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Verfahren zur Herstellung von Xanthanen oder Thioxanthanen Es ist
schon vorgeschlagen worden, Xanthene oder Thioxanthene, die in 9-Stellung eine einfach
oder doppelt gebundene Sauerstoffgruppe, in i-Stellung eine basisch substituierte
Aminogruppe und in 4-Stellung eine Methylgruppe enthalten, dadurch herzustellen,
daß man Basen, die mindestens 2 basische Stickstoffatome enthalten, von denen eines
primär oder sekundär ist, mit solchen 4-Methylxanthonen oder 4-Methylthioxanthonen
bzw. ihren Substitutionsprodukten umsetzt, die in i-Stellung einen austauschfähigen
Substituenten tragen, und diese Verbindungen gegebenenfalls zu den entsprechenden
Xanthhydrolen bzw. Thioxanthhydrolen reduziert. Die Verbindungen sind sehr gut wirksam
gegen Schistosomenerkrankungen der Warmblüter.
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Bei der weiteren Bearbeitung des Gebietes wurde gefunden, daß man
zu Verbindungen gelangt, die ebenfalls gegen Schistosomenerkrankungen der Warmblüter
gut wirksam sind, wenn man an Stelle der oben gekennzeichneten Xanthone, Thioxanthone,
Xanthhydrole und Thioxanthhydrole die entsprechend substituierten Xanthane und Thioxanthane,
also die in der 9-Stellung sauerstofffreien Verbindungen, herstellt. Außer den in
i- und 4-Stellung vorhandenen Substituenten können weitere Substituenten, wie z.
B. Alkyl- oder Alkoxygruppen, vorhanden sein.
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Zur Herstellung der Xanthane oder Thioxanthane, welche in i-Stellung
eine basisch substituierte Aminogruppe und in 4-Stellung eine Methylgruppe enthalten,
kann man erfindungsgemäß i-Amino-4-methylxanthone, -xanthhydrole, -thioxanthone
oder -thioxanthhydrole, deren Aminogruppe basisch substituiert ist, mit Hilfe üblicher
Reduktionsmittel reduzieren.
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Man kann aber auch i-Amino-4-methylxanthane oder -thioxanthane basisch
alkylieren, indem man sie mit umsetzungsfähigen Estern basisch substituierter Alkohole,
z. B. mit Estern der Halogenwasserstoffsäure-n, der Alkyl- und Arylsulfonsäuren
oder ihren Salzen, reagieren läßt. An Stelle der primären Aminoverbindung läßt sich
auch die Formylaminoverbindung,
und zwar vorzugsweise in Form ihrer
Alkaliverbindung, verwenden.
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An Stelle der Ester basischer Alkohole lassen sich auch die basischen
Alkohole selbst unter Zusatz kondensierend wirkender Mittel (vgl. Patentschriften
602 049 und 650 491) mit den genannten amino-substitüierten Ausgangsstoffen
zur Umsetzung bringen.
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Anstatt den basischen Rest durch Einwirkenlassen basisch substituierter
Alkohole oder ihrer Ester in einem Arbeitsgang in die i-Aminogruppe einzuführen,
kann man den basischen Rest auch stufenweise aufbauen, indem man z. B. auf i-Amino-4-methylxanthane
bzw. -thioxanthane zunächst Alkvlendihalogenide, Alkylenoxyde oder Alkylenhalohydrine
einwirken läßt und die dabei erhältlichen Halogenalkyl-bzw. Oxyalkylverbindungen,
gegebenenfalls nach Umwandlung der letzteren in Halogenalkylverbindungen, mit Ammoniak,
primären oder sekundären Aminen umsetzt.
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Man erhält die neuen Verbindungen ferner durch Kondensation von Zwischenprodukten,
die nach an sich bekannten Arbeitsweisen zu Xanthanen bzw. Thioxanthanen kondensiert
werden können und welche die spätere 4-Methylgruppe und die basisch alkylierte i
Aminogruppe bereits enthalten.
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Der in den Verfahrensprodukten enthaltene basische Rest ist vorzugsweise
ein Aminoalkyl- oder ein Alkylaminoalkylrest, in dem eine stark basische Gruppe
ein- oder mehrfach enthalten ist. . Er kann in Form eines Abkömmlings, z. B. einer
Acyl- oder Azomethinverbindung, an der Umsetzung teilnehmen. In solchen Fällen wird
der Aminoabkömmling gegebenenfalls nachträglich, z. B. durch Verseifen, zum Amin
aufgespalten. Der basische -Rest kann auch cyclische Bestandteile enthalten, im
besonderen können die basischen Aminogruppen im Ring, wie-z. B. im Piperidinring,
gebunden sein oder sich von heterocyclischen Aminoverbindungen, z. B. Aminopyridin,
ableiten, und seine Kohlenstoffketten können durch andere Atome, z. B. Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein.
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Die Verfahrensprodukte sind fast farblose Basen. Sie liefern mit anorganischen
Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure,
sowie mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure,
'\@'einsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren usw., wasserlösliche
Salze. Wenig lösliche Salze erhält man z. B. nach dem Verfahren des Patents 459
726 mit Methylenverbindungen aromatischer Carbon- und Sulfonsäuren. Beispiel i io
g i-Diäthylaminoäthyl-amino-4-methylxanthon werden in 350 ccm Alkohol gelöst.
Die -Lösung wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt und mit 30 g metallischem
Natrium in kleinen Portionen versetzt. Nach Abblasen des Lösungsmittels im Dampfstrom
bleibt das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthan als Öl zurück, das, in Äther
aufgenommen, mit Tierkohle behandelt und getrocknet wird. Die Base wird in wenig
Alkohol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Alkohol versetzt;
auf Ätherzusatz fällt das salzsaure Salz des i-Diäthylaminoäthy lamino-4-methylxanthans
als fast weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 129 bis 13o` aus, das sich in Wasser
farblos und mit neutraler Reaktion löst.
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Beispiel i2,5 g i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon werden
in 300 ccm Alkohol gelöst. Die Lösung wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt
und mit 30 g Natrium reduziert. Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand
in Äther aufgenommen, und nach Abdestillieren vom Äther bleibt das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthan
als gelbliche Kristallmasse zurück. Die neue Base kristallisiert aus Alkohol in
derben, fast weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 66 bis 67'. Der Mischschmelzpunkt
mit i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon zeigt starke Depression. Aus ihrer
Lösung in wenig Alkohol fällt eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Alkohol die
Base als fast weißes salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 154 bis i55°.
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Zum gleichen Produkt gelangt man auf folgendem Wege: 11,35 g i-Amino-4-methylthioxanthan
werden mit 7,5g Diäthylaminoäthylchlorid im Ölbad unter Rühren 1 Stunde auf 15o°
erhitzt. Die Schmelze wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak gefällt und ausgeäthert.
Zur Reinigung wird die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt,
die Base aus der essigsauren Lösung durch Versetzen mit Ammoniak in Freiheit gesetzt
und erneut in Äther aufgenommen. Nach Verdampfen des Äthers bleibt das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthan
als ein Öl, das bald erstarrt, in einer Ausbeute von 14 g zurück. Aus Alkohol wird
die Verbindung in Form fast weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 66 bis 67' erhalten.
Weder im Schmelzpunkt noch im Mischschmelzpunkt der Base und ihres salzsauren Salzes
unterscheidet sich das Produkt von der durch Reduktion mit metallischem Natrium
aus i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon gewonnenen Verbindung.
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Das für die Umsetzung verwendete i-Amino-4-methylthioxanthan kristallisiert
aus Alkohol in weißen Prismen vom Schmelzpunkt 96 bis 97°; die Acetylverbindung
schmilzt bei 195 bis 196'. Die Verbindung wird aus i-Amino-4-methylthioxanthon durch
Reduktion mit metallischem Natrium in siedender alkoholischer Lösung hergestellt.