DE1445429C3

DE1445429C3 - S-Hemisuccinoyloxy-S-phenyl- und -S-o-chlorphenyl-U-dihydro^H-Mbenzodiazepin-2-on und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445429C3
Application number: DE1445429A
Authority: DE
Inventors: Stanley Charles Philadelphia Pa. Bell (V.St.A.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1962-10-12
Filing date: 1963-10-10
Publication date: 1979-02-01
Also published as: GB1060463A; DE1795598A1; SE310686B; DE1445429A1; FR3314M; DE1445429B2

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen besteht in einfacher Weise darin, daß man die 3-Hydroxyverbindung in Pyridin mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid der Bernsteinsäure umsetzt, wobei nur so viel S-Hydroxy-S-aryl-l^-dihydro-SH-l,4-benzodiazepin-2-on verwendet wird, wie zur Umsetzung mit einer der Carbonsäuregruppen nötig ist. Wahlweise kann anstelle des Anhydrids die Bernsteinsäure selbst verwendet werden, wenn ein Dehydratationsmittel wie Schwefelsäure angewandt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen psychotherapeutische Eigenschaften: Sie besitzen wert- 4c volle anticonvulsive Eigenschaften und stellen Tranquilizer ohne sedative Wirkung dar.

Aufgrund von Vergleichsversuchen ergab sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und aktiver als das unter dem Trivialnamen Chlordiazepoxid bekannte 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd sind. Sie behalten die pharmakologische Aktivität der Ausgangs-3-hydroxy-verbindungen und haben gegenüber Chlordiazepoxid den zusätzlichen Vorteil, daß sie in Träger-Lösungsmitteln, die zur intravenösen Injektion geeignet sind, genügend löslich sind, so daß ihre Verabreichung in injizierbaren Dosierungsformen möglich ist.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen stabil und können daher ohne Zersetzungsgefahr gelagert werden. Sie bilden außerdem stabile wäßrige Lösungen, die lyophilisiert werden können.

Weiterhin haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem aus der französischen Patentschrift 839 M bekannten l-Methyl-S-phenyl-?- chlor - 1,2 - dihydro - 3H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on (Diazepam) sowie gegenüber dem aus dem Journal of Organic Chemistry, Band 27, Seite 1691—1695 bekannten 7-Chlor-l,2-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam) insbesondere infolge ihrer besseren Anti-Pentamethylentetrazol- und Anti-Morphinwirkung bzw. ihrer geringeren, bei

2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung

Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschie denen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäuse: (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. 1 Stund später wurden die Versuchstiere mit 125 mg/kg Pen ta methylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde erregt. Das Auftreten von klonischen und tonische: Konvulsionen und von Tod wurde ¹I₂ Stunde beob achtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen un> Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchge führten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektiv Dosis ED₅₀ gegen Konvulsionen und/oder Tod wurd aus den Probit-log-Dosierungskurven berechnet.

3. Ataxie (Muskelrelaxation)

(vgl. Dunham und M i y a, J. Am. Pharm. Assoc Scientific edn. 46, S. 206 [1957])

Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppe von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in je weils verschiedenen Dosierungen oral verabreich Nach der Behandlung wurde in Abständen von '/. 1 und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotieren den Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxi wird aus der Formel berechnet

T₀ - TfT₀ ■ 100 ,

in der T₀ und T die Durchschnittszeit in Minuten fü die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die di Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Bereci nung der effektiven Dosis ED₅₀ wird Probit-loi Papier verwendet.

4. Anti-Morphin-Wirkung (vgl. H ο 11 en, Acta pharmacol. et toxicol.,

13, S. 113 [1957])

Die Untersuchungssubstanzen werden in verschi denen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäuse (3 männlichen und 3 weiblichen)-verabreicht. 1 Stunc später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat i Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitone gegeben wird, erregt. Das Auftreten von »Straui Schwanz« und Kreisbewegungen wird registriert ur mit Kontrollversuchen verglichen.

5. Die letale Dosis LD₅₀ wurde intraperitoneal an lausen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

abelle

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

ntersuchte Substanz	ED₅₀ (mg/kg)	Anti-Penta- Ataxiewirkung	Antimorphin-	LD₅₀ (mg/kg)
		methylen-	wirkung	(intraperitoneal)
	MES	tetrazolwirkung

hlordiazepoxid 9,9 3,6 26,0

-Methyl-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro- 4,0 0,92 4,6 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam)

■Chlor-l^-dihydroO-hydroxy-S-phe- 3,1 0,58 6,0

yl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on 4,0

)xazepam)

erbindung nach Beispiel 1 17,0 1,1 16,0

erbindung nach Beispiel 2 5,7 0,05 10,2

13,0
4,1

4,2
2,2

2,2
1,27

260
220

>800

385
350

₂₅

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1

Ein Gemisch aus 37 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und 37 g ,'rnsteinsäureanhydrid wurde unter Rühren zu 75 ml /ridin zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch nach ligen Minuten erstarrte. Beim Erhitzen auf dem ampfbad schmolz die Festsubstanz. Sie wurde inssamt I¹I₄. Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, nn wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 35° C !gekühlt und mit 50 ml Äthanol verdünnt.

Bei Zugabe von Wasser fielen 58 g Bernsteinsäureunoester von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,2-dihyo-3H-l,4-benzodiazepin-2-on als Pyridiniumsalz >m Schmelzpunkt 139 bis 141°C aus.
Zu einer Suspension von 57 g vorstehender Verbinmg in 1 Liter Äthanol wurde tropfenweise unter ihren 1 Äquivalent einer 10%igen Lösung von itriumhydroxyd in einer 50: 50-Wasser-Alkoholschung zugegeben, wobei sich die Ausgangsverndung auflöste und dann das Natriumsalz ausfiel. eses wurde abgetrennt, aus Alkohol-Wasser umistallisiert, und es wurden 40,5 g Bernsteinsäurejnoester von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,2-didro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on als Natriumsalz in dratisierter Form erhalten.

lalyse für C₁₉H₁₄ClN₂O₅Na (Trockenbasis):
Berechnet:
C 55,82, H 3,45, N 6,85, Cl 8,67, Na 5,63%;

gefunden:
C 55,58, H 3,41, N 6,84, Cl 9,00, Na 5,71%.

Das Natriumsalz wurde durch Ansäuern in di
Säure umgewandelt, die als Dihydrat vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C erhalten wurde.

Analyse für C₁₉H₁₅ClN₂O₅ · 2 H₂O:
Berechnet:

C 53,97, H 4,53, N 6,66, Cl 8,38%;
gefunden:

C 54,06, H 4,66, N 6,59, Cl 8,37.

Die freie Säure wurde durch Behandeln mit Alkali in das Natriumsalz zurück verwandelt und durch Entfernen des Lösungsmittels, wie durch Lyophilisierung, isoliert.

Beispiel 2

30 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-o-chlorphenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 25 g Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt, wobei 48 g Pyridiniumsalz des Halbbernsteinsäureesters von 7 - Chlor - 3 - hydroxy - 5 - 0 - chlorphenyl -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 141 bis 143° C erhalten wurden, das durch anschließende Behandlung mit Natriumhydroxyd in das Natiumsalz umgewandelt wurde. Neutralisation dieses Sylzes in Gegenwart von Äthanol ergab 33 g Äthanolat-hemihydrat der freien Säure, F. = 123 bis 125° C.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Hemisuccinoyloxy-S-phenyl-T-chlor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und 3-Hemisuccinoyloxy - 5 - ο - chlorphenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und deren Alkalimetall- und Aminsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 - Hydroxy - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on oder 3-Hydroxy-5 - ο - chlorphenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3H-l,4-benzodiazepin-2-on in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid verestert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in ein Salz oder in die freie Säure überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerund Hilfsstoffe.

Tranquillantia unerwünschten Ataxiewirkung als übe; legen erwiesen.

Als erfindungsgemäße Verbindungen wurden eir

gesetzt 3-Hemisuccinoyloxy-5-phenyl-7-chlor-l,2-d hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten nach Be spiel 1 und 3-Hemisuccinoyloxy-5-o-chlorpheny 7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onerha ten nach Beispiel 2.

Die Untersuchungen erstreckten sich auf die fo,

ίο genden Bestimmungen:

1. Maximale Elektroschockanfälle (MES) (vg Swinyard, Brown, Goodman, J. Pharmaco Exper. Therap, 106, S. 319 [1952]) wurden durc Verabreichung von graduellen Dosierungen an Unter suchungssubstanzen an Gruppen von 6 Mäusen be stimmt. 1 Stunde nach der Applikation wurden di Versuchstieren durch Cornealelektroden (25 mA; 0.-Sek.) supramoximalen Elektroschocks ausgesetzt. Da Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfall registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gege: die Anfälle berechnet.