CH622770A5 - Process for the preparation of heterocyclic aminoalcohol derivatives - Google Patents

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CH622770A5
CH622770A5 CH167280A CH167280A CH622770A5 CH 622770 A5 CH622770 A5 CH 622770A5 CH 167280 A CH167280 A CH 167280A CH 167280 A CH167280 A CH 167280A CH 622770 A5 CH622770 A5 CH 622770A5
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radical
substituted
phenyl
alkyl
acetone
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Georges Lambelin
Claude Gillet
Joseph Roba
Romeo Roncucci
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Continental Pharma
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Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation des dérivés d'aminoalcools hétérocycliques comprenant des amino-25 alcools substitués, des esters de ces aminoalcools et des sels de ceux-ci.
Les composés suivant les procédés de l'invention répondent à la formule générale suivante :
R.
R
5
X
(CH )
.2 11
30
—CHOH—CH—Z ou
I
R2
/°\
-CH—CH—R2
dans laquelle:
a) Ri représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles (C1-C3) linéaires ou ramifiés, un radical phényle ou un radical carboxyle;
45 b) R2 représente un radical alkyle (C1-C3) linéaire ou ramifié; c) R3 représente:
— un radical alkényle (C3-C18) mono ou polyinsaturé;
— un radical alkényle (C3-Ci2) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;
— un radical alkynyle (C3-Ci8) mono ou polyinsaturé;
— un radical alkynyle (C3-C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;
— un radical cycloalkyle (C3-C10);
55 — un radidcal alkyle (C2-C2o) linéaire ou ramifié;
— un radical alkyle (C2-C18) linéaire ou ramifié substitué par au moins un atome et/ou radical choisi dans le groupe formé par:
1) l'oxygène ou le soufre;
2) les radicaux alkoxycarbonyle (C1-C3), Pyrrolidine, pyr-60 rolidinone ou imidazolidone;
3) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle, indanyloxy, naphtyloxy;
4) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle substitué par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4) ou alkoxy
«s (C1-C4), par un ou deux atomes d'halogène, par un radical nitrile, hydroxy, amino, alkanoyle (C2-C6), acylamino (C2-C4), alkoxycarbonyle (C1-C4) ou alkylsulfonamido (C1-C4);
3
622 770
d) R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical morpholine, Pyrrolidine,
pipéridine, pipéridine substitué par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4), phényles ou phénylalkyles (C1-C4), ou un radical pipérazine substitué en position 4 par un radical phényle ou par un radi- 5 cal phényle substitué 1) par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4)
ou alkoxy (C1-C4), 2) par un ou deux atomes d'halogène ou 3) par un radical trifluorométhyle;
e) R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3); 10
f) R6 représente de l'hydrogène ou un radical alkanoyle (Ci-Ci») linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanoyle (C3-C8);
g) n a la valeur de 1,2 ou 3;
h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH; 15
i) Y représente un radical CH2 ou du soufre;
j) lorsque simultanément X est de l'oxygène, Y un groupe CH2, n a la valeur de 2, Rt et Rs de l'hydrogène, R2 un radical méthyle, et R6 est de l'hydrogène ou un radical alkanoyle, R4 ne forme pas avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical pipérazine substitué. 20
La présente invention couvre avantageusement des procédés pour préparer les dérivés répondant à la formule I dans laquelle:
a) Ri représente de l'hydrogène ou un ou deux radicaux alkyles (Ci-C3);
b) R2 représente un radical alkyle (Ci-C3); 25
c) R3 représente:
— un radical alkényle (C3-Ci8) mono ou polyinsaturé;
— un radical alkynyle (C3-Ci8) mono ou polyinsaturé;
— un radical cycloalkyle (C3-C8);
— un radical alkyle (C2-Ci8); 30
— un radical alkyle (C2-Ci6) substitué 1) par un radical phénylthio, par un radical alkoxy (Ci-C6) par un radical alkylthio (Ci-C6), par un radical phénoxy, par un radical benzoyle, par un ou deux radicaux phényles, 2) par un radical phényle, benzoyle, phénylthio ou phénoxy chacun substitué par un alkyle (Cj-C3) 35 ou de l'halogène, 3) par un radical phénoxy substitué par un nitrile ou un alkanoyle (C2-C3);
d) R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin 1) un radical pipérazine substitué par un radical phényle substitué lui-même par un radical alkyle (Ci-C3), 40 2) un radical pipéridine substitué par un radical alkyle (Ci-C3), lui-même substitué par un radical phényle;
e) R5 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle (Ci-C3); i) Rö représente de l'hydrogène, un radical alkanoyle linéaire ou ramifié (Ci-C8) ou un radical cycloalkanoyle (C3-C6); 45
g) n a la valeur de 1,2 ou 3;
h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH;
i) Y représente un radical CH2 ou du soufre.
Une classe préférée de composés suivant la formule I est celle 50 dans laquelle Rt représente de l'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un radical méthyle ou éthyle ; R3 représente un radical alkyle (C2-Ci8), un radical alkyle (C2-Cio) substitué 1) par un radical phényle, phénylthio, phénoxy ou benzoyle, ou 2) par un radical phényle, phénylthio, phénoxy ou benzoyle chacun substitué 55 par un ou deux radicaux alkyles (C1-C3) ou par de l'halogène; R4 et Rs représentent de l'hydrogène, n a une valeur de 1,2 ou 3;
X est un atome de soufre et Y un radical CH2. Les composés exclus par la définition sous j) ci-dessus sont déjà connus.
Des exemples de dérivés suivant l'invention sont: 60
l-(6-thiochromannyl)-2-n.-octylamino-l-propanol, l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol, l-(6-thiochromannyl)-2-[2-(phénoxy)éthylamino]-l-propanol, l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-n.-octylamino-l-propanol, l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l- 65 propanol,
l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-[4-(p.-chlorophényl)-buty lamino]-1-propanol,
l-(2-méthyl-2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phényl-
buty lamino)-1 -propanol, l-(2-méthyl-2,3-dihydro-5-benzo-[b]-furannyl)-2-n.-octylamino-1-propanol,
l-(2,3,4,5-tétrahydrobenzo-[b]-thiépin-7-yl)-2-(4-phénylbutyl-
amino)-1 -propanol, ,l-(2,3-dihydro-5-indolyl)-2-n.-octylamino-l-propanol, l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-
propionyloxypropane, l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-
cyclohexanoyloxypropane, 1 -(5-indanyl)-2-(4-phénylbutylamino)-1 -propanol,
1 -(5-indanyl)-2- [2-(4-chlorophénoxy)éthy lamino]-1 -propanol, l-(5-indanyl)-2-[2-(4-fluorobenzoyl)propylamino]-l-propanol.
Les dérivés suivant la formule I qui peuvent se présenter sous forme de sels sont en particulier des sels d'acides inorganiques,
tels que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, ou d'acides organiques, comme les Oxalates, lactates, tartrates, acétates, citrates, maléates, gluconates, glucuronates.
Les produits les plus actifs de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréo-isomères par action d'acides optiquement actifs comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartrani-lique, dibenzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréo-isomères par cristallisation, distillation, Chromatographie puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.
Les mêmes procédés peuvent être utilisés si les composés de l'invention contiennent plus de deux centres d'asymétrie.
Les dérivés les plus actifs de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de racémates de configuration érythro ou thréo, soit sous forme d'un mélange de ces deux formes, soit encore sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces deux formes.
D'une façon générale, les dérivés d'aminoalcools suivant l'invention sont doués d'activités sur le système cardiovasculaire, par exemple des activités antihypertensive et/ou antispasmodique, vasodilatatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipidémiante, antithrombotique, ß-lytique, inhibitrice de l'aggrégation plaquettaire, et/ou d'activités sur le système nerveux central, par exemple une tranquillisation.
Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits de l'invention dans le traitement de l'hypertension et d'affections cardiovasculaires, comme l'athérosclérose.
D'une façon plus particulière, il a été découvert que les dérivés suivant l'invention sont doués, entre autres propriétés, d'importantes activités antihypertensive, hypolipidémiante et antithrombotique.
Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale ou parentérale.
Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile comme l'huile d'arachide ou oléate d'éthyle.
Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.
Les nouveaux composés selon la formule I sont préparés selon les procédés de l'invention comme suit:
1. Le procédé pour préparer les composés de formule I, dans laquelle R6 représente l'hydrogène est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule I
622 770
4
(ch
\^q dans laquelle Q représente un groupe —CHOH— CH—Zou
I
r2
/°\
—CH—CH—R2 avec une amine du type R3R4NH, Z étant un halogène Rx à R5, X, Y et n ayant les valeurs données ci-dessus.
2. Le procédé pour préparer les composés de formule I, dans laquelle Rs représente un radical alkanoyle C1-C10 linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanoyle C3-C8 est caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I ou un de ses sels par le procédé selon la revendication 1 et qu'ensuite on le fait réagir avec un excès ou une quantité équimoléculaire d'un acide ou d'un anhydride correspondant.
Suivant le procédé selon l'invention on fait réagir un composé de formule générale I, dans laquelle Q représente un groupe —CHOH—CH—Z avec une amine du type R3R4NH, formules
I
r2
dans lesquelles R2 à R4 et Z ont la signification donnée précédemment.
On effectue cette réaction dans un solvant, comme les alcools, chloroforme, dioxanne, tétrachlorure de carbone, et le plus aisémeiit en présence d'un produit fixant l'hydracide halogéné formé, comme les bases minérales ou organiques tertiaires, soit encore en présence d'un excès d'amine. Il est bien connu que dans ces cas le groupe
—CHOH—CH—Z donne d'abord un oxirane du typé
I
r2
o
/ \
— CH—CH—R2, lequel réagit avec le compose amine.
Le présent procédé comprend donc également la préparation des aminoalcools au départ d'oxiranes ; ce procédé peut être utilisé avantageusement pour la préparation des dérivés d'aminoalcools de configuration thréo.
Les sels des aminoalcools suivant la formule (I) peuvent être formés, suivant l'invention, comme signalé précédemment par le procédé général décrit ci-dessus.
Ce procédé comprend diverses variantes. D'une façon générale ces sels peuvent être formés par des méthodes bien connues du procédé général susdit, comme par exemple la réaction en quantité équimoléculaire de l'aminoalcool avec un acide dans un solvant adéquat, comme un alcool par exemple, puis précipitation du sel par addition d'un autre solvant miscible au premier solvant et dans lequel le sel est insoluble, l'éther, par exemple; soit encore par neutralisation d'une solution éthérée de l'acide ou de la base par la base ou l'acide. Les acides utilisés sont soit des acides organiques soit des acides inorganiques. Comme acide inorganique on utilise de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-rique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique... etc.
Les acides organiques sont soit des acides carboxyliques ou des acides sulfoniques, comme les acides formique, acétique,propio-nique, glycolique, lactique, citrique, ascorbique, fumarique, maléique, pamoïque, succinique, tartrique, phénylacétique, ben-zoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzoïque, salicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, glucuronique, etc.
Les esters d'aminoalcools suivant la formule générale I, dans lesquels R6 est un radical alkanoyle ou cycloalkanoyle sont préparés en faisant réagir un aminoalcool ou un de ses sels avec un excès de chlorure d'acide ou de l'anhydride adéquat et de préférence à une température comprise entre 50° C et la température de reflux du chlorure d'acide ou de l'anhydride.
5 Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés d'aminoalcools suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières du procédé suivant l'invention.
Exemple 1 :
10
l-(2,3-dihydro-5-benzo-\J>]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanot (forme thréo)
4 g de l -(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-bromo-l-propanol, 100 ml d'éthanol et 20 g de 4-phénylbutylamine sont portés au reflux
15 durant 5 h. Le solvant et l'excès d'amine sont évaporés sous vide et le résidu obtenu est traité par de l'éther. Le solide est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther et la base libre correspondante est obtenue par traitement par une solution diluée de soude et recristallisée dans l'acétone. On obtient ainsi 1,05 g de produit final.
20 P.F. (°C): 85-87.
Analyse centésimale :
Calculé: C 73,80 H 7,95 N 4,10%
Trouvé: C 73,40 H 7,90 N4,20%.
25
Exemple 2
15 g de l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phényl-butylamino)-l -propanol sont dissous dans 750 ml de toluène et 150 ml de chloroforme et on fait barboter un courant d'HCl gazeux 30 sec durant 2 h. On agite ensuite encore 2 h à la température ordinaire, on filtre le précipité obtenu, on lave celui-ci par du pentane glacé et on sèche.
On obtient ainsi 15 g de chlorhydrate. P.F. (°C): 208-209.
35
Analyse centésimale:
Calculé: C 66,72 H 7,40 N3,70% Trouvé: C 66,70 H 7,50 N3,65%.
Exemple 3
40 16 g de I-(6-thiochromannyl)-2-n.-octylamino-l-propanol sont dissous dans 600 ml dé toluène et on fait passer un courant d'HCl anhydre durant VA h. On filtre le précipité obtenu, on lave celui-ci par du pentane glacé et on sèche. On obtient 17 g de chlorhydrate. P.F. (°C): 227.
Analyse centésimale:
Calculé: C 64,60 H 9,15 Trouvé: C 64,60 H 9,15
N 3,77% N 3,65%.
50 Exemple 4
2 g de l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol sont dissous dans 100 ml d'éther anhydre. On fait passer un courant d'HCl gazeux sec durant 15 mn, on filtre le précipité obtenu 55 et on sèche. On obtient ainsi 2,1 g de chlorhydrate. P.F. (°C): 204-205.
Exemple 5:
On dissout 28,0 g (0,144 M) d'acide D-glucuronique dans 340 ml 60 d'eau chauffée à 50°C et on ajoute par petites portions 34,1 g (0,1 M) de l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutyl-amino)- l-propanol avec agitation vigoureuse. L'agitation est poursuivie jusqu'à dissolution complète ce qui demande environ 20 mn. On obtient ainsi une solution claire, diluable à volonté par l'eau 65 distillée.
Les points de fusion des composés donnés dans les exemples ainsi que d'autres composés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau 1 ci-annexé.
5
622 770
Des résultats pharmacologiques d'un nombre important de composés, suivant l'invention, sont donnés dans les tableaux 2 et 3 également annexés. Les résultats donnés dans le tableau 2 doivent s'interpréter de la façon exposée ci-après:
1 ) La toxicité aiguë est déterminée chez des souris mâles à jeun. 5 Les substances testées sont administrées par voie orale et les DL5o (dose létale pour 50% des animaux) sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon («J. Pharmacol. exp. Ther.», 96, 99-113,1949). Ces DL50 sont exprimées en mg/kg et données, quand c'est possible, avec leurs limites de confiance pour p=95%. io
2) L'activité antihypertensive est mesurée chez le rat spontanément hypertendu non-anesthésié. Les substances testées sont administrées par voie orale, à la dose de 60 mg/kg. La pression artérielle systolique est mesurée toutes les 30 mn pendant 2 h avant et 3 h après la prise du produit testé. Les résultats sont exprimés de la manière is suivante:
0 : pas de réduction de la pression artérielle;
4- : réduction inférieure à 10 mm Hg;
+ + : réduction de 10 à 20 mm Hg;
+ + + : réduction supérieure à 20 mm Hg. 20
3) L'activité vasodilatatrice est mesurée au niveau de l'artère fémorale chez le chien anesthésié (technique de la patte perfusée). Les substances testées sont administrées par voie intraartérielle à la dose de 30 mg/kg. Les résultats sont exprimés par rapport à la papavérine, 2J testée à la même dose:
0 : pas d'action;
+ : légère activité;
+ + : effet égal à la moitié de celui de la papavérine;
+ + + : effet égal à celui de la papavérine; 30
+ + + + : effet supérieur à celui de la papavérine.
4) L'activité antispasmodique est mesurée in vitro, sur iléon de cobaye dont les contractions sont provoquées par de l'histamine (Hist.), de l'acétylcholine (Achol.) ou de chlorure de baryum (BaCl2). Les produits testés sont ajoutés au bain de perfusion 15 mn 35 avant les spasmogènes.
On donne la dose en microgrammes (|ig) par ml de bain provoquant l'inhibition totale du spasme.
Les résultats donnés dans le tableau 3 doivent s'interpréter sur base des informations suivantes:
1) On utilise la méthode de Campbell et Richter («Acta Pharmacol. Toxicol.», 25, 345,1967). Les substances testées sont administrées par voie intrapéritonéale à des souris mâles de 25 g, 30 mn avant l'observation. Ce test a pour but la détermination de la DL5 0 par intrapéritonéale, de définir les modifications du comportement des animaux et de déterminer la dose minimale active par cette voie (DMA). Les DLS0 et DMA sont exprimées en mg/kg. Les principaux signes observés dans le cas présent indiquent une dépression du système nerveux central comparable qualitativement à l'effet des tranquillisants. Dans les tableaux 2 et 3 les numéros donnés dans la colonne 1 correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau 1. Les mêmes numéros concernent les mêmes composés.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes.
Les formulations galéniques telles que solutions pour injections i.m., solutions pour administration par voie orale, capsules, suppositoires, comprimés, peuvent être formulées contenant comme produit actif, désigné ci-après par la référence A, un des composés suivants:
l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol;
l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol; l-(2,3,4,5-tétrahydrobenzo-[b]-thiépin-7-yl)-2-(4-phénylbutyl-
amino)-1 -propanol ; l-(2,3-dihydro-5-benzo-[b]-thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-cyclohexanoyloxypropane.
Parmi les produits de l'invention, les composés doués d'activité antihypertensive peuvent être utilisés chez l'homme, par voie orale, à des doses journalières de 50 à 3000 mgr.
Chez diverses espèces animales étudiées, les effets secondaires observés pour ces composés sont caractérisés par de la sédation. Celle-ci est obtenue à des doses largement supérieures aux doses thérapeutiques ; le rapport entre dose active et sédative est nettement en faveur des produits de la présente invention par rapport à ceux observés pour des produits de référence comme a-méthydopa et propanolol.
Tableau 1
N° X Y n R,
R, -N
/ v
1 s ch2 2 h
2 S CH, 2 H
CH3 -NHnC 0H _ o 17
CH3 _OTI_ (CH2)4~VJ^
3 s ch2 1 h ch3 —nhnc0h _
8 I /
4 s ch2 2 2ch3 ch3 —nf-inc h
8 X7
5 S CH2 2 2CH3 CH3 -NH- (CH_ )
6 S
7 S
9 S
10 s
CH2 1 CH2 1
CH2 2 CH2 2
H H
8 S CH, 2 H
ch3 -nh-(ch2)2-
ch3 -NH- (CH2)4-/_ ^
CH3 -NH-(CH„)_ 2 o
2CH3 CH3 ~NH-(CH2)2-<^)
2CH, CH3 -N
11 S
12 S
CH2 3 CH2 3
H H
13 S CH, 2 H
14 S CH, 3 H
ch3 —nhncqh o 1 /
ch3 -nh-(ch2)4-<^>
ch3 -nh-(ch2) 2-<^> ch3 -nï-î- (ch2) 2 ~Vy>
r5 r6
p.f. (°c)(1) (4)
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
115-116 (acétone)
131-133 (acétone)
118-120 (acétone)
116-117 (CH3OH)
118-119 (CH3OH)
134-137 (acétone)
113-115 (acétone)
119-120 (CH3OH)
125-126 (CH3OH)
149-151 (acétone)
221-223 (CH30H-Et20) 87-89 (acétone)
118-120 (acétone)
115-117 (acétone)
.r3
n°
X
Y
n
Rx
R2
15
S
ch2
2
h ch3
16
s ch2
2
h ch3
17
s ch2
2
h ch3
18
s ch2
1
2ch3
ch3
19
s ch2
1
2ch3
ch3
20
s ch2
2
h ch3
21
s ch2
2
h ch3
22
s ch2
2
h ch3
23
s ch2
2
h ch3
24
s ch2
2
h ch3
25
s ch2
2
h ch3
26
s ch2
2
h ch3
<
R*
/-\
-U-<r
.W
ci-i ch3 -nh-(ch2) 2"ch t
2 3 :8hi7
/ \
'2>4-0
r5 r6
P.F. (°C)(1) (4)
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
165-166 (acétone)
119-120 (acétone)
110-111 (MeOH) 70-72 (MeOH)
89-90 (MeOH)
117-118 (acétone)
119-121 (CH3OH)
131-133 (acétone)
106-107 (acétone) 141-144 (AcOEt)
141-142 (CHCI3) 126-127 (acétone)
R,
N° X Y n R, R2 -N
/ \
R*
27 S CH2 2 H
28 S CH2 1 H
29 S CH, 1 H
ch3 -NHcycloC0H_„
8 b
CH3 -NHcycloC gH.' ^ CH3 -NH- (CIi2) 4^^-01
30 S CH, 3 H
ch3 _nh- (cn2; 4-//_\v cm3
31 S CH, 1 H
ch3 -nh- (ch2) 4s-//
32 S CH2 1 H
CH3 -NH- (CH2) 4-^ 7-ÇH3
33 S CH2 1 H CH3 -NH^SOC^H
3 7
34 S CH2 2 H CH3 -nh-(ch-)
2' 4 \-
ch.
35 O CH, 1 H CH3 -NH- (ÇH„ )
2' 4
7 \\
36 S CH, 3 H
CH3 -NH- (CH2) 2°\_\
37 S CH, 2 H
CH3 -NH-(CH2)3S -o
38 S CH2 3 H
CH3 -NHisoC3H7
39 S CH, 3 H
CH3 -NH - (CH2) 3S-
// \N
88-89 (C6H6-éther de pétrole 97-99 (acétone)
120-122 (acétone) 90-92 (acétone)
146-148 (MeOH-CHCl3)
128-130 (MeOH)
127-129 (acétone)
126-127 (MeOH —CHÇ13)
131-133 (acétone)
90-92 (MeOH)
95-96 (acétone)
107-109 (acétone)
102-104 (acétone)
/Ra
N° X Y n Ri R2 -W
\
r.
•4
40 S CH2 2 H CH3 -nii- (CH2) 20-^\ycl
41 S CH, 2 H
CH3 -NH-^TT^)
42 S CH2 2 H CH.
ch
3 -nhçk-(ch ) -/^)
PH \=_/
3
43 S CH2 2 3CH3 CH3 -NHnC H
8 T /
<jh3
44 S CH2 2 H CH3 -NH-Ç-ChCH
f ch3
45 S CH2 2 3CH3 CH3 -NH (CH2)4
46 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)2OCH2-{3
47 S CH2 1 H CH3 -NR- (CH2) 2°-^3
48 S CH2 2 3CH3 CH3 -nh- (ch ) \
49 S CH2 2 3CH3 CH3 -nh- (ch2 ) 20""V
50 S CH2 2 H CH3 -nh(ch2) 30(ch2)"3ch
123-124 (acétone) 97-98 (hexane-Et20) 94-95 (Et20)
70-72 (acétone)
226-227 (Et20—MeOH)
108-110 (acétone) 96-98 (acétone)
131-132 (acétone)
100-102 (acétone)
85-87 (acétone) 89,0 (hexane)
Rs
N° X Y n Ri R2 -N;
\
R4
51 s ch2 2 h ch3 -NHcycloC_H_
J D
52 S ch2 2 h ch3 -NHadama ntyl-(t )
53 S CH2 2 H CH3 -Mi-(CH2) 20-{^^)-0CH3
54 S CH2 2 H CH3 -NH-fCH2) 20-<^^)-CH3
55 O CH2 1 2CH3 CH3 -NHnC_H
o T 7
56 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH-) -l/ |
57 S CH2 1 H CH3 -NH (CH^-^)
58 S CH2 1 2CH3 CH3 — NH - (CH ) 0
V
59 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2) 3N^]
60 S CH2 1 H CH3 -NH- (CH2) 3S
-o
61 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2)20 -O
62 O CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2)3~N
63 S CH2 1 H CH3 -NH(j:H-(CH2)
CH„
96-97 (acétone)
114-115 (acétone)
109-110 (acétone)
132-133 (acétone)
94,5 (acétonitrile)
101-102 (acétone)
128-129 (acétone)
108-109 (acétone)
258,5 (M^OH—Et20)(3)
109-110 (acétone)
109-111 (MeOH)
250,8 (EtOH)<3)
175-178 (Me0H-Et20)<2>
r3
/
N° X Y n Rj R2 -W
\
r.
4
64 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2) 30-^^
65 O CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2) 4-Ç^-CL
66 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2) 20-<^^-0CH3
67 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2) 3"(/_S)
S CH2 1 2CH3 CH3 -NH- (CH2) 4_^Cl
69 O CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CPI2) 3~^^
70 O CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2)4-<[3
71 S CH2 1 2CH3 CH3 -MH-(CH2) 4"^^-CH3
72 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2) 30 (CH2) 20nC4Hg
73 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2) IOCOOCH3
74 O CH2 1 2CH3 CH3 -NIÎ-(CH2) 30-(CH2) 3CH3
75 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2) 30-^)
P.F. (°C)(1) (4)
177-179 (MeOH—Et20)(2) 107,8 (cyclohexane)
O
121-122 (acétone)
85-8 (Et20)
88-90 (EtzO)
96,9 (iso-PrOH-hexane) 110,7 (cyclohexane)
86-88 (acétone)
82,0 (pentanecyclohexane) 108-109 (MeOH)
152,3 (C6H6-cyclohexane)<2) 113-114 (acétone)
N° X Y n Ri R2 -N
/ \
Ri
76 S CH, 2 H CH3 -NHnC „H
77 S CH, 2 H
14 29 CH3 -NI-i-(CIÏ ) _-/ i
3_p o
78 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)3-^J^-C1
79 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CH2)20-^)-CH3
80 S CH2 2 H CH3 -.KH-(CH2) 3S (CH2) 3CH3
81 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)30(CH2)20CH3
82 o CH2 1
2CH3 CH3 -tlHCH (CII2) 3-
CH.
83 S CH, 2
H CH3 -NH- (CH ) O-
84 O CH, 1
2CH3 CH3 -NH-(CH2) 20-<^)-C 1
85 S CH2 1 H CH3 -NH-(CH2)20
o
CN
86 S CH2 1 H CH3 -NH-(CH2)2O{}™3
110-112 (MeOH)
102-104 (acétone)
84-86 (acétone)
129-130 (acétone) 93,6 (hexane)
79,0 (cyclohexane) 195 (iso-PrOH)<2)
208,9 (CH2C12) 74 (toluènepentane) 86-88 (acétone)
119-121 (MeOH-acétone)
r3
/
N° X Y n Ri R2 -N^
R4
87 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2) 20-<^)-NHC0CH,
s ch2 2 h ch3 -nh- (ch2) 2°~r ✓jl 1
"G
89 o ch2 1 2ch3 ch3 -NH- (CH_ ) _ 0
90 O CH2 1 2CH3 CH3 -NH-(CIi2) 4-</_ >CH3
91 S CH, 2 H CH3
92 s ch2 1 h ch3 -nh-(ch2) g-ch=ch2
93 s ch2 2 h ch3 -nhncghi7
94 s ch2 2 h ch3 -nh (ch2) 4-ç^>
95 s ch2 2 h ch3 -m{eh2) 2°~^)
96 s ch2 2 h ch3 -nh (ch2) 3s-^^)
97 s ch2 1 h ch3 -nhncgh^^
98 s ch2 1 h ch3 -nh (ch2) 4-^^)
99 s ch2 1 h ch3 "nh (ch2 )
r5 r6
P.F. (°C)(l) (4)
H H 120-121 (MeOH—Et20)
H H 185,4 (H20)
H H 99,1 (cyclohexane)
H H 108,9 (cyclohexane)
H H 116,1 (cyclohexane)
H H 107-109 (méthanol)
8CH3 H 129-130 (CHC13)
8CH3 H 131-132 (CHC13)
8CH3 H 136-137 (CHC13-Et20)
8CH3 H 121-122 (CHC13-Et20)
H H 81-83 (acétone)(5)
H H 85-87 (acétone)(5)
H COC(CH3)3 177-179 (iso-PrOH)<2)
r3
/
N° X Y n Ri r2 _nss r4
100 S S 2 H CH3 -NH(CH2)4-^)
101 S S 2 H CH3 -NlInC 8HI7
102 S CH2 2 H CH3 -NH (CH2) 3CO-^^-F
103 S CH2 1 H CH3 -NH(CH2) 20-^^-NHS02CH3
104 S S 2 H CH3 -NH (CH2) 20-^^
105 O CH2 1 2CH3 CH, -NH(CH2) 3CQ-Ç^-F
106 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH(CH2)2S -o
107 S CH2 2 H CH3 -NH (GH2) 20-^^-C (CH3) 3
108 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2) 20-^^-CCX:2H5
109 S CH2 1 3CH3 CH3 -NH(CH2)4-Ç^
/—\
110 S CH2 2 H CH, -r
"u
CH- C.H.
3 6 5
111 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2) 3CO-^ F
Rs RÖ
p.F. (°C)(1) w
H H 138-140 (MeOH)
H H 108-109 (acétone)
H H 181,6 (MeOH/iso-PrOH)(2)
H H 160-161 (MeOH)
H H 130-132 (CHC13)
H H - 184,9 (MeOH/iso-PrOH)(2)
H H 100-101 (MeOH)
H H 138,0 (hexane)
H H 176-177 (Me0H-Et20)(2)
H H 102-103 (MeOH)
H H 200,3 (MeOH/AcOEt)
H H 178-179 (MeOH)(2)
r3
/
N° X Y n Ri R2 -N^
R
4
112 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2 ) 4~\7^)
113 S CH2 1 H CH3 -NH(CH2)4-^^
114 S CH2 2 H CH3 -èîH(CH2) 2O-Ç^-C00CH3
115 S CH2 1 H C2Hj -NH(CH2)4-(3
116 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH(CH2) 2°-^)-COC2H5
117 S CH2 1 H CH3 -NH (ch2 ) 4~^~^
118 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2) 4-{^)
119 S CH2 1 H C2H5 -NHnC0H__
O J. /
120 S CH2 1 2CH3 CH3 -NH (CH2) 20CH2-^^
121 O S 2 H CH3 -NHnC QH
o X /
122 O S 2 H CH3 -NH(CH2)4 O
123 O S 2 H CH3 -NH (CH
VÎ0"®
R5 Rs
P.F. (°C)(1> (4)
H COCH3 159,1 (acétonitrile)<2)
H COCH3 179,1 (Me0H/Et20) (5>(2)
H H 113-115 (acétone)
H H 72-73 (MeOH)
H H 191-192 (MeOH-Et20)(2>
H COCH(CH3)2 167,4 (acétonitrile)(2>
H — COC2H5 169,9 (acétonitrile)(2)
H H 78-80 (MeOH)
H H 144-145 (MeOH-Et20)<2)
H H 170-172 (MeOH)(2>
H H 95-97 (MeOH)
ts>
H H 116-118 (MeOH) ^
o
r3
/
N° X Y n Ri R2 -N^
r4
124 O S 2 H CH3 -NH(CH2)3S tlC4Hg
125 S CH2 1 H CH3 -NH (CH ) _S nC H
2 3 4 9
126 S CH2 1 H C2H5 -NH (CH2) 20-</ N,
127 S CH2 2 H CII3 -NHnC H
8 17
128 S CH2 2 II C2H5 -NHnCJH _
o 17
129 S CH2 1 H CH3 -NH (CH ) O (CH ) OCH.
130 S CH2 1 H CHS -NH(CH2)4-0
131 S CH2 2 H CH3 -NHnC H _
8 17
132 S CH2 1 H CH3 "NH (CH2 ) 4~^"^
133 S CH2 1 H CH3 -NH(CH2)4-<Q
134 S CH2 2 H CH3 -NHnC_H
8 17
135 S CH2 2 H C2H5 -NH (CH_ )
2' 4 W
136 S CH2 2 H CH3 -NH.nC H
137 S CH2 1 H CH3 -NH(CH2)4~r S
ON
Si *«4
R5 R6 RF.(°C)(1)W O
H H 64-65 (Et20-hexane)
H H 196,2 (acétonitrile/EtOH) '2)
H H 86-88 (acétone)
H H 52-53 (hexane)(5)
H H 167-168 (Et20 —MeOH)(2)
H H 152,2 (acétonitrile)(2)
H COnC3H7 151,4 (acétonitrile)(2)
H COC2H5 139,4 (AcOEt)(2)
H CO-cyclo-C4H7 131,7 (AcOEt)(2>
H COnC7Hi5 145,2 (acétonitrile/iso-PrOH)<2)
H COnC3H7 156,2 (AcOEt)(2)
H H 72-73 (MeOH)
H COnC7Hi5 151,5 (AcOEt) <2>
H CO-cyclo-CsHg 158-160 (AcOEt)(2)
/Ra
N" X Y n Ri R2 -NT
\
R4
138 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2)
139 S CH2 2 H CH3 -rome h o 17
140 S CH2 2 H CH3 —NHnC 0H _
o I /
141 S CH2 2 H CH3 -NH (CH - ) QCH=CH-nC H
2 o o X 7
142 S CHZ 2 H CH3 -NHnC_H
o 17
143 S CH2 2 H CH3 -ffiiCH CH=Ç-(CH2) 2CH=
2 CH
144 S CH2 2 H CH3 -NJ-InC H
o X /
145 S CH2 2 H CH3 -NHnC _H
o X /
146 S CH2 2 H CH3 -NHnCgHl7
147 S CH2 2 H CH3 -NHnC I8H37
3 c(ch3)2
C 1
148 S CH2 1 H CH3 -NH (CH2) 2° /C 1
149 S CH2 2 H CH3 —NHnC „H„ c
12. 2. b
150 S CH2 3 H CH3 -NH(CH2)
T3
151 S CH2 1 H CH3 -NH-(CH-) ,0-C-CHCH
2 3 |
CH3
R5 R6 P.F. (°c)<1,<4>
H CO-cyclo-C6Hn 148-150 (acétonitrile)(2)
H COCH(CH3)2 126,6 (AcOEt)(2)
H COCH3 148,5 (AcOEt)(2)
H H 97-98 (acétone)
H CO-cyclo-CsHg 156,5 (AcOEt)(2)
H H 75-77 (Et20)
H COC(CH3)3 149,4 (AcOEt) (2>
H CO-cyclo-C4H7 144,6 (AcOEt)(2)
H CO-cyclo-C6Hn 182,9 (AcOEt) <2)
H H 122-123 (CHC13) •
H H 118,1 (iso-PrOH-hexane)
H H 93-101 (MeOH-CHC13)
H COC2H5 150-152 (MeOH-EtzO)
(2)
H H 107,1 (hexane) B
•g o
N° X Y n Ri r3
r2 -n;
/ \
R4
152 S CH2 2 H
153 S CH2 2 H
154 NH CH2 1 H
ch3 -nh- (ch_) -c=ch 2 b ch3 -nh-(ch2)4-v3
CH3 -NHnC
^17
155 S CH2 1
156 S CH2 2
157 S CH2 2
158 S CH2 2
159 NH CH2 1
160 NH CH2 1
161 S • CH2 2
162 S CH2 2
163 CH2 CH2 1
164 CH2 CH2 1
165 CH2 CH2 1
166 CH2 CH2 1
H CH3 -NH-(CH„)rC=CH
2. 6
ch
H CH3 -nh(ch -ch=c-ch ) -ch -ch=j:
2 ch3 2
\ «=
ch
3
2(CH3)2 CH3 -NH-(CH?)4
2(CH3)2 GH3 -nh" (ch2 ) 20
7 \\
H CH3 -nh- (ch2) 2
O "-Q
H
ch3 -nh- (ch2 ) 4 -o
4 9
2COOH CH3 -NH-nC H
8 X 7
H CH3 -NH-(CH2)6C= C-nC^H
H CH3 -NH-(CH2) 4-(^>
H CH3 -NHnCgHi7
H CH3 -NH- (CI12)
H CH3 -NH- (CH.2)
CH.
105-107 (MeOH)
128-130 (Me0H-Et20) 84-85 (acétone-H20) 113-115 (MeOH)
52-55 (Et20)
121.8 (CH3CN)
12,5,5 (CH3CN) 90-91 (CH3CN-H20)
78-80 (CHsCN)
125-127 (MeOH —Et20)
86-88 (MeOH)
108-110 (acétone)
98-100 (acétone)
111.9 (acétonitrile)
126,6 (hexane)
r3
n°
x y
n
Ri
R2
167
ch2
ch2
1
h ch:
168
ch2
ch2
1
h ch-
169
ch2
ch2
1
h ch;
170
ch2
ch2
2
h ch:
171
ch2
ch2
2
h ch;
172
ch2
ch2
1
h ch:
173
ch2
ch2
1
h ch:
174
ch2
ch2
1
h ch;
175
ch2
ch2
1
h ch:
176
ch2
ch2
1
h ch:
177
ch2
ch2
1
h ch:
178
ch2
ch2
1
h ch:
179
ch2
ch2
1
h ch:
180
ch2
ch2
1
h ch:
181
ch2
ch2
1
h ch:
<
R4
CH3 -NH- (CH2)4QC1 CH3 -NH-(CH2)20 Q»
-o en :ch2)4
-Q-ch2-Q
CH.
'2'3-0
-O-O
-NH(CH2)
-NH (CH2) 20-^^-C (CH3)
CH„ C _H
6 5
;CH2» 3SnC4H9
2' 3
w
!2*4
2 2
o "o
R5 RÔ
P.F. (°C)(1) <4>
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H COCH3 H CO(CH2)6CH3
109-110 (acétone)
122,2 (hexane)
132,4 (acétone)
97,2 (acétone)
99,7
112,9 (acétone)
213 (iso-PrOH)(2)
vo
210.8 (iso-PrOH)(2)
180,7 (MeOH/iso-PrOH) <2>
102,2 (hexane)
177,1 (MeOH/AcOEt)<2)
82,1 (acétone)
134.9 (benzènecyclohexane)(2)
129-131 (acétonitrile)(2)
Q\
ts>
huile ^4
N° X Y n Rj r3
/
R2 -N^
R4
Rs
R6
P.F. (°C)(1,(4)
182 CH2 CH2 1 H
CH3 -nh (ch2)20-(2>
H
COCH3
140-141 (acétonitrile)(2) (5>
(1) Le solvant de recristallisation est donné entre parenthèses; le point de fusion renseigné est celui de la base libre, sauf indication contraire. Les points de fusion Ont été relevés soit sur un appareil Tottoli soit un Mettler FP5.
(2) Point de fusion du chlorhydrate;
<3) Point de fusion du dichlorhydrate;
(4> Les analyses élémentaires ont été effectuées pour les éléments C, H, N, et sont conformes aux valeurs théoriques.
<5) Forme thréo.
N°
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
21 Tableau 2
622 770
Toxicité aiguë
(1) Activité
antihypertensive (2)
Activité
vasodilatatrice (3)
Activité antispasmodique (4) Hist. Achol. BaCl2
>4000 + +
>4000 + + -
4450 (3903-5073) + + •
4000 (3138-4280) 0
3600 (3068-4212) + +
<500 +
860 (754-980) + + ■ 0
±2750 0
>4000 + + -
3300(3113-3498) +±
5200 (2789-10880) + + -
>4000 >4000
3350(223 -5025) 1550 (1130-2108) >4000
3700 (3458-3959) ±2100 >4000 >4000
580(411-818) 0
1750 (1336-2292) + + +
>4000 0
4000 (3419-4680) + + +
355 (317-398) 0
±4000 + + +
430 (187-989) + + +
>4000 + + +
>4000 + + + 240 (210-274)
>4000 + +
>4000 • + + +
3300 (2062-5280) >4000
4000 (3418-4680)
>4000
>4000
±3700
900(818-990)
>4000 >4000 350 (226-543)
>2000 >4000
1125 (986-1282) >2000
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
3,3
3,3
1,7
1,7
8,3
16,7
8,3
• 16,7
8,3
3,3 3,3
>16,7
1,7
1,7
0,8
1,7
0,8
3,3
3,3
0,8
0,33
16,7
8,3
0,8
1,7
3,3
0,33
0,8
0,8
3,3
0,8
3,3
1,7
3,3
1,7
0,8
3,3
>16,7
0,3
0,8
0,33
0,8
1,7
1,7
0,8
0,33
0,8
1,7
0,8
8,3
3,3
8,3
0,33
0,33
1,7
3,3
8,3
8,3
0,8
1,7
0,8
0,33
1,7
1,7
0,8
0,8
0,8
0,017
1,7
0,8
1,7
1,7
1,7
0,8
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
0,8
0,17
1,7
0,8
1,7
16,7
16,7
0,8
0,8
0,8
1,7
3,3
1,7
1,7
1,7
3,3
8,3
1,7
0,8
1,7
1,7
8,3
8,3
1,7
1,7
0,8
1,7
16,7
8,3
0,8
0,8
8,3
3,3
1,7
1,7
0,8
1,7
3,3
1,7
1,7
1,7
8,3
16,7
1,7
1,7
3,3
1,7
3,3
3,3
3,3
8,3
>16,7
>16,7
1,7
1,7
1,7
1,7
3,3
3,3
3,3
1,7
N°
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
22
Toxicité aiguë(1) Activité Activité Activité antispasmodique(4)
antihypertensive (2) vasodilatatrice (3)
Hist. Achol.
±4000
+ + +
+ +
3,3
3,3
885 (799-991)
0
0
>16,7
>16,7
1850 (1480-2312)
+ ±
+ +
0,8
0,8
+ + +
+ + +
1,7
1,7
160 (124-206)
+ + +
+ + +
0,8
1,7
0
+ +
1,7
3,3
+ + +
+ + +
1,7
1,7
<500
+ + +
+ + +
3,3
0,8
+ + +
+ + .
8,3
16,7
285 (247-327)
+ + +
+ +
1,7
1,7
+ + +
+ + +
0,8
0,8
880 (628-1232)
0
+ +
1,7
1,7
>4000
0
+ + +
3,3
1,7
+
+ +
8,3
8,3
>4000
+ + +
+ + +
0,8
1,7
>4000
+
235 (97-564)
0
0
0,8
1,7
725 (671-783)
+ + +
+ + + +
0,8
1,7
0
1,7
0,8
5000 (4065-6150)
+ + +
' + 4-
0,8
1,7
+ + +
+ +
16,7
16,7
0
+ +
0,3
1,7
>4000
0
+ + +
1,7
0,8
1200 (952-1518)
+ + +
+ + +
8,3
3,3
+ + +
. + + +
8,3
16,7
1425 (1319-1539)
+ ±
+ + +
1,7
16,7
0
+ + +
8,3
16,7
>4000
0
+ + + :
1,7
1,7
550 (500-605)
+ + +
+ + +
8,3
8,3
+ + +
+ + + +
0,8
1,7
+ ±
+ + +
0,8
1,7
>4000
+ +
16,7
16,7
>4000
0
0,8
0,8
>4000
+ + +
+ + +
0,8
0,8
>4000
+ + +
>4000
+ + + ±
+
0,8
1,7
0
8,3
1,7
>2000
+ + +
+ + + +
8,3
1,7
+ +
+ + +
0,8
0,8
>4000
+ + +
- + + +
0,8
0,3
0
3,3
16,7
>4000
+ + +
8,3
16,7
±360
+ + +
+ + +
3,3
3,3
>4000
+ +
+ + +
1,7
1,7
>4000
0
+ + + .
0,8
0,8
>4000
+ +
+ + +
0,8
3,3
±2750
+ + +
+ +: +
0,17
0,8
+
0
0,8
3,3
±700
+ +
+. + +
0,3
0,8
+ + +
. + + +
0,3
3,3
+
>2000
0
+ + +
0,8
3,3
±2500
+ + +
+ + +
0,8
1,7
>4000
+ +
+ +
0,17
3,3
2200 (1294-3740)
+ + +
+ + + +
1,7
0,8
2020 (1897-2151)
+ + +
+ +
0,8
1,7
1800(1171-2790)
0
+ + + +
0,3
±1450
+ +
+ + +
0,8
0
+ + +
0,8
1650 (1375-1980)
+ + +
+ + + +
0,3
>4000
+ + +
+ + + +
0,8
N°
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
149
147
153
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
23-
622 770
Toxicité aiguë<1) Activité Activité
antihypertensive <2)- vasodilatatrice (3)
Activité antispasmodique (4) Hist. Achol.
BaCl,
3400 (3063-3774) >4000
>4000 250(176-355) 3700 (2242-6105) >4000
1900 (1496-2413)
2600(1926-3510)
>4000
>4000
>4000
±1750
>4000
800 (533-1200) 1750(1129-2713) 3800 (3699-3914)
±270 >2000 >4000 ±2300
1900 (1310-2755) 2600 (1838-3692) 2150 (1720-2687)
>4000
870 (833-909) 250 (179-350)
0
+ +
1,7
0
+ +
1,7
+ + +
0
+ + +
,
+ + +
+
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
0
+ + +
+ + +
+ + +
0
0
±
+ + +
+ +
1,7
0,8
+ +
+ + +
0,8
0,8
+ + +
+ ± +
1,7
1,7
+ +
+ + +
0,8
0,8
+ + +
+ + +
0,8
0,8
+ + +
+ + + +
3,3
3,3
+ + +
+ + +
3,3
0,8
0
+ + +
1,7
0,8
+
+ + +
0,8
0,8
+ + +
+ + + +
0,08
1,7
0
+ +
0,8
0,8
+ ±
+ + +
0,8
+ + +
+ +
0,8
0,8
0
+ + +
0,17
0,8
+ +
±
1,7
1,7
+ +
+ + + +
1,7
+ + +
Tableau 3
N° Activité sur le système nerveux central
DL50 DMA
1
1780
200
2
2910
400
3
728
400
4
300
100
5
1600
100
6
110
50
7
880
100
8
>1600
800
9
>400
200
10
>1600
200
11
91
25
12
600
50
13
46
50

Claims (4)

  1. 622 770
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de dérivés d'aminoalcools répondant à la formule (I):
    dans laquelle Q est un groupe CH — CH—N
    I \
    OR6 R4.
    a) Ri représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles (C1-C3) linéaires ou ramifiés, un radical phényle ou un radical carboxyle;
    b) R2 représente un radical alkyle (C1-C3) linéaire ou ramifié;
    c) R3-représente:
    — un radical alkényle (C3-Ci8) mono ou polyinsaturé;
    — un radical alkényle (C3-C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;
    — un radical alkynyle (C3-Ci8) mono ou polyinsaturé;
    — un radical alkynyle (C3-C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;
    — un radical cycloalkyle (C3-C10);
    — un radical alkyle (C2-C20), linéaire ou ramifié;
    — un radical alkyle (C2-Ci8), linéaire ou ramifié substitué par au moins un atome et/ou radical choisi dans le groupe formé par:
    1) l'oxygène ou le soufre;
    2) les radicaux alkoxycarbonyles (C1-C3) Pyrrolidine, pyrro-lidinone ou imidazolidone;
    3) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle, indanyloxy, naphtyloxy;
    4) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle substitué par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4) ou alkoxy (C1-C4), par un ou deux atomes d'halogène, par un radical nitrile, hydroxy, amino, alkanoyle (C2-C6) acylamino (C2-C4), alkoxycarbonyle (C1-C4) ou alkylsulfonamido (Ci-C*);
    d) R4. représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical morpholine, Pyrrolidine, pipé-ridine, pipéridine substitué par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4.),phényles ouphénylalkyles (C1-C4), ou un radicalpipérazine substitué en position 4 par un radical phényle ou par un radical phényle substitué 1) par un ou deux radicaux alkyles (C1-C4) ou alkoxy (C1-C4), 2) par un ou deux atomes d'halogène ou 3) par un radical trifluorométhyle;
    e) R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3);
    f) R6 représente de l'hydrogène;
    g) n a la valeur de 1,2 ou 3;
    h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH;
    i) Y représente un radical CH2 ou du soufre;
    j) lorsque simultanément X est de l'oxygène, Y un groupe CH2, n a la valeur de 2, Ri et R5 de l'hydrogène, R2 un radical méthyle, et R6 est de l'hydrogène, R4 ne forme pas avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical pipérazine substitué, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule I, dans laquelle Q représente un groupe avec une amine du type R3R4NH, Z étant un halogène Ri à R5, X, Y et n ayant les valeurs données ci-dessus.
  2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction en présence d'un produit fixant
    5 l'hydracide formé, tel qu'une base minérale ou organique ou un excès d'amine.
  3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant choisi dans le groupe comprenant les alcools, le chloroforme, le dioxanne et le tétrachlorure de
    10 carbone.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I, dans laquelle R6 représente un radical alkanoyle Ci-C10 linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanöyle C3-Cs, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I ou un de ses sels par le procédé
    15 selon la revendication 1 et qu'ensuite on le fait réagir avec un excès ou une quantité équimoléculaire d'un acide ou d'un anhydride correspondant.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2512817A1 (fr) * 1981-09-17 1983-03-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminomethyl 1h-indole-4-methanol et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions les renfermant et leurs intermediaires de preparation
US4521606A (en) * 1983-06-30 1985-06-04 American Home Products Corp. 5-Indolyl substituted aminoethanols
US4622399A (en) * 1983-06-30 1986-11-11 American Home Products Corporation Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives
US4562200A (en) * 1983-06-30 1985-12-31 American Home Products Corporation 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives
DE69329084T2 (de) 1992-04-24 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
ES2208772T3 (es) 1996-01-10 2004-06-16 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos.
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
AU6218598A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Synthelabo Alpha-azacyclomethyl benzothiophene and alpha-azacyclomethyl benzofurane derivatives, preparation and therapeutic application
FR2758820B1 (fr) * 1997-01-30 1999-02-26 Synthelabo Derives de alpha-azacyclomethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0997458A4 (fr) * 1997-07-03 2003-03-05 Asahi Chemical Ind Nouveaux composes tricycliques presentant des noyaux satures et compositions medicinales les contenant
US6861444B2 (en) 2000-04-28 2005-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Bicyclic compounds
DE60239170D1 (de) 2001-10-25 2011-03-24 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische Verbindungen
CN102171192A (zh) 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑化合物
EP2351742A4 (fr) 2008-10-09 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp Dérivé d indazole

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
US3255249A (en) * 1963-04-26 1966-06-07 Ici Ltd 2-branched lower alkyl-amino-1-(indan-, hydrogenated indan- and hydrogenated naphth-2-yl) lower alkanols
CH442302A (de) * 1964-04-17 1967-08-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolderivates
FR2138488A1 (en) * 1971-05-27 1973-01-05 Lipha 1-(5-indanyl)-omega-aminoalkanes - with tranquillizing activity

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Publication number Publication date
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