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Verfahren zur Herstellung des Morphin-bis-nicotinsäureesters Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Morphin-bis-nicotinsäureesters
(Morphin-bis-pyridin-3-carbonsäureester), den man dadurch erhält, daß man Morphin
oder dessen Salze, vorzugsweise Morphinhydrochlorid, mit Nicotinsäure oder Nicotinsäureanhydrid
oder halogenwasserstoffsauren Salzen von Nicotinsäurehalogeniden, zweckmäßig Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid,
in an sich bekannter Weise verestert. Die Veresterung von Morphin bzw. dessen Salzen
mit Nicotinsäure erfolgt in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, wie Phosphoroxychlorid,
und von tertiären Basen. Verwendet man Nicotinsäurehalogenid-hydrohalogenide, besonders
Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und Morphin als Ausgangsverbindungen, so wird die
Veresterung ebenfalls in Gegenwart von tertiären Basen durchgeführt.
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Solche tertiäre Basen sind vorzugsweise Pyridin, Chinolin und Dimethylanilin.
Auch in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Alkylbenzolen und Chlorbenzolen,
ist die Veresterung durchführbar.
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Durch die Veresterung des Morphins werden seine pharmakologischen
Eigenschaften verbessert. So wirkt der Morphin-bis-nicotinsäureester weder Sucht
erzeugend noch euphorisch, jedoch schmerzstillend. Er besitzt ferner bei besserer
Verträglichkeit keine atmungslähmende Wirkung und vermindert auch nicht die Eigenbeweglichkeit
des Darmes. Diese überlegene Wirkung des Morphin-bis-nicotinsäureesters gegenüber
Morphin und anderen für den gleichen Zweck
verwendeten Verbindungen (J. Skursky,
A. Briem, G. Gipperich, W. Dick, F. Muhar, O. Mayrhofer und andere) wird in den
folgenden Tabellen näher erläutert.
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Tabelle 1*) Reaktion der Katze auf subcutan verabreichte schmerzstillende
Verbindungen
| Verbindung | Pupille wieder normal Erbrechen Erregungsw Angst
| Verhalten der |
| zustand zustand Katze gegen Maus |
| Morphinhydrochlorid 1 mg/kg 6 Stunden ++ mäßig ja nicht gefressen |
| Dihydrooxycodeinonhydro- 5 Stunden ++ stark ja nicht gefressen |
| chlorid 1 mg/kg 10 Minuten |
| 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl- mehr als t Q + mäßig ja nicht
gefressen |
| heptanon-3-hydrochlorid 9 Stunden |
| 1 mg/kg |
| d-2,2-Diphenyl-3-methyl- mehr als Brechreiz sehr ja nicht gefressen |
| 4-morpholinobutyryl-pyroll- 10 Stunden stark |
| idin-d-bitartrat, 0,5 mg/kg |
| Morphin-bis-pyridin-3-carbon 3 Stunden kein keiner nein wird
gefressen |
| säureester-monohydrochlorid 40 Minuten |
| 1 mg/kg |
*) K. L.Zirm und A.Pongratz, Zur Wirkung des Pyridin-3-carbonsäure-biesters des
Morphins als Analgeticum; 2. Mitteilung in Arzneimitteiforschung, Bd. 10, 1960,
S. 138.
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Tabelle 2*) Klinischer Vergleich gleichwirksamer Mengen schmerzstillender
Verbindungen bei Unfallverletzten (1956-1958)
| Schmerzstillende Nebenwirkungen |
| Verbindung Zahl der Menge Wirkung |
| Fälle Menge Eintritt Dauer At- Darm wußt- bre- |
| Eintritt Das Dauer mung blase ¢ sein chen |
| Morphinhydrochlorid etwa 10 mg nach etwa 2 bis 3 # # # + |
| 500 30 Minuten Stunden |
| l-Methyl-4-phenylpiperidin- etwa 100 mg nach etwa 2 bis 4 +
0 1 (t) |
| 4-carbonsäureäthylester 500 20 Minuten Stunden |
| Morphin-bis-nicotinsäure- etwa 10 mg nach etwa 6 bis 8 + 1
0 0 |
| ester-monohydrochlorid 3 000 10 Minuten Stunden, |
| oft länger |
Zeichenerklärung: + = Hemmung der Atmung, Verminderung der Darmbewegung + = Vertiefung
der Atmung bzw. Bewußtseinstimulierung (Euphorie) 0 = keine erkennbare Wirkung +
= ja - = nein + = sowohl als auch *) O Schmid-Schmidsfelden, Zur Problematik des
posttraumatischen Schmerzes und seine Beeinflussung; Asklepios,Bd. 7, 1960, S. 233
bis 237.
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Tabelle 3 Vergleich der Verträglichkeit des Morphin-bis-nicotinsäureesters
mit anderen schmerzstillend wirkenden Verbindungen beim Menschen
| Verbindung Übelkeit Er- Ver- |
| brechen stopfung |
| Morphin-bis-pyr- keine kein keine |
| idin-3-carbonsäure- |
| ester-monohydro- |
| chlorid1) |
| Morphinhydro- 63% 27% 37% |
| chlorid2) |
| Dihydromorphinon2) 580/o 200/o 300/, |
| 6-Dimethylamino- 58,8% 11,8% |
| 4,4-diphenyl- |
| heptanon-3-hydro- |
| chlorid2) |
1) O. Schmid-Schmidsfelden, Zur Problematik des posttraumatischen Schmerzes und
seine Beeinflussung; Askiepios, Bd. 7, 1960, Tabelle S. 236.
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2) 0. Schaumann, Morphin und morphinähnlich wirkendeVerbindungen;
12. Band des Handbuches für Experimentelle Pharmakologie 1957, Tabelle S. 207.
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Das Verfahren wird in den Beispielen näher erläutert.
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Beispiel 1 11,1 Teile Morphinhydrochlorid mit 3 Mol Kristallwasser
werden einige Stunden zur Entwässerung auf 100 C erhitzt, und das wasserfreie Morphinhydrochlorid
wird unter Rühren in 60 Teile geschmolzenes Nicotinsäureanhydrid bei etwa 120 bis
130° C eingetragen. Man hält das Gemisch ungefähr 80 Minuten bei dieser Temperatur:
hierauf läßt man es erkalten, gibt dazu 300 Volumteile Wasser und 55 Gewichtsteile
Natriumbicarbonat. Dadurch löst sich die überschüssige Nicotinsäure als Natriumsalz,
während der
Ester als feinkristallines Pulver zurückbleibt. Zu dieser Mischung gibt
man Soda in einer Menge, bis das PH der Flüssigkeit bei etwa 9 liegt, läßt sie sodann
1/2 Stunde unbehandelt, saugt danach den Ester ab, der mit Wasser gewaschen und
anschließend getrocknet wird. Es werden 13,4 Teile des rohen Esters erhalten.
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Man löst den Ester in 125 Volumteilen 2,5%iger Salzsäure, gegebenenfalls
unter Zusatz eines Entfärbemittels, filtriert und fällt aus dem Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung
das Dinicotinoylmorphin aus. Man erhält 11,4 Teile schneeweiße Kristalle vom F.
= 177 bis 178"C. Die Verbindung enthält in feuchtem Zustand Kristallwasser, das
aber schon beim Trocknen bei 100°C abgegeben wird. Sie ist in Wasser unlöslich und
bildet ein in Wasser lösliches Hydrochlorid, das wasserfrei bei 248°C schmilzt.
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Beispiel 2 8 Teile trockenes Morphinhydrochlorid und 40 Teile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid
werden in 60 Volumteilen Pyridin bei Raumtemperatur so nacheinander eingetragen,
daß die Temperatur nicht über 25 bis 30"C steigt. Sodann wird die Mischung bei dieser
Temperatur 6 bis 8 Stunden gerührt. Die entstandene breiige Masse wird in etwa 1600
Volumteilen Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Zu dem Filtrat gibt man so lange
Natriumbicarbonat, bis sich kein Kohlendioxyd mehr entwickelt, und hierauf fällt
man den Ester durch Zugabe von Sodalösung aus. Der Ester fällt zunächst in Form
feinster Tröpfchen aus -die sich aber alsbald in Kristalle verwandeln, die nach
dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen und dann getrocknet werden. Man erhält 10
Teile Morphin-bisnicotinsäureester.
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Der rohe Ester wird in ungefähr 0,1 n warmer Salzsäure gelöst, die
Lösung entfärbt, filtriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Natriumbicarbonat-Natriumcarbonat-Lösung
wieder ausgefällt. Der umgefällte Ester wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Er schmilzt unter Abgabe des Kristallwassers bei 174,5 bis 175,0°C.
Das wasserfreie Hydrochlorid schmilzt bei 248"C.
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Beispiel 3 19 Teile Morphinhydrochlorid mit 3 Mol Kristallwasser
werden entwässert und dann in dieses 19 Teile Nicotinsäure in 80Volumteilen Pyridin
eingetragen.
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Zu der Mischung gibt man unter Rühren bei einer 25 C nicht übersteigenden
Temperatur 15 Teile Phosphoroxychlorid und läßt das Gemisch danach 18 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen. Anschließend wird das Gemisch in 1000 Volumteilen Wasser
aufgenommen und aus der Lösung Wasser und Pyridin bei einer Temperatur von 25 bis
30"C im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Wasser
wieder auf 400 Volumteile verdünnt. Zu der Lösung gibt man sodann Natriumbicarbonat,
bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört, und anschließend etwas Natriumcarbonat,
wodurch das Dinicotinoylmorphin ausfällt, das nach halbstündigem Stehen abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
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Man erhält 19 Teile Morphin-bis-nicotinsäureester.
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Man löst den rohen Ester in 1 n-Salzsäure, gibt dazu Aktivkohle, filtriert
und fällt aus dem Filtrat den Ester durch Zugabe von Natriumbicarbonat-Natriumcarbonat-Lösung
wieder aus. Man erhält den rein weißen Ester vom F. = 177 bis 178°C.