt werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, liegen die in dieser Beschreibung beschriebenen Verbindun- ^ gen alle in der racemischen Form vor. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Herstellung der racemischen Form beschränkt, sondern soll auch die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I umfassen.

Gewünschtenfalls können in der vorliegenden Beschreibung hergestellte racemische Zwischenprodukte oder Endprodukte nach herkömmlichen, an sich bekannten Verfahren in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden; derartige Verfahren sind z.B. in den USA-Patentschriften Nr. 3 717 655 und 3 839 574 beschrieben. Die Aufspaltung in die optischen Antipoden kann aber auch durch Trennung (z.B. fraktionierte Kristallisation) der diastereomeren Salze, die durch Umsetzung von z.B. racemischen Verbindungen der Formel I mit einer optisch aktiven Säure gebildet sind, oder der diastereomeren Ester, die durch Umsetzung der racemischen alkoholischen Vorläufer der 4Q Verbindungen der Formel II mit einer optisch aktiven Säure gebildet sind, erfolgen. Beispiele derartiger optisch aktiver Säuren sind die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfon-säure, a-Bromcampher-3t-sulfonsäure, Camphersäure, Meth-oxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure, Pyr- i5 rolidon-5-carbonsäure und dergleichen. Die getrennten reinen diastereomeren Salze oder Ester können dann nach herkömmlichen Verfahren gespalten werden, um die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I oder der alkoholischen Vorläufer zu erhalten. _(j

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel I sind diejenigen der Formel:

ch-ch2-n

n

55

und deren Säureadditionssalze, worin R, R1 und p die obigen Bedeutungen haben.

Innerhalb der oben definierten Unterklasse werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin R1 Halogen bedeutet und R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, halogensubstituiertes Aralkenyl, Aralkyl, halogensubstituiertes Aralkyl, Aryl oder halogensubstituiertes Aryl darstellt.

Von den im vorausgehenden Absatz beschriebenen Verbindungen werden diejenigen besonders bevorzugt, worin [R1^ ein Halogenatom oder zwei Halogenatome bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2-Alkenyl, Phenyl-2-alkenyl, chlorsubstituiertes Phenyl-2-alkenyl, Benzyl, chlor- oder fluorsubstituiertes Benzyl, Phenyl oder chlorsubstituiertes Phenyl darstellt. Ganz besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin [R!]p 2,4-Dichlor, 2,4-Dibrom oder 2,4-Difluor bedeutet.

Die vorliegenden Verbindungen der Formel I zeigen anti-fungale (d.h. fungistatische oder fungizide) sowie antibakterielle Wirkung. Z.B. zeigen die Verbindungen der Formel I antimykotische Wirkung gegen Menschen- und Tierpathogene, wie Microsporum audouini,

Microsporum gypseum,

Microsporum gypseum-canis,

Epidermophyton floccosum,

Trichophyton mentagrophytes,

Trichophyton rubrum,

Trichophyton tonsurans,

Candida albicans und Cryptococcus neoformans.

Die Verbindungen der Formel I zeigen auch antifungaie Wirkung gegen Fungi von hauptsächlich landwirtschaftlicher Bedeutung, wie Aspergillus flavus,

Cladosporium herbarum,

Fusarium graminearum,

Pénicillium notatum,

Aspergillus niger,

Pénicillium oxalicum,

Pénicillium spinulosum und Pithomyces chartarum.

Überdies zeigen die Verbindungen der Formel I antibakterielle Wirkung gegen Menschen- und Tierpathogene, wie Staphylococcus aureus,

Streptococcus faecalis,

Corynebacterium acnes,

Erysipelothrix insidiosa,

Escherichia coli,

Proteus vulgaris,

Salmonella choleraesuis,

Pasteurella multocida und Pseudomonas aeruginosa.

Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen der Formel I in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, flüssigen

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Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Salben und der- aktive, nichtionogene oder kationische Verbindungen vergleichen, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I wendet werden. Als Erdbodenbehandlung gegen Fungi oder können an Menschen und Tiere nach herkömmlichen Methoden dergleichen können die vorliegenden Verbindungen als Stäubeverabreicht werden, z.B. topisch, oral, parenteral und derglei- mittel im Gemisch mit Sand, Erde oder einem gepulverten chen. Wenn die Verbindungen oral, und zwar allein oder im 5 festen Träger, wie einem mineralischen Silikat, mit oder ohne Gemisch mit einem geeigneten Träger, verabreicht werden, zusätzliches oberflächenaktives Mittel aufgebracht werden, oder können Dosierungen von ca. 12,5 bis ca. 1000 mg pro Dosis die vorliegenden Verbindungen können in Form eines wässrigen (unter der Annahme eines Menschen oder Tieres von 70 kg Sprays, der gegebenenfalls ein oberflächenaktives Dispergier-Körpergewicht) einmal oder mehrmals täglich über einen Zeit- mittel und einen gepulverten festen Träger enthält, angewandt räum von mehreren Tagen bis vielen Wochen angewandt wer- 10 werden. Für die Behandlung der Blätter können die vorliegenden. Suppositorien können ca. 1 bis 500 mg Wirkstoff ent- den Verbindungen auf wachsende Pflanzen in Form eines wäss-halten. rigen Sprays, der ein oberflächenaktives Dispergiermittel mit

Im Hinblick auf die vorstehenden Wirkungen haben sich die oder ohne einen gepulverten festen Träger sowie Kohlenwasser-

vorliegenden Verbindungen als nützliche antimikrobielle Mittel stofflösungsmittel enthält, aufgebracht werden.

erwiesen, und zwar nicht nur für die pharmazeutische, sondern is Für industrielle Zwecke können die vorliegenden Verbrauch für die landwirtschaftliche und industrielle Anwendung. düngen zur Bekämpfung von Bakterien und Fungi verwendet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit ferner auf werden, indem man diese in beliebiger bekannter Weise mit den Mittel für die Hemmung des Wachstums von Fungi oder Bakte- Verbindungen in Berührung bringt. Materialien, die Bakterien rien bei Pflanzen oder Produkten in der Landwirtschaft oder und Fungi zu tragen vermögen, können geschützt werden, inIndustrie ; diese Mittel enthalten die vorliegenden Verbindun- 20 dem man sie mit den vorliegenden Verbindungen in Berührung gen der Formel I in Kombination mit einem geeigneten Träger. bringt, mischt oder imprägniert. Um die Wirkung der vorliegen-

Für landwirtschaftliche Zwecke können die Verbindungen den Verbindungen zu erhöhen, können sie mit anderen Schäd-

der Formel I direkt auf Pflanzen (z.B. Samen oder Blätter) oder lingsbekämpfungsmitteln, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insek-

auf den Erdboden aufgebracht werden. Z.B. können die Ver- tiziden, Mitiziden und dergleichen, kombiniert werden. Eine bindungen der Formel I auf Samen allein oder im Gemisch mit 25 besonders wichtige industriell/landwirtschaftliche Anwendung einem gepulverten festen Träger aufgebracht werden. Typische für die Verbindungen der Formel I ist die Verwendung zur gepulverte Träger sind verschiedene mineralische Silikate, z.B. Konservierung von Nahrungsmitteln gegen Bakterien und Fun-

Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Tone. Die vorliegenden gi, die eine Wertminderung oder den Verderb von Nahrungs-

Verbindungen können auf Samen auch im Gemisch mit einem mittein verursachen.

herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel mit oder ohne 30 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur zusätzlichen festen Träger aufgebracht werden. Als oberflä- Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I nach dem chenaktive Netzmittel können beliebige herkömmliche anion- folgenden Reaktionsschema:

(i-a)

à

_ 1

r

-

p chch2n

n so i

r

(i-b)

R

CHCH^

LJ

so.

i

(i-c) •

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6

worin R, R1 und p die obigen Bedeutungen haben und X einen herkömmlichen abspaltbaren Substituenten, wie Chlor, Brom oder eine reaktionsfähige Estergruppe, z.B. CH3-S02-0- oder p-CH3-C6H4-S02-0-, darstellt.

Die l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazole der Formel I-A 5 oder ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel III kondensiert und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base der Formel I—A in eines ihrer Säureadditionssalze überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base der Formel m I-A überführt.

Bei dieser Kondensation können die Ausgangsmaterialien und Reagenzien in beliebiger herkömmlicher Weise miteinander in Berührung gebracht und genügend lange auf einer zur vollständigen Umsetzung genügenden Temperatur gehalten 15 werden. Ferner können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gewonnen werden, wobei man wie im Falle der Reaktionsbedingungen herkömmliche oder an sich bekannte Methoden zur Ausführung derartiger Reaktionen anwenden kann. Die Art des abspaltbaren Substituenten (X) spielt 20 keine entscheidende Rolle ; seine Auswahl basiert auf den für Reaktionen dieses Typs bekannten relativen Reaktionsgeschwindigkeiten. Chlor, Brom und die beiden oben angegebenen Estergruppen sind lediglich typische Beispiele.

Im allgemeinen wird die Umsetzung von Verbindungen der 25 Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, substituiertes Aralkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Äther, Methanol und dergleichen, und in 3(1 Gegenwart von Natriumhydrid oder einer anderen geeigneten Base bei einer Temperatur von 20 bis 66° C innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R Aryl oder substituiertes Aryl35 bedeutet, wird in der Regel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Aceton, Methanol und dergleichen, und in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder einer anderen geeigneten Base unter Rückfluss innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt.

Zur Herstellung der l-[ß-(R-Sulfinyl)-phenyläthyl]-bzw. l-[ß-(R-Sulfonyl)-phenyläthyl]-imidazole der Formeln I—B bzw. I-C oder ihrer Säureadditionssalze stellt man durch Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III ein l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazol der 45 Formel I—A oder ein Säureadditionssalz davon her und oxydiert diese(s), worauf man gegebenenfalls eine erhaltene freie Base der Formel IB oder IC in eines ihrer Säureadditionssalze überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base der Formel IB oder IC überführt. 50

Die Oxydation kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd, einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, p-Nitroperbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder einer anorganischen Säure, 55 wie Perjodsäure, ausgeführt werden. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von m-Chlorperbenzoe-säure in einem flüssigen Reaktionsmedium, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, ausgeführt.

Bei dieser Oxydation können die Ausgangsmaterialien und 60 Reagenzien in beliebiger zweckmässiger Weise in Berührung gebracht und genügend lange auf einer zur vollständigen Umsetzung genügenden Temperatur gehalten werden. Ferner können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gewonnen werden, wobei man wie im Falle der Reaktions- (,5 bedingungen selbst herkömmliche oder an sich bekannte Verfahren zur Ausführung derartiger Reaktionen oder analoger Reaktionen anwenden kann.

40

Im allgemeinen erhält man, wenn die Verbindungen der Formel I—A mit mindestens ca. 1 Äquivalent Oxydationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, bei einer Temperatur von ca. — 30 bis ca. +30° C in Berührung gebracht werden, vorzugsweise in einem organischen Medium, wie Chloroform, und während eines Zeitraumes von ca. 30 Minuten bis ca. 6 Stunden, die entsprechenden Sulfinylprodukte der Formel I-B. Wenn die Verbindungen der Formel I-A mit mindestens ca. 2 Äquivalenten Oxydationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 60° C, in Berührung gebracht werden, vorzugsweise in einem organischen Medium, wie Chloroform, und während eines Zeitraums von ca. 1 bis ca. 24 Stunden, erhält man in der Regel die entsprechenden Sulfonyl-produkte der Formel I-C.

Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen isoliert werden; da aber viele der Verbindungen in Form der Base Öle oder Gummis sind, ist es zweckmässiger, die Verbindungen als Säureadditionssalze zu isolieren und zu charakterisieren. Diese Salze können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, nämlich durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Gewünsch-tenfalls können die Salze durch Behandlung mit Alkali, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, leicht in die entsprechenden Basen übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro oder Niederalkylsul-fonyl bedeutet, sind zusammen mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung in der USA-Patentschrift Nr. 3 679 697 beschrieben. Verbindungen der Formel II, worin R1 von diesen in der genannten Patentschrift erwähnten Gruppen verschieden ist, mit Ausnahme der Gruppen R2SO—, können in analoger Weise hergestellt werden, d.h. durch Bromierung des entsprechenden Acetophenons, Umsetzung des resultierenden 2-Bromaceto-phenons mit Imidazol, Reduktion des resultierenden 2-(l-Imi-dazolyl)-acetophenons mit Natriumtetrahydroborat und abschliessende Umsetzung des resultierenden 1-Imidazoläthanols mit einem Thionylhalogenid zu dem l-(ß-Halogenphenyl-äthyl)-imidazol der Formel II. Verbindungen der Formel II, worin R1 die Gruppe R2SO— bedeutet, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R1 die Gruppe R2S- darstellt, unter Anwendung herkömmlicher, an sich bekannter Methoden, die bereits beschrieben wurden, hergestellt werden.

Wenn Acetophenone, die eine Gruppe der Formel:

-s (0)n

I

R2

worin R2 die obige Bedeutung hat, enthalten, als Reaktionsteilnehmer für die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II, d.h. Verbindungen der Formel:

ch-ch.

s(o)

R

worin R2 und X die vorstehenden Bedeutungen haben, benötigt werden, können die Acetophenone nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

A) Friedel-Crafts-Acylierung eines bekannten Alkyl-, Cy-cloalkyl-, Aralkyl- oder Arylphenylsulfids mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid

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zu dem entsprechenden Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Aralkyl- 4-tert.-Butylthioacetophenon,

thio- oder Arylthioacetophenon, das durch Oxydation mit Was- 4-Benzylthioacetophenon,

serstoffperoxyd in Essigsäure in das entsprechende Sulfonylde- 4-(4'-Chlorbenzylthio)-acetophenon,

rivat übergeführt werden kann. Diese Verfahren sind in Journal 4-(4'-Methoxybenzylthio)-acetophenon,

of the American Chemical Society 74,5475-5481 (1952) und 5 4-Phenylthioacetophenon und im U.S.-Patent 2 763 692 beschrieben. 4-(4'-Chlorphenylthio)-acetophenon,

B) Kupplung eines diazotierten Aminoacetophenons mit ersetzt, erhält man in ähnlicher Weise die folgenden sulfonyl-einem Arylthiol oder einem substituierten Arylthiol, wobei das substituierten Acetophenone:

substituierte Arylthiol mindestens einen aus Halogen, Niederal- 4-tert.-Butylsulfonylacetophenon,

kyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten m 4-Benzylsulfonylacetophenon,

Substituenten enthält, zu dem substituierten Arylthioacetophe- 4-(4'-Chlorbenzylsulfonyl)-acetophenon,

non. Man kann aber auch eine diazotierte Arylaminoverbin- 4-(4'-Methoxybenzylsulfonyl)-acetophenon,

dung, die durch mindestens einen der obigen Substituenten 4-Phenylsulfonylacetophenon und substituiert ist, mit einem Mercaptoacetophenon zu dem substi- 4-(4'-Chlorphenylsulfonyl)-acetophenon.

tuierten Arylthioacetophenon kuppeln. Diese Verfahren sind in î s Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden aus den

Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna 17,33-43 (1959) beschrieben. obigen sulfonylsubstituierten Acetophenonen nach dem in der

C) Alkylierung eines o-, m- oder p-Mercaptoacetophenons USA-Patentschrift Nr. 3 679 697 beschriebenen Verfahren her-mit einem bekannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder substi- gestellt.

tuierten Aralkylhalogenid, wobei das substituierte Aralkylhalo-

genid im Arylrest durch mindestens einen aus Halogen, Nieder- 2» Beispiel 1

alkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewähl- A) Ein Gemisch aus 1 g l-(2,4,ß-TrichIorphenyläthyl)-

ten Substituenten substituiert ist, zu dem entsprechenden AI- imidazol, 1,8 g 3,4-Dichlorthiophenol und 1,5 g Kaliumcarbo-kyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder substituierten Aralkylthioace- nat wird in 50 ml Aceton unter Rühren 4 Stunden lang zum tophenon. Dieses Verfahren ist in Journal of the American Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ver-

Chemical Society 78,4792-4797 (1956) beschrieben. 25 dampft, worauf der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt wird.

Durch Oxydation der Produkte der Verfahren B) und C) in Das resultierende wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert der im Zusammenhang mit Verfahren A) beschriebenen Weise und der Ätherextrakt mit 50 ml einer gesättigten Natriumchlo-können die entsprechenden R2-Sulfonylacetophenone, worin R2 ridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magne-die obige Bedeutung hat, erzeugt werden. siumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert l-[2,4-Di-

Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen zum 30 chlor-ß-(3 ',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol. besseren Verständnis und zur praktischen Ausführung der vor- Das oxalsaure Salz der freien Base wird hergestellt, indem liegenden Erfindung. man ätherische Oxalsäure zu der freien Base in Äther tropfen lässt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt wird durch Herstellung A Filtration isoliert und auf einem Gemisch aus Aceton und

Ein Gemisch aus 1,52 g 4-Mercaptoacetophenon, 1,72 g 35 Äthylacetat umkristallisiert, wobei ma- l-[2,4-Dichlor-ß-4-Methoxybenzylchlorid und 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbo- (3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol-oxalat vom nat wird in 50 ml Aceton unter Rühren in einer Stickstoffatmos- Schmelzpunkt 161,5 bis 163,5° C erhält.

phäre zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden werden das Lö- B) Wenn man anstelle von l-(2,4,ß-Trichlorphenyläthyl)-

sungsmittel und das überschüssige 4-Methoxybenzylchlorid im imidazol andere Ausgangsmaterialien der Formel II, z.B. Vakuum verdampft, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt 40 l-(ß-Chlorphenyläthyl)-imidazol,

wird. Das resultierende wässrige Gemisch wird mit Äther extra- l-(ß-Chlor-4-äthylphenyläthyl)-imidazol,

hiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magne- 1 -(ß-Chlor-4-tert.-butylphenyläthyl)-imidazol,

siumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der re- l-(ß-Chlor-4-äthoxyphenyläthyl)-imidazol,

sultierende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert und 1 -(ß-Chlor-4-n-butoxyphenyläthyI)-imidazol,

ergibt 4-(4'-Methoxybenzylthio)-acetohpenon. 45 l-(ß-ChIor-4-tert.-butoxyphenyläthyl)-imidazol,

4-(4,ß-DichIorphenyläthyl)-imidazol,

Wenn man das 4-Methoxybenzylchlorid durch andere Aral- l-(3,4,ß-Trichlorphenyläthyl)-imidazol,

kylhalogenide oder substituierte Aralkylhalogenide, die am l-(4-Brom-ß-chlorphenyläthyl)-imidazol,

Arylrest mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederal- l-(2,4-Dibrom-ß-chIorphenyläthyl)-imidazoI,

koxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten Substituenten 50 i-(ß-Chlor-4-fluorphenyläthyl)-imidazol,

tragen, ersetzt, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechen- l-(ß-ChIor-2,4-difluorphenyläthyl)-imidazol,

den substituierten Aralkylthioacetophenone. 1 -(ß-ChIor-2-trifluormethylphenyläthyl)-imidazol,

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden aus den l-(ß-Chlor-4-trifluormethylphenyläthyl)-imidazol obigen substituierten Aralkylthioacetophenone nach dem in der

USA-Patentschrift Nr. 3 679 697 beschriebenen Verfahren her- 55 l-(ß-Chlor-4-cyanophenyläthyI)-imidazol,

gestellt. l-(ß-Chlor-4-nitrophenyläthyI)-imidazol und l-(ß-Chlor-2-thiocyanatophenyläthyl)-imidazol,

Herstellung B verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die folgenden 1 -[ß-

Ein Gemisch aus 2 g 4-Methylthioacetophenon, 5 g Essig- (3',4'-Dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazole, die, wo ansäure und annähernd 3,8 g 30 %igem Wasserstoffperoxyd wird 60 gegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit ent-auf 85 bis 95° C erhitzt, bis eine exotherme Reaktion eingeleitet sprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert wird. Wenn die Reaktion nachlässt, gibt man 0,002 g Palladium werden:

auf Kohle zu und filtriert das Reaktionsgemisch durch Diato- l-[ß-(3',4'-DichIorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, meenerde. Das Filtrat wird abgekühlt, um das Produkt auszufäl- l-[4-Äthyl-ß-(3 ',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, len, das durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet wird 65 l-(4-tert.-Butyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-und 4-Methylsulfonylacetophenon liefert. dazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 142,5 bis 146,5° C,

Wenn man das 4-Methylthioacetophenon durch andere l-[4-Äthoxy-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-

Acetophenone,z.B. zol,

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l-[4-n-Butoxy-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyI]-imi-dazol,

l-[4-tert.-Butoxy-ß-(3',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Chlor-ß-(3',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[3,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imi-

dazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 133 bis 137° C,

l-[4-Brom-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dibrom-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyIäthyl]-imi-

dazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 132,5 bis 134,5° C,

l-[4-Fluor-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[2,4-DifIuor-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyI]-imi-

dazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 172,5 bis 175° C,

l-[2-Trifluormethyl-ß-(3',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-

imidazol,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-Cyano-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-[4-Nitro-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol und l-[2-Thiocyanato-ß-(3',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol.

C) Wenn man andere Ausgangsmaterialien der Formel III, z.B. 4-Chlorthiophenol und 2,4-Dichlorthiophenol, anstelle von 3,4-Dichlorthiophenol sowie die oben aufgeführten Ausgangsverbindungen der Formel II verwendet, erhält man in gleicher Weise die folgenden l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazole, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden: l-[ß-(4'-Chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 147,5 bis 149° C, l-[ß-(2',4'-DichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-Äthyl-ß-(4'-chIorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazoI, l-[4-ÄthyI-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, l-[4-tert.-Butyl-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-tert.-Butyl-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol,

l-[4-Äthoxy-ß-(4'-chIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Äthoxy-ß-(2',4'-dichIorphenylthio)-phenyIäthyl]-imida-

zol,

l-[4-n-Butoxy-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol, l-[4-n-Butoxy-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-tert.-Butoxy-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-[4-tert.-Butoxy-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 190 bis 191° C,

l-[4-Chlor-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

salpetersaures Salz: Smp. 169,5 bis 170° C,

l-[2,4-DichIor-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-

dazol, salpetersaures Salz: Smp. 150 bis 151° C,

l-[3,4-Dichlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

salpetersaures Salz: Zersetzung bei 123 bis 125,5° C,

l-[3,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-

dazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 169 bis 171,5° C,

l-[4-Brom-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Brom-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dibrom-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dibrom-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyI]-imi-

dazol,

l-[4-Fluor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[4-Fluor-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[2,4-Difluor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Difluor-ß-(2',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2-Trifluormethyl-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2-TrifIuormethyl-ß-(2',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Cyano-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI,

l-[4-Cyano-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-

zol,

l-[4-Nitro-ß-(4'-chIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol und l-[4-Nitro-ß-(2',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI.

Beispiel 2

A) Eine Lösung von 1 g l-(2,4,ß-Trichlorphenyläthyl)-imidazol in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch aus 1 g 2,4-Dichlorbenzylmercaptan und 220 mg einer 56%igen Natriumhydriddispersion in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 12 Stunden lang bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und versetzt den Rückstand mit

10 ml Wasser. Das resultierende wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol.

Das salpetersaure Salz der freien Base wird hergestellt, indem man zu der freien Base in Äther Salpetersäure zutropft, bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man l-[2,4-DichIor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imi-dazol-nitrat erhält, das sich bei 133,5 bis 134,5° C zersetzt.

B) Wenn man andere Ausgangsmaterialien der Formel II, d.h. die in Absatz B von Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen, verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die folgenden l-[ß-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazole, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden:

l-[ß-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[4-Äthyl-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-tert.-Butyl-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-Äthoxy-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-4-n-Butoxy-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imida-zol,

l-[4-tert.-Butoxy-ß-(2',4'-dichlorbenzyIthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-Chlor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[3,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl] -imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 107 bis 110° C, l-[4-Brom-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dibrom-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-Fluor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI,

l-[2,4-Difluor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-

dazol,

l-[2-Trifluormethyl-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-Cyano-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imida-zol,

8

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(>5

9

l-[4-Nitro-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imidazol und l-[2-Thiocyanato-ß-(2',4'-dichIorbenzyIthio)-phenyIäthyl]-imidazol.

C) Wenn man andere Ausgangsmaterialien der Formel III, 5 z.B. 4-Chlorbenzylmercaptan, 3,4-Dichlorbenzylmercaptan oder Heptylmercaptan, anstelle von 2,4-DichlorbenzyImercap-tan sowie die in Absatz B von Beispiel 1 aufgeführten Ausgangsmaterialien der Formel II verwendet, erhält man in gleicher Weise die folgenden l-[ß-(R-Thio)-phenyIäthyl]-imida- 10 zole, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden:

l-[ß-(4'-Chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[ß-(3',4'-DichIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 15

l-[ß-(n-Heptylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[4-Äthyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Äthyl-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-ÄthyI-ß-(n-heptyIthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-tert.-ButyI-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, 20

oxalsaures Salz: Zersetzung 156 bis 158,5° C,

l-[4-tert.-Butyl-ß-(3',4'-dichIorbenzylthio)-phenyIäthyI]-imi-

dazol,

l-[4-tert.-Butyl-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[4-Äthoxy-ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyläthyI]-imidazol, 25 l-[4-Äthoxi-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-Äthoxy-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-n-Butoxy-ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyIäthyI]-imidazoI, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 113 bis 114° C, 30

l-[4-n-Butoxy-ß-(3',4'-dichIorbenzyIthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol,

l-[4-n-Butoxy-ß-(n-heptylhtio)-phenyIäthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 124,5 bis 130° C, l-[4-tert.-Butoxy-ß-(4'-chlorbenzyIthio)-phenyläthyl]-imida- 35 zol,

1 -[4-tert.-Butoxy-ß-(3 ',4'-dichIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butoxy-ß-(n-heptylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorbenzy!thio)-phenyläthyl]-imidazol, 40 oxalsaures Salz: Zersetzung bei 148 bis 149,5° C, salpetersaures Salz: Smp. 103,5 bis 105,5° C,

l-[4-Chlor-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[4-Chlor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-DichIor-ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazoI, 45 salpetersaures Salz: Zersetzung bei 130,5 bis 132° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phthyläthyI]-imi-dazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 95 bis 96,5° C, 1 -[2,4-DichIor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 106 bis 109° C, 50 l-[3,4-Dichlor-ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 174 bis 175° C,

l-[3,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 176 bis 177,5° C, 1 -[3,4-Dichlor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, 55

l-[4-Brom-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-Brom-ß-(3',4'-dichIorbenzyIthio)-phenyIäthyI]-imidazol, l-[4-Brom-ß-(n-heptylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, l-[2,4-Dibrom-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 126,5 bis 128° C, 60

1 -[2,4-Dibrom-ß-(3 ',4'-dichlorbenzyIthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2,4-Dibrom-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 1 -[4-FIuor-ß-(4'-chIorbenzyIthio)-phenyläthyl]-imidazol, f,5 l-[4-Fluor-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[4-FIuor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyI]-imidazol, l-[2,4-Difluor-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

623 813

l-[2,4-Difluor-ß-(3',4'-dichlorbenzyIthio)-phenyläthyI]-imi-dazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 89,5 bis 93,5° C, l-[2,4-Difluor-ß-(n-heptyIthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2-Trifluormethyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol,

l-[2-Trifluormethyl-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 134,5 bis 137° C, l-[2-Trifluormethyl-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyI]-imidazol, l-[4-TrifIuormethyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyIäthyI]-imi-dazol,

l-[4~Trifluormethyl-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(n-heptylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, l-[4-Cyano-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-Cyano-ß-(3',4'-dichlorbenzyIthio)-phenyläthyI]-imida-zol,

l-[4-Cyano-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Nitro-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Nitro-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-Nitro-ß-(n-heptyIthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

1 -[2-Thiocyanato-ß-(4 '-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-

zol,

l-[2-Thiocyanato-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol und l-[2-Thiocyanato-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol. Beispiel 3

Wenn man das in Absatz A von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von l-(2,4,ß-Trichlorphenyl-äthyl)-imidazol und l-(3,4,ß-Trichlorphenyläthyl)-imidazol als Ausgangsmaterialien der Formel II und von 4-Trifluormethyl-thiophenol 4-Chlor-3-trifluormethylthiophenol, 3,4,5-Trichlor-thiophenol und Pentachlorthiophenol als Ausgangsmaterialien der Formel III wiederholt, erhält man die folgenden l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl)-imidzaole, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden: l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-trifluormethylphenyIthio)-phenyIäthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 178 bis 178,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlor-3'-trifluormethylphenylthio)-phe-nyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 186 bis 187,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4',5'-trichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 178 bis 185,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(pentachlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 201 bis 202,5° C, l-[3,4-Dichlor-ß-(4'-trifluormethylphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 170 bis 171° C, l-[3,4-Dichlor-ß-(4'-chlor-3'-trifluormethylphenyIthio)-phe-nyläthylj-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 165 bis 166° C,

l-[3,4-Dichlor-ß-(3',4',5'-trichlorphenylthio)-phenylätyl]-imidazol und l-[3,4-Dichlor-ß-pentachlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol.

Beispiel 4

Wenn man das in Absatz A von Beispiel 2 beschriebene Verfahren wiederholt, aber anstelle von 2,4-Dichlorbenzylmer-captan andere Ausgangsmaterialien der Formel III, z.B. Äthylmercaptan,

Pentylmercaptan,

Octylmercaptan,

Nonylmercaptan,

Dodecylmercaptan,

Octadecylmercaptan,

3 -Pheny Ipropylmercaptan

623 813

Cyclopentylpropylmercaptan,

Cyclohexylmercaptan,

Cyclohexylmethylmercaptan,

Cyclohexyläthylmercaptan,

Cycloheptylmethylmercaptan,

Allylmercaptan,

2-Octenylmercaptan,

3-Phenyl-2-propenylmercaptan, 3-(4-Chlorphenyl)-2-propenylmercaptan,

3-Hexinylmercaptan,

2-Octinylmercaptan,

Benzylmercaptan,

4-Methylbenzylmercaptan,

4-tert.-ButylbenzyImercaptan, 4-Trifluormethylbenzylmercaptan, 4-Methoxybenzylmercaptan, 3,4,5-Trimethoxybenzylmercaptan, 4-n-Butoxybenzylmercaptan,

2,4,5-Trichlorbenzylmercaptan,

4-Brombenzylmercaptan,

4-Fluorbenzylmercaptan,

4-Nitrobenzylmercaptan und 4-Cyanobenzylmercaptan,

verwendet, erhält man die folgenden l-[2,4-Dichlor-ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazole, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden: l-[2,4-Dichlor-ß-(äthylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dichlor-ß-(n-pentylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: fliesst zusammen bei 99° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(n-octylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 101,5 bis 103,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-nonylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: geliert bei 82,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-dodecy!thio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 124,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(octadecylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: geliert bei 91,5 bis 150° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(3-phenylpropylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 87,5 bis 90° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(cyclopentylpropylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-[2,4-DichIor-ß-(cyclohexylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Smp. 114,5 bis 117,5° C, l-[2,4~Dichlor-ß-(cyclohexylmethylthio)-phenyläthyl]-imida-zol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 122,5 bis 140° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(cyclohexyläthylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 104 bis 108,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(cycloheptylmethylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

1 -[2,4-Dichlor-ß-(allylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 84,5 bis 123° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(2-octenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, oxalsaures Salz: Smp. 112,5 bis 116,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(3-phenyl-2-propenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 151 bis 160,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlorphenyl)-2-propenylthio)-phenyl-äthylj-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 123 bis 126° C,

1 -[2,4-Dichlor-ß-(3-hexinylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 90,5 bis 95° C,

1 -[2,4-DichIor-ß-(2-octinylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 118 bis 119,5° C, 1 -[2,4-Dichlor-ß-(benzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Smp. 110 bis 112° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-methylbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-zol, salpetersaures Salz: Smp. 110,5 bis 112° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-tert.-butylbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-

dazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 162,5 bis 163° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-trifluormethylbenzyIthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 112 bis 114° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-methoxybenzylthio)-phenyläthyl]-imida-5 zol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 118 bis 119,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(3 ',4',5 '-trimethoxybenzylthio)-phenyI-äthylj-imidazol, oxalsaures Salz: geliert bei 147° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-n-butoxybenzylthio)-phenyIäthyl]-imida-zol,

io l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4',5'-trichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 172,5 bis 173,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-brombenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 137 bis 138° C, 15 l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-fluorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 104,5 bis 107,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-nitrobenzylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 129,5 bis 132° C, und

1-[2,4-Dichlor-ß-(4'-cyanobenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, 2o salpetersaures Salz: Zersetzung bei 119,5 bis 123° C.

Beispiel 5

Wenn man das in Absatz A von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von l-(4,ß-DichlorphenyläthyI)-25 imidazol und l-(2,4,ß-Trichlorphenyläthyl)-imidazol als Ausgangsmaterialien der Formel II und von anderen Ausgangsmaterialien der Formel III, z.B.

Thiophenyl,

ß-Thionaphthol,

30 4-Methylthiophenol,

4-Methoxythiophenol,

3-Methoxythiophenol,

2-Chlorthiophenol,

3-Chlorthiophenol,

35 2,5-DichIorthiophenol,

4-Bromthiophenol,

4-Fluorthiophenol,

4-Nitrothiophenol,

4-Aminothiophenol,

40 4-Acetamidothiophenol und 4-Cyanothiophenol,

anstelle von 3,4-Dichlorthiophenol wiederholt, erhält man die folgenden l-[4-Chlor-ß-(R-thio)-phenyläthyl]-imidazole und l-[2,4-Dichlor-ß-(R-thio)-phenyläthyl]-imidazole, die, wo an-45 gegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze gekennzeichnet werden:

l-[4-Chlor-ß-(phenylthio)-phenyläthyl-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 166 bis 167° C, 5° l-[4-Chlor-ß-(2-naphthylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 193,5 bis 194° C, l-[4-ChIor-ß-(4'-methylphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 199,5 bis 200° C, 1 -[4-Chlor-ß-(4 ' -methoxyphenylthio) -phenyläthyl]-imidazol, 55 oxalsaures Salz: Zersetzung bei 177 bis 178° C,

l-[4-Chlor-ß-(3'-methoxyphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 164,5 bis 165,5° C, l-[4-Chlor-ß-(2'-chIorphenylthio)-pheny!äthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 177 bis 178° C,

60 l-[4-Chlor-ß-(3 '-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, oxalsaures Salz: Smp. 169,5 bis 171,5° C, l-[4-Chlor-ß-(2',5'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 181,5 bis 183,5° C, l-[4-Chlor-ß-(4'-bromphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 65 oxalsaures Salz: Zersetzung bei 185 bis 186,5° C,

l-[4-Chlor-ß-(4'-fluorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 182,5 bis 183° C,

11

623 813

l-[4-ChIor-ß-(4'-nitrophenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI,

oxalsaures Salz: Smp. 203 bis 204,5° C,

l-[4-Chlor-ß-(4'-aminophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Chlor-ß-(4'-acetamidophenylthio)-phenyläthyl]-imida-

zol, oxalsaures Salz: Smp. 149,5 bis 152° C, 5

l-[4-Chlor-ß-(4'-cyanophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(phenyIthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(2-naphthylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-methyIphenylthio)-phenyläthyl]-imida-

zol, 10

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-methoxyphenyIthio)-phenyläthyI]-imida-

zol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(3'-methoxyphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

1 -[2,4-Dichlor-ß-(2 '-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, î s 1 -[2,4-Dichlor-ß-(3 '-chlorphenylthio)-phenyläthylj-imidazoI, l-[2,4-Dichlor-ß-(2',5'-dichIorphenyIthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-bromphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-DichIor-ß-(4'-fluorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 20 l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-nitrophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-aminophenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-acetamidophenyIthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol und 25

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-cyanophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol.

Beispiel 6

Eine Lösung von 400 mg l-[4-ChIor~ß-(4'-aminophenyl-thio)-phenyläthyl]-imidazol-oxalat in 20 ml Tetrahydrofuran, 30 die 1 ml Triäthylamin enthalten, wird zu 0,5 ml Hexanoylchlo-rid gegeben. Man rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und versetzt den Rückstand mit wässrigem Kaliumcarbonat. Das resultierende wässrige Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und die 35 organische Phase mit Oxalsäure angesäuert. Das Produkt, das ausfällt, wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man l-[4-Chlor-ß-(4'-hexanoylaminophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol-oxalat vom Schmelzpunkt 98,5 bis 102° C erhält.

Wenn man andere Säurechloride, z.B. Propionylchlorid, n-Valerylchlorid, Decanoylchlorid und dergleichen, anstelle von Hexanoylchlorid verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Verbindungen:

l-[4-Chlor-ß-(4'-propionylaminophenylthio)-phenyläthyl]- 45 imidazol-oxalat,

l-[4-Chlor-ß-(4'-valeroylaminophenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol-oxalat,

l-[4-Chlor-ß-(4'-decanoylaminophenylthio)-phenyläthyl]-imidazol-oxalat etc. 50

Beispiel 7

1 g l-[4-ChIor-ß-(4'-chIorphenylthio)-phenyIäthyl]-imida-zol-nitrat wird mit wässrigem Kaliumcarbonat behandelt, bis ein 55 pH-Wert von annähernd 11 erzielt ist, worauf die freie Base, nämlich l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, die sich ausscheidet, mit Dichlormethan extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in 50 ml Chloroform 60 bei 0° C langsam unter Rühren mit einer Lösung von 700 mg 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform versetzt. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man annähernd 3 Stunden lang bei 0° C weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und wässriger Natriumchlorid- 65 lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol

40

vom Schmelzpunkt 139 bis 140° C, das als oxalsaures Salz vom Schmelzpunkt 167 bis 167,5° C weiter charakterisiert wird.

Wenn man das obige Verfahren mit den in den Beispielen 1 bis 6 erhaltenen l-[ß-(R-Thio)-phenyIäthyl]-imidazolsalzen wiederholt, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden l-[ß-(R-Sulfinyl)-phenyläthyl]-imidazole, die weiter charakterisiert werden können, indem man sie in üblicher Weise in die angegebenen Säureadditionssalze überführt, z.B. l-[2,4-Dichlor-ß-(n-dodecylsulfinyl)-phenyIäthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 134 bsi 138° C, l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 161,5 bis 162° C etc.

Beispiel 8

1 g l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol-nitrat wird mit wässrigem Kaliumcarbonat behandelt, bis ein pH-Wert von annähernd 11 erreicht ist, worauf die freie Base, nämlich l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, die sich ausscheidet, mit Dichlormethan extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur unter Rühren langsam mit einer Lösung von 1,7 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform versetzt. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man annähernd 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphe-nylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol vom Schmelzpunkt 176 bis 178,5° C.

Wenn man das obige Verfahren mit den in den Beispielen 1 bis 6 erhaltenen l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazolen oder deren Säureadditionssalzen wiederholt, erhält man die entsprechenden l-[ß-(R-Sulfonyl)-phenyläthyl]-imidazole, die durch Überführung in üblicher Weise in die angegebenen Säureadditionssalze weiter charakterisiert werden können, z.B.

l-[2,4-Dichlor-ß-(dodecylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 105,5 bis 110° C, l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 181° C etc.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Chloroform wird im Verlauf von einer Stunde unter Rühren bei 0° C zu einer Lösung von 2,53 g l-(ß-ChIor-4-methylthiophenyläthyl)-imidazol in 150 ml Chloroform zugetropft. Nach 6 Stunden wird die resultierende Lösung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wir abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man l-(ß-Chlor-4-methylsulfinylphenyläthyl)-imidazol.

Wenn man das l-(ß-Chlor-4-methylthiophenyläthyl)-imi-dazol durch andere l-(ß-Chlorthiophenyläthyl)-imidazole, z.B. l-(ß-Chlor-4-tert.-butylthiophenyläthyl)-imidazol, l-(ß-Chlor-4-benzylthiophenyläthyl)-imidazol, l-[ß-Chlor-4-(4'-chIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[ß-Chlor-4-(4'-methoxybenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-(ß-Chlor-4-phenylthiophenyl)-imidazolund l-[ß-Chlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, ersetzt, so erhält man in ähnlicher Weise: l-(ß-Chlor-4-tert.-butylsulfinylphenyläthyl)-imidazol, l-(ß-Chlor-4-benzylsulfinylphenyläthyl)-imidazol, l-[ß-ChIor-4-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[ß-ChIor-4-(4'-methoxybenzylsuIfinyl)-phenyläthyl]-imida-zol,

623 813

1 -(ß-Chlor-4-phenyIsulfinylphenyläthyl)-imidazol und l-[ß-ChIor-4-(4'-chIorphenylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazoI.

Beispiel 10

Wenn man das in Absatz A von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,4-Dichlorthiophenol als Ausgangsmaterial der Formel III und von anderen Ausgangsmaterialien der Formel II, z.B. l-(ß-ChIor-4-methylthiophenyläthyl)-imidazol, l-(ß-ChIor-4-tert.-butylthiophenyIäthyl)-imidazol, l-(ß-Chlor-4-benzylthiophenyIäthyl)-imidazol, l-[ß-Chlor-4-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[ß-Chlor-4-(4'-methoxybenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-(ß-Chlor-4-phenylthiophenyläthyl)-imidazol, sl-[ß-Chlor-4-(4'-chIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-(ß-Chlor-4-methylsuIfinylphenyläthyl)-imidazol, l-(ß-Chlor-4-tert.-butylsulfinylphenyläthyl)-imidazol, l-(ß-Chlor-4-benzylsulfinylphenyläthyl)-imidazoI, l-[ß-Chlor-4-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[ß-ChIor-4-(4'-methoxybenzylsuIfinyl)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-(ß-Chlor-4-phenylsulfinylphenyläthyl)-imidazol,

l-[ß-Chlor-4-(4'-chlorphenylsuIfinyl)-phenyläthyl]-imidazoI,

l-(ß-Chlor-4-methylsulfonylphenyläthyl)-imidazol,

l-(ß-ChIor-4-tert.-butyIsulfonylphenyläthyI)-imidazol,

l-(ß-Chlor-4-benzyIsulfonylphenyläthyl)-imidazoI,

l-[ß-ChIor-4-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[ß-ChIor-4-(4'-methoxybenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imida-

zol,

1 -(ß-Chlor-4-phenylsulfonylphenyläthyl)-imidazoI und l-[ß-Chlor-4-(4'-chlorphenylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazoI anstelle von l-(2,4,ß-TrichlorphenyIäthyl)-imidazol wiederholt, so erhält man die folgenden l-[ß-(3',4'-Dichlorphenyl-thio)-phenyläthyl]-imidazole:

l-[4-Methylthio-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol,

l-[4-tert.-Butylthio-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Benzylthio-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylthio)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phe-nyläthyl] -imidazol,

l-[4-Phenylthio-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-Methylsulfinyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-ButylsulfinyI-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyl-äthyl)-imidazol,

l-[4-BenzylsulfinyI-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phe-nyläthylj-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Phenylsulfinyl-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-ChlorphenylsuIfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phe-nyläthyl]-imidazol,

l-[4-Methylsulfonyl-ß-(3',-4'-dichlorphenylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-Benzylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylsulfonyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthylj-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfonyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 5 l-[4-Phenylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol und l-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl] -imidazol.

io Beispiel 11

Wenn man das in Absatz A von Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-Chlorbenzylmercaptan als Ausgangsmaterial der Formel III und von anderen Ausgangsmaterialien der Formel II, nämlich den in Beispiel 10 aufgeführ-i5 ten Verbindungen der Formel II, anstelle von l-(2,4,ß-Tri-chlorphenyläthyl)-imidazol wiederholt, so erhält man die folgenden l-[ß-(4'-Chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazole: l-[4-Methylthio) -ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

20 l-[4-tert.-Butylthio-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-Benzylthio-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazoI, l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol, 25 l-[4-(4-Methoxybenzylthio)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthylj-imidazol,

l-[4-Phenylthio-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

30 l-[4-Methylsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-tert.-Butylsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-BenzylsulfinyI-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imi-35 dazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzyIthio)-phe-nyläthyl]-imidazol, 40 l-[4-Phenylsulfinyl-ß-(4'-chIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-(4-Qilorphenylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-Methylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-45 dazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Benzylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-pheny!äthyl]-imi-dazol,

50 l-[4-(4-ChlorbenzylsuIfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfonyl)-ß-(4'-chlorbenzyIthio)-phe-nyläthyl] -imidazol,

l-[4-PhenylsuIfonyI-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-55 dazol und l-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyl-äthyl]-imidazol.

Beispiel 12

6() Wenn man das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Menge m-Chlorperbenzoesäure mit den in den Beispielen 10 und 11 erhaltenen Produkten wiederholt, so erhält man die folgenden l-[ß-(R-Sulfinyl)-phenyläthylj-imidazole: (,5 l-[4-Phenylthio-ß-(3',4'-dichlorphenylsuIfinyl)-phenyI]~ äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyl)-phe-nyläthylj-imidazol,

13

623 813

l-[4-Methylsulfinyl-ß-(3',4'-dichlorphenyIsulfinyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfinyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsuIfinyI)-phe-nyläthyl]-imidazol,

l-[4-BenzylsulfinyI-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyI)-phenyI- 5 äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyl)-phenyläthylj-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenyIsulfi-nyl)-phenyläthyl]-imidazol, io l-[4-Phenylsulfinyl-ß-(3',4'-dich!orphenylsulfinyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-ChIorphenylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylsuIfinyl)-phenyläthylj-imidazol,

l-[4-MethylsuIfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyl)-phenyl- is äthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyl)-phe-nyläthyl]-imidazol,

l-[4-BenzylsuIfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfinyl)-phenyl-äthyl]-imidazol, 20

l-[4-(4-ChIorbenzyIsul£onyl)-ß-(3',4'-dichIorphenylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-MethoxybenzylsuIfonyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfi-nyl)-phenyläthyl]-imidazol,

1 -[4-Phenylsulfonyl-ß-(3 ',4'-dichIorphenylsulfinyl)-phenyl- 25 äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl-ß-(3',4'-dichIorphenylsuIfinyl)-phenyläthylj-imidazol,

1 -[4-PhenyIthio-ß-(4 ' -chlorbenzylsulfinyl) -phenyläthyl]-imi-dazol, 30

l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(4'-chIorbenzylsulfinyl)-phenyl-äthylj-imidazol,

l-[4-Methylsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyl- 35 äthyl]-imidazol,

l-[4~BenzyIsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylsuIfinyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-ChIorbenzyIsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzyIsulfinyl)-phe-nyläthyl]-imidazol, 40

l-[4-(4-MethoxybenzylsuIfinyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyI)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-PhenyIsuIfinyI-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phe- 45 nyläthylj-imidazol,

l-[4-Methylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylsuIfinyl)-phenyläthyI]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)-phenyl-äthyl]-imidazol, so l-[4-Benzylsulfonyl-ß-(4'-chIorbenzylsulfinyl)-phenyIäthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorbenzylsulfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyI)-phe-nyläthylj-imidazol und l-[4-(4-Methoxybenzylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfinyl)- 55 phenyläthyl]-imidazol,

Beispiel 13

Wenn man das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren mit den in den Beispielen 10 und 11 erhaltenen Produkten wiederholt, M so erhält man die folgenden l-[ß-(R-Sulfonyl)-phenyläthyl]-imidazole:

l-[4-PhenyIthio-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)- (,j phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Phenylsulfinyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Methylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenylsuIfonyI)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(3',4'-dichIorphenylsulfonyl)-phe-nyläthylj-imidazol,

l-[4-Benzylsulfonyl-ß-(3',4'-dichlorphenyIsulfonyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-ChlorbenzyIsulfonyI)-ß-(3',4'-dichIorphenylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfonyl)-ß-(3',4'-dichIorphenylsulfo-nyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-PhenyIsulfonyI-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-ß-(3',4'-dichlorphenylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-Phenylthio-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-(4-Chlorphenylthio)-ß-(4'-chlorbenzylsuIfonyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-Phenylsulfinyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-ß-(4'-chlorbenzyIsulfonyl)-phe-nyläthyl]-imidazol,

l-[4-Methylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-tert.-Butylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyl-äthyl]-imidazol,

l-[4-Benzylsulfonyl-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4~Chlorbenzylsulfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phe-nyläthyl]-imidazol,

l-[4-(4-Methoxybenzylsulfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol,

l-[4-PhenylsulfonyI-ß-(4'-chlorbenzylsulfonyl)-phenyläthyl]-imidazol und l-[4-(4-ChlorphenylsuIfonyl)-ß-(4'-chlorbenzylsuIfonyl)-phe-nyläthyl]-imidazol.

Beispiel 14

Wenn man das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung der für das spezielle gewünschte l-[ß-(R-Thio)-phenyläthyl]-imidazol erforderlichen Reaktionsteilnehmer wiederholt, so erhält man die folgenden Verbindungen, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden:

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-nitro-3'-trifluormethylphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 127,5 bis 130,5° C,

l-[4-Trifluormethyl-ß-(4'-tert.-butylphenylthio)-phenyl-äthylj-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 161 bis 162° C, l-[2,4-Dimethyl-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 165,5 bis 166° C, l-[4-Methoxy-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, oxalsaures Salz: Smp. 145,5° C, l-[4-Methoxy-ß-(4'-tert.-butylphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, oxalsaures Salz: Smp. 139,5 bis 141,5° C, l-[2,4-Dimethoxy-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 155,5 bis 158° C, l-[4-Nitro-ß-(pentachlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Zersetzung bei 163,5 bis 165,5° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(n-butoxyphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 143 bis 144° C, l-[4-Cyano-ß-(pentachlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, salpetersaures Salz: Smp. 182,5 bis 183,5° C (Schäumen), l-[4-n-Butylthio-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyIäthyI]-imida-zol und

{

623 813

14

1 -[4-MethyIthio-ß-(3 ',4'-dichIorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol.

Beispiel 15

Wenn man das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Verwendung der für das spezielle gewünschte l-[ß-(R-Thio)-phenyläthylj-imidazol erforderlichen Reaktionsteilnehmer wiederholt, so erhält man die folgenden Verbindungen, die, wo angegeben, durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren als Säureadditionssalze charakterisiert werden:

1 - [2,4-Difluor-ß- (n-nonylthio)-phenyläthyl] -imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 79,5 bis 84° C,

l-[2,4-Dimethyl-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-zol, oxalsaures Salz: Zersetzung bei 80,5 bis 83° C, l-[4-Methoxy-ß-(3-phenylpropylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 75 bis 83° C,

1 -[4-Methoxy-ß-(n-dodecylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 90 bis 93° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(l'-naphthylmethylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol, oxalsaures Salz: fliesst zusammen bei 86° C, schäumt bei 86 bis 121,5° C,

1 -[4-Chlor-ß-(äthylthio)-phenyläthyl]-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 157 bis 158° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-undec-10-enyIthio)-phenyläthyl]-imida-zol, oxalsaures Salz: Smp. 82 bis 107° C, l-{2,4-Dichlor-ß-[3-(4'-methyIphenyl)-prop-2-enylthio]-phenyläthyl}-imidazol, salpetersaures Salz: Smp. 133,5 bis 137° C,

l-{2,4-Dichlor-ß-[3-(4'-tert.-butylphenyl)-prop-2-enylthio]-phenyläthyl}-imidazol, salpetersaures Salz: Smp. 147 bis 153,5° C,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4-phenylbut-3-enylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-{2,4-Dichlor-ß-[3-(4'-chlorphenyl)-propylthio]-phenyl-äthyl}-imidazol, oxalsaures Salz: Smp. 111 bis 113° C, l-[2,4-Dichlor-ß-(prop-2-inylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[4-Methylthio-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[4-n-Butylthio-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imida-zol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-hexyIthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dibrom-ß-(n-hexylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dibrom-ß-(n-octylthio)-phenyläthyl]-imidazol, 1 -[2,4-Difluor-ß-(n-octylthio)-phenyläthyl]-imidazol und l-[2,4-Difluor-ß-(n-decylthio)-phenyläthyl]-imidazol.

Beispiel 16

1 g l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imida-zol-nitrat wird in 100 ml Dichlormethan mit überschüssiger verdünnter Kaliumcarbonatlösung geschüttelt, bis das Salz vollständig aufgelöst ist. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1 -[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol als Gummi.

In ähnlicher Weise können die Säureadditionssalze aller Verbindungen der Formel I in die entsprechenden freien Basen übergeführt werden, z.B.

l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol etc.

Beispiel 17

Eine Lösung von 2,5 g l-[4-ChIor-ß-(4'-ch!orphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol in 40 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit 70%iger Salpetersäure (d= 1,42) ver-5 setzt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristalli-sation aus Äthylacetat erhält man l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphe-nylthio)-phenyläthyl]-imidazol-nitrat vom Schmelzpunkt 136,5 bis 137,5° C.

io In ähnlicher Weise können alle freien Basen der Formel I durch Behandlung in herkömmlicher Weise mit entsprechenden Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Prüfung der antibakteriellen Wirkung i5 Die antibakterielle Wirkung bestimmter Verbindungen der Formel I und von Keflin, d.h. dem Natriumsalz von 7-(Thio-phen-2-acetamido)-cephalosporansäure, wird auf folgende Weise erläutert.

Streptococcus feacalis, ein grampositives Bakterium, wird 20 bei 37° C in Hirn-Herz-Infusionsbrühe (Difco) gezüchtet. Nach 24 Stunden wird die Kultur mit dem Wachstumsmedium auf eine Konzentration von 1X108 Zellen pro ml verdünnt. Je 0,05 ml dieser Suspension werden zu verschieden verdünnten Lösungen der Testverbindungen gegeben. 25 Die Testverbindungen werden in einer Konzentration von 10 mg pro ml in Dimethylsulfoxyd, Äthanol oder Wasser gelöst und danach mit sterilem Wasser verdünnt zu einer Vorratslösung mit einer Konzentration von 100 ug/ml. Aus dieser Vorratslösung werden geeignete Verdünnungen hergestellt. Annäh-30 ernd 4 ml jeder Vedünnung werden in ein steriles Reagensglas gefüllt, worauf je 0,05 ml des oben hergestellten Inokulums in jedes Reagensglas gegeben werden. Die Reagensgläser werden 24 Stunden lang bebrütet, worauf die Mindesthemmkonzentra-tion, d.h. die Konzentration, bei der kein sichtbares Wachstum 35 eintritt, bestimmt wird.

Tabelle I Verbindung

Keflin l-[3,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlor-phenylthio)-phenyläthyl]-imidazol-45 nitrat l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chIorbenzyl-

thio)-phenyläthyl]-imidazol-

nitrat l-[4-Chlor-ß-(4'-chlorphenylthio)-50 phenyläthyl]-imidazol-nitrat

Mindesthemm-konzentration

(Hg/ml)

33

10

10 3,3

Prüfung der antifugalen Wirkung

Die antifungaie (d.h. fungistatische oder fungizide) Wirkung von bestimmten erfindungsgemässen Verbindungen und von 55 Miconazole, d.h. von l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorbenzyl-oxy)-phenyläthyl]-imidazol-nitrat, wird auf folgende Weise erläutert.

Trichophyton rubrum wird bei Raumtemperatur 14 Tage lang auf Sabourad-Dextrose-Agar (Difco) gezüchtet. Das Pilz-w) geflecht wird dann von der Agarschrägkultur abgenommen und in Sabourad-Dextrose-Brühe zu einer feinen Suspension homogenisiert. Diese Suspension wird auf eine gleichmässige Konzentration (optische Dichte0,1 bei 600 nm) verdünnt; je 0,05 ml der verdünnten Suspension werden zu verschiedenen 65 Verdünnungen der Testverbindungen gegeben.

Die Testverbindungen werden in einer Konzentration von 10 mg pro ml in Dimethylsulfoxyd, Äthanol oder Wasser gelöst und danach mit sterilem Wasser auf eine Konzentration von

15

623 813

100 [Ag pro ml verdünnt. Aus dieser Vorratslösung werden geeignete Verdünnungen hergestellt. Annähernd 4 ml jeder Verdünnung werden in ein steriles Reagensglas gefüllt, worauf in jedes Reagensglas je 0,05 ml des oben hergestellten Inoku-lums gegeben werden. Je nach dem Wachstum beim negativen Vergleichsversuch wird die Bebrütung 7 bis 14 Tage lang ausgeführt.

Dann wird für jede Testverbindung und für Miconazole die Mindesthemmkonzentration, d.h. die Konzentration, bei der kein sichtbares Wachstum eintritt, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst.

Tabellen Verbindung

Miconazole (US-PS Nr. 3 717 655) l-[2,4-DichIor-ß-(2',4'-dichlor-benzylthio)-phenyläthyl]-imidazol-nitrat l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chIorbenzyl-

thio)-phenyläthyl]-imidazol-

nitrat l-[2,4-Dich!or-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyl]-imidazol-oxalat

Mindesthemmkonzentration (|xg/ml)

10

3

3 3

C

Claims (16)

623 813

1 -[2,4-Dichlor-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyI]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-DichIor-ß-(n-octylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-nonylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(n-hexylthio)-phenyläthyI]-imidazoI und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dibrom-ß-(n-hexylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dibrom-ß-(n-heptylthio)-phenyläthyI]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dibrom-ß-(n-octylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Difluor-ß-(n-octylthio)-phenyläthyI]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Difluor -ß-(n-nonylthio)-phenyIäthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Difluor-ß-(n-decylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(2-octenylthio)-phenyläthyl]-imidazolund dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(3-phenyl-2-propenyIthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen, l-{2,4-Dichlor-ß-[3-(4'-chlorphenyl)-2-propenylthio]-phe-nyläthyl}-imidazol und dessen Säureadditionssalzen, l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-fluorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichIorbenzylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen, l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenyIäthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen, l-[2,4-Dibrom-ß-(4'-chlorbenzylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(4'-chIorphenylthio)-phenyläthyl]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen, l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichlorphenylthio)-phenyläthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen, l-[2,4-Dichlor-ß-(3',4',5'-trichlorphenylthio)-phenyläthyI]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen bzw. l-[2,4-Dibrom-ß-(3',4'-dichlorphenyIthio)-phenyläthyl]-imi-dazol und dessen Säureadditionssalzen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen bedeutet und R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, halogensubstituiertes Aralkenyl, Aralkyl, halogensubstituiertes Aralkyl, Aryl oder halogensubstituiertes Aryl darstellt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

ch-ch.-n

Ï

(I-A)

und deren Säureadditionssalzen, worin R Alkyl, Alkenyl, Aral-kenyl, substituiertes Aralkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wobei das substituierte Aralkenyl bzw. das substituierte Aralkyl am Arylrest mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten Substituenten tragen und das substituierte Aryl mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acylamino und Cyano gewählten Substituenten trägt, ferner R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Thiocyanato oder eine Gruppe der Formel:

-s (0)n I

R2

darstellt, wobei R2 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wobei das substituierte Aralkyl bzw. das substituierte Aryl am Arylrest mindestens einen aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano gewählten Substituenten tragen, und worin n und p gleich oder verschieden sind und 0,1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

25

30

35

40

(ii)

worin R1 und p die obigen Bedeutungen haben und X eine abspaltbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:

RSH

(DI) 50

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base der Formel I-A in eines ihrer Säureadditionssalze überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base der Formel I-A überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass [R']p für 1 oder 2 Halogenatome steht und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2-Alkenyl, Phenyl-2-alkenyl, chlorsubstituiertes Phenyl-2-alkenyl, Benzyl, chlor- oder fluorsubstituiertes Benzyl, Phenyl oder chlorsubstituiertes Phenyl darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass [R']p 2,4-Dichlor, 2,4-Dibrom oder 2,4-Difluor bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von l-[2,4-

Dichlor-ß-(n-pentylthio)-phenyläthyI]-imidazol und dessen Säureadditionssalzen,

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin R Aminophenyl bedeutet, mit einem Säurechlorid zu der entsprechenden Verbindung, worin R Acylaminophenyl bedeutet, acyliert.

7. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

55

ch-ch0n

I l s(0)

(I—B oder I-C)

und deren Säureadditionssalzen, worin R, R1 und p die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und q für 1 oder 2 steht, wobei der Wert von q nur dann grösser sein kann als der Wert von n, wenn R2 Aryl oder substituiertes Aryl darstellt,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I-A oder ein Säureadditionssalz davon herstellt und diese(s) oxydiert, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene freie Base der Formel IB oder IC in eines ihrer Säureadditionssalze überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base der Formel IB oder IC überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen bedeutet und R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, halogensubstituiertes Aralkenyl, Aralkyl, halogensubstituiertes Aralkyl, Aryl oder halogensubstituiertes Aryl darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass [R']p für 1 oder 2 Halogenatome steht und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2-Alkenyl, Phenyl-2-aIkenyl, chlorsubstituiertes Phenyl-2-alkenyl, Benzyl, chlor- oder fluorsubstituiertes Benzyl, Phenyl oder chlorsubstituiertes Phenyl darstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass [R']p 2,4-Dichlor, 2,4-Dibrom oder 2,4-Difluor bedeutet.

11. Mittel für die Hemmung des Wachstums von Fungi oder Bakterien bei Pflanzen oder Produkten in der Landwirtschaft oder Industrie, dadurch gekennzeichnet, dass es eine neue Verbindung der in Anspruch 1 bzw. 7 angegebenen Formel I-A, I-B oder I-C oder ein Säureadditionssalz davon als Wirkstoff im Gemisch mit einem Träger enthält.

12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Menge im Bereich zwischen 0,1 und 10,0 Gew.-%, bezogen auf das Mittel, vorliegt.

13. Mittel nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass q=0 ist.

14. Mittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen bedeutet und R Alkyl, Alkenyl, Aralkenyl, halogensubstituiertes Aralkenyl, Aralkyl, halogensubstituierte Aralkyl, Aryl oder halogensubstituiertes Aryl darstellt.

15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass [R']p für 1 oder 2 Halogenatome steht und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2-Alkenyl, Phenyl-2-alkenyI, chlorsubstituiertes Phenyl-2-alkenyl, Benzyl, chlor- oder fluorsubstituiertes Benzyl, Phenyl oder chlorsubstituiertes Phenyl darstellt.

16. Mittel nach Unteranspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass [R!]p 2,4-Dichlor, 2,4-Dibrom oder 2,4-Difluor bedeutet.