DK151330B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoholderivater eller farmaceutiske acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i 151330

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte amino-alkoholderivater med den i krav l's indledning viste almene formel I, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, i hvil-5 ken formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, η, X og Y har de ligeledes i krav l's indledning angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 10 forbindelser har antihypertensiv og vasodilatorisk virkning.

En del af dem har tillige antispasmodisk virkning. Nærmere belysning heraf følger sidst i beskrivelsen.

Ifølge opfindelsen fremstiller man særlig hensigtsmæssigt forbindelser med den almene formel I, hvor halogen-15 atomerne er klor eller fluor.

Særligt foretrækkes det ifølge opfindelsen at fremstille følgende forbindelser der har særlig høj antihypertensiv og karudvidende virkning: 1-(6-tiokromany1)-2-n-oktylamino-l-propanol, 20 1-(6-tiokromanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(6-tiokromanyl)-2-[2-(fenoxy)ætylamino]-1-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-n-oktylamino-l-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-[4-(p-klorfenyl)butylamino]-25 1-propanol, 1-(2-metyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(2-mety1-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol, 30 1-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-7-yl)-2-(4-fenylbutylamino)- 1-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propio-nyloxypropan, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-cyklo-35 hexanoyloxypropan, 1-(5-indanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(5-indanyl)-2-[2-(4-klorfenoxy)ætylamino]-1-propanol og 1-(5-indanyl)-2-[2-(4-fluorbenzoyl)-propylamino3-1-propanol.

2 151330

Salte af forbindelser med den almene formel I er specielt salte med uorganiske syrer, såsom hydroklorider, fosfater og sulfater; eller salte med organiske syrer såsom oxalater, laktater, tartrater, acetater, citrater, malea-5 ter, glukuronater og glukonater.

De særligt aktive blandt de ifølge opfindelsen fremstillede produkter, der har to asymmetriske centre,kan vindes som to racemater svarende til henholdsvis erytro- og treo-konfiguratio-nen, og begge disse racemater kan opspaltes ved konventionelle 10 metoder, fx ved dannelse af diastereoisomere salte ved indvirkning af optisk aktive syrer, såsom vinsyre, diacetylvinsyre, tartranilsyre, dibenzoylvinsyre,ditoluoylvinsyre og adskillelse diastereoisomerblandingen ved krystallisation, destillation, og/eller kromatografi, efterfulgt af frigørelse af de optiske 15 aktive baser fra saltene.

De samme fremgangsmåder kan anvendes når de omhandlede forbindelser omfatter mere end to asymmetriske centre.

De aktive derivater kan således anvendes enten i form af racemater med erytro- eller treo-konfiguration eller i 20 form af en blanding af disse former eller som optiske aktive forbindelser af hver af de nævnte former.

De her omhandlede aminoalkoholderivater har som nævnt generelt virkning på det kardiovaskulære system, såsom en antihypertensiv og evt. antispasmodisk virkning, en perifer 25 vasodilatorisk virkning og evt. beskyttelsesvirkning mod myokardanoxi, hypolipicbsmisk virkning, antitrombose-virkning, 3-lytisk virkning, blodpladeaggregerings-inhiberende virkning og/eller virkninger på centralnervesystemet, fx en tranquilli-serende virkning.

Disse egenskaber viser at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser vil kunne finde anvendelse ved behandling af hypertension og kardiovaskulære sygdomme, såsom arter iosklerose .

Specielt har det vist sig at de ifølge opfindelsen 35 fremstillede forbindelser bl.a. har meget høje antihypertensive, og adskillige af dem hypolipidemiske og antitrom-bogene virkninger.

3 151330

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede aktive forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt sammen med forskellige farmaceutiske excipienter.

Til oral indgift vil der kunne anvendes overtrukne 5 piller, granulater, tabletter, kapsler, opløsninger, safter, emulsioner eller suspensioner, der indeholder i farmacien almindeligt anvendte additiver og excipienser. Til parenteral indgift kan der anvendes en væske såsom sterilt vand eller en olie såsom jordnøddeolie eller ætyloleat.

10 Disse aktive forbindelser kan anvendes alene eller i kombination med andre aktive produkter med en tilsvarende eller en anden virkning.

Hvis man ifølge opfindelsen går således frem at man reducerer en α-aminoketon med formel II, hvor Q er en gruppe 15 med formlen R3 -CO-CH-N ^ l2 \ 7 R XR7 2 3 7

20 hvor R og R har de tidligere angivne betydninger og R

4 har samme betydning som R eller er en beskyttelsesgruppe der kan fjernes senere ved hydrolyse eller hydrogenolyse, såsom benzyl, butyl, trityl, acetyl, formyl eller benzhydryl, kan reduktionen gennemføres på almindelig måde, lettest fx 25 ved indvirkning af alkalimetalhydrider, såsom natriumborhydrid, i et opløsningsmiddel såsom metanol eller ætanol, fortrinsvis ved lav temperatur; eller aluminium og litiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom diætylæter eller tetrahydrofuan; eller også ved indvirkning af et aluminiumalkoxyd, såsom alumini-30 umisopropoxyd, i et opløsningsmiddel såsom isopropanol, særligt fordelagtigt ved kogning under tilbagesvaling. Reduktionen kan også foretages ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator såsom palladium på kulstof, Raney-nikkel eller platinoxyd i et opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, dioxan 35 eller eddikesyre.

Som nævnt kan nogle af de ved fremgangsmåden ifølge op- 4 151330 findelsen fremstillede produkter have to konfigurationer, nemlig erytro- og treo-konfigurationen. Valg af den som udgangsmateriale anvendte aminoketon og af reduktionsbetingelserne gør det muligt at opnå enhver af disse to former stereoselektivt. Således 3 4

5 fører reduktion af en aminoketon, hvor Q = CO-CH-NR R

l2 4 og R = hydrogen, til en forbindelse med erytro-konfiguration under de i det foregående beskrevne almene betingelser.

For at opnå en forbindelse med treo-konfiguration gennem- 3 7 10 føres reduktionen på en aminoketon hvor Q = CO-CH-NR R , R2 2 3 7 hvor R og R har de tidligere angivne betydninger og R er en beskyttelsesgruppe der kan fjernes senere ved hydrolyse eller hydrogeno lyse;, såsom en benzylgruppe, tritylgruppe, acetylgruppe, 15 formylgruppe eller en benzhydrylgruppe. Denne reduktion gennemføres fortrinsvis ved indvirkning af alkalimetalhydrider, såsom natriumborhydrid, eller aluminium og litiumhydrid.

De som udgangsmaterialer anvendte aminoketoner er let tilgængelige, fx ved indvirkning af en amin R3R4NH på en a-halo-20 genketon i opløsningsmidler såsom æter, benzen, kloroform, dioxan, metanol, isopropanol eller acetonitril.

Det er imidlertid velkendt i litteraturen at reaktioner af denne type sædvanligvis giver lave udbytter, hvilket skyldes dannelse af mange sekundære produkter og α-aminoketoners usta-25 bilitet. Ifølge den foreliggende opfindelse er der fundet en syntesemetode som tillader fremstilling af aminoalkoholer med den almene formel I i fremragende udbytter, og forbindelserne vindes fortrinsvis uden isolering af den som mellemprodukt fremkomne aminoketon. Et særligt velegnet opløsningsmiddel til denne 30 reaktionstype har vist sig at være en alkohol, såsom metanol, ætanol eller isopropanol. I denne forbindelse omsættes ifølge den foreliggende opfindelse en α-halogenketon med formel II, 3 4 hvor Q = CO-CH-Z med en amin R R NH, hvorved der vindes en R2 35 aminoketon med den almene formel II, hvor Q = CO-CH-NR2R4, \o

Rz hvorefter denne aminoketon reduceres som beskrevet ovenfor uden mellemliggende i solering.

5 151330 Når man omsætter en forbindelse II, hvor Q er en gruppe med formlen -CHOH-CH-Z 12 5 R2 . 3 4 ? 3 4

med en amin af typen R R NH, i hvilke formler R , R og R

og Z har de tidligere angivne betydninger, sker omsætningen i et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, kloroform, dioxan 1Q eller kulstoftetraklorid, og gennemføres lettest i nærværelse af et middel der kan optage det dannede hydrogenhalogenid såsom en tertiær uorganisk eller organisk base eller i nærværelse af et overskud af amin. Det er velkendt at gruppen -CHOH-CH-Z i disse tilfælde først giver et oxiran I 2

15 R

af typen

O

/ \ 2 -CH-CH-R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2 som reagerer med aminoforbindelsen.

3

Den foreliggende fremgangsmåde indbefatter således også fremstilling af aminoalkoholer fra oxiraner, hvilken fremgangs 4 måde med fordel kan anvendes til fremstilling af aminoalkohol- 5 derivater med treo-konfiguration.

6 7

Salte af aminoalkoholer med formel II kan ifølge opfin 8 delsen fremstilles som tidligere nævnt ved den ovenfor beskrevne almene fremgangsmåde.

9

Denne fremgangsmåde tillader flere varianter. Sædvanligvis 10 kan disse salte dannes ved velkendte metoder som fx omsætning 11 12 af ækvimolæfé mængder af aminoalkoholen og en syre i et passende opløsningsmiddel som fx en alkohol, hvorefter man udfæl 13 der saltet ved tilsætning af et andet opløsningsmiddel som er 14 blandbart med det førstnævnte opløsningsmiddel og hvori saltet 15 er uopløseligt, fx æter, eller også ved neutralisering af en 16 æterisk opløsning af syren eller basen med basen eller syren. Anvendelige syrer omfatter både organiske og uorganiske syrer.

Som uorganiske syrer anvender man fortrinsvis' saltsyre, brom- 6 151330 brintesyre, svovlsyre, fosforsyre eller perklorsyre.

Organiske syrer kan være karboxylsyrer eller sulfonsyrer, som fx myresyre, propionsyre, glykolsyre, mælkesyre, citronsyre, askorbinsyre, fumarsyre, maleinsyre, pamoinsyre, ravsyre, vin-5 syre, fenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, antranil-syre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre eller glukuronsyre.

.Aminoalkoholestere med den almene formel I, hvor R er en alkanoylgruppe eller en cykloalkanoylgruppe, fremstilles ved omsætning af en aminoalkohol eller et salt deraf med et overbo skud af et egnet syreklorid eller syreanhydrid, fortrinsvis ved en temperatur mellem 50°C og syrekloridets eller syreanhydridets tilbagesvalingstemperatur.

Ifølge en anden metode omsættes en aminoalkohol eller et salt deraf med en ækvimolekylær mængde eller et lille overskud 15 af et passende syreklorid eller syreanhydrid, fx i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, benzen eller toluen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 7 151330 1-(6-Tiokromanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol.

a) Til 35 g aluminiumklorid i 500 ml 1,2-diklorætylen sæt tes 19,7 ml propionylklorid og derefter langsomt under omrøring 5 36,5 g tiokroman i 150 ml 1,2-diklorætylen idet temperaturen hol des på ca. 10°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 3 timer ved stuetemperatur hvorpå den sønderdeles ved tilsætning af is og saltsyre.

Den organiske fase skilles fra og den vandige fase eks-10 traheres med 1,2-diklorætylen. De forenede organiske faser tørres over MgSO^, filtreres og opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den derved vundne remanens omdannes til et fast stof ved tilsætning af petroleumsæter hvorved der vindes 32,5 g 6-propi-onyltiokroman med smp. 63-65°C i et udbytte på 69%.

15 b) Til en opløsning af 32 g 6-propionyltiokroman i 400 ml vandfrit æter sættes dråbevis 8 ml brom idet temperaturen holdes på i 5°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 2-3 timer ved stuetemperatur hvorpå der langsomt tilsættes en mættet vandig opløsning af NaHC03· Den vandige fase ekstraheres 2 gange med 20 100 ml æter, de forenede organiske faser tørres over MgSO^ og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den derved vundne remanens behandles med 100 ml petroleumsæter hvorved der vindes 38 g a-brom-6-propionyltiokroman med smp. 71-73°C? udbytte 86%.

25 c) 20 g af det i eksempel 1 b) vundne produkt, 15 ml n-ok- tylamin og 200 ml ætanol koges under tilbagesvaling i 4 timer.

+ O

Blandingen afkøles til - 5 C og der tilsættes gradvist 5,2 g natriumborhydrid. Efter tilsætningen omrøres blandingen i yderligere 1-2 timer ved stuetemperatur hvorefter opløsningsmidlet 30 afdampes under vakuum. Remanensen optages i 200 ml vand og ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform.

De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres over MgS04 og filtreres hvorpå opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den vundne remanens omkrystalliseres fra acetone. Der vindes 35 13,3 g 1-(6-tiokromanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol med smp.

115-116°C. Udbytte: 60%.

8 151330

Beregnet: C 71,58 Η 9,91 N 4,17

Fundet: 71,70 9,85 4,05%.

Eksempel 2 5 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]tienyl-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol.

a) Til 0,3 mol aluminiumklorid i 500 ml 1,2-diklorætylen sættes 0,21 mol propionylklorid hvorefter der langsomt under omrøring tilsættes 0,2 mol 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen idet temperaturen holdes på ca. 10°C. Blandingen omrøres derpå i yderligere 10 3 timer ved stuetemperatur hvorefter den spaltes med en blanding af is og saltsyre. Den organiske fase skilles fra og den vandige fase ekstraheres med 1,2-diklorætylen. De forenede organiske faser tørres over MgSO^ og filtreres og opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den vundne remanens overføres til et fast stof ved 15 tilsætning af petroleumsæter hvorved der vindes 25 g 5-propionyl- 2.3- dihydrobenzo[b]tiofen med smp. 50-52°Cj udbytte: 55%.

b) Til 12,5 g af det i eksempel 2 a) vundne produkt i 150 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på - 10°C 3,3 ml brom. Omrøringen fortsættes i 1 time 20 ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 50 ml 10%'s vandig

NaHCO-j-opløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Den vundne olieagtige remanens gøres fast ved tilsætning af petroleumsæter hvorved der vindes 30 g 5-(a-brompropionyl)- 2.3- dihydrobenzo[b]tiofen med smp. 64-66°C.

25 c) 15 g 5-a-brompropiony1-2,3-dihydrobenzo[b]tiofen, 16 g 4-fenylbutylamin og 150 ml metanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen afkøles til - 5 C og der tilsættes langsomt 5 g natriumborhydrid. Efter tilsætningen fortsættes omrøring i 3-4 timer ved stuetemperatur hvorpå opløsningsmidlet afdampes 30 under vakuum. Remanensen behandles med 200 ml vand og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over MgSO^ og filtreres hvorpå opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den faste remanens omkrystalliseres fra acetone hvorved der vindes 9,9 g af et produkt med smp. 113-115°C; udbytte: 55%.

35 Beregnet: C 73,85 H 7,97 N 4,10

Fundet: 73,50 7,95 3,90%.

Eksempel 3 9 151330 1-(2,3,4,5 -Tetrahydrobenzo[b]tiepin-7-yl)-2-(4-fenylbutylamino)- 1-propanol.__________ a) Til 0,27 mol aluminiumklorid i 500 ml 1,2-diklorætylen 5 sættes 0,25 mol propionylklorid og derefter langsomt under omrøring 0,25 mol 2,3,4,5 -tetrahydrobenzo[b]tiepin idet temperaturen holdes på ca. 10°C. Blandingen omrøres derefter i 3-4 timer ved stuetemperatur hvorpå den spaltes med en blanding af is og saltsyre. Den organiske fase skilles fra og den vandige fase eks-10 traheres med 1,2-diklorætylen. De forenede organiske faser tørres over MgSO^ og filtreres og opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Remanensen destilleres under vakuum hvorved der vindes 30 g tyk olie. Udbytte: 60%, kogepunkt 130-135°C/0,4 mm Hg. NMR-spektret (kernemagnetisk resonansspektrum) er i overensstemmelse med struk-15 turen 7-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro[b]tiepin.

b) Til 11 g af det i eksempel 3 a) vundne produkt i 150 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) sættes dråbevis ved en temperatur på - 10°C 2,6 ml brom. Blandingen omrøres derefter i yderligere 1 time ved stuetemperatur hvorpå der tilsættes en 10%«* s vandig 20 NaHC03-opløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Derved vindes 13,2 g 7-(a-brompropionyl)-2,3,4,5-tetra-hydrobenzofb]tiepin i form af en flydende gul olie hvis homogenitet bekræftes ved TLC (tyndtlagskromatografi).

c) 10 g 7-(a-brompropionyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin, 25 150ml metanol og 10 g 4-fenylbutylamin koges under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter afkøles opløsningen til ί 5°C og der tilsættes langsomt under omrøring 4 g natriumborhydrid. Efter tilsætningen får blandingen lov til at stå natten over ved stuetemperatur hvorefter opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den såle-30 des vundne olieagtige remanens behandles med 200 ml vand og eks-traheres med kloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over Na2SO^ og filtreres hvorefter opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den således vundne remanens omkrystalliseres fra acetone hvorved der vindes 7,5 g produkt med smp. 87-89°C, udbyt-35 te 53%.

Beregnet: C 74,74 H 8,45 N 3,79

Fundet: 74,85 8,65 3,70%.

Eksempel 4 151330 ίο 1- (2-Metyl-2,3-dihydrobenzo[b]tienyl)-2-[2-(klorfenoxy)-ætyl- amino]-1-propanol._

Til 0,15 mol aluminiumklorid, 0,11 mol propionylklorid 5 og 150 ml 1,2-diklorætylen tilsætter man langsomt under opretholdelse af en temperatur på - 10°C 0,1 mol 2-metyl-2,3-dihydrobenzo [b]-tiof en (fremstillet ifølge Petropoulos, J. Am. Chem. Soc., 75, 1130, 1953). Efter tilsætningen omrøres blandingen i yderligere 3 timer ved stuetemperatur hvorpå der tilsættes en blanding 10 af is og HCl. Blandingen ekstraheres med 1,2-diklorætylen og tørres over MgSO^ hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanensstrippes under vakuum. Derved vindes 14 g 5-propionyl- 2- metyl-2,3-dihydrobenzo(b]tiofen med kogepunkt 110-115°C/O,2 mm Hg, udbytte 70%. NMR-spektret er i overensstemmelse med struktu- 15 ren.

b) Til 7 g af det i eksempel 4 a) vundne produkt opløst i 100 ml vandfrit THF sættes dråbevist 1,8 ml brom under omrøring og opretholdelse af en temperatur på ca. 10°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen i yderligere 1 time ved stuetemperatur hvorpå 20 der tilsættes en vandig opløsning af NaHCOg. Den organiske fase skilles fra og tørres hvorefter den inddampes. Der vindes 8,5 g 5-(a-brompropionyl)-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]tiofen med smp. 52-54°C, udbytte 88%. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen og produktet viser sig at være homogent ved TLC (sili-25 kagel/CgHg).

c) 16 g af det i eksempel 4 b) vundne produkt, 12 g a-(p-klorfenoxy)-ætylamin og 200 ml ætanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen afkøles til - 5°C og der tilsættes langsomt 5 g NaBH4. Efter tilsætningen omrøres blandingen i yderli- 30 gere 2-3 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes og remanensen ekstraheres med CHClg. Den organiske fase tørres over MgSO^, filtreres og inddampes og den derved vundne remanens omkrystalliseres fra acetone. Derved vindes 5,5 g af et produkt med smp. 108-109°C.

35 Beregnet: C 63,56 H 6,40 N 3,70

Fundet: 63,70 6,45 3,85%.

11 151330

Produktets struktur fastslås ved massespektrum, NMR-spektrum og IR-(infrarødt)-spektrum.

Eksempel 5 5 1-(3-Metyl-6-tiokromanyl)-2-[2-(fenoxy)ætylamino]-1-propanol.

a) Til 0,13 mol A1C13 og 0,12 mol propionylklorid i 150 ml 1,2-diklorætylen sættes dråbevis 0,1 mol (16,4 g) 3-metyltio-kroman ved en temperatur på - 5°C. Efter omrøring af blandingen i 3 timer ved stuetemperatur tilsættes der en blanding af is og 10 HC1 og der ekstraheres med CHCl^. Den organiske fase tørres over MgSO^, filtreres og inddampes. Derved vindes 17,3 g 6-propionyl- 3-metyltiokroman hvis homogenitet bekræftes ved TLC og hvis struktur bekræftes ved NMR-spektret.

b) Til 22 g af det i eksempel 5 a) vundne produkt i 150 ml.

15 THF sættes dråbevis under omrøring ved - 5°C 5,2 ml brom. Opløsningen behandles i overensstemmelse med den tidligere beskrevne metode hvorved der vindes 26 g 6-(a-brompropionyl)-3-metyltio-kroman med smp. 60-63°c (metanol), udbytte 85%. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

20 c) 11 g af det i eksempel 5 b) vundne produkt, 15 g 2-fenoxy- ætylamin og 150 ml ætanol koges under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen afkøles til - 5°C og der tilsættes langsomt 6 g NaBH^. Opløsningen behandles i overensstemmelse med den allerede beskrevne metode. Efter omkrystallisation fra acetone vindes 5 g produkt 25 med smp. 85-87°C.

Beregnet: C 70,54 H 7,61 N 3,91

Fundet: 70,42 7,60 3,90% NMR-, IR- og massespektret er i overensstemmelse med strukturen.

30 Eksempel 6 1-(8-Metyl-6-tiokromanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol.

a) 165 g 8-metyltiokroman behandles med propionylklorid i nærværelse af AlCl3 i 1,2-diklorætylen i overensstemmelse med 35 den allerede i de foregående eksempler beskrevne metode. På denne måde vindes 107,4 g produkt med kogepunkt 140-155°C/0,50 mm Hg. Produktet størkner og har smp. 48-51°C, udbytt'e 50%. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

12 151330 b) 107,4 g af det i eksempel 6 a) vundne produkt i 800 ml THF bromineres med 25 ml brom i overensstemmelse med den allerede beskrevne fremgangsmåde. Der vindes 91,7 g 6-(a-brompropio-nyl)-8-metyltiokroman med smp. 79-80°C (petroleumsæter), udbytte 5 63%. NMR--spektret er i overensstemmelse med strukturen.

c) 20 g af det i eksempel 6 b) vundne produkt, 20 g n-oktyl-amin og 300 g metanol koges under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøles til i 0°C og der tilsættes langsomt 9,5 g NaBH^. Efter sædvanlig behandling vindes 14 g produkt med smp.

10 129-130°C (CHC13).

Beregnet: C 72,15 H 10,09 N 4,01

Fundet: 72,05 9,75 3,85%.

NMR-, masse- og IR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

15 Eksempel 7 1-(2-Metyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl-2-[4-(p-klorfenyl)- butylamino]-1-propanol._ a) 100 g (0,75 mol) 2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan sættes 20 ved 10°C og under omrøring til en blanding vundet ved i den nævnte rækkefølge at sætte 108 g (0,8 mol) aluminiumklorid og 71,6 g (0,75 mol) propionylklorid til 1000 ml diklormetan. Efter tilsætningens afslutning fortsættes omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. Det vundne medium udhældes forsigtigt på is med en lille 25 mængde koncentreret saltsyre. Den organiske fase dekanteres, tørres og inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens destilleres og der opsamles 91,3 g (0,48 mol) ketonderivat. Kogepunkt 119°C/0,5 mm Hg. Det kernemagnetiske resonansspektrum er i overensstemmelse med strukturen.

30 b) Til en opløsning af 57 g (0,3 mol) 2-metyl-5-propionyl- 2,3-dihydrobenzo[b]furan i 600 ml diætylæter opretholdt ved 10°C sættes en lille mængde benzoylperoxyd og derefter 47,9 g (0,3 mol) brom. Derefter omrøres blandingen i 2 timer ved stuetemperatur. Det endelige medium vaskes med en 10%'s vandig natrium-35 hydrogenkarbonatopløsning, og derefter med vand hvorpå den tørres og inddampes til tørhed. Den faste remanens omkrystalliseres fra en blanding af hexan og cyklohexan i forholdet 1:1 hvorved der vindes 67,3 g (0,25 mol, 83%) bromineret keton med smp. 79,6°C.

Det kernemagnetiske resonansspektrum er i overensstemmelse med 13 151330 den forventede struktur.

c) En opløsning af 8,2 g (45 mol) p-klorfenylbutylamin i 100 ml acetonitril koges under tilbagesvaling og omrøring. Der tilsættes 12,4 g (90 mmol) kaliumkarbonat og derefter i løbet 5 af 1 time en opløsning af 12 g (45 mmol) af den i eksempel 7 b) vundne brominerede keton i 80 ml acetonitril. Efter afsluttet tilsætning opretholdes kogningen under tilbagesvaling i 1 1/2 time. Til mediet sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 1,8 g (48 mmol) natriumborhydrid i 10 ml vand der er gjort 10 basisk ved tilsætning af en dråbe 40%'s vandigt NaOH. Det faste stof filtreres fra og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen er et fast stof. Den faste remanens sættes til det frafiltrerede faste stof og der omkrystalliseres fra en blanding af hexan og cyklohexan i forholdet 1:1. Der vindes 5,1 g (14 mmol, 15 31%) af et produkt med smp. 107,8°C. NMR-spektret fastslår den forventede struktur.

Beregnet: C 70,70 H 7,60 N 3,72

Fundet: 70,40 7,60 3,60%.

20 Eksempel 8 1-(2-Metyl-6-tiokromanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-l-propanol.

a) 83 g (0,5 mol) 2-metyltiokroman behandledes med 43,2 ml propionylklorid (0,5 mol) i nærværelse af 73 g (0,55 mol) A1C13 25 i 750 ml 1,2-diklorætylen på samme måde som beskrevet i de foregående eksempler. Der vindes 64 g 2-metyl-6-propionyltiokroman med smp. 65-66°C (petroleumsæter), udbytte 58%. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

b) 64 g af det i eksempel 8 a) vundne produkt i 500 ml ab- 3Q solut metanol behandles med 14,9 ml brom som beskrevet i de fore gående eksempler. Der vindes 82 g 6-(a-brompropionyl)-2-metyltiokroman med smp. 78-79°C, udbytte 95%. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

c) 15 g af det i eksempel 8 b) vundne produkt, 9 g 4-fenyl-25 butylamin og 200 ml metanol koges under tilbagesvaling i 4 timer.

Blandingen afkøles til - 0°C og der tilsættes langsomt 4 g . NaBH4· Efter sædvanlig behandling og omkrystallisation fra meta nol vindes 6 g 1-(2-metyl-6-tiokromanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-l-propanol med smp. 118-119°C, udbytte 35%.

151330 14

Beregnet: C ΊΑ,ΊΑ Η 8,45 Ν 3,79

Fundet: 74,80 8,45 3,70%.

NMR-, masse- og IR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

5 Eksempel 9 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-pro-panol._ a) 8,8 g 2,3-dihydro-6-propionylbenzo[b]furan i 50 ml vandig fri THF behandles med 2,6 ml brom i overensstemmelse med den allerede beskrevne proces. Det derved vundne produkt omkrystalliseres fra metanol. Der vindes 8 g 6-(α-brompropionyl)-2,3-dihydro-benzo[b]furan med smp. 65-66°C, udbytte 40%.

b) 10 g af det i eksempel 9 a) vundne produkt, 6 g 4-fenyl- 1 c; butylamin og 100 ml metanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen afkøles til -0°C og der tilsættes langsomt 4 g NaBH^. Efter sædvanlig behandling og omkrystallisation fra acetone vindes 7,7 g produkt med smp. 131-133°C, udbytte 50%.

Beregnet: C 77,49 H 8,36 N 4,30 2Q Fundet: 77,25 8,25 4,10 NMR-, masse- og IR-spektret er i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 10 1-[(1,4-Benzoditien)-6-yl]-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol.

25 a) Til 0,12 mol aluminiumklorid i 250 ml 1,2-diklorætylen sættes 0,12 mol propionylklorid hvorefter der langsomt under om-røring og ved en temperatur på -15 C tilsættes 0,1 mol 1,4-benzo-ditien i 100 ml 1,2-diklorætylen. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 1 time ved stuetemperatur hvorpå den spaltes med en blan-30 ding af is og saltsyre. Efter sædvanlig behandling vindes 12 g 6-propionyl-l,4-benzoditien med kogepunkt 145-150°C/0,2 mm Hg, udbytte 60%.

h) Til 10 g af det i eksempel 10 a) vundne produkt opløst i 100 ml vandfri THF sættes dråbevis under omrøring ved en tempe-35 ratur på -10°C 2,3 ml brom. Efter sædvanlig behandling vindes 11 g 6-(a-brompropionyl)-l,4-benzoditien med smp. 72-73°C, udbytte 80%.

c 15 151330 c) 10 g af det i eksempel 10 b) vundne produkt, 100 ml me tanol og 10 g 4-fenylbutylamin koges under tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen afkøles til - 50 C og der tilsættes 7 g NaBH^. Derefter afdampes opløsningsmidlet og remanensen fortyndes med 5 vand og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørres over MgSO^, filtreres og inddampes. Det således vundne faste stof omkrystalliseres fra metanol hvorved der vindes 7,5 g af det ønskede produkt med smp. 138-140°C, udbytte 55%.

Beregnet: C 67,50 H 7,28 N 3,75 10 Fundet: 67,25 7,45 4,00%.

Eksempel 11 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propa- 15 nol (treoform)._ 4 g 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl-2-brom-l-propanol, 100 ml ætanol og 20 g 4-fenylbutylamin koges under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet og overskud af amin afdampes under vakuum og den vundne remanens behandles med æter. Det faste stof 20 omkrystalliseres fra en blanding af metanol og æter og den tilsvarende frie base vindes ved behandling med fortyndet NaOH-op-løsning og omkrystallisation fra acetone. Derved vindes slutproduktet i en mængde på 1,05 g med smp. 85-87°c.

Beregnet: C 73,80 H 7,95 N 4,10 25 Fundet: 73,40 7,90 4,20%.

Produktets treokonfiguration bekræftes ved undersøgelse af NMR-spektret (JH^ H2 = 9 cps, δ Ηχ = 4,04 ppm, CDC13-1% TMS).

Eksempel 12 30 1-(5-Indanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol.

a) Til 17,4 g. 5-propionylindan i 100 ml vandfri THF sættes dråbevis ved - 10°C 5,12 ml brom. Derefter omrøres blandingen i yderligere 1 time ved stuetemperatur hvorefter der tilsættes

100 ml vandig NaHCO^-opløsning. Den udskilte organiske fase tør-35 J

res over MgSO^, filtreres og inddampes. Derved vindes 13 g flydende olie hvis homogenitet bekræftes ved TLC og hvis struktur bekræftes af NMR-spektret.

b) 13 g af det i eksempel 12 a) vundne produkt, 10 g 4- 16 151330 fenylbutylamin og 100 ml metanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter afkøles opløsningen til - 5°C hvorefter der langsomt under omrøring tilsættes 6 g NaBH^. Opløsningsmidlet afdampes, blandingen fortyndes med E^O og ekstraheres med CHCl^· 5 Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes og remanensen omkrystalliseres fra acetone, hvorved der vindes 4 g produkt jned smp. 108-110°C.

Beregnet: C 81,65 H 9,05 N 4,35

Fundet: 81,40 9,05 4,60%.

10 Produktets struktur fastslås af masse-, NMR- og IR-spektret.

Eksempel 13 1- [ 6- (1,2,3,4-Tetrahydronaftyl)]-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol. 15 En blanding af 21,4 g 6-(2-brompropionyl)-l,2,3,4-tetra- hydronaftalen (vundet ved acylering af tetralin ved hjælp af 2-brompropionylbromid, smp. 60,4°C), 15 g 4-fenylbutylamin og 100 ml metanol koges under tilbagesvaling i 3 timer. Til den til - 5°C afkølede opløsning sættes 12 g NaBH^. Derefter isoleres 2Q og renses aminoalkoholen på den i eksempel 12 beskrevne måde.

Vægt 5,3 g, smp. 99,7°C.

Beregnet: C 81,9 H 9,3 N 4,2

Fundet: 81,7 9,3 3,9%.

Produktets struktur bekræftes ved masse-, NMR- og IR-spektrum.

25

Eksempel 14 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-pro-pionyloxypropan._

En blanding af 7 ml (7,4 g, 80 mol) propionylklorid, 30 10 g 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-prppanol-hydroklorid og 10 ml toluen opvarmes i 3 timer til tilbagesvalingstemperatur. Det endelige medium inddampes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseres fra acetonitril.

Derved vindes 5,9 g af det ønskede produkt hvis struktur bekræf- 35 o tes ved undersøgelse af NMR- og IR-spektrum. Smp. 169,9 C.

Beregnet: C 66,40 H 7,40 N 3,10

Fundet: 66,54 7,60 3,40%.

17 151330

Eksempel 15 15 g 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino) -1-propanol opløses i 750 ml toluen og 150 ml kloroform og der bobles en strøm af tør HCl-gas derigennem i 2 timer. Der- 5 efter omrøres blandingen i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, det derved vundne bundfald filtreres, vaskes med isafkølet pen-tan og tørres. Derved vindes 15 g af hydrokloridet med smp. 208-209°C.

Beregnet: C 66,72 H 7,40 N 3,70 10 Pundet: 66,70 7,50 3,65%.

Eksempel 16 16 g l-(6-tiokromanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol opløses 15 i 600 ml toluen og der ledes en strøm af vandfri HC1 derigennem i 1 1/2 time. Det derved vundne bundfald filtreres, vaskes med vandafkølet pentan og tørres. Der vindes 17 g af hydrokloridet med smp. 227°C.

Beregnet: C 64,60 H 9,15 N 3,77 2Q Fundet: 64,60 9,15 3,65%.

Eksempel 17 2 g 1-(6-tiokromanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol opløses i 100 ml vandfri æter. En strøm af tør HCl-gas føres der- 25 igennem i 15 minutter og det resulterende bundfald filtreres og tørres. Derved vindes 2,1 g af hydrokloridet med smp. 204-205°C.

Eksempel 18 30 28,0 g (0,144 mol) D-glukoronsyre opløses i 340 ml vand opvarmet til 50°C og 34,1 g (0,1 mol) l-(2,3-dihydro-5-benzotb]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol tilsættes portionsvis under kraftig omrøring. Omrøringen fortsættes indtil fuldstændig opløsning hvilket kræver ca. 20 minutter. Derved vin-35 des en klar opløsning som om ønsket kan fortyndes med destilleret vand.

18 151330

Eksempel 19 1- (2,3 -dihydro-^5 -benz o [ b ] tieny 1-2 - (4 -f eny lbuty lamino) -propanol.

15 g (5-alfa-brompropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]tiofen, 25,5 g N-benzyl-N-4-fenylbutylamin og 150 ml metanol koges 5 under tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen afkøles derpå til 25°C og l-(2,3“dihydro-5~benzo[b]tienyl-(2-(N-benzyl-N-(4-fenylbutylamino)-propiofenon udfældes ved tilsætning af 250 ml æter. Bundfaldet filtreres og anvendes som det er uden yderligere rensning til reduktionstrinnet.

10 Det viindne propiofenon opløses i 200 ml ætanol indehol dende 10 ml koncentreret HC1 og hydrogeneres i nærværelse af 5 g 10%s Pd-C indtil optagelse af hydrogen er ophørt. Fjernelse af katalysator og opløsningsmiddel efterlader l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl-2-(4-fenylbutylamino)-l-propanol som en fast 15 remanens som omkrystalliseres med acetone. Derved vindes 11,8 g produkt med smeltepunkt 113-115°C, udbytte 63%.

Beregnet: C 73,85 H 7,97 N 4,10

Fundet: C 73,48 H 7,82 N 4,13%.

20 Eksempel 20 a) 0¾ — ca 25 ^"fH"CH3 ^\CH-CH-CH3

0 Br \J

81,3 g (0,3 mol) bromketon opløses i 750 ml ætanol og 350 ml ætoxyætanol. Opløsningen afkøles til -25°C hvorefter 3g der tilsættes 11,5 g NaBH4 opløst i 75 ml vand. Blandingen får lov til at nå stuetemperatur og omrøres i 90 minutter hvorefter der tilsættes 11,4 g KOH i 120 ml ætanol.

Derefter omrøres der i 30 minutter, fortyndes og eks-traheres med kloroform. Remanensen tørres og det organiske opløsningsmiddel afdampes. På denne måde vindes 40 g epoxyd svarende til et udbytte på 70%.

Epoxydet foreligger i form af en olie, der ikke kan renses på grund af dets instabilitet. Det bestemmes ved hjælp 19 151330 af af NMR-analyse i CHCl^ med TMS som intern standard: 7,33-6,8 ppm: multiplet/3H/aromatiske protoner 4,06 ppm: dublet/lH/benzylproton 3,28 ppm: multiplet/4H/alifatisk proton af dihy- 5 drobenzol[b]tiofen 3,13-3,83 ppm: multiplet/lH/epoxydproton af α-metyl, og 1,05 ppm: dublet/3H/metylproton.

,0 Γ8Χ1 +C6H5(CH2UNH2^^0^aji(CH ) C H

-^'CH-CH-CHj ^p™H(CH2)4C6H5

V OH

15 4 g l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl-l,2-epoxypropan opløses i 100 ml ætanol og behandles med 3 g 4-fenylbutylamin og koges under tilbagesvaling i 5 timer hvorefter opløsningsmidlet og overskud af amin afdampes fuldstændigt. Remanensen behand- 20 les som beskrevet i eksempel 11 hvorved der vindes 2 g af det ønskede produkt med smeltepunkt 85-87°C.

Smeltepunkterne af de i eksemplerne beskrevne forbindelser og en lang række andre ved fremgangsmåden ifølge op-2^ findelsen fremstillede forbindelser er vist i omstående tabel II.

Farmakologiske forsøg

Nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har været underkastet farmakologiske 30 forsøg, ved hvilke deres virkning er sammenlignet med lignende forbindelser, kendt fra britisk patentskrift nr. 1.019.773. Resultaterne fremgår af tabel I, hvor de første seks forbindelser er således kendte referenceforbindelser, mens de øvrige er forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

35

Forsøgene udførtes på følgende måde: (1) Akut toxicitet bestemtes på fastende hanmus. Testforbindelserne blev indgivet oralt med maverør som en l%s tra- 20 151330 gantslim, 0,01 ml/g legemsvægt. LDgQ-værdier beregnedes efter Litchfield og Wilcoxons metode (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 94-113, 1949). Værdierne er angivet i mg/kg. Resultaterne fremgår af omstående tabel I.

5 (2) Antihypertensiv virkning måltes på uanæsteserede, . spontant hypertensive rotter af stammen Okamoto. Testforbindelserne blev indgivet oralt i en mængde på 60 mg/kg. Det systoliske arterietryk måltes sphygomanometrisk hvert 30.

10 minut i to timer før og tre timer efter indgiften af testforbindelsen. Hver forbindelse blev givet til to dyr, og for hver dags forsøg bestemtes blodtrykændringen på tilsvarende måde for en gruppe ubehandlede kontroldyr. Den anti-hypertensive virkning vurderedes på tre måder.

15 (a) Den maksimale nedgang i blodtrykket i sammenlig- med værdien inden indgift af testforbindelserne blev angivet efter nedenstående pointsystem og er anført i kolonne A i omstående tabel 1: 0 = nedgang i arterietryk <10 mm Hg, 20 + = nedgang i arterietryk mellem 10 og 20 mm Hg, ++ = nedgang i arterietryk mellem 20 og 30 mm Hg, +++ = nedgang i arterietryk >30 mm Hg (b) En index proportional med virkningens varighed er 25 angivet i kolonne S i tabel I. Den beregnedes på føl gende måde i g _ d^ + 2d2 + 3 dg + 4d^ + 5dg + 6dg 10 3q hvor d^, d2, dg, d^, d^ og dg er faldet i blodtryk, udtrykt i mm Hg, efter henholdsvis 30, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter.

(c) Den terapeutiske index, der er målt på aktiviteten i relation til aktiviteten. Den betegnes koefficienten 35 R, er anført i kolonne R i tabel I og beregnes som

LDCn x S

E = —5°- 100 21 151330

Desto højere R er, desto værdifuldere er forbindelsen under iøvrigt lige omstændigheder.

(3) Vasodilatorisk virkning måltes på lårarteriens niveau 5 på anæsteserede hunde (perfunderet pote-teknik). Testforbindelserne blev indgivet intraarterielt i en dosis på 30 mg/kg. Resultaterne er i tabel I udtrykt som følger i forhold til virkningen af papaverin afprøvet i samme dosis: 0 = ingen virkning, + = svag virkning, ++ = virkning som halvdelen af papaverins virkning, +++ = samme virkning som papaverin, ++++ = kraftigere virkning end papaverin.

^ (4) Antispasmodisk virkning måltes in vitro på marsvine- ileum, hvis kontraktioner fremkaldtes med histamin (Hist.) eller acetylcholin (Achol). Testforbindelserne sattes til et perfusionsbad i koncentrationer på 10 ^ til 10 Kontraktioner på agonisten blev gentaget hvert 5. minut indtil test- 20 forbindelsens eventuelle antagonistiske virkning var maksimal. Inhiberinger (i %) blev stillet op som funktion af koncentrationen for at beregne -log IC^q, der er anført i tabel I. Referenceværdier for papaverin var 4,70 for histaminprøven og 5,26 for acetylcholinprøven.

25 (5) 3-Blokerende virkning på adrenerge 3-receptorer be stemtes på isolerede marsvineforkamre. Der opnåedes kumulative dosis-responskurver fra den chromotrope aktivitet af norepi--10 -4 nefrin (10 til 10 M) 20 minutter efter indgift af opløs- 30 "6 ningsmiddel eller testforbindelse (10 M). pD2 over for nor- epinefrin beregnedes og den eventuelle 3-blokerende aktivitet blev ansat til 0 når pD2 var >6,8 og iøvrigt som følger: + når pD2 var mellem 6,8 og 6,4, 35 ++ når pD2 var mellem 6,4 og 6,0, +++ når pD2 var mellem 6,0 og 5,5 og -H-++ når pD2 var <5,5 (som for propanolol)".

22 151330

Resultaterne fremgår også af tabel I.

(6) Binding til og adrenerge receptorer ved forsøg in vitro ved direkte bindingsstudier der viser testforbin-5 delsernes evne til at "genkende" adrenerge receptorer. Ved disse undersøgelser inkuberes en kendt mængde receptor (til - stede på et passende væv) og af en radioligand som specifikt genkender receptoren i nærværelse af forskellige mængder af vedkommende testforbindelse. En testforbindelses evne 10 til specifikt at genkende receptoren bedømmes ud fra dens evne til at konkurrere med radioliganden. Ud fra konkurrencekurven beregnes den mængde testforbindelse, der inhiberer (fén specifikke binding af radioliganden (IC^q) . IC^-værdierne er også anført i tabel I. Der undersøgtes relationen 15 mellem de i tabellen anførte forbindelser og følgende recep- 2 torer: adrenerge og α adrenerge receptorer, begge txl stede i rottehjernebark.

Det ses af tabel I at referenceforbindelserne, der er de kendte forbindelser der er nærmest beslægtede med de 20 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede, ikke har nogen antihypertensiv virkning, mens de ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser har en sådan virkning. En enkelt af referenceforbindelserne, kodenummer 861, var ved den anvendte dosis så giftig at forsøgsdyrene døde inden aktivite-25 ten kunne måles. Alle de i tabel I anførte forbindelser har vasodilatorisk virkning, men generelt er den kraftigere for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser end for referenceforbindelserne. Det samme gælder for den antispasmodiske virkning. Referenceforbindelserne 30 har alle væsentlig β-blokerende virkning, i modsætning til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har derimod høj affinitet til α-adrenerge receptorer, med høj selektivitet for type a^.

35 Det vil forstås at den antihypertensive virkning er overraskende, og i kombination med den høje vasodilatoriske virkning og manglen på β-blokade gør det forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen velegnede til 23 151330 behandling af forskellige tilstande af essentiel hypertension hvor 0-blokkere er kontraindicerede.

Udover de i tabel I angivne sammenlignende resultater er et meget stort antal af de ved fremgangsmåden ifølge op-5 findelsen undersøgt ved de fleste af de foran beskrevne henseender, nemlig med hensyn til akut toxicitet, antihyper-tensiv virkning, vasodilatorisk virkning og antispasmodisk virkning. Forsøgsteknikken var i alle tilfælde den samme eller i alt væsentlig den samme som foran beskrevet. Resul-10 taterne fremgår af tabel III.

Med hensyn til den akutte toxicitet er konfidensgrænserne for p = 95% angivet i en række tilfælde.

For den antihypertensive virkning er kun de under (a) foran angivne resultater anført, altså den maksimale nedgang 15 i blodtrykket, og det anvendte pointsystem er en smule ander ledes, nemlig: 0 = ingen nedgang i arterietryk, + = nedgang i arterietryk <10 mm Hg, ++ = nedgang i arterietryk mellem 10 og 20 mm Hg, 20 +++ = nedgang i arterietryk >20 mm Hg

Pointsystemet for den vasodilatoriske virkning er det samme som i tabel I.

Den antispasmodiske virkning bestemtes i nogle tilfælde også mod virkning af bariumklorid-fremkaldte spasmer, 25 i tabel III i vedkommende kolonne betegnet BaC^.

1 tabel III er forbindelserne identificeret ved numre, nemlig de samme numre som anvendt i tabel II.

Tabel III, bekræfter for et meget bredt udsnit af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel-30 ser de resultater der fremgår af tabel I.

Blandt de ifølge opfindelsen fremstillede produkter kan de forbindelser der har en antihypertensiv virkning anvendes af mennesker i en daglig oral dosis på 50-3000 mg.

Hos forskellige undersøgte dyrearter var de med disse 35 forbindelser observerede bivirkninger karakteriseret ved sedation. Denne virkning vindes med væsentligt højere doser end de terapeutiske doser. Forholdet mellem den aktive dosis og den se- 24 dative dosis er væsentligt gunstigere for de ifølge opfindelsen fremstillede produkter sammenlignet med de tilsvarende forhold hos kendte forbindelser såsom α-metyldopa og propanolol.

i ' .¾ 25 151330 Η

Η <D

Η 1-1 Ο Ο Ο Ο +J Ο Ο Ο Ο Ο -Ρ S Η Η Η Η 0> Qi 3L β Λ Λ__Λ_Λ________ G Ο)--—---- •Η ϋ - Ο Ο Ο Ο Ό 0) ο ο Ο ο ο G Ρ m |Η Η Η Η Η •Η I u a Λ Λ Λ Λ m a η I_____ Ο Η 0) + ΛΌ + + ί ί en X_____________ i Η m mo n in ^ Ο ιο η ^ <ν ο ·.·> ** ·* 1 -η ο 'j· ν rr ιπ ω > <___ (0--—------- ΟαΧ · (ουι·.ρ ιη ο Γ' ο η m •Η ·Η υ> (0 m σι m ρί Is* +1¾ c Η - * *· " ·" ' G 0 ·Η Η ί* *3· in -a· Ό ΙΛ < g β| μ__;_;_______

II

ι β χ •Η Ο) Ρ .

Ό Ρ ·Η , , + + .

Ο <ϋ > θ' + + + + + + ω .ρ β + + + + + + (tf rtf 0) ·Η > Η Ό β ____._____ —- i β ϋν (1) β +J-H β οο ο ο ο Ρ β _________ <υ ---- Η Οι μ _ _ _ _ >ι·η ω ο ο ο ο ο Η Λ > _ ____ Λ +» > § Η < ω (β ο ο ο_ °__° ^ ο ο ο ο ο ιη ο ιη μ ο ίο ο ιη % q r«j η σι η η (Ν J Η Η Η ___ __+1_____________ 1 οο ιη ο ·*τ Η η φ η σι «φ σι ιη ιη 1¾ (\J S (Ί Γ* 00 00 ο Η Η Η _Η ___ —^--- " Γ γ·* Γη* γ- ηΓ a Xm Sn W« *Γ « ¾ o o s « “i " ” -fi l S r n * 5 z . i m æ w z z cm ™ k æ u—o

fif1 M g I g“° S

§ s § § ss Φ ® ® S v ΐ £ ^ s ^ s ^ s s £ SS s § $2 w .¾ X X x_ * ·*_ 151330 26 -—-- n H <U " •Η Μ +ί Ο _ -Ρ 2 «Ν ο Ο Ο Ο Ο Ο C* 8* **” ' ** 10 ro Ν 00 ΓΊ ^ ’ -rj ο « ~^ ro cn ο ® Ο ^ 00 ο ιΗ σν ο ο C Μ W Η ^ ^ ^ ^ ^ U ° ο ο ο ο ο ο W Ο Μ _ ο Η 0) Λ*σ + οο ο ο ο ι ιο τ ca Μ__ _________________ I Η Η . S «η. ro m ι> Η ο , y *π CM η 00 σι in ro 2 ^ νο νο if) to ιπ ιο <0__' Q*M —· ' « in r- H m o £ ° t g|-s|s * » "

I I

I G Ai- •H <D U ,, ο Ϊ > c + X X + 1 t 5 5S.5 ί ϊ ί ί + i g > Η Ό C + +____^ --- —· 0§C ^ ΓΟΟ Ο ° ο 5 Μ* 2 S -S £ S 2 Η S-η ^ 5 S μ S 3 2 ο ·η -----d----——-7 id - e -η + I I I + + Εη < ω < J_X____+ _+__±- ---* " ~ _ ο ο Ο Ο ο. Ο 0.00 ,λ in in ο ο ο ο α * « ο ο ° <* j <*· ? Τ Λ Λ Μ Λ _Λ _ ,¾ Γ·* — rH Μ ^ η οο ο r* m ro r- g__£_g CO__- 0 § - ? Ρ r- V ^ m Ur i-l . 00 Λ ί* ί* i § ^ g Hg s m g g B-B Λ—(Γ S r l‘° i-s 1' i i § g g a> g g V S> V_^

I Q Q Q m HH

S & & ^ & & & 27 151330 (1ι Οι (1) 'll ll) — sj i.: (.: — ~ c t: -- -- ^ o o o a n: o o :i: a

·-* XI 4J 4.1 O O I-1 Ί·1 O O

- di o) ¢1) co n' in y> co co η o u υ ίτί '.i‘. u o a w

w ronjrucjUftjniUU

»*> W ^ V-* ^ ^ ^

O

0 ui η O t-' m O vo Η CO (N η H Γ0 H CM 04

HHHHHHHHH

• i i I Ί I ll l l ft m h oo vd oo -I· ro c' -. in g (-4 r0 Η Η Η (Ο Η Η ΓΜ Μ Η Η Η Η Η Η H_Η H_

^ KKaJWMWSCKW

Pi n *r ^oi a a a a a: a a a ® (¾ PS -1- \ / - a cm a ps—u

\-f8 0 φ Θ0 PQ

η X \ '-y ^ ™ ^ ,n M

H \ / n' (Ji H CM Η H CM CM CM (M CM

d) \_/ Pi , ju a a a a a a a a Λ ' \ / oo u ω oo u u u υ u .

(d / \ / u u u — B / \ / C i cl c: i I I 1 1 \ v ^ H S Π § § A-* 1 1 11 1 ··' —!_!_!:- I—1 ' . - --

Pi CM

CC fnmrococococonoo u _ a a a a a a a a a

w UUUUUUUUU

, co ro CO

hk aaaan ssaaig

(M CM _ CM

C <m(MHCM<MHHCMCM

(M CM CM CM CM <M CM N . N

K m !i: a: a a m a a a

UOUUUUUUU

M iQiototoiotfltotncn j_i *H(n co^ in u> r* 03 t-y 28_151330 ,· ^ 2 S' - ~ - S I ί Ϊ f ?; ? 5 2 B " Ά i- 3 r, r § ~ s o s s s s s ° §

d £ ' B £ £ £ 3 . a ^ CJ

ΰ S 2 K S 2 ϋ - V 7 8 7 7 7 7 ' 7 7 2 d 1 ro *n in ον Ο i Q. ί"· M H v£) M i_4 W H CNCOhhS H H? CQ_______ VO .

® KtnffiffiK id tc K

id id id tu K K itJ K K

• 0 0 I 000 ΥΘ

ffl ^ ' 1 1 I I

CQ f-vN (N ΓΜ cm oq g « y (yL ^ ^ ;r zr OL ^ e 5 V lO S T T- T n5 ” “ s' H K ti‘ tj) L J X id !d ' f " ? » 53 ^12K S g g Η I I I I I I li, O) ‘ii Λ--- (tf £Ί CM η Γ0 CO CO 00 (V, cr, m ro

X n S ?; « W UJ id id K

u uuuuu u uu γΓ1 ro

Hp- S - ®· C CM rOrOCMrOCM ^ cmh

CM CM CM CM (M CM CM'cMfM

* 0 0 0 8 0 8 g ss αι W CO CO CO CO CO CO to

« 2 H CM m rtf in ^ t^ CO

Η HHHHH H η H

29 151330 Γ ....... — - * o; o; 0; tu ^ :,. ΐ ° '> -lJ fO Ο +j § 'φ

J. 1 O -I' 11 ft) rH ,|J (DSC

7,7 I1! .,9 ft* ο υ ai 0,3 o , >U ·'* cj ο ύ i.i2 o \ 4j 9 φ^!5. ^ ju 5 ^ u ra ίο m f: ^ (l) H co f" ^1' cg I- (j° w

9 I-I eg η o -J· -sr CM

.,., O Η Η Η H HI Η l-i 01 Ol 9 1 1 I II I 1 * 00 O')

• 1 I" M v.0 Η Η CD I I

ft 9 HI Η CO ο -ϊ κ\· CM CO r- S ^I^HHHHHHOO 01 ^ « rc m x x :i! a 212 a re “Jii x rr: x X XX a a a a

CM

M 00

H X Μ H

23 Y ° ^ VO Vi i O eh ek

m ^ .S* \/ ^ ^ ** ^ 00 CO

ο »Π \/ CM «—v -, -, CM CJ u uj 'V cm u :12 a cm cm rg :i; o u C· 0· « 2:2 rg CJ U U! 2i2 ;i| cj rH '

H \ / H X cm . cm u U UjL'u U

H \ / 7 cj . a a ~ ~ ~ >, >, \ / * CJ· CJ i I i I J ' η rj

Η : X X X X 212 μ: 212 L J K X

ω ^ 7 ? ? » ^ is N π % a

,£} 1 * I I I I I I I I I

(0

Eh___

CM CO· CO CO CO COCO COCOfOCO

0‘ X Π ?{ K W Π2 212 21 ' 2Π Π2

CJ CJ CJ . U CJ CJ CJCJUCJ

ro 212

H ' CJ

x ™ x x a a a aaa-a

C H CM CM CM CM CM CM CM CM H

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

£ a a a a a aaa-a CJ CJ CJ CJ CJ · CJ CJ u u u M W CO CO CO co co co co coco M co ο h cm co mi· m vo . r- co

2-: rH CM CM CM CMCM CM CM CM

30 Ί 5 Ί 330 ~ n cm ' ,· -! Γ-' Ο 11 -- · α> φ ιι: « ί·: <κ r: f. υ Λ> ι· — ·ο η \ ο \ ο α< ·!· 4J μ :γ. ^ π- υ μ; ·π> c —' ψ m Ο Ο ni o ni ^ ο U ti Q) Q| U %Φ υ 33 · 4J c-ι ni uj t-J ftj tu u a> — o- ^ ^ - Φ u

3:! (U

— οι ω O σ' i'· co ^ ^ U CM rt co cm cm co o ‘ l_j {N| |-| I—t Hl Hl H ’ CM Vi) "— I Γι' I I I i I - ΟΊ 0'

• O I cO 00 1' VO H . I I

Q, Ol O r|’ CM CM CM CO O LO

g H 0' Hl Η Η Η Η θ'» «3 m_______—-—-— %3 Cd 33 - tu 33 ti! ir! ti! ϋ! 33 m 33 X X -X 2! 33 33 33 i·', ____________—: 01 Π·00 η co M U U S 0 ^Ssj ra rj· r|‘ °\|· ri* I'- rj- CM Π +J ^ ^ ^ X . — -- -

J-| Ό ^ (\J OJ (N (N n tN CN (^1 OsJ

f\ V tV »i« >T* ’t* M »il * ]! Ill !"l.l «2 ;u ti ϋ u U ϋ υ υ υ u · ^ \ / — *— C/l ^

H \ / I I -r 1 I I I

H \7 £ w X 33 rc t!t 33 £ g fc g fe S fe fe a « » «

H i III I I I I

<D

Λ _________— cd 4------ m co co co co co co co

«« -S S S S S B B B X

i H 333333335333533333 f*

c H en Η· Η H CM H’ ro . CM

CMCMCMCMCMCMCNCMCM

>4 33 33 · 33 * 33 33 33 33 33 33

U U CJ U U U U U U

X; ojwmW.WOTOWW

t! - OMCMco^vnvor^'

i; ^nCOCO COCOCO .COCOCO

CM ___ ~ 31 15133( I „ „ - 5·§ ~

«> β» °N I C - C

vr O· ci d h . to o' jj a 3 4-1-0 4-1^ C. CN Ql O 0> _ d) 0) (U r: o 4J u OJ u i I U U U fO O 4J [lJ <0 ·<ϋ m —- ro ro ro N γμ qj — o· u ^ to 4J u ro X P·) ro I- o w rsj U o n ri’ " ^ ™

o VQC* CN h 00 M

v H 1-1 H 00 in CN I I q\ i t . * 1 1 1 οί σι r- u') oo i · h & ο η ΙΊ ' ' « O VO n g s ° a g g. ,° 01 h^h % x x x 1 *· * xxx m :c W K K E X x xx x n; ' I ©6 0 09o

u W O ~ o O

O , J'' fO CN (N li; \r f\| CN

M_i o ,L· ,i, t-~ 0' , .

w X (¾ " ,™ ,.™ P J· HI'. cN CN CN

By/ 8 p a Q “» ^ν.,Γΰ & S

^ \/ ;S ·, 1 V ?,B 8 ν-γ- υ - - γ to X ώ fS K x pi pi pi X pi χ Λ i X X X x k fa fa fa fa g

ro III ; III

E-i 1 cn Υ1 m on on on on on on m ϋ ai w w sc æ x χ n x x x O u ο ο υ u :i: uuu I u ---------- I on m I Hr SC X X ' X £ ' u u I . X ro HI on £ £ I ~ : ' 1

t C (Ν' f\j |_J

ί onncNCN (N (N CN

! —--:--

}i 0Ί CNCNCN'CN CN CN (NCN CN

I >i £ . pi χ pi · x x x .xx x I u uouu u u uuu is ! * .

I (/1(/)(/)(/)(/) (/) uj ujcoto ___:-:- g · .- $ · i - u I - X % C' 9 H M °'1 ^1' in CO Ο Ι on on -ς|· ^j. <cj. ^ ^ ^ 32 1.

* ® „sis --1- s

'on 0)00 O MOO

Η j, _ C 4» +« -u M 4J Jj

•t m m - O U) II U) - <u -D

r o c: 4J o O o CO o

5 S g u - Ά S ~ W

rl jii'S-inOroOtM'*

— x Ο Η Η ro (U O (N

U „ .... I— Η ("I H ~ Η H

^ I CO O Ch I * · ^ H CO

O I i M* i Λ (N * y. tu • ό m cn Ώ H ® ^ ^ ^

Οι H 00 CO 0' η M n Μ H

s ---- CO____—---- » « æ ru- x X M w w a w a

l-M

in LO.. tli ru ffi X K f·! ·1· ^ i·« - - " Q) -—

CO

H m $ ro x m £ B 8 ? s U i-r t O U LAo ijj, 1^ c - nin ^ o o ''

H · ro CM O "’«O 4J cm ^ 01 A

□ ro U ^ ^ ^ H « "*« ..T* V” "μη S af af aT af g"

1 V μ f i I M f M

CO ro OT m ro η m „n " "

Os - g g s u u u ύ u U ϋ 0Ί ro ^Γ1

Ui ir! H« · S ri 33 x X tu rd η X te

H CM H

C CM CM CM CM CM CM CM

~ ?~τ_ϊ_ΐ:~^Τ-ϊΓ^7_ί_ y u) w en en en. w en O w w _ (O lj oj ro kJ* in KØ i"* M 00 5 · S s . o tn tn >nm m u·. «-Η 151330 33 C1 O cm o _ ___ (M CM ^ CM i* 'ω o QJ f] f. «!

C CM C W fL| V

?> w ° ril *- '· ^ p? pi 3 8 Sr 8 8 i S % Ά - 5 S 5 i S - s' & ;;; μ u r: (T\ o h ^ co £ ~ O Q Η Η Γ' ,Γ' O h in Μ H CO Η H ro.

' I .1 I -I 1 . co co 'τ» cn O m t"

Qi O in . O O m i- £ y pi t-1 r-J μ H CM Η Η H___ co__________ ~ pi ru pi ni ffi pj κ ril w *n. ' w pr p: pi s: ru κ .¾ /*—> _______ 11 vo ----- " φ 01

H

Φ P i—i +> u Λ ^ r

S vOvV V,/Y y Q

m o V, co o i -i ° T

v-, ^ ^ <o cm co (N m "d1 h ro n* .— ^ Π1

H Pi Pi CM IN CM CM (NU ^ (.N

H \ / g SS S ev«S0

<D \ / ^ —· Pi K '-'* V

· i il i i O—· U I I

<d 13 a Pi Pi H p g R ίί ** 1 S B fa B fr -,- γ M |V) n mm mm cm · ^ pr η pr ru Pi ui pi pi u u Pi u u U u u u ___ ro co m co cn H : >r< Pi Pi PJ ffi

Pi · U u u u u

fij Pi ru CM CM Pi CM CM

C H CNH H. HH HH

CM (N CM CM CN CM <N CM

Pi Pi ^ Pi ΓΠ Pi KM

>· u u u U uu uu

J»i co co co co O co co O

J co c*· o H CM ro 'd1 m

v* i λ 11\ m tn tO VD VD VO

34 151330 s' — l‘ ^ Φ 1 s «: ~ « 3- “ h - o ^ 1 — N 1.1 £ i · Y ,cj ΓΓ . αι o ra -1 >1 A ,, o: j: \ :·: o r ο A ¥ ° ο π α; o \

I U Ο O ι-l r-l .|J |ij (1J VtA

- £ ,Γ1 ^ 1 « ·» . « ffirt Γ, 0 ··' Or.'-· cOd

Μ H m u ro cu u X

μ οί ^ ^ ^ ^ ^ ‘ V m ^ · i"' ra h m I ra o' C' « ω η " i v

• Hl I ' Ο 1 1 CO CN

gi W J1? >-0 η vo cn O in

g H CO CO CT> H CO CO H H

_£0__ CO , ^ βακΚΕΕΙϋΕίΐ;

% x x £ x x ui :c W · K

- - ''-’ 1 cn

hH

M-t Q) „ «cl1 Η Μ C · ^

<D OH ° U

+j v h . id cn m m +> u u — · m ~ fti p' 7) A\ >v ^T\ L Η Ο cn " M U Ο Ο Ο η) h s g o o 1 i r o uo i

H-I ™ pT ''J1 m x|· Ν' η Η O

H 1 % .rF , P tN CN ΓΊ CN IN ”~CN JP

H ρ· ¥ Ft F Ft F ' ~ e re · w cn \ / cju u UCJ uuuk H \ / ' W --- --- ' ---r , <D \/ II I II I I I vi -3 ,·,. F: £ rU F: F F i,J F 1 m v h X U< ki « k « a k

Eh 1 i i i il i i i £ co <n <n mn m nm

™ £ W X w X :¾ rn K X

^ - υ u u uou:nuu u , rn ro η η , n n ro * w w sj x x x rc

Pi UUUUU U U‘

CN CN CN CN CN CN K td CN

c H H Η HH H CN CN H

. ^ ™ CN fN CN CN

>1 M K XXX X X X . X

Ό Ό U UU UUUU

X coco CO OO co CO co O

’ O

M co Γ- CO 00 Γ> H CN Γ0 .

X co CD· CO CO Η Γ- H

151330 35 π ? *? c

f · S s s s ο X

('! V <D O <l) ^ r.

-I r A o u υ a Ό

--- vS ϋ ίΰ Φ fU HJ H

-- C) '—' J.J 1/ ’ <0 fli «s- .

i ,;t ΓΝ oi‘ — O r* r? U Η H O’ PI i· ϋ H η hi CO \~1 1 1 1 CO I io n • co Ο cm I ov. - °

& H H 2 cn ™ CO (JN

g H H CO Η ΟΊ r-

CO

^ 35 35 33 35 in p ; K 35 35 x’ · ra . æ a: 00 ro Φ co κ οι Ρ X ή Η . X U Ο ® KSN „ ο ϊ ^ ^ » U / λ Λ, Μ ::::': nf Μ 1 ® ι ϋ C0 Ο Ο Μ 1 171 c° 01 ηι ρ-> ρτ, «η χ ~ ™ -ν ^ Η \ / ::Γ ^ ί:Γ γ;Γ ν™ · τ" αΓ η \/ Η ηΗ υ υ ϋ υ υ ' C I I I * , , β ' g ία ία ία ρ p i fl I v r 1' 'f ^ V ^ eh i--1-- ,,Γ1 ^ _co ro ro ro ro

™ η η μ ' X W X

ra.u c-' υ o υ υ u , co I H Di

: ^ 35 35 35 K c^i K K

J-----J .......— I. -----.-*--—-.......- ---- -----------------------'---- · ---....... .1 -- I....

C ^ CN CM

C rM CM CN H CN

I ___

1 ,-Γ1' ™ ™ JN CN CN CN

i >< * x ?5 ... k ία ja i i u v u u u o u '-i----—- co to ro c/) vi co to & Ό -.0 ON O n 36 151330

I~ -O

Λ β CN CN

(ti OJ 4 J

£ -Μ - r: w Λ β ω \ ο \ V· 01 « *· tu ΐ' :π ff ο, § “ ϊϊ s .ιΓ 5; 5 a- 5 ° υ 3 ta μ

"} w r-l ^ Η Η W

'Ζί Ο CM cm 01 4J ΟΙ (-) Η *3' * '— Ο) I '1 - Ο TJ KO Η pj m Μ ™ I" (0 Η Η Η ________________ 111 w Κ W κ κ κ ® ® 3ϊ PI Κ Μ η η > ί * »7 » >f4 »I, 8 8 r^i On J»L >ν j8 'I >-< Ο fil ril ί^ι ί^Ά NN UJi J1 L J) \J \ - / ^ ο ο ό ο ο ό

—' CM Oi (Ν fvj CM CM

J—s ^ Λ

Μ - S* J* S1 J* CM

x nT S S S S SS

ii U ø B B B |B ji _V_T ? i ? fr.fr -.°1 J*1 wT* Mn rn m cn ft X ft tu ru ru ru o u u u u au η n ru ru o u ru cm ru ru ru ru

H . . CN Η Η H CM CM

>· iS1 ™ JV CM CM CM CN

rn ru ru ru tu ru tu

U u a a a U U

i ^ ° w O tn cn tn tn £ cn co m tO. t" co 151330 37

_ ^ o O

_ CM CN

d c: . — 4J jj t: u) nj h . fLi w ni x x o --· - · ^ \ -7 x ω 0; ·, -o m -O rn

'1' (|i ,C! rC! flj H t-l 1—I (H

·— ¢:00+1 u u O u '0 γη h (u ni ru n: ru H t-ι ,'Æ λ! § α u u u M >\ >1 —· — l'i u u _

rj ^— — CP» O CM P~ (N

u o n co co cn * cn H H h h · h h ^ η ' - I I I ·· I 1

• CO CO [' CA H CD H

ft ΟΊ o' H O CN CO CM CN

g cT' Η Η Η Η Η Η M

________________

CO

ni k k ni k ni- tu ru tu ------------- ro ro ro co n: n; :u n; u u o u in KWCdtn CO ω CO ω n', _:-- *». - ----- o ----- ”

1—I

Φ

H

® ^ 1 .,r> .μ ej »w w L 1] <^\ 11 ri)

*0 Ls i1 I .I /> ^ il I II

CQ 11 . >l< I 1 ^ ti o 1V I I 1 & ^ r. C . °CN "«n ^ CN CN II CN H ^

, . n" ^c>' Ί-1 »r« k 1V f·! ΓΠ CN CN CN

H 0· C1« ri m »41 »—· : \/ t t λ ? s s 5

% \ g § Q s il Ei § I

nj i i 1 I 1 I 1 1 1 B _______- ro co ro ro ro to'co <0 ►,< ψ v n n; ni ni ru %: ΰ ο υ o o u u u CO · co ru. tu

Hpi £1 ™ ru tu ru tu tu tu c Η H CM H. CM CM CM CM'·

1 CN <N rM CM (Μ ΓΜ CN CM

n ru tu tu tu ru tu ru ^ ^ uuuu ouuu X O O C/l (/)·(/) co co. w

(7, o H CM CO 0' m ID

" cqco en a\ o> o1 o>o\ 151330 38 ^ cn re cn :t;

in "-· cn O w O

in — ^ Si M

:r, οι p.

Λ o c: o o .]. qj oj M — o in ^ rn u) ^ — c: .a x n: ··» ;h m ,h -h x _ ο O .0 o :i) \ O U \ o ,_, ai jj ω ni u nr φ X ffi φ tu ίο -η y (U ο ϊϊί u ο λ U O —t'—’ —' φ W Φ w fU HJ _ Λ

r, ^ CTl O 0* ^ H CN ^ H

n r~ "J· O vo co O

..... ro Γ» Η Η H VD H . Η (Π H

. CO CO I I I '1 I '1

* I I CO CO H O · O 'Tf O

& h m η O (0 vo cn 0)0 ,5 CO CO Η Η H_H_H_H_td-H — -”- -—------Γ0'----

CO

X

C0 U

π x y re re x x re re re * _u __________ “{v; xx re re x re x X £ x H cn

Η X

U

CD CN

to o H II) CD Cm pi Γμ 1 ooo Φ’ΟΟ'γ'Ρ

0 III . u o o u CO

cu η . ..i· 'tf'l'r" cn cn cn cn cn yr x x h — — —

H \ / H CN CN CN X CM CN CN CN CN

H \ / x in x re ω x re re re re H \/ co u u u o o u o- o.o 1 · I'flfl ? ? f M _ ^__________ m cn m rn co cn cn cn co cn cn , < o· χ re m :u x re re re k uuuub o u u uu cn cn re x - o o

H x x x X X x X X

X

C. Η Η H CN CN CN H CN HH

t\] 0*1 (N ^

>H ffi 0! ffi ^ ^ rn Μ M

Q O CJ CO CO U U . CO_O O

l 1 X CO ¢0 CO CO CO CO CO ¢0 Oco — t

* - (T, ο η (N cn *-.1' in vO

^ <n oo σ» ο ο ο ο o 22· .¾ cn. hhhhhhh 39 ___ 151330 (N CM *-»,-*

OJO — —'^1'-' (NO

-— pg jj —i -H . ·—'CN

4J |tl (N H ID Ο Φ 4-1

. Μ · O —' JJ ' (N C, W

—- "Ss, ' U -—· Ή -P O \ u: tn /j: :a <a ju +·> ffi - c: ο ο X. ο o \ ui — o "7 (I) · cu a> ta ω -*-> W u S φ d. . x a s o ^ (i) ο (ο o ^ aj · '— — qj w u «! "" ,¾ "" (< £ (0 . Λ ώ — C r-. η — (Π-'^ιο^ίΝ U Ρ' Ο U Η ΟΊ ° Ο Η Η ΓΟ Η Η Η ' Η Π Η -

^ «||* I · · . I - Γ— I

Ο) <£> CN Ο C0 (Τι Ο m I Η CU μ (-« ο Ο r·' in i" η ον σι 6 Η Η Η (Ν Η Η Η Η_j>_Η _ω_______________________ m ro it: it: u, 8 8

tf κ tu tu M id U U td K E

Λ ' a: χ a ta w te ta ta ta id ^ n; ______:-—- CN -—---------“-- I—f O) en in ' m ^ in n ffi rH m tEj tf φ :i: cn u u •P o u o o 4J ϋ δ tf ου s ° U · Λ Γ^Ί

iS ^‘r vi JJ O f I · O

wn^ O OI U · I O ^-(N

h n: n; cn cn nt* men N* '1' cn .—· ^

H 1 ft _ _ _ CN (N

\ / CNCNCN CO CN CN CN CN IH td d \ / ni ii: , in u ta in tf Ui u u λ tf H 3 Η {ς>Ύ' m ~ H 8- H p p 3 Bl- S S sAø S £ · S f! f f_ __i i I-1—-1-1-1---»-- m ro ro ro ro n ro ro ro td cn CM . td ir: ta td ft ft ft ft rft ft o: uuuu uuuuuu m ™ K ®

H · u U

p; .£ £ ro E K E £ K £ CN

c CN Η . H CN hhHCNH H

ΓΝ CN CN CN (N CN <N CN· CN CN

s, Etatata ætatatatata * uuuu uuuu u u *· cn. co · w w cn cn c/j rn cn cn r« ro cn o h cn m =:· in ro

.· fi O H Η Η Η Η Η H

151330 40 cm cm cn Λ ' r—I -— Q t'i -r I --I CM 111

Μ M +» "" V

-- -l) .tJ M ^ 0) Ί· -.i -.-i C ;ii n; 1-: -- c: r: — ΓΤ * ο — O \

Ο· ο 'Jl U Hi !t! Οι O

i—I 41 -I I O 0* O *U CN

id m cn :-1 φ — -u cj υ :·; — ^ w — cu io — m cm ro ---

r i ^-- — Ν' r~- H

I. «:|> <J\ Q l-ι l-t Γ-- H in - ·» - CO I I ΟΊ I U1 . !- .7. I Γ O I «1 1 a co co æ M* i-- m η ί·

g t-i l-l t— Η Η OX H CO

CO --------------—- --— (\|

Uto m u n:

co — CM

p:' :n o k ffi K K ffi ffi υ o o u ___u______i____________ in ί:, K iii x K x a x · .¾ _

CO

rH

h rfi ti r^s cm f jj u * U s u) V c $ I o . O w

μ [- CM r-· "O' CM . CO

l2 <Ίη· "V CN ~CN æH ^CM ar JN CM CM

S- ^ i ' X . X CO X CO X x X

H \ / ϋυουυυυ u

H V id w x B ύ B E B

r-1 r- 5a Sa if· t -f 15 f 0) i I I I i i I 1 1

A

Hi _____—-—-—----- E-i--—-- m -o m m k m n m co co as ' w cm x w μ B w ^ uuuuuuu u n •T* f—« H x x a cm : x x a ffi μι

C -H Η Η H ' CN CM CN CN

c ’ __________—--

. CM CM CN CN

*-« .r* HH .T-.

U u u u w w CO CO

I X co co co cn O o o o t-~ co σι Ο h cm cn • hhhcmcncn cn cm μι hhhhhh h h

• X

41 15133( -.. CN CN CN \

^ [i* -Η ·Η - CN rH

•7 in c-' M 5-1 —- CN ~ -H

1 i2· C. JJ U CN ^ 5-1

< <· '1 "T* *rl *H n— *—% *P

-1- ' . i r: v. —- -u *h ji; Τι m ,-· ο υ o 4J [.i t: o r-f M «Ν 4J 4> μ o o 5-.

— 7 T,7 rn 7 4J (1) (!) O O 4J re.

m n ill M 0 u U '< ω U

_ r M rn r ^ 10 03 «: w o 10

r) ω -5 6 CO *“* Y 5,H

O J7 W 5.0 '-I' r~ .

CN CO η V ™ H 1 '·.,.; °1

Qt .7 l? '? I'- CN in σ. n in S a, CO Λ ^ !n H i?. H 2 ._ M___t7_____ui___m-ϋ--t:l--1—1=1---H- i in r~ o h K m η ffi CD 00¾ O ^ f"

Pi tu K W æ ® ^ u™ g1®! c O O 0*0 __y____U__U u_LL_ p; & æ æ æ ® ® ® ®-

<-~S

iH 5 ro ffi <u u

ra O

I lo ip oo

+> rn η Ο T II

5-| W O cr) t|i [-- nj' ·ζ|' 0 *) «*, CO CN Η Η _0 H ~ ~

m P7 p. ^ M CN CN £ CN CN

—' ./ CN CN K K n-i m CD H 5C

5 \/ e s j0 j° s s i S §

- H k B 5 1§ ^ i g ϋ ίί I

,g 1 1' r T ί 1 1 1 1 '_ m ' :-------——-- E-ι ------ w as" « a:" " vn Ο Ο ' sf1

, J.t-t Λ1 fr·« r\l M-4 »-U 5M HH

ώ U u u u u υ· u u

rH

C H H CN CN H H 04 H H

CN ; CN CN CN . - CN CN CN CN CN

r1 »Ti ί-jH 5-T-« HH Μη 5-1-4 ΗΝ υ υ υ υ υ υ υ υ ___ _ I 1 ·» « CD cd 'cdcd « m m m . m „ „ ^ m cn O h cn co , in - co H CD co · ro - co co u ri ΰ ΰ ΰ Η .. Η Η Η Η 151330 42, Γ , , ι ΟΙ ι->

ΟΙ " · >I

οι οι ^ (Ή οι οι —οι ^ -|j Π —' Oj —' -Γ —· — Μ Ο — —* c "7

4.» — 4J Ο IJ 4J 4J Ο 4J

— . f,i :μ ru υ Φ ru ι>4 4J ru »-ι ooorijuoomo ^ u φ u '— ιο u u u u r-C 'U fi, 00 ηζ »4j fU (¾ ”rj vD in , .

o oj m in Η h co m CO in w . , ι . I « «· ΟΊ

VO I H CO (O vD CO I -VO

’ in OI in in ’-!' oi «4· i'' in

gl- η Γ- Η Η Η Η Η 0Ί H

-Μ----------——ί“\Γ in ι i' cn ι

o- ho u Γίί O

K ti! Ή H U <- in CO Ο- Ο ϋ r|^ Cl U U >1 CO >1 η ai π >1 ™

ti ο o x u*u r.) u o X

ο ο ο ιαΟ^ϋ ο O m u _fU__U_ C U CJC) U U _X_u_y- λ “I.- a :u x x x x x x .

m —-—------- ” I—ι r~

<U H

« X

Φ c0 ! o oo i S> 1 11 u win^p Γ"·^1 ίΡΓ' r'COo

l-ι H ^ H Η Η ^ H

d 0. p* hr; OJ JE ' CM CM fC ffi CM X

H \/ 50 6 cf S S «” Ο0 δ O* I å I r. K K ' & ψ S ψ r§“ g · f V 7 7 . 7 7 7 f 7 m (Y) Ijl cm- η 'oi n on mm m mm w u u in x :« w ;u x x u u u u u u u_ l—I -

C OI OI OI H HOJ OJ OIOI

OI OI OJ . OI OI OJ OJ OI OI

i» χ χ i£ X td X X w x U U U U U U U U U ___ M yj.cn yj oj cn cn w cnco

” O H OI

. «.ι* m co r~ £0 0i '-J1 .

U mmmmoom hhh

y, h h H h .h H

43 15133 t ; — cn

Π1 fO V iH O

Φ u CM ' _ CN CM CM ~ Hi +»

,., ^ ^ Γ0 \ U W

^ ~ ^ π \ \ _ +j jj -j-i u o rr, ta

Η O PtT III M U1 JM ο O

C cn Ο ο O u Λ ω qj +J UCJU^O^Sh - 8 5 5 & f0 .3 w * ~ CN ^ Η ΙΠ

r-^ ^ CD <yi Η Η Ο H

[n* ·. * ·* I * H ! Λ I 03 ^1' CN CN CO I o g1 in η' -U' m cn h m in ,¾ [-- H H . H H H (Jl_bL.- —------- ; ~ no o X H rH in iQ ϋ ο υ m id

O' !U ^ >1 r- >1 H IN

iu U u id q id U.

Ο ο· ^ Ο 10 o u u u u u π____id id u_ *7,; id id · id id id Id id . id

VO

H CN

II —..- Q) id- cn W U Id .

H cn U · , "

Ο) _ ·— · H U

+} CN U <·> 0 0 H u-U 1- O in l

Ο Ό π ρ>. r- p- Γ0 Μ (M

M-l & U-\ tr< Η Η Μ ίΧί -—- Ph h \ / ^ *co ^co *ca 2 :, f h K"

H V .g ^ S ^ H S H

al ? B K B rS B £ i:i B

Λ Ί i i iii i____ cn ------—------— ÉH - —--- (η cn n ro cncncnrn « Μ m - id id id id id id ο; o uuuuuuu

i—I

cd ta idid id idididid C CN CN CN CN CNHCNCn

' rj CN ’ CN . CN CN CN CN CN

! x id · id id td id. ω ω - id.

; cj u U U U U U U.

X cn cn * cn cn cn ' cn cn cn

. cn n|' in io r* co σι O

-# . _ii .-li .*-H r-H «ct1 Nj* LTJ

44 ____________ 151330 t n O O i

— ni M O

— 4J ίΐ! CM

^.(NW \ - . W- . χ —\ αι :r! — ^ — — c: o in π: o — Ή a a a ru cij o o οι o υ u u u η tt :¾ oj 4J & ni ro ro ro ro — (1)- :.-i ω — 4-i :i! tu ir: in ,c: — o m uuuu — i-' O ru m —

r_) om — H

o η η h in h - m 00 in H O

·— » I I CO I tn - (Ti CO

t- m oo i ro i Ih in i I

* O o ni -3' h (N ni (N O 00 » h hhcoh in η h oo r~ 6..........— ______to--—-—- ^ ru tu tn tn ru tu tn tn ru tu ------------- tu ‘ ~~ »j« /11 \ΐ “o- ru ru tu ru tu uvtu Nu tu -tu tu tu -- i

(N

tu

-s U

η» i η (ν- φ U fM .

ω ni tu _ ω aT VtT tu f^\ ru V ηΓ ΛΠΝΛ S u-u-u y( l^JJ y V'u UVVy ffit o o · u tn i o o i W |ro 'd* ro vO *3' iD U ^|· ni ni ^

S4°tfU (AJ (N CN H (N ni CN CN CN CN

o \ / x tu tu tu tu tu tu tu tu tu M-l - \ / O u U 00 u o uuuu· — \ / ·— —· — CJ — — H ; . i i i c i i i i i i H 7 tu tu [U pr pi pi pi ft’ ft ft la la la la la 7 «- λ 7 •h iii i i_!___:—J-1-1-1- Λ " (0 IH , ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro m S tu tu tu tu tu ru tu tu tu ft

Di u UUUU u u uuu

j-------—-- “ " CN CM

I oo ro ni tu u u H, tEESiBS! æ “ U “ * j-f

C i-, CN CN H H ni CM CM H H

i i M CN CN CN CN CM CM CM CM CN

; M : tu tu tu tu tu ft ft ft ft u uuuu u uuuu 1- . — — y j OT OT g W OT OT CO S a

j . i- ni ο-1 si1 tn iO r~ CO cn O

ij tn '.ro iro in in in to in ιο 1' H hhhh h hhhh I _----- ------- 151330 45 O ' (N ^ rH --s 4.) QJ (U dl » M d d . M d ^ — \ OO-JJ-^O^dJ—* dl M' 1 g 4 J 4J Ή 4-J C QJ d

0 —. d)· o d c di d O d O

-·' οι ;;i u u O nj u (0 -i-1 O 4J

γη l\, O ro oj -JJ - N <0 X d1 1,1 w — o, — —- oj qj — αι o :i) u U ,d rd Id ϋ (d ·"- (0^0^^(0 ^

C. I CM H O '— H

n H CO H O er» lO H CM "ti* CT» 1 CO I H ' ' I ' ' CM ;Γ-

• tn I CO I H >0 a\ CM CM * * CM

ft cm co O co h cm O oj ro r- er. h

g HrøHCTiHHHHHCncnH

CQ_________—-—-—- ^ ££££££££££££' in o; χ x w xx £ £ g to tu £ · £ ...

S er £ , m *ti* co cM .

n q· g 2 V

1 “ 0 ΟόήΟΟ Of) æ in X x yiLJ)

rn qj l i Γ O w I

4J I'· cO -cl1 co *]· 'ti' CM <M 'I' I

}_| H Γ' · · --- I'' ' ' CM

O sn X CM CM H CM CM CM CM CM Η (M ft

§ <fc \ Oo g g. mad g g. g g "5oS· V

H \/ ? 7 7 'c.....ti i f"S

H V SS-SSSSSS-SSSV

<D i f I I I I I I I I I I I

Λ (ti --------

Eh-------- co co co coco ro co co co ro co co v* uuuuuuuuuuuu t-r« , * *h

O

H O

p< U£££££££££££ oj ____

C CMCM..HHHHHHHCMCMH

CM CM CM CM CM CM CM CM CM (M CM CM

S, X- X X XX X £ X £ £ £ - £

>* UUUUU O OUUUUU

CM CM (M CM CM CM CM CM (M CM

., X X £ X X £ · X X X £

^ COCOUUUUUUUUUU

r-

’· hcncomI' mioiOtOcrOHCM

46 151330

i »"'f ' «·—— —————— O

f\j CM CM -— CM H ·>— H

____»J« ^ —- — -,-ι in ·η

CM O ^ fl SI M

(., -IJ il) 4J — -Ι-» CM --fil («1 X --1 CM -rj — — n j o — o — s tu c: - £ ^ o m . o a-' r.i a o o ^ ' :τ: μ -h c ,i: c: <i> o hj -p Q 0, S ftl \ O N iH 0) 111 r\ μ o a x a jj c u u go

^ 04 m o 01 O (H 111 >1 (0 Ή (U

0 -H QJ Λ 111 U -U O ^ 7} ^ vi ^ ^ >! «j w η ο h U -η —' co M*

° —< CO [--- CM H CT» Η H

' " . . . ·· 1—! * I I

* ro Ο O cm I" ' ~1' O'» - O

A H H <X) o CM CO CM

S CM CM Η Η H CO Η Η CO H

a ____——-----‘a - -- u

VO

co cm co * ffi ffiM K a a a . id a a

O — O

U O U

______________ϋ-- - a aaa K Π5 W aaa co σν ^ ' Η co co id id <o u y ra (ν' 7| a o h L IJ i a <n <D S/ /S i σν ~ /n.

-p I Γ 11 SS ,n W 04 / ] /Vr /1

ti η u jj Γ n a a L u r il U

« _ U β vo u u S/ L US/

ω oi o M u C T X/ X

»1^ /v μ O \ c/) o O 1 o

M o«*- U r 1 π . 04 V°*S n n <N -vl· (N

m 01 01 Y. f0 χ/Ύ '"cm Γ J Sm Sm 'Si cm cm η Λ/ B.B Λ8 s Ars S 5- S 3 Η V; £ Oi 5 g" 5 k 5 * æ g 7Ϊ i i;· X/« !c-i u ·-> <;-< «;i '> -1

o I III II III

td ._--—-—-—----" ~ — ~~

Eh cm m rococo rococo rococo a·; id id a id a a id a a a 0 u uuu uucj uuu ^ a aaa -aaa'aaa

C Η Η Η Η HHH Η H W

CM CM CM CM CM CM CM ^CM CM CM

tn a aaa aaa aaa ·* u uuu uuu uuu

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

k S S S S S δ S δ δ δ . p i i ® p“?;§sa

P H HH H HHH HHH

5?ί 47 151330 (1) Omkrystallisationsopløsningsmidlet er angivet i parentes, det angivne smeltepunkt gælder for den frie base med mindre andet er angivet. Smeltepunktet blev bestemt med et TOTTOLI-apparat - <· ·- W '‘Λ.·*«. . . _ eller et METTLER FP5 apparat.

5 (2) Smeltepunkt for hydrokloridet.

(3) Smeltepunkt for dihydrokloridet.

(4) Der udførtes elementæranalyse for grundstofferne C, H og N og resultaterne viste sig at være i overensstemmelse med de teoretiske værdier.

10 (5) Treoform.

Me = CH-,

Et = C2H5 Pr = C3H7 48 151330 ro (s r-- r-' οί r-' cocoronooni^r^n n ri · vo co vo 6 O -to η Ο* η -Γ w o“ ,¾ m a_________—- <0 ^ j pt . n r-' m ro m i^· co^ oo^ rn^ rq^ oo^

§W § « co νί ns. η η η η » η Ο Ο n tn cT

co tn U <-i H

rd d << _ _____—-— -—-—-______ S'"d ' ro ro H.« · m r- c·» r-cororocorooor-com e-S η η h m η Ο "· ο ο ο η h o o" <> £ ------ , · Λ

ID

H <—« P fO O ~

P

(d ι-i d •Η Ή •0 d -I- + + -I- +, , . . .

8 u + + + + + + + + + + + + + + + + (d-H + + + + + + + + + + + + + + + + > > _ H------

H

H

iH

<D > Λ ·Η td w EH d -- 0) cs +> — <U 1J1 ft d >ι·Η . .

|‘£ X X ί o + + + Ο ο ' + + + -Ο Ο · + + Η _ _ _ - Ο

s s s SS

+) Ο Μ Μ. ^ ^ y φ in *3· -'tf ο Vi'

-Η ro co co σι S

O o ro u> I [J

H <j\ ή O "C Λ·

X ro ro ro 'n n Q £} £S O

O ΓΛ P) ^ ^ O V-J

: § S S 8 8 § : s S 8 8 s

d -rt< O 'O ro m. Zl * A

Μ Λ A 4 % η V od +, A ro m < ____________

~ r-ι cn ro ’•c m . vo r- 00 ^ ^ ^ ^ η Η Η H

S ________ 49 151330 r~ oo oo r- ro co Γ' cd oo r~ r-CN v. «. v ·- * - " H r-1 OCOr-lCaO'-lOO-*'-* ϋ td _______________— Μ Λ -—— --— ---- - W - ro co -r\ · t^roi^-rororor'r'coi^-r't^r^cot^t^r^co g a ^ m β c — ~ - £Vrl -- rO CO -H 1 ω β oDcooOrororocoroooOf''CDr*r'r-HOor--oo

+> β +1 OOOooOooOOOO'-iO'-i'-iOO'JoO

β -Η M ^ <!> '£______:-

Η X

in a) -η ^-s in β oo ιΗ O ~ Φ +> +> Ιϋ &> +) Η β

fB ·Η -H

W *tf β . + -p O I i .1. _i. .L -f- -f ·|- + β W u t t I I + ++ + ++ + + 0 rt-H + + + + + + + +-(- + + + + -w«' - --- 111 1 _ ,

H

H

H

i—1 Φ >

Λ -H

<a in

Eh G ^

Q) CS

I 1 β Φ & a β

>i-H

Λ β ί β + + + + ί ' t t t + + 3> ί + + +οο + οο + οο + + ο + ο + H η

w in CO σ» 2 S

οι Ο |Γ> αΛ Λ jj ο γη σ, --- θ'-1 co ^

Φ Sogn » « Τ S

+) II I —ι I I cn Η · ro Ο ω ορ νρ

Ο ro ro m I 2 2 r-L

Η pj »-i "i - . _T 1 W rsl ι—ι ΓΟ ΉI fH rO - * O O^-^O ~ O O O o-'-' 0-^2°

+> ro η Ό O O ^ O ~ O

O O O O 0^00 O o o o •β ^ in in «· ocMvr^ O cn ^ °

β ro UO Γ» CO t- O ICO

X A ro -h A ro +1 A a uo .-η Λ ^ co +1 < _______________ • i'- co oo O -h cm ro *r tn ve r- c.» o\ ° 2! rn 22 β ΗΗΠΝΝίΊΝΝΝΝΝΝΝΠΙΊΙΟηη 1 50 151330 c\ ιΗ o m

Λ! CQ

Cfl----——.—------———-—- Ηλ · |j) r^r^t^ncor'nr'rNfnoonr^r-r-t^r^r' Ο — Ο ^ 1 2»»··»1·»»1.****

g K HH^-ICOOr-ICCr-1MCOOrOfHrH^rHV£)rH

ω u m π < 04 ·Η ' —“—:--— ra β •HA! · conr^nr't^nr^cor'oof'ii^ooror^mr^

-PM -P

G -H CQ O^l'-tl^’-f'-iCOr-iOyDOcOf-iOmi-tcO—l rij {> -Η --i - _S_________

" M

© « M ro ω O — jS -p tj as tn

jj Ό G -H

mS'H ++ +.+ ++ + + + ++ + o 2¾ + + + + + + + +-+ + + + -(- + + + »H £'£ + + + + + + + + + + + + + + + + H------

H

H

i—1 a) >

Λ -H

rtj CQ

E-i g ~ a> μ

P w M

Q) & 04 G κΊ’Η

Λ C

H .¾ 4J ϋ -(--(- -(- + + -(- + C ·Η + + + ' + + -( + + +1 + rtj > + + + + + 0 + 0 + + 0 + + + 000 Γ-Η — - ο ο co οο 4-1 —χ (Ν νο 0) σ» -¾1 ' in -J· Ο -Ρ (Ο γ- II σ^ -Η σ\ οι οι co σ>

ϋ II co ι—t I

•Η i- Ο 0-=3-03 χ 00 -Η 04 f-Ι ,-Ι ο ή Ο Ο οι Ο Ο - Ο — Ο Ο Ο co Ρ — 00 — 00 Ο Ο Ο Ο — O O O O Ο ΟΟΟΟΙ-- 4-1 Ο ^ Ο ^ Ο 13· Ο ·& -3' m Ο ' 0 ro ·ζΐ< η ο Ο Αί «3>Αλ.γμΑ.Α η α^ΑΑ-ηολ

C

in.wi-iOijiOHOinM'inootooiOH« 2

S

51 151330 rs •Η

O

(d

Ai « ______—-- ω--

ZjCT ή r'mrnr-r-r-mr'-c'-ir-cor-r-p-ir'-oor'-r--

s y r_trr|(X)ii)^)^HrOr-<ni.oO'-,'-|rv1'~,0'-DrH

I 2» y -χ X

id C <j _______—— -—-—-- &*'d mnpir'r^r'Mn m r- oo r- co r- r- m m r- .2 b .

[p jjj _p romniDiHi-inr,Tn'.oO'-|0'-H'-,(ViCOrH

β -Η 0) X X

rfj > ·Η A. ^ w______—. .....

m X

W

(1) -H ^-.

to o n

Η O

0) -P

-p td tr»

4-1 r-i G

fH Ή ·Η W Ό fi -P 0X ,, Il U ω u -I- -I- -i- -t· 4- + -I- , · - · , · L , O <d -H + -(- + -t- -I- -h 4- -1 + -I- ·· 4· ·· · · t t IH > > + .(. .(. .( -(. -I- -I- -(- -I- Ο -I· + I I- -I 4- -*· ··· H ———-1

H

H

»—I

<u >

Λ -H

rd us E-i β ω CN +> u a) tn 04 β >1·Η XI β •H A! Ρ U .,. .,. -(- -(- I- I- -I- + 1- + β X .(. .(. .(. -( + -I- -) 1 i- » I j- j ·[· o -I- -I- O 4- + Ο -I- 1’ ο -I . + -1- o -t 4· 4- 4- iH ^ ^ ,-. Γ1 Μ Γ-) -4 m co ^ f'l ^ -Τ' 2 m fN -1 <N VO .

tJ -,. -t· cn i O 01

„ in I cn Ο οι X

rj I vo i co ( * TJ VD co- σ\ *·! ^ Γ' Ο oj cn σι -η γμ . χ· +5 OOcn ο Ο - Ο Ο r- *- -ι ™ ΟΟ^ Ο Ο Ο Ο "" Ο.

+> Ο Ο Ο Ο m Ο Ο Ο Ο II «< rr ο (Ν "Φ Ν (Ν 'Γ ΙΛ Ι/Ι Ο 1/1 10 -3 in _ . -ι coco ud ., 00 Λ Λ π Ί Α η Α (i co η γη V cm . ι! π ι· m ιο h to οι Ο -ι Ν m -·' ιπ 10 i' ® m Ο g m in in mtni.ninu3«>tf>vDWJvovoiovo«> r- 52 151330 c\ r—1 o (0 X CQ 1--- W--- H 1 · ΓΟ NT |j) qq p-~ [-_ CO [" Γ'Γ-'ΟΟΓ^'Γ'Γ^ΟΟΓ’ΤΓ-'Γ^Ι^Γ' 0WO k K κ 1 V ^»«•ί1·2»1·»'·2 g ffi o Ή ^ 03 -Η · .-ir-HO'-iio-iOfO'-oco iD.-i

U1 !j> U -· r-H rH

ta g < - ____---------

Oj ή “ in C CO r- Γ3 ro oo οοοοΓ'ΟοΓ'ίΟΓ^ηηΓ'ΟΤΓ^ •ΗΛ 1 ^ ^ v v ^ «.»k1·1--1··2·2· •P U +1 c ^ to co O O O ή O ''U O "-1 ro ra ή oo ή C -Η ω i—i < > vi a___—-- 's1 x o 3- ω p m H o —

(D 4J

+J to cn

ti HG

B 1H 1H

w Ό fi .1.

f3 O M iji I -i- -i- -i- -f -l· -1- n 2 j + -t I -!· -I- t- 'I' 'I" + + ·' + ' t t «8 ί -I- + i I O -I + + + + + ·'· + ·'· + H-- : ~

H

H

i—i Q) > Λ ·Η 10 to H G~ φ CM •Ρ ^ Ρ 0) O'

QiG

>ι-Η

Λ C

4J P + 4· 4- + 1- + + C.S 1 · 1 1 -I- + ·!· -t- +1 <oj> +oo + + + o + o+ + ooi- + + oo S o in co ro P 04 rH rH in Q) f--> Λ m vo in i-r P i , co I 1-1 1 •H ,_< co Τ'· m I cr> O i in I co cm i—i Η .ο I i—i O m rn X ,N! Γ" r- ^ ^ 2, d. o Ο ·α. o O Q- m vo — O ^ „ "'§ 88^0 ο o o .3 8'11 ^ ^ £ oj O A ™ ^ .

X ro /\ A A cm r~ m A^n -h A

<1 ________- _ ^-1 cm m »J1 m co co σν O ^ ni m 1i· m ίο co P r'r-.r'r-r^r'r^r^r'cocococococncococo 2 Ϊ5 _ 53 151330 O i—l u (d X CQ ____________ 0)--':-:-—......—- rø ^ j n t" (·' t" no od r~ i r*· co m t'·* . m i"* (3 —. *“ * * *- - *· w

g M OO Η Η φ O O Η Η «Ή O O ^-O IsD Γ0 r—I

w tn v ^ -i -i m c <

Ot-H---— 01 C! JJJ . ro ro od oo co co η n oo co n od ro r~

Jj II Jj *»

fi-H oi coOOupOO O oocoOOmcomi-H

*H > ·Η -i _S____________ tn .¾ 0) Φ -H ^ co n ro Η ov Φ +5 P ni tn

P H G

(ti -Η -H

CD *0 C

P OAI 4- t P in M I lt- -4- I- 4- I -I- + o (β -H -4 4 -I -4- ·(· 4' I 4- 4-

iH > > + + 4- 4- 4 11 -i- -I

H--!--———— - — ..... ..............

H

H

<-l <1> >

Λ *H

m oi Β C ^

<11 M

4J w

P

a> t n Ot c

Λ C

•H .¾ P P + 4 (- -I- -I- -4- 4 I 4- 5 V +4- +1 -I- -4- 4· 4 4- 4- 4- + ' + -|- ? -4-4- 4 +0 4· ·(· I- +1 I· O + '4 4 0 4 + 4·

H

4-1 O) ^ jj in

-H O

O 7 .

Ή i

X O

jj m OOOOO· O O O O

^ OOOOO OOOOO

.jj O O O O O O O O·' u? o p C -r «τ "4* ·«· 'T <n -r «φ m »-j· ^ t n Λ A Λ Λ Λ. Λ Λ Λ +, Λ • - ^ cn ο π (Ν (Ί -J· in ·<Λ< I" <V 111 Ο .-I (Ί ιΊ · 1' ΙΟ ιο g; (Ο Ο (Λ ΟΙ ΟΙ ΟΙ ΟΙ 03 θ'- 03 (J3 ο (3. (.) (3 C) Ο Ο J r—I r—( r—1 rP f—4 rp __ 54 151330 c\ Η

U

cd M « - -__________ ______ ω--! : -------- •H · 'ϋ h) co co co co oo m co r·^ ro oo r~ Q W ^ V k K ^ ^ ^ V >» s 5 W O co O co O co ro ·—i co Ο ή ω οι u rd C C _____ _ _

Dj'H 1 " (0 0 t'* j', •Η Λ · co oo >-i co co co coco-Hr-cococnoococor·' ΐ Η ΐ ''-.»kykv^s v c*h ω ο ο ο ο ο ο οοο^οοοοοο^ α>1 £__ V χ 01 <ϋ Ή «-* (0 Η Γ0 Η Οw <ΰ +» +> 18 &>

ΰ Η S

(Β ·Η Ή » Ό 0 , , , , £, ω t5 + + ·Ι· -Ι· + -I- -I- -Ι· -Ι· ·Ι -I- -Ι· -Ιο (rt -ri Η Ί- 4 + -I- -Ι· -!· ·Ι· + Ι· ·Ι· I- I- -|· -|· + «W > > + + ·1 Ο + + -Ι· -I- + ·|· t· ·|· ·(· (- Η- + + Μ--1.........—-- ———— ' Η Η ιΗ Ο) > Λ Ή id οι

β) CN

+J ~

U

ω en 6 s >ι·Η Λ 0 Ή Μ μ u ι-. -ι- + + h + ·ι- 0 ·Η Η- ·)· + -t- ·Ι· + -Ι· + 1- ·)· Η- < > Ο -Ι· »- -t- + + Η- Ο -I- ·Ι· I h Ο I Ο ·) -I- Ο *—y Η —. ^ ^ ^ w Ο -i Ο Ο τ in σ> co +J Ρ> Η h ο <υ η οι Ν η ** ι ι ι ι ή »r r·- ή ιη Ο ο σι 1' 1-

Τ* O'] CO γΗ CO

π Η Η ι—( ι-Η Q ΟΟΟ ΟΟΟ'-'-'-'Ο — ο +1 Ο Ο ιο Ο ΟΟΟ ιη -Ο ,, Ο Ο Γ" Ο Ο ιη Ο Ο Ο Ο μ* Ο Ο *· «rr ·ο· οι r-' (Ν «τ ο ηι ο '-ι ιη·“ *τ -3 * . nj O co ιο ^ Λ /\ +1 +| λ t| λ ν .οι γ4·+ι - Λ ·ΗΜΙ·Ι*·Μ·ΜΜ·.......... .....— I 1 " " " '" 1 — .1 — " ' 1 I*- co ολ Ο rH 04 ro -1* tr) o I -- ro o* O r-< oi ro * O O O 1—I I—1 r—t r-l r-1 r—1 r-i r—< ΟΙ (Μ OI 04 ΟΙ

l5 f—f H r-J /—I Η Η Η Η H fH r—I Η H r-' r—i rH rH *-H

H

55 151330

CN

Η Ο (0 Λί « ______ C0--—--- Ή ^ Ό κΙ Ο ~ Ο g ®

ω tr> U

Π3 G (ζ __________—- (i Ή -- ω c r\X · ^ +j H ·Ρ ^ β ·η ω * ft > ·Η -1 w__—--—--- -- t- ,¾ <u ^ w μ m I—I 0 —

(!) 4J

+} (fl O'

-¾ Η G

« ·Η -H

Ό G f1 O

^ W H

O flj ·Η -i.

S > > I _____________ H---

H

H

H

(U >

Λ -H

(0 in fH G~ <D CM +> ~ u

Q) tn & G

>vrj

A G

•h^c , + .|. -t- + i i- i ; +

|·Η ο I o +·+ + I· i ί ·' O + 1 ·'· ° ° M

d _ — — in r-1 o -P ° S ro in id m m 2 I m|-ll n ro m fN 'S> m 2 m I ^ σι ni Π Λ m ο-j )' οί

5 Γ*Λ Γ'- CSj r-4 <—I

Q ^, (-) ο >-ι Ο ο ο ο Ο Ο +* Ο Ο ^ ο Ο ο ο ιη Ο (J ο Ο Ο 0 0 0 0 0 0 0 1-0 | ^ Λ Λ η) m Λ S S A Ν Ν -Η Λ ·___ m m ο- ro en Ο ^ nj m <τ ιη >£> c- oo cn σ. ι- ο p c^oir^rsr^oTroromromrorororo^r^r^ 56 151330 tv Η

U

id Μ « - W---- •Η λ · •ΰ 2, η to ro i" co co ro co oo oo i-' oo oo co r- ωο»υ oo-oornooo-o oo-h ιβ G <___________ 10 co t"

£ ·* r'toi'toranni'coOooocorihV

jjj ® -tO-'OOnro-HOOOOCDO'-«-« _L3________________:-

co M

(0 <D -H #-» W Μ Γ0 H O w <D +> •P id t7>

+} H G

ffl Ή ·Η tO iQ G , , +J ο Λ{ -|· ·|· + u to u + + + + -ι- + !' t f , t , t 1 0 ti Ή + + + + -I- + t + t · ; -- i t (.1 t «Η > t> + +- -I* -I- + + + -I- -1· + -1- + + + +· + H —- -—-- “ ~ "

H

H

rH

o >

Λ -H

cd to

Eh G -»

0) CM

+> — tu cn

04 G

>i*H

Λ C

•Η .¾ +* J-l -i. - l- *|* -I- -I- I + C *H j. l .i. -i -i- + -I Μ +- +· + 1 <> i + + + -1- + +0 + -10 + + O + + +_ Η Λ _ --¾ -—- -—- w ro »j· IO CM I "

f-H -Η ΙΠ CO

+* r> p~ ·τ» i"· co id 5 o 7 7 "77 o ° τί 7 A A o « ο T 7 ' 3 A 7 vo ro co r - ΓΟ £ π »H rH rH ΓΟΓ fi 7-- OOO — O ω ^ — ΟΟΟθ Ο~ J O O Γ» O O co OOO O - _

"S o m O N o) N O O m vr O O

-S n t- 7 σι id h ^ t- in S 7 7 +i A A +| i—i cm <n Λ CO (M_ ! pi Ar m VC5 r- co m Ο -I <N ro -=r in 1.0 i" co σ> - U ID ID lo ID ·ΰ ID W N 1' I·· I" f' '' ^ 1 g _ ^^^-4-4-4-4.·-4 r-4^-lnH r-4 —i —( r-4

Claims (4)

151330

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoalkohol- derivater med den almene formel νγ/V “5 (CP2 n R2 R3 v___L I S ^ CH-CH-N I fi \r4 OR6 R 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, i hvilken formel r-*- er et hydrogenatom eller en eller to metylgrupper, R2 en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer,

15 R3 en mono- eller polyumaettet alkenylgruppe eller alkynylgruppe med 3-18 kulstofatomer, en cykloalkyl-gruppe med 3-10 kulstofatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-20 kulstofatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-18 kulstofatomer 20 og substitueret med et atom eller en gruppe udvalgt blandt: (1) oxygen og svovl, (2) C-^_2 alkoxykarbonylgrupper, pyrrolidin, pyrrolidinon og imidazolidon, 25 (3) fenyl, fenoxy, fenyltio, benzoyl, indanyloxy og naftylpxy, (4) fenyl, fenoxy, fenyltio og benzoyl substitueret med en eller flere alkyl- eller alkoxygrupper, et eller to halogenatomer, en nitrilgruppe, en 30 C2_6 alkanoylgruppe, en acylaminogruppe eller en C, λ alkoxykarbonylgruppe, 4 og R hydrogen, 3 4 eller R og R sammen med det hosliggende nitrogenatom en morfolin- eller piperidingruppe substitueret med 35 en metyl-, fenyl- eller fenylalkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyIdelen, eller en piperazingruppe substitueret i 4-stillingen med en fenylqruppe der even- 151330 tuelt selv er substitueret med (1) en metylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, (2) et eller to halogenatomer eller (3) en trifluormetylgruppe, 5 5. et hydrogenatom eller en metylgruppe, g R et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet C^l-10 alkanoylgruppe eller C3_g cykloalkanoylgruppe, n tallet 1, 2 eller 3, X er svovl, oxygen eller en gruppe-CI^, og 10. en gruppe CH„ eller svovl, dog således at 4 Å R ikke danner en substitueret piperazmgruppe sammen 3 med R og det hosliggende nitrogenatom dersom samti- 1 5 . digt X er oxygen, Y en gruppe -CH_, n=2, R =R =hydrogen, 2 6 ^ R =metyl og R er hydrogen eller en alkanoylgruppe, 15 kendetegnet ved at man går ud fra en forbindelse med den almene formel II - eller om ønsket,i afhængighed af betydningen af Q, fra et salt af 1 5 en forbindelse med formel II, hvor R , R , X, Y og n har de oven-25 tor angivne betydninger og Q er en af følgende grupper 0 -CH-CH-R2; -COCH-NR3R4i -CHOH-CH-Z eller -CO-CH-Z i2 i·2 R 30 2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og Z er et halogenatom, såsom klor eller brom, ved at man enten a) reducerer en a- aminoketon med den almene formel II, hvor Q er en gruppe med formlen R3 -co-CH-isr I 2 7 35 151330 o 3 7 hvor Rz og R har de ovenfor angivne betydninger og R har sam- 4 me betydning som angivet ovenfor for gruppen R eller er en beskyttende gruppe som kan fjernes ved en efterfølgende hydrolyse, b) omsætter en a- haLogenketon med formel II, hvor Q = 3 4

5 CH-CH-Z med en amin med formlen R R NH hvorefter den vundne amino- i2 3 4 keton med den almene formel II, hvor Q = -CO-CH-NR R , reduce- R2 res som beskrevet ovenfor under a) uden forudgående isolering, 10 eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel II hvor Q 3 4 er en gruppe med formlen -CHOH-CH-Z, med en amin R R NH, i hvilke É2 2 3 4 formler R , R , R og Z har de ovenfor angivne betydninger, eller 1 5 d) omsætter en oxiran med formel II, hvor Q har formlen 0 / \ 2 -CH-CH-R 1 3 4 med en amin R R NH, hvorpå den vundne forbindelse med formel I om ønsket omsættes med en organisk eller uorganisk syre til fremstilling af et tilsvarende salt, eller den vundne forbindelse, hvis den er en alkohol eller et salt, om ønsket omsættes med et syreklorid eller et syreanhydrid til fremstilling af en tilsvarende ester.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvor halogenatomerne er klor eller fluor.

3. Fremgangsmåde ifølge krav if kendetegnet ved at man fremstiller 1-(6-tiokromanyl)-2-n-oktylamino-l-propanol, 1-(6-tiokromanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(6-tiokromanyl)-2-[2-(fenoxy)ætylamino]-1-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-n-oktylamino-l-propanol, 35 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-[4-(p-klorfenyl)butylamino]-1-propanol, 151330 1- (2-mety1-2,3-dihydro-5-benzo [b] tienyl) -2- (fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(2-metyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-n-oktylamino-1-propanol, 1-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-7-yl)-2-(4—fenylbutylamino)-1-5 propanol, 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4-fenylbutylamino)-l-propionyl-oxypropan , 1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]tienyl)-2-(4—fenylbutylamino)-1-cyklohexa-noyloxypropan F 1 0 1-(5-indanyl)-2-(4-fenylbutylamino)-1-propanol, 1-(5-indanyl)-2-[2-(4-klorfenoxy)ætylamino]-1-propanol eller 1-(5-indanyl)-2-[2-(4-fluorbenzoyl)propylamino]-1-propanol.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at man fremstiller et salt valgt 15 blandt hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, oxa-later, laktater, tartrater, acetater, citrater, maleater, glu-konater og glukuronater af forbindelser med den almene formel I.