CH629786A5

CH629786A5 - Verfahren zur herstellung von neuen azolyl-9,10-dihydro-anthracen-derivaten.

Info

Publication number: CH629786A5
Application number: CH1298677A
Authority: CH
Inventors: Karl Heinz Buechel; Wolfgang Kraemer; Manfred Plempel; Ingo Haller
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-10-30
Filing date: 1977-10-25
Publication date: 1982-05-14
Also published as: GB1534835A; NL7711830A; JPS5356666A; US4183940A; ATA773277A; FI773209A; FR2369278B1; DK480377A; FR2369278A1; BE860249A; IL53243A0; ES463647A1; DE2650171A1; SE7712111L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azolyl-9,10-dihydroanthracen-Derivaten und deren Salzen, welche vorzugsweise als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika, verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt geworden, dass bestimmte Imidazo-lyldibenzo-Derivate, wie beispielsweise lO-Imidazol-l-yl-lO-phenylxanthin und -thioxanthin oder9-Imidazol-l-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren und 5-Imidazol-l-yl-5-(4-me-thylthiophenyl)-[a,d]-dibenzocycloheptan, gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 1 811 654). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.

Es wurde gefunden, dass die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate der Formel I

(I)

steht, und

Hai für Chlor oder Brom steht, mit Azolen der Formel III

45

50

HN,

V

(III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und 55 gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in deren Salze überführt.

Erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen, in denen der Rest B für die Gruppierung

I

65 A"

- C

I

steht, können in der eis (meso)- oder trans-Form bzw. als

629786

Gemische beider Formen vorliegen.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate beispielsweise eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolyl-dibenzo-Derivate, wie beispielsweise lO-Imidazol-l-yl-lO-phenyl-xanthin und -thioxanthin oder 9-Imidazol-l-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren und 5-Imi-dazol-1 -yl-5-(4-methylthiophenyl)-[a,d]-dibenzocycloheptan,

♦ u

H

Verwendet man 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der welche chemisch und wirkungsmässig naheliegende Verbindungen darstellen. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe stellen somit im allgemeinen eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-1-oxo-anthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Base

-HCl

->

Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

u

Base

-N-H

-HCl

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel sind X, Y und Z gleich oder verschieden und stehen vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei als Beispiele Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl genannt sind; Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlen-Stoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt; sowie vorzugsweise für Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Der Index n steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0 bis 3. B1 und Hai haben die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe verwendbaren 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate sind bekannt (vgl. Beilstein H 7,530, E II 493; H 5,745, E II 681 und dort zitierte Literaturstellen) bzw. können sie nach den dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie z.B. durch Chlorierung bzw. Bromierung von 9,10-Dihydro-anthracen-Derivaten der Formel IV

40

45

SO

SS

Y„

n

(IV)

65

in welcher

X, Y, Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, und B2 für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

- C -x.

I \^r n

OH

steht.

Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (IV)

sind ebenfalls bekannt (vgl. Beilstein H 6,1061; H 7, II 713; H 8,215 und dort zitierte Literaturstellen) bzw. können sie nach den dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie beispielsweise durch Umsetzung der jeweiligen Anthrachinone mit den entsprechenden Grignard-Verbindungen. Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (IV), in welcher B2 für die CO-Gruppe steht, werden normalerweise dann erhalten, wenn man auf 1 bis 2 Mol Anthrachinon 1 Mol Grignard-Verbindung einsetzt, und die, in welcher B2 für die

60

>C(OH>

n

Gruppierung steht, wenn man auf 1 Mol Anthrachinon 2 Mol Grignard-Verbindung einsetzt.

Als Beispiele für die erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (II) seien genannt:

629786

4

9-Chlor-9,10-dihydro-10-oxo-9-phenyl-anthracen 9-Brom-9,10-dihydro-10-oxo-9-phenyl-anthracen 9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-1 -oxo-anthracen 9-Chlor-9-(3-chlorphenyl)-9,10-dihydro-1 -oxo-anthracen 9-Chlor-9-(2-chlorphenyl)-9,10-dihydro-1 -oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-methylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-ChIor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9-(2,4-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-10-oxo-anthracen

9-Chlor-9-(2,3-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-10-oxo-anthracen

9-Brom-9-(4-bromphenyl)-9,10-dihydro-1 -oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-fluorphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-10-oxo-9-(3-trifluOrmethyl phenyl)-anthracen

9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methoxyphenyl)-10-oxo-anthracen

9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylthiophenyl)-10-oxo-anthracen

9-Chlor-9,10-dihydro-9-(2-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen

9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen

9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen

9,10-Dihydro-10-oxo-9-phenyl-1,5,9-trichlor-anthracen 9,1O-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen 9,10-Dichlor-9,10-[di(4-chlorphenyl)]-9,10-dihydro-anthracen

9,10-Dichlor-9,10-[di(2-methylphenyl)]-9,10-dihydro-anthracen.

Die ausserdem als Ausgangsstoffe zu verwendenden Azole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel hat A die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Azole der Formel (III) sind in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen.

Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Äther, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Salpetersäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Für die erfindungsgemässe Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel beispielsweise inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Äthanol oder Isopropanol; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Benzol; Formamide, wie insbesondere Dime-thylformamid und halogenierte Kohlenwasserstoffe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhy-drogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthyl-amin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Dicyclohexylamin; oder wie Pyridin und Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuss an Azol.

Die Reaktionstemperaturen können beim erfindungsge-mässen Verfahren in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 150°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 3 Mol Azol und 1 bis 3 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird normalerweise das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in einem organischen Solvents aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zweckmässig nach allgemein üblichen Methoden aufgearbeitet und gegebenenfalls durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen beispielsweise antimi-krobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen im allgemeinen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermato-phyten und Sprosspilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Micro-sporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Pénicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Als Indiaktionsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Es werden auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare neue Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen beschrieben.

Pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten liegen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2,3 oder 4 Einzeldosen oder Vi, Vi oder Vi einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629786

15

Trägerstoffen sind im allgemeinen feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Supposito-rien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten,

Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Gly-cerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (0 Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glyce-rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Ben-tonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magne-siumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-traktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit Ci6-Fettsäure)

oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzyl-alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd-nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Gly-cerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die 6J üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-

und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbe-5 mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen neuen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen 10 vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

35

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt zweckmässig in üblicher Weise nach 20 bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe sowie die pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare Wirkstoffe enthalten, können 25 in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen verwendet werden.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen 30 können lokal, oral, parenteral, intreaperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

40

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der 45 Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben ange-50 führte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

55

Antimykotische in-vitro- Wirksamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml ^ Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungs-dauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

629 786

6

Tabelle A

Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei

Trichophyton Candida Pénicillium Aspergillus Microsporon mentagr. albicans commune species felineum

(bekannt)

sch3

(bekannt)

schj

(bekannt)

>100 20 100

10

<1

<1 8

>100

>100 40 >100

>100

<4 100 >100 >10 20

>100 >100 40

32 <1

XH2SO4 (3a)

Tabelle A (Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei

Trichophyton Candida Pénicillium Aspergillus Microsporon mentagr. albicans commune species felineum x 2 H3PO4 (3b)

<1 >64 8 64 4

<1 >64 8 32 4

x HCl (3c)

<1 >64 >64 >64 <1

<1 32 4 >64 1

<1 64 64 >64

CH,

(1)

629 786

Tabelle A (Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK- Werte in y/ml Nährmedium bei

Trichophyton Candida Pénicillium Aspergillus Microsporon mentagr. albicans commune species felineum ch3

x2H3P04(la)

<1 >64 8 >64 4

(2)

32

>64

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candi-

dose

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CFi wurden intravenös mit l-2x 106 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5%.

Zeichenerklärung:

+ + + + + sehr gute Wirkung = 590% Überlebende am = 6. Tag p.i.

+ + + + gute Wirkung = 5 80% Überlebende am 6. Tag p.i.

+ + + = Wirkung = 560% Überlebende am 6. Tag p.i. + + = schwache Wirkung = 540% Überlebende am 6. Tag p.i.

+ = Spur Wirkung

K.W. = keine Wirkung

Tabelle B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse -Candidose so ss

60

65

Wirkstoff

Wirkung k.W.

k.W.

(bekannt)

629786

Tabelle B (Fortsetzung)

Wirkstoff

(bekannt)

(3)

k.W.

+ + +

+ +

Wirkung Wirkstoff

Wirkung

10

15

20

25

+ + +

x HCl (3c)

(4)

30

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

40

45

50

55

o o

:h,

+++

x2H3P04(3b)

36,2 g (0,113 Mol) 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyI)-10-oxo-anthracen und 20,4 g (0,3 Mol) Imidazol in 400 ml absolutem Acetonitril werden 5 Stunden unter Rückfluss 60 erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 1000 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. «s Der gelbe, ölige Rückstand wird aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 16,5 g (40,6% der Theorie) 9,10-Dihydro-9-imidazol-1 -yl-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 200-204°C.

629786

Herstellung des Vorproduktes

10

Beispiel la

Cl ch3

42 g (0,14 Mol) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen und 20,2 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 500 ml Methylenchlorid werden 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 36,2 g (70,9% der Theorie) 9-Chlor-9,10-Dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 136-140°C.

Herstellung des Ausgangsproduktes

OH

CH3

Zu 104 g (0,5 Mol) Anthrachinon in 2000 ml absolutem Toluol und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 80°C eine Grignard-Lösung, bestehend aus 85,5 g (0,5 Mol) 4-Bromtoluol und 11,5 g Magnesiumspänen. Nach beendetem Zutropfen lässt man 6 Stunden bei 80°C nachrühren. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 2000 ml chlor-waserstoffsaurem Eiswasser hydrolisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 32,5 g (21% der Theorie) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 203-209°C.

0

ocp x 2 H3PO4

ü û

ÌH3

Zu 6 g (0,0172 Mol) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl)-l 0-oxo-anthracen (vgl. Beispiel 1) in 200 ml Methylenchlorid tropft man 3,54 g 85%ige Phosphorsäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Der sich abscheidende Feststoff wird abgesaugt, mit 150 ml Äther und 150 ml Aceton gewaschen und bei 70°C über Phosphorpen-taoxid getrocknet. Man erhält 7,8 g (83% der Theorie) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l -yl-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen-diphosphat vom Schmelzpunkt 171-173°C.

Beispiel 2

UU

15 g (0,04 Mol) 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-

anthracen und 17,7 g (0,24 Mol) Imidazol in 250 ml absolutem Acetonitril werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestillert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 500 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Öl mit 540 ml Diisopropyläther verrieben, wobei es kristallisiert. Man erhält 10 g (54% der Theorie) 9,10-Diimidazol-1 -yl-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen vom Schmelzpunkt 258-260°C.

Entsprechend werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

629786

Bsp. Nr. Xn

Yn

Zn

B

Schmelzpunkt (°C)

3

3a 3b 3c

4 4a

5

CH CH CH CH

2-CH3 CH 2-CH3 CH N

N

CO CO CO CO CO CO CO

-c r

n~

■N

196-198

203-205 (x H2SO4)

158-162 (x 2 H3PO4) 203-205 (x HCl)

236

218-221 (Zers.) (x2 H3PO4) 190-191

284-286 (trans)

N

-c

I

M

(f n

219-221 (eis, meso)

Claims

629 786

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azolyl-9,10-dihy-droanthracen-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

(I)

in welcher

A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

IL—N

in welcher

A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

10

I

- c

I

t! N

II

steht,

X, Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen und ls n für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht,

und deren Salze beispielsweise starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate der Formel (I) und deren 20 Salze erhält, wenn man 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel II

steht, 2s

X, Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,

Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen und n für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht,

und deren Salze, dadurch gekennzeichent, dass man 9,10-Dihydroanthracen-Derivate der allgemeinen Formel II 30 umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in deren Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels erfolgt. 35
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch ' gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Ver- — C dünnungsmittels erfolgt. i

(II)

in welcher

X, Y, Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, B1 für die CO-Gruppe oder die Gruppierung n

40

Hai