DE1445429B2 - S-Hemisuccinoyloxy-S-phenyl- und -5-o-chlorphenyl l,2-dihydro-3H-l,4benzodiazepin-2-on und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

S-Hemisuccinoyloxy-S-phenyl- und -5-o-chlorphenyl l,2-dihydro-3H-l,4benzodiazepin-2-on und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445429B2
DE1445429B2 DE1445429A DEA0044280A DE1445429B2 DE 1445429 B2 DE1445429 B2 DE 1445429B2 DE 1445429 A DE1445429 A DE 1445429A DE A0044280 A DEA0044280 A DE A0044280A DE 1445429 B2 DE1445429 B2 DE 1445429B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen besteht in einfacher Weise darin, daß man die 3-Hy- m droxyverbindung in Pyridin mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid der Bernsteinsäure umsetzt, wobei nur so viel 3-Hydroxy-5-aryl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on verwendet wird, wie zur Umsetzung mit einer der Carbonsäuregruppen nötig ist. Wahlweise kann anstelle des Anhydrids die Bernsteinsäure selbst verwendet werden, wenn ein Dehydratationsmittel wie Schwefelsäure angewandt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen psychotherapeutische Eigenschaften: Sie besitzen wertvolle anticonvulsive Eigenschaften und stellen Tranquilizer ohne sedative Wirkung dar.
Aufgrund von Vergleichsversuchen ergab sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und aktiver als das unter dem Trivialnamen Chlordiazepoxid bekannte 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd sind. Sie behalten die pharmakologische Aktivität der Ausgangs-3-hydroxy-verbindungen und haben gegenüber Chlordiazepoxid den zusätzlichen Vorteil, daß sie in Träger-Lösungsmitteln, die zur intravenösen Injektion geeignet sind, genügend löslich sind, so daß ihre Verabreichung in injizierbaren Dosierungsformen möglich ist.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen stabil und können daher ohne Zersetzungsgefahr gelagert werden. Sie bilden außerdem stabile wäßrige Lösungen, die lyophilisiert werden können.
Weiterhin haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem aus der französischen Patentschrift 839 M bekannten l-Methyl-S-phenyl-?- chlor - 1,2 - dihydro - 3H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on (Diazepam) sowie gegenüber dem aus dem Journal of Organic Chemistry, Band 27, Seite 1691—1695 bekannten 7-Chlor-l,2-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam) insbesondere infolge ihrer besseren Anti-Pentamethylentetrazol- und Anti-Morphinwirkung bzw. ihrer geringeren, bei Tranquillantia unerwünschten Ataxiewirkung als überlegen erwiesen.
Als erfindungsgemäße Verbindungen wurden eingesetzt 3-Hemisuccinoyloxy-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten nach Beispiel 1 und 3-Hemisuccinoyloxy-5-o-chlorphenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten nach Beispiel 2.
Die Untersuchungen erstreckten sich auf die folgenden Bestimmungen:
1. Maximale Elektroschockanfälle (MES) (vgl. Swinyard, Brown, Goodman, J. Pharmacol. Exper. Therap., 106. S. 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen an Untersuchungssubstanzen an Gruppen von 6 Mäusen bestimmt. 1 Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstieren durch Cornealelektroden (25 tnA; 0,2 Sek.) supramoximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung
Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere mit 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und von Tod wurde '/2 Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED5O gegen Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Probit-log-Dosierungskurven berechnet.
3. Ataxie (Muskelrelaxation)
(viii. Dunham und M i y a, J. Am. Pharm. Assoc. Scientific edn. 46, S. 206 [1957])
Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von '/2-1 und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxie wird aus der Formel berechnet
T0 - T/To ■ 100 ,
in der T0 und T die Durchschnittszeit in Minuten für die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die dk Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berech nung der effektiven Dosis ED50 wird Probit-log Papier verwendet.
4. Anti-Morphin-Wirkung
(vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol.,
13, S. 113 [1957])
Die Untersuchungssubstanzen werden in verschie denen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusei (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. 1 Stund später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat i; Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitone; gegeben wird, errege Das Auftreten von »Sträub Schwanz« und Kreisbewegungen wird registriert un mit Kontrollversuchen verglichen.
5. Die letale Dosis LD50 wurde intraperitoneal an lausen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
abelle
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
ntersuchte Substanz ED50 (mg/kg) Anti-Penta- Ataxiewirkung Antimorphin- LD50 (mg/kg)
methylen- wirkung (intraperitoneal)
MES tetrazolwirkung
hlordiazepoxid 9,9 3,6 26,0
-Methyl-S-phenyl-^-chlor-l^-dihydro- 4,0 0,92 4,6 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam)
-Chlor-l^-dihydro^-hydroxy-S-phe- 3,1 0,58 6,0
yl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on 4,0
Dxazepam)
erbindung nach Beispiel 1 17,0 1,1 16,0
erbindung nach Beispiel 2 5,7 0,05 10,2
13,0
4,1
4,2
2,2
2,2
1,27
260
220
>800
385
350
25
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1
Ein Gemisch aus 37 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und 37 g jrnsteinsäureanhydrid wurde unter Rühren zu 75 ml /ridin zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch nach ligen Minuten erstarrte. Beim Erhitzen auf dem ampfbad schmolz die Festsubstanz. Sie wurde inssamt I1Z4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, nn wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 35° C »gekühlt und mit 50 ml Äthanol verdünnt.
Bei Zugabe von Wasser fielen 58 g Bernsteinsäureonoester von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,2-dihyo-3H-l,4-benzodiazepin-2-on als Pyridiniumsalz >m Schmelzpunkt 139 bis 1410C aus.
Zu einer Suspension von 57 g vorstehender Verbinmg in 1 Liter Äthanol wurde tropfenweise unter ihren 1 Äquivalent einer 10%igen Lösung von itriumhydroxyd in einer 50:50-Wasser-Alkoholischung zugegeben, wobei sich die Ausgangsverndung auflöste und dann das Natriumsalz ausfiel. eses wurde abgetrennt, aus Alkohol-Wasser umistallisiert, und es wurden 40,5 g Bernsteinsäure-)noester von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,2-didro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on als Natriumsalz in dratisierter Form erhalten.
lalyse für C19H14ClN2O5Na (Trockenbasis):
Berechnet:
C 55,82, H 3,45, N 6,85, CI 8,67, Na 5,63%;
gefunden:
C 55,58, H 3,41, N 6,84, Cl 9,00, Na 5,71%.
Das Natriumsalz wurde durch Ansäuern in die freie Säure umgewandelt, die als Dihydrat vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C erhalten wurde.
Analyse für C19H15ClN2O5 · 2 H2O:
Berechnet:
C 53,97, H 4,53, N 6,66, Cl 8,38%;
gefunden:
C 54,06, H 4,66, N 6,59, Cl 8,37.
Die freie Säure wurde durch Behandeln mit Alkali in das Natriumsalz zurückverwandelt und durch Entfernen des Lösungsmittels, wie durch Lyophilisierung, isoliert.
Beispiel 2
30 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-o-chlorphenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 25 g Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt, wobei 48 g Pyridiniumsalz des Halbbernsteinsäureesters von 7 - Chlor - 3 - hydroxy - 5 - 0 - chlorphenyl -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 141 bis 143° C erhalten wurden, das durch anschließende Behandlung mit Natriumhydroxyd in das Natiumsalz umgewandelt wurde. Neutralisation dieses Sylzes in Gegenwart von Äthanol ergab 33 g Äthanolat-hemihydrat der freien Säure, F. = 123 bis 125° C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3-Hemisuccinoyloxy-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und 3-Hemisuccinoyloxy - 5 - ο - chlorphenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und deren Alkalimetall- und Aminsalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor- 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on oder 3-Hydroxy-5 - ο - chlorphenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3H-l,4-benzodiazepin-2-on in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid verestert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in ein Salz oder in die freie Säure überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
DE1445429A 1962-10-12 1963-10-10 S-Hemisuccinoyloxy-S-phenyl- und -S-o-chlorphenyl-U-dihydro^H-Mbenzodiazepin-2-on und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1445429C3 (de)

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