NO144345B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virkse omme 1-(beta-(r-tio)fenetyl)imidazoler og derivater av diss - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virkse omme 1-(beta-(r-tio)fenetyl)imidazoler og derivater av diss Download PDFInfo
- Publication number
- NO144345B NO144345B NO753048A NO753048A NO144345B NO 144345 B NO144345 B NO 144345B NO 753048 A NO753048 A NO 753048A NO 753048 A NO753048 A NO 753048A NO 144345 B NO144345 B NO 144345B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenethyl
- imidazole
- formula
- acid
- dichloro
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 PHENETHYL Chemical class 0.000 title description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 56
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 51
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 37
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QSWSKDXFOIOXKW-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CNC=N1 QSWSKDXFOIOXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPUZWNNASIXLTQ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;oxalic acid Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)C(O)=O GPUZWNNASIXLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CEGBRSQPRQXALB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CEGBRSQPRQXALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDYHODVSUXRPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 XUDYHODVSUXRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-sulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHUYFTLLFNDZPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 VHUYFTLLFNDZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSZQSTUDNPQHCA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S)=CC=C1Cl VSZQSTUDNPQHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000186810 Erysipelothrix rhusiopathiae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N Heptane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCS VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazolderivater, mer spesielt 1- [|3- (R-tio) fenetyl] imidazoler, 1-[fi-(R-sulf inyl) fenetyl] imidazoler og 1-[0-(R-sulfo-nyl)fenetyl]imidazoler med formelen:
og syreaddisjonssalter derav, hvor R er alkyl, alkenyl eller alkynyl hver inneholdende opptil 12 karbonatomer; fenylalkenyl eventuelt substituert med en lavere alkylgruppe; fenyl eller fenylalkyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer og fenylgruppen er i begge tilfeller eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer, trifluormetyl, en eller flere alkyl-eller alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer, nitro, cyano eller lavere alkanoylamino; naftyl eller naftyl lavere alkyl eller cykloheksyl; og R"1" er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, nitro eller cyano; og m og p er uavhengige av hverandre enten 0, 1 eller 2.
Med betegnelsen "lavere alkyl" forstås en alkylgruppe
med 1-6 karbonatomer. Med betegnelsen "alkenyl" forstås en rett eller forgrenet acyklisk hydrokarbongruppe med en karbon-til-karbon-dobbeltbinding og som inneholder 2-12 karbon-
atomer slik som allyl, 2-heksenyl, 3-oktenyl, 2-oktenyl,
2-decenyl og lignende. Betegnelsen "alkynyl" refererer seg til en rett eller forgrenet acyklisk hydrokarbongruppe som har en karbon-til-karbon-trippelbinding som inneholder 2-12 karbonatomer, slik som 2-propynyl, 3-heksynyl, 2-oktynyl og lignende. Betegnelsen "halogen "refererer seg til klor, fluor og brom. Med uttrykket "syreaddisjonssalter" forstås salter av forbindelser med formel I dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; eller organiske syrer slik som eddiksyre, propion-syre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malon-
syre, ravsyre, male'insyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre,
benzoesyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og salicylsyre.
Alle forbindelser med formel I har minst et asymmetrisk karbonatom, dvs. det karbonatom til hvilket det er knyttet
følgende gruppe
RS(0)m, H og
gruppene,
Følgelig kan forbindelser med formel I fremstilles enten i optisk aktive former, eller som racemiske blandinger. Alle forbindelser hvis intet annet er angitt, forstås å være i racemisk form. Oppfinnelsen er imidlertid ikke bare begrenset til racemiske former, men innbefatter også de individuelle optiske isomerer av forbindelser med formel I.
Hvis det er ønskelig kan racemiske mellomprodukter eller sluttprodukter oppløses i sine optiske antipoder på vanlig måte, f.eks. slik det er beskrevet i US-patentene 3.717.655 og 3.839.574 eller på annen måte (f.eks. fraksjonert utkrystallisering) av diastereomere salter dannet ved en reaksjon mellom racemiske forbindelser med formel I og en optisk aktiv syre, eller diastereomere estere dannet ved en reaksjon mellom en racemisk alkoholforløper for forbindelser med formel II og en optisk aktiv syre.
Eksempler på slike optisk aktive syrer er optisk aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, a-brom-kamfer-IT-sulfon-syre, kamfersyre, mentoksyeddiksyre, vinsyre, malinsyre, diacetylvinsyre, pyrrolidon-5-karboksylsyre og lignende. De utskilte rene diastereomere salter a<y> nevnte estere kan så spaltes på kjent måte slik at man får de respektive optiske isomerer av forbindelser med formel I eller deres forløper-alkoholer.
En foretrukken undergruppe av forbindelser med
formel I, er de forbindelser som har følgende formel
og syreaddis jonssalter av disse, hvor R, R"<*>" og p er som definert ovenfor.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor (R^")_ Cr. er mono- eller dihalogen og R er alkyl med 1-12 karbonatomer, 2-alkenyl, fenyl-2-alkenyl, klorsubstituert fenyl-2-alkenyl, benzyl, klor eller fluorsubstituert benzyl, fenyl og klorsubstituert fenyl. De mest foretrukne forbindelser er de hvor (R^)_ Jr er 2,4-diklor, 2,4-dibrom eller 2,4-difluor.
Forbindelser med formel I har antibakteriell virksomhet eller aktivitet og tilsvarende virksomhet eller aktivitet mot forskjellige typer sopp. Forbindelser med formel I har aktivitet overfor sopp-patogener både i mennesker og dyr, f.eks. følgende:
Microsporum audouini,
Microsporum gypseum,
Microsporum gypseym - canis,
Epidermophyton floccosum,
Trichophyton mentagrophytes,
Trichophyton rumbrum,
Trichophyton tonsurans,
Candida albicans, og
Cryptococcus neoformans.
I tillegg til dette har forbindelser med formel I en antibakteriell aktivitet overfor bakterie-patogener både hos mennesker og dyr, f.eks. følgende organismer:
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis,
Corynebacterium acnes,
Erysipelothrix insidiosa
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis,
Pasteurella multocida, og
Pseudomonas aeruginosa.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel I ved at man
(a) kondenserer en forbindelse med formelen:
hvor R"'" og p er som definert ovenfor, og X er en avspaltende gruppe, med en forbindelse med formelen: hvor R er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt et 1-[3-(R-tio)fenetyl]imidazol med formelen: hvor R, og p er som definert ovenfor, eller (b) oksyderer en forbindelse med formelen hvor R, R<*> og p er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor R, R^ og p er som definert ovenfor, og q er 1 eller 2, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt eller omdanner et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I til en fri base.
Den avspaltende gruppe X kan f.eks. være klor, brom eller en reaktiv estergruppe slik som CH^-SCO^-O- eller p-CH3-C6H4-S (0) 2-0-.'
1-[3-(R-tio)fenetyl]imidazoler med formel I-A fremstilles således ved å kondensere en forbindelse med formel II
med en tiol med formel III. Ved nevnte kondensering kan utgangsmaterialene og reagensene kontaktes på enhver hensiktsmessig måte og holdes på en temperatur og i et tilstrekkelig langt tidsrom til at man får en fullstendig reaksjon. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og innvinnes fra reaksjonen ved å bruke alt etter reaksjonsbetingelsene, fremgangsmåter som i seg selv er kjente, samt analoge reaksjoner. Den avspaltende gruppe X er ikke kritisk, og valget vil være avhengig av kjente reaksjonshastigheter for denne type reaksjon. Klor, brom, samt de to estergruppene som er nevnt ovenfor er kun gitt som eksempler.
Vanligvis vil reaksjonen mellom forbindelser med formel II og forbindelser med formel III utføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, eter og metanol i nærvær av natriumhydrid eller en annen egnet base ved temperaturer på 20-66°C i et tidsrom fra 30 minutter til 24 timer.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel II og forbindelser med formel III hvor R i formel III er fenyl eller fenylalkyl, blir vanligvis utført i nærvær av et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton og metanol og i nærvær av kalsiumkarbonat eller en annen egnet base under koking under tilbakeløp i tidsrom fra 30 minutter til 12 timer.
De således fremstilte 1-[p-(R-tio)fenetyl]imidazol-forbindelser med formel I-A, kan så eventuelt oksyderes, hvorved man oppnår 1-[£-(R-sulfinyl)fenetyl]- og 1-[(R-sulfonyl)-fenetyl]imidazol-forbindelser med formlene I-B og T- C, respektivt. Oksydasjonen kan utføres ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente ved å bruke hydrogenperoksyd, en organisk persyre slik som pereddiksyre, p-nitroperbenzosyre og m-klor-perbenzenosyre eller en uorganisk persyre slik som perjodsyre. Oksydasjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke m-klorperbenzosyre i et flytende reaksjonsmedium, f.eks. et klorert hydrokarbon.
I nevnte oksydasjon kan utgangsmaterialene og reagensene kontaktes på enhver hensiktsmessig måte og holdes på en egnet temperatur i tilstrekkelig langt tidsrom til å få en fullstendig reaksjon. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og innvinnes fra reaksjonen ved at man bruker kjente fremgangsmåter for gjennomføring av slike reaksjoner eller analoge reaksjoner.
Når forbindelser med formel I-A bringes i kontakt med en eller flere ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel, f.eks. m-klorperbenzosyre, ved temperaturer fra -30°C til +30°C, fortrinnsvis i et organisk medium slik som kloroform, i et tidsrom fra 30 minutter til 6 timer, få fremstilt de tilsvarende sulfinylprodukter med formel I-B. På tilsvarende måte vil man når forbindelser med formel I-A bringes i kontakt med fra to eller flere ekvivalenter av oksydasjonsmidlet, f.eks. m-klorperbenzosyre, ved temperaturer på 0°C-60°C, fortrinnsvis i et organisk medium slik som kloroform, i et tidsrom på 1-24 timer, få fremstilt de tilsvarende sulfonyl-produkter med formel I-C.
Forbindelser med formel I kan isoleres som frie
baser, men ettersom mange av forbindelsene i baseform er oljer eller gummiaktige stoffer, er det mer. hensiktsmessig å isolere og karakterisere forbindelsene som syreaddisjonssalter. Disse salter kan fremstilles på vanlig måte, dvs.
man omsetter baseforbindelsen med en egnet uorganisk eller organisk syre. Hvis det er ønskelig, kan saltene lett omdannes til forbindelser i baseform ved at de behandles med alkali, f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natrium-eller kaliumhydroksyd.
Utgangsforbindelsene med formel II, hvor R"<*>" er metyl, metoksy, halogen og nitro er beskrevet sammen med fremgangsmåte for deres fremstilling i US-patent 3.679.697. Forbindelser med formel II hvor R"<*>" er forskjellig fra de grupper som er nevnt i ovennevnte patent kan fremstilles analogt,
dvs. ved en bromeringav et passende acetofenon, hvoretter det resulterende 2-brom-acetofenom omsettes med imidazol, og hvorpå man reduserer den resulterende 2-(1-imidazolyl)acetofenon-forbindelse med natriumtetrahydroborat, hvoretter den resul-terende 1-imidazoletanol-forbindelse omsettes med et tionyl-halogenid, hvorved man får 1- ((3-halogenfenetyl) imidazol-forbindelser med formel II.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling A
En blanding av 1,52 g 4-merkaptoacetofenon, 1,72 g 4-metoksybenzylklorid og 1,5 g vannfritt kaliumkarbonat i 50
ml aceton ble omrørt og kokt under tilbakeløp i nitrogen.
Etter 4 timer ble oppløsningsmidlet og overskuddet av 4-metoksybenzylklorid fordampet under vakuum, og vann ble tilsatt til resten. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra cykloheksan, og ga 4-(4'-metoksybenzyltio)-acetofenon.
På lignende måte kan man ved å erstatte nevnte 4-metoksybenzylklorid med andre fenylalkylhalogenider eller substituerte fenylalkylhalogenider med inneholdende minst en substituent på fenylgruppen som definert, gi de tilsvarende substituerte fenylalkyltioacetofenoner.
Utgangsforbindelsene med formel II ble fremstilt fra
de ovenfor substituerte fenylalkyltioacetofenoner ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patent 3.679.697.
Fremstilling B
En blanding av 2 g 4-metyltioacetofenon, 5 g eddiksyre og ca. 3,8 g 30% hydrogenperoksyd ble holdt på 85°C-95°C inntil man fikk startet en eksoterm reaksjon. Etter at reaksjonen var avsluttet, tilsatte man 0,002 g palladium på
karbon, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatome-jord. Filtratet ble avkjølt for å få utfelt produktet som så ble isolert ved filtrering, og det ble så lufttørket og man fikk 4-metylsulfonylacetofenon.
På lignende måte ved å erstatte 4-metyltioacetofenon
med andre tioacetofenoner, f.eks. følgende forbindelser:
4-t-butyltioacetofenon,
4-benzyltioacetofenon,
4- (41-klorbenzyltio)acetofenon,
4-(4<1->metoksybenzyltio)acetofenon,
4-fenyltioacetofenon, og
4- (41-klorfenyltio)acetofenon
fikk man fremstilt de følgende sulfonylsubstituerte acetofenoner:
4-t-butylsulfonylacetofenon, 4-benzylsylfonylacetofenon, 4- (4'-klorbenzylsulfonyl)acetofenon, 4-(4<1->metoksybenzylsulfonyl)acetofenon, 4-fenylsulfonylacetofenon, og 4 - (4'-klorfenylsulfonyl)acetofenon.
Utgangsforbindelsene med formel II ble fremstilt av de ovennevnte sulfonylsubstituerte acetofenoner slik det er beskrevet i US-patent 3.679.697.
Eksempel 1
A) En blanding av 1 g 1-(2,4,Ø-triklorfenetyl)-imidazol, 1,8 g 3,4-diklortiofenyl og 1,5 g kaliumkarbonat i 50 ml aceton ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, og resten ble tilsatt 20 ml vann. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble vasket med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 1-[2,4-diklor-3-(3',4<1->diklorfenyltio)fenetyl]imidazol.
Oksalatsaltet av den frie base ble fremstilt ved den dråpevis tilsetning av en oksalsyreeteroppløsning til den frie base i eter inntil man fikk en fullstendig utfelling. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av aceton og etylacetat, hvorved man fikk l-[2,4-diklor-3-(3<1>,4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazoloksalat, smeltepunkt 161,5-163,5°C.
B) På tilsvarende måte ved å anvende andre utgangsforbindelser med formel II isteden for nevnte 1-(2,4,3-triklorfenetyl)imidazol fikk man fremstilt følgende l-[3_
(3',4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazoler, som i de tilfeller hvor det er angitt, er ytterligere karakterisert som syreaddis jonssalter ved at de frie forbindelser ble behandlet på vanlig måte med en passende syre: 1- [4-t-butyl-|3- (3* , 4 ' -diklorfenyltio) fenetyl] imidazol,
nitratsalt, dekomponering 142,5-146,5°C,
1-[3,4-diklor-Ø-(3',4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 133-137°C,
1-[2,4-dibrom-p-(3',4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 132,5-134,5°C,
1-[2,4-difluor-p-(3',4<1->diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 172,5-175°C,
C) På lignende måte ved å anvende andre utgangsforbindelser med formel II isteden for nevnte 3,4-diklortiofenyl, f.eks. 4-klortiofenyl og 2,4-diklortiofenol og ved å bruke de ovenfor angitte utgangsforbindelser med formel II, fikk man fremstilt de følgende 1-[0-(R-tio)fenetyl]imidazoler som i visse tilfeller som angitt i den nedenforstående oppsetning, ble videre karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre: 1- [|3- (4 ' -klorfenyltio) fenetyl] imidazol, oksalatsalt,
dekomponering 147,5-149°C,
1-[4-klor-Ø-(4'-klorfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 190-191°C,
1- [2,4-diklor-p-(41-klorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 169,5-170°C,
1- [2,4-diklor-p-(21,4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 150-151°C,
1-[3,4-diklor-3-(4<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 123-125,5°C,
1-[3,4-diklor-3-(2',4'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, dekomponering 169-171,5°C,
Eksempel 2
A) En oppløsning av 1 g 1-(2,4,3-triklorfenetyl)-imidazol i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en blanding av 1 g 2,4-diklorbenzylmerkaptan og 220 mg av en 56% natrium-hydriddispersjon i 40 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet under vakuum hvoretter resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble så vasket med 50 ml av en mettet natrium-kloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 1- [2, 4-diklor-fi- (2 ' , 4 1 - diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol.
Nitratsaltet av den frie basen ble fremstilt ved dråpevis tilsetning av salpetersyre til den frie base i eter inntil man fikk en fullstendig utfelling. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 1-[2,4-diklor-3-(2 *,4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imida-zolnitrat, dekomponering 133,5-134,5°C. B) På lignende måte fikk man ved å bruke andre utgangsforbindelser med formel II, f.eks. de som er angitt under avsnitt B i eksempel 1, fremstilt følgende l-[B-(2',4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol som videre ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre: 1-[3,4-diklor-3-(2',4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 107-110°C.
C) På lignende måte ved å anvende andre utgangsforbindelser med formel III istedet for 2,4-diklorbenzylmerkaptan, f.eks. 4-klorbenzylmerkaptan, 3,4-diklorbenzylmerkaptan eller heptylmerkaptan og bruke utgangsforbindelser med formel II som er angitt under avsnitt B i eksempel 1, fikk man fremstilt de følgende 1-[3-(R-tio)fenetyl].imidazoler som videre ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre: 1-[4-t-butyl-3~(4'-klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 156-158,5°C,
1-[4-n-butoksy-3~(4<1->klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 113-114°C,
1-[4-n-butoksy-3_(n-heptyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 124,5-130°C,
1-[4-klor-3~(4'-klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 148-149,5°C, nitratsalt, smeltepunkt 103,5-105,5°C,
1-[2,4-diklor~3-(4<1->klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 130,5-132°C,
1-[2,4-diklor-3~(3',4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 95-96,5°C,
1-[2,4-diklor-p-(n-heptyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 106-109°C,
1- [3, 4-diklor-3-'(4 1 -klorbenzyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 174-175°C,
1-[3,4-diklor-p-(3',4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 176-177,5°C,
1-[2,4-dibrom-p-(4'-klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 126,5-128°C,
5 1-[2,4-difluor-3-(3<1>,4'-diklorbenzyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, dekomponering 89,5-93,5°C,
1-[2-trifluormetyl-3~(3',4'-diklorbenzyltio)fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 134,5-137°C.
Eksempel 3
0 Ved å gjenta fremgangsmåten fra avsnitt A i eksempel 1
og ved å bruke 1-(2,4,3-triklorfenetyl)imidazol og l-(3,4,3-triklorfenetyl)imidazol som utgangsforbindelser med formel II
og ved å bruke 4-trifluormetyltiofenol, 4-klor-3-trifluormetyltiofenol, 3,4,5-triklortiofenol og pentaklortiofenol 15 som utgangsforbindelser med formel III fikk man fremstilt følgende 1-[3_(R-tio)fenetyl]imidazoler som videre i visse tilfeller ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre:
1-[2,4-diklor-3~(4'-trifluormetylfenyltio)fenetyl]-
20 imidazol, oksalatsalt, dekomponering 178-178,5°C, 1-[2,4-diklor-3-(4<1->klor-3'-trifluormetylfenyltio)-
fenetyl]imidazol, oksalatsalt, dekomponering 186-187,5°C,
1-[2,4-diklor-3~(3<1>,4',5<1->triklorfenyltio)fenetyl]-
25 imidazol, nitratsalt, dekomponering 178-185,5°C, 1-[2,4-diklor-3~(pentaklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 201-202,5°C, 1-[3,4-diklor-3~(4<1->trifluormetylfenyltio)fenetyl]-
imidazol, oksalatsalt, dekomponering 170-171°C, 30 l-[3,4-diklor-3-(4'-klor-3'-trifluormetylfenyltio)-fenetyl]imidazol, oksalatsalt, dekomponering 165-166°C.
Eksempel 4
Ved å gjenta fremgangsmåten fra avsnitt A i eksempel
35 2, men ved å bruke andre utgangsforbindelser med formel III istedet for 2,4-diklorbenzylmerkaptan, fikk man fremstilt de følgende 1-[2,4-diklor-3~(R-tio)fenetyl]imidazoler som i visse tilfeller ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved be-landling.på vanlig måte med en passende syre: 1- [2 , 4-diklor-(3- (n-pentyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, løper sammen ved 99°C,
1-[2,4-diklor-p-(n-oktyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 101,5-103,5°C,
1- [2 , 4-diklor-|3- (n-nonyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, blir geleaktig ved 82,5°C,
1- [2 , 4-diklor-(3- (n-dodecyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 124,5°C, 1-[ 2,4-diklor-p-(oktadecyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, blir geleaktig ved 91,5-150°C, 1- [ 2, 4-diklor-|3- (3-fenylpropyltio) fenetyl ] imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 87,5-90°C,
1- [2, 4-diklor-|3- (cykloheksyltio) fenetyl] imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 114,5-117,5°C,
1-[2,4-diklor-p-(cykloheksylmetyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 122,5-140°C,
1- [2, 3-diklor-[3- (cykloheksyletyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 104-108,5°C,
1- [2, 4-diklor-|3- (allyltio) fenetyl) imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 84,5-123°C,
1-[2,4-diklor-3-(2-oktenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 112,5-116,5°C,
1-[2,4-diklor-p-(3-fenyl-2-propenyltio)fenetyl]-imidazol, oksalatsalt, dekomponering 151-160,5°C,
1- [2 , 4-diklor-3- (4 1 -klorfenyl) -2-propenyltio) fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 123-126°C,
1- [2, 4-diklor-(3- ( 3-heksynyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 90,5-95°C,
1-[2,4-diklor-3~(2-oktynyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, dekomponering 118-119,5°C,
1-[2,4-diklor-p-(benzyltio)fenetyl]imidazol, nitratsalt,
smeltepunkt 110-112°C,
1-[2,4-diklor-3-(4<1->metylbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 110,5-112°C,
1- [2 , 4-diklor-|3- (4 1 -t-butylbenzyltio) fenetyl] imidazol,
nitratsalt, idekomponering 162,5-163°C,
m
1-[2,4-diklor-p-(4<1->trifluormetylbenzyltio)fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 112-114°C,
1-[2,4-diklor-p-(4'-metoksybenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 118-119,5°C,
1-[2,4-diklor-p-(3<1>,4',5'-trimetoksybenzyltio)fenetyl]-imidazol, oksalatsalt, blir geleaktig ved 147°C,
1-[2,4-diklor-3-(2■,4',5'-triklorbenzyltio)fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 172,5-173,5 C, 1-[2,4-diklor-3~(4'-brombenzyltio)fenetyl]imidazol, nitratsalt, dekomponering 137-138°C,
1-[2,4-diklor-p-(4<1->fluorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering.104,5-107,5°C,
1-[2,4-diklor-3-(4<1->nitrobenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 129,5-132°C, 1- [2,4-diklor-p-(4'-cyanobenzyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 119,5-123°C.
Eksempel 5
Ved å gjenta fremgangsmåten fra avsnitt A i eksempel 1 og ved å bruke 1- (4 , [3-diklorf enyletyl) imidazol og 1- (2,4,(3-) triklorfenetyl)imidazol som utgangsforbindelser med formel II
og bruke andre utgangsforbindelser med formel III isteden for 3,4-diklortiofenol, fikk man fremstilt følgende 1-[4-klor-3-(R-tio)fenetyl]imidazoler og 1-[2,4-diklor-3~(R-tio)fenetyl]-imidazoler som videre ble karakterisert som syreaddisjonssalter i visse tilfeller ved behandling på vanlig måte med en passende syre: 1-[4-klor-3-(fenyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt,
dekomponering 166-167°C,
1-[4-klpr-3-(2-naftyltio)fenetyl]imidazol, oksalat-
3 salt, smeltepunkt 193,5-194°C,
1-[4-klor-3~(4<1->metylfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 199,5-200°C,
1-[4-klor-3~(4'-metoksyfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 177-178°C,
5 1-[4-klor-3~(3'-metoksyfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 164,5-165,5°C, 1-[4-klor-3~(2<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 177-178°C,
1- [4-klor-|3- (3 ' -klorfenyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 169,5-171,5°C,
1-[4-klor-3-(2',5'-diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 181,5-183,5°C,
1-[4-klor-3~(4<1->bromfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 185-186,5°C,
■ 1-[4-klor-3~ (41-fluorfenyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 182,5-183°C,
1-[4-klor-3-(4<1->nitrofenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 203-204,5°C,
1-[4-klor-3_(4'-acetamidofenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 149,5-152°C.
Eksempel 6
En oppløsning av 400 mg 1-[4-klor-3~(4<1->aminofenyl-tio)fenetyl]imidazol-oksalat i 20 ml tetrahydrofuran inneholdende 1 ml trietylamin ble tilsatt 0,5 ml heksanoylklorid. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble oppløs-ningsmidlet fordampet under vakuum, og resten ble tilsatt vandig kaliumkarbonat. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan, hvoretter den organiske fase ble surgjort med oksalsyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av aceton og etylacetat,
og man fikk fremstilt 1-[4-klor-3~(4<1->heksanoylaminofenyl-tio)fenetyl]imidazol-oksalat, smeltepunkt 98,5-102°C. Eksempel 7 1 g 1-[4-klor-3~(4<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol-nitrat ble behandlet med vandig kaliumkarbonat inntil man fikk en pH på ca. 11, hvoretter man fikk utfelt den frie base, dvs. 1-[4-klor-3~(4<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol. Denne forbindelse ble så ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat og fordampet. Den resulterende rest i 50 ml kloroform ved 0°C ble langsomt under omrøring tilsatt en oppløsning av 700 mg 85% m-klorperbenzosyre i 50 ml kloroform. Etter at tilsetningen var ferdig fortsatte man omrøringen ved 0°C i ca. 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen vasket med vandig kaliumkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat og fordampet.
Resten ble utkrystallisert fra benzen, og man fikk l-[4-klor-3-(4'-klorfenylsulfinyl)fenetyl]imidazol, smeltepunkt 139-140°C, som videre ble karakterisert som oksalatsaltet med et smeltepunkt på 167-167,5°C.
På lignende måte ved å bruke samme fremgangsmåte på de 1-[3~(R-tio)fenetyl]imidazol-salter som er fremstilt som beskrevet i eksemplene 1 til 6, fikk man fremstilt de tilsvarende 1-[3-(R-sulfinyl)fenetyl]imidazoler som videre kan karakteriseres ved at man på vanlig måte omdanner de til de angitte syreaddisjonssalter, f.eks. ble følgende forbindelser fremstilt: 1-[2,4-diklor-3~(n-dodecylsulfinyl)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 134-138°C,
1-[4-klor-3~(4'-klorbenzylsulfinyl)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 161,5-162°C.
Eksempel 8
1 g 1-[4-(klor-3-(4<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol-nitrat ble behandlet ved vandig kaliumkarbonat inntil man fikk en pH på ca. 11, og man fikk utfelt den frie base, dvs. 1-[4-klor-3-(4'-klorfenyltio)fenetyl]imidazol som ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket med • magnesiumsulfat og fordampet. Den resulterende rest i 50 ml kloroform ved romtemperatur ble langsomt under omrøring tilsatt en oppløsning av 1,7 g 85% m-klorperbenzosyre i 50 ml kloroform. Etter at tilsetningen var ferdig, fortsatte man omrøring ved romtemperatur i ca. 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen vasket med vandig kaliumkarbonat og vandig natriumklorid, så tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble utkrystallisert fra benzen, og man fikk l-[4-klor-3-(4'-klorfenylsulfonyl)fenetyl]imidazol, smeltepunkt 176-178,5°C.
På lignende måte ved å bruke samme fremgangsmåte på de 1-[3-(R_tio)fenetyl]imidazoler eller syreaddisjonssalter hvis fremstilling er beskrevet i eksemplene 1 til 6, fikk man fremstilt de tilsvarende 1-[3-(R-sulfonyl)-fenetyl]imidazoler som videre på vanlig måte kan omdannes til de angitte syreaddis jonssalter for ytterligere karakterisering, f.eks. ble følgende forbindelser fremstilt: 1- [2 , 4-diklor-(3- (dodecylsulfonyl) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 105,5-110°C, 1-[4-klor-(3-(4'-klorbenzylsulfonyl)fenetyl]imidazol, nitratsalt, dekomponering 181°C, og så videre.
Eksempel 9
En oppløsning av 85% m-klorperbenzosyre i kloroform
(2 g/100 ml) ble dråpevis iløpet av en time tilsatt en omrørt oppløsning av 2,53 g 1- [|3-klor-4-metyltiofenetyl] imidazol i 150 ml kloroform ved 0°C. Etter 6 timer ble den resulterende oppløsning vasket med vandig kaliumkarbonat og med vann. Den organiske fase ble utskilt og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 1-[p-klor-4-metylsulfinyl-fenetyl]imidazol.
Eksempel 10
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1 og ved å bruke reaktanter som passer til de spesielle 1- [(3- (R-tio) - fenetyl]imidazol man ønsker å fremstille, fikk man fremstilt de følgende forbindelser som videre ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre.
1-[2,4-diklor-p-(4'-nitro-3-trifluormetylfenyltio)-fenetyl]imidazol, nitratsalt, dekomponering 127,5-130,5°C,
1-[4-trifluormetyl-Ø-(4<1->tert.-butylfenyltio)fenetyl]-imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 161-162°C,
1-[2,4-dimetyl-3-(3',4'-diklorfenyltio)fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 165,5-166 C,
1-[4-metoksy-Ø-(3',4<1->diklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 145,5°C,
1,[4-metoksy-p-(4'-tert.-butylfenyltio)fenetyl]-imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 139,5-141,5°C,
1-[2,4-metoksy-Ø-(3<1>,4'-diklorfenyltio)fenetyl]-imidazol, nitratsalt, dekomponering 155,5-158°C,
1-[4-nitro-p-(pentaklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, dekomponering 163,5-165,5°C,
1-[2,4-diklor-Ø-(n-butoksyfenyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 143-144°C, 1-[4-cyano-Ø-(pentaklorfenyltio)fenetyl]imidazol,
nitratsalt, smeltepunkt 182,5-183,5°C (skummende).
Eksempel 11
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 2, samt å bruke de reaktanter som er nødvendige for å få fremstilt det spesielt ønskede 1-[0-(R-tio)fenetyl]imidazol, fikk man fremstilt følgende forbindelser som videre ble karakterisert som syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte med en passende syre: 1- [2 , 4-dif luor-(3- (n-nonyltio) fenetyl] imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 79,5-84°C,
1-[2,4-dimetyl-Ø-(4'-klorbenzyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, dekomponering 80,5-83°C,
1-[4-metoksy-Ø-(3-fenylpropyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 75-83°C,
1-[4-metoksy-3-(n-dodecyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 90-93°C,
1-[2,4-diklor-Ø-(1<1->naftylmetyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, som løper sammen ved 86°C, skummer ved 86-121,5°C,
1-[4-klor-Ø-(etyltio)fenetyl]imidazol, oksalatsalt,
smeltepunkt 157-158°C,
1-[2,4-diklor-3_(n-undec-10-enyltio)fenetyl]imidazol,
oksalatsalt, smeltepunkt 82-107°C,
1-[2,4-diklor-3~(3-(4'-metylfenyl)prop-2-enyltio)-fenetyl]imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 133,5-137°C,
1-12,4-diklor-3-(3-(4'-tert.-butylfenyl)prop-2-enyl-tio)fenetyl]imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 147-153,3°C,
1-[2,4-diklor-p-(4-fenylbut-3-enyltio)fenetyl]imidazol, 1-[2,4-diklor-3-(3-(4<1->klorfenyl)propyltio)fenetyl]-imidazol, oksalatsalt, smeltepunkt 111-113°C.
Eksempel 12
Salpetersyre (70% d=l,42) ble dråpevis tilsatt en omrørt oppløsning av 2,5 g 1-[4-klor-3~(4'-klorfenyltio)-fenetyl]imidazol i 40 ml vannfri eter inntil man fikk en fullstendig utfelling. Produktet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket. Omkrystallisering fra etylacetat gir 1-[4-klor-Ø-(4<1->klorfenyltio)fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 136,5-137,5°C.
På lignende måte kan alle forbindelser med formel I i baseform omdannes til syreaddisjonssalter ved behandling på vanlig måte ved en passende 'syre.
Den antibakterielle aktivitet for visse forbindelser med formel I og for Keflin (natriumsalt av 7- (tiofen-2-acetamido)cefalosporaninsyre) ble vist ved følgende fremgangsmåte .
Streptococcus faecalis, en gram(+) bakterie ble dyrket ved 37°C i Brain-Heart infusjonsmedium (Difco.). Etter 24 timer ble kulturen fortynnet til en konsentrasjon på 1x10 g celler pr. ml med vekstmediet. Denne suspensjon på 0,05 ml ble tilsatt forskjellige fortynninger av prøvefor-bindelsene.
Prøveforbindelsene ble oppløst i dimetylsulfoksyd, etanol eller vann ved en konsentrasjon på 10 mg/ml og deretter fortynnet med sterilt vann til en lageroppløsning med en konsentrasjon på 100 yg/ml. Fra denne lageroppløsning ble det så uttatt passende fortynninger. Ca. 4 ml fra hver fortynning ble tilsatt et sterilt prøverør, og hvert rør ble så tilsatt 0,05 ml av det ovennevnte fremstilte inokulum. Inkuberingen ble utført i 24 timer, og man bestemte den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC), som er den konsentrasjon ved hvilken man ikke kan påvise noen vekst.
Virksomheten overfor sopp for visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og for Miconazole (l-[2,4-diklor-Ø-(2',4'-diklorbenzyloksy)fenetyl]imidazol-nitrat)
ble vist ved den følgende fremgangsmåte.
Trichophyton rubrum ble dyrket på Sabourad Dextrose-agar (Difco) ved romtemperatur i 14 dager. Soppmatten ble så fjernet fra agaren og homogenisert til en fin suspensjon i Sabourad Dextrose-medium. Denne suspensjonen ble fortynnet til en ensartet konsentrasjon (OD på 0,1 ved 600 nm), og 0,05 ml ble tilsatt forskjellige fortynninger av prøveforbind-elsene.
Prøveforbindelsene ble oppløst i dimetylsulfoksyd, etanol eller vann med en konsentrasjon på 10 mg/ml og deretter fortynnet med sterilt vann til en konsentrasjon på 100 yg/ml. Fra denne lageroppløsningen utførte man så passende fortynninger. Ca. 4 ml av hver fortynning ble tilsatt et sterilt prøverør, og hvert rør ble så tilsatt 0,0 5 ml av det ovennevnte inokulum. Inkuberingen ble utført i fra 7 til 14 døgn avhengig av veksten i den negative kontrollen.
Den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC), dvs. den konsentrasjon ved hvilken man ikke kan påvise noen synlig vekst, ble så bestemt for hver prøveforbindelse og for Miconazole.
De oppnådde resultater en angitt i tabell I.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-[0-(R-tio)fenetyl]imidazoler med den generelle formel:og syreaddisjonssalter derav, hvor R er alkyl, alkenyl eller alkynyl hver inneholdende opptil 12 karbonatomer; fenylalkenyl eventuelt substituert med en lavere alkylgruppe; fenyl eller fenylalkyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer og fenylgruppen er i begge tilfeller eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer, trifluormetyl, en eller flere alkyl-eller alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer, nitro, cyano eller lavere alkanoylamino; naftyl eller naftyl lavere alkyl eller cykloheksyl; og R"<*>" er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, nitro eller cyano; og m og p er uavhengige av hverandre enten 0, 1 eller 2, karakterisert ved at man: (a) kondenserer en forbindelse med formelen:hvor R^ og p er som definert ovenfor, og X er en avspaltende gruppe med en forbindelse med formelen:hvor R er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt et 1-[0-(R-tio)fenetyl]imidazol med formelen:nvor R, R"<*>" og p er som definert ovenfor, eller (b) oksyderer en forbindelse med formelen:hvor R, R"<*>" og p er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formelen:hvor R, R"<*>" og p er som definert ovenfor og q er 1 eller 2, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt eller omdanner et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I til en fri base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50838474A | 1974-09-23 | 1974-09-23 | |
| US59362075A | 1975-07-07 | 1975-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753048L NO753048L (no) | 1976-03-24 |
| NO144345B true NO144345B (no) | 1981-05-04 |
| NO144345C NO144345C (no) | 1981-08-12 |
Family
ID=27056177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753048A NO144345C (no) | 1974-09-23 | 1975-09-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virkse omme 1-(beta-(r-tio)fenetyl)imidazoler og derivater av diss |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910344B2 (no) |
| AR (1) | AR224222A1 (no) |
| AU (1) | AU496881B2 (no) |
| CA (1) | CA1064040A (no) |
| CH (1) | CH623813A5 (no) |
| DE (1) | DE2541833A1 (no) |
| DK (1) | DK155283C (no) |
| FI (1) | FI64583C (no) |
| FR (1) | FR2285126A1 (no) |
| GB (1) | GB1485719A (no) |
| HK (1) | HK8380A (no) |
| IE (1) | IE43267B1 (no) |
| IL (1) | IL47885A (no) |
| MX (1) | MX4832E (no) |
| MY (1) | MY8000270A (no) |
| NL (1) | NL174462C (no) |
| NO (1) | NO144345C (no) |
| SE (1) | SE428471B (no) |
| YU (3) | YU39746B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA755100B (en) * | 1974-09-23 | 1977-03-30 | Syntex Inc | 1-(b-(r-thio) phenethyl) imidazoles and derivatives thereof |
| EP0013786B1 (en) * | 1979-01-22 | 1982-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
| JPS63156228U (no) * | 1987-04-01 | 1988-10-13 | ||
| DE3939525A1 (de) * | 1989-11-30 | 1991-06-06 | Hoechst Ag | Mit mehrfach ungesaettigten resten substituierte aryl-alkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1303672B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| CN116063234B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-11-24 | 山东京卫制药有限公司 | 一种硝酸硫康唑的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| SE364275B (no) * | 1971-06-17 | 1974-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1975
- 1975-08-06 IL IL47885A patent/IL47885A/xx unknown
- 1975-08-18 CA CA233,620A patent/CA1064040A/en not_active Expired
- 1975-08-19 AU AU84081/75A patent/AU496881B2/en not_active Expired
- 1975-08-20 MX MX755341U patent/MX4832E/es unknown
- 1975-08-28 GB GB35569/75A patent/GB1485719A/en not_active Expired
- 1975-08-29 NL NLAANVRAGE7510224,A patent/NL174462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-03 AR AR260311A patent/AR224222A1/es active
- 1975-09-05 NO NO753048A patent/NO144345C/no unknown
- 1975-09-05 YU YU2244/75A patent/YU39746B/xx unknown
- 1975-09-19 IE IE2061/75A patent/IE43267B1/en unknown
- 1975-09-19 DE DE19752541833 patent/DE2541833A1/de active Granted
- 1975-09-19 JP JP50113538A patent/JPS5910344B2/ja not_active Expired
- 1975-09-19 FI FI752614A patent/FI64583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 FR FR7529009A patent/FR2285126A1/fr active Granted
- 1975-09-22 SE SE7510595A patent/SE428471B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 CH CH1225575A patent/CH623813A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 DK DK427075A patent/DK155283C/da active
-
1980
- 1980-03-06 HK HK83/80A patent/HK8380A/xx unknown
- 1980-12-31 MY MY1980270A patent/MY8000270A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-21 YU YU02269/81A patent/YU226981A/xx unknown
- 1981-09-21 YU YU02270/81A patent/YU227081A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5910344B2 (ja) | 1984-03-08 |
| IL47885A0 (en) | 1975-11-25 |
| IE43267B1 (en) | 1981-01-28 |
| YU227081A (en) | 1982-02-28 |
| DK427075A (da) | 1976-03-24 |
| AR224222A1 (es) | 1981-11-13 |
| NO753048L (no) | 1976-03-24 |
| FR2285126A1 (fr) | 1976-04-16 |
| JPS5157828A (en) | 1976-05-20 |
| IL47885A (en) | 1979-01-31 |
| FI752614A (no) | 1976-03-24 |
| GB1485719A (en) | 1977-09-14 |
| FI64583C (fi) | 1983-12-12 |
| DE2541833A1 (de) | 1976-04-01 |
| SE428471B (sv) | 1983-07-04 |
| YU226981A (en) | 1982-02-28 |
| FR2285126B1 (no) | 1979-09-14 |
| DE2541833C2 (no) | 1989-09-14 |
| MY8000270A (en) | 1980-12-31 |
| YU224475A (en) | 1982-02-28 |
| NL174462B (nl) | 1984-01-16 |
| MX4832E (es) | 1982-10-26 |
| NL174462C (nl) | 1984-06-18 |
| NL7510224A (nl) | 1976-03-25 |
| CH623813A5 (en) | 1981-06-30 |
| FI64583B (fi) | 1983-08-31 |
| AU496881B2 (en) | 1978-11-09 |
| DK155283C (da) | 1989-07-24 |
| AU8408175A (en) | 1977-02-24 |
| SE7510595L (sv) | 1976-03-24 |
| CA1064040A (en) | 1979-10-09 |
| HK8380A (en) | 1980-03-14 |
| DK155283B (da) | 1989-03-20 |
| YU39746B (en) | 1985-04-30 |
| NO144345C (no) | 1981-08-12 |
| IE43267L (en) | 1976-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG65483B1 (bg) | Метод за получаване на производни на 4-трифлуорметилсулфинилпиразол | |
| DK145644B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser | |
| EP2325173A1 (de) | Verfahren zum Herstellen von 5-Fluor-1-alkyl-3-fluoralkyl-1H-pyrazol-4-carbonsäurechloriden | |
| KR20180059471A (ko) | 3-플루오로알킬-1-메틸피라졸-4-카르복실산의 제조 방법 | |
| US4055652A (en) | 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof | |
| US4123542A (en) | Derivatives of N-alkyl imidazoles | |
| DE2504114A1 (de) | Imidazoliumsalze | |
| IL94559A (en) | Preparation of pyrazole and its history | |
| NO166281B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| NO144345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virkse omme 1-(beta-(r-tio)fenetyl)imidazoler og derivater av diss | |
| TWI413498B (zh) | 亞磺醯化吡唑衍生物之方法 | |
| JPS6028820B2 (ja) | 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体 | |
| CA1155857A (en) | 1-phenethylimidazole derivatives | |
| TWI564292B (zh) | For the preparation of N-substituted pyrazole compounds | |
| CN110903225A (zh) | 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 | |
| DD237836A5 (de) | Verfahren zur synthese der diastereomeren formen von triazolyl-o,n-acetalen | |
| JPS649317B2 (no) | ||
| HU178648B (en) | Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers | |
| DE60313124T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer 1,2,3-triazolverbindung | |
| EP0044009B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2,2-Trichlor-1-hydroxy-ethyl)-phenolen | |
| US3962260A (en) | 6-hydrazino-2,3,5-trihalo-4-alkylthio pyridines and method of preparing same | |
| JPS5845428B2 (ja) | 真菌または細菌の発育を阻止する化合物 | |
| WO2017171095A1 (ja) | アゾール誘導体の製造方法およびその中間体化合物 | |
| NO145058B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater | |
| BR102018015115B1 (pt) | Processo de preparação de intermediários |