DE753311C

DE753311C - Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen Aminosaeureestern

Info

Publication number: DE753311C
Application number: DEM143686D
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Kuessner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1938-12-20
Filing date: 1938-12-20
Publication date: 1953-04-27

Description

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AUSGEGEBEN AM 27. APRIL 1953

REICHSPATENTAMT

KLASSE 12o GRUPPE 25o3

M 14.3686 IVc j12 ο 1 9 Ml! 1953

Dr. Wilhelm Küßner, Darmstadt

ist als Erfinder genannt worden

•Fa. E. Merck, Darmstadt

Bei der Anwendung der herzwirksamen Glykoside und insbesondere bei derjenigen ihrer Genine macht sich die Schwerlöslichkeit dieser Verbindung nachteilig bemerkbar. Die Glykoside, die meist schon bei ihrer Gewinnung eine Abspaltung von Zuckerresten, erfahren, werden bei der peroralen Verabreichung durch Fermentwirkung in den Verdauuiigsorganen noch weiter abgebaut, wodurch die Resorption dieser Verbindungen so weit erschwert wird, daß im allgemeinen die intravenöse Anwendung erforderlich ist.

Es sind bereits Anstrengungen gemacht worden, über künstlich hergestellte Abkömmlinge der genannten Naturprodukte zu gut wasserlöslichen und haltbaren Verbindungen zu kommen. Man hat z. B. k-Strophanthidin und andere herzwirksame Glykoside mit verschiedenen Säuren acyliert, ohne jedoch wesentliche Erfolge in bezug auf die Erhöhung der Wasserlöslichkeit zu erzielen. Bessere Ergebnisse lieferte ein Verfahren, nach dem man herzwirksame Glykoside mit Hilfe von Halogeniden und anderen Abkömmlingen mehrbasischer anorganischer Säuren, insbesondere Phosphorsäure, in ihre estersauren Salze übergeführt hat, die relativ leicht wasserlöslich sind. Dieses Verfahren ist jedoch auf die Genine der Herzgiftglykoside nicht anwendbar und zeigt den grund-

sätzlichen Nachteil, daß die dabei gewonnenen schwach sauren Verbindungen nur in neutraler oder alkalischer Lösung haltbar sind. Bei Anwesenheit von Säuren, z. B. im Magen, fallen die sehr schwer wasserlöslichen sauren Ester wieder aus. Diese sind weniger löslich und schwerer resorbierbar als die ursprünglichen Glykoside.

Nach der Erfindung gelingt es demgegenüber, sowohl von Herzgiftglykosiden als auch von ihren Geninen ausgehend, zu gut wasserlöslichen und chemisch außerordentlich beständigen Abkömmlingen zu gelangen. Die Wasserlöslichkeit der.neuen, nach der Erfindung zugänglichen Verbindungen bleibt gerade auch in schwachsauren Lösungen, z. B. im Magensaft, erhalten.

Die Erfindung besteht darin, herzwirksame Glykoside oder ihre Genine mit Halogensäurehalogeniden oder Halogensäureanhydriden zu Halogensäureestern umzusetzen und diese mit sekundären Aminen zu kondensieren. Die Glykoside bzw. ihre Genine können zu diesem Zwecke entweder in ungelöstem Zustand oder in einem indifferenten Lösungsmittel gelöst mit Halogensäurehalogeniden, wie z. B. Chloracetylchlorid oder Brompropionylbromid, behandelt werden. Nach erfolgter Umsetzung können die entstandenen Halogensäureester durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert und dann in gelöstem oder ungelöstem Zustande mit sekundären Aminen umgesetzt werden. Praktischer ist es jedoch, die verlustbringende Isolierung der Halogensäureester zu unterlassen, das Reaktionsprodukt nach Neutralisation des entstandenen Halogenwasserstoffes vom Lösungsmittel und evtl. überschüssigem Halogensäurehalogenid durch Destillation zu befreien und gleich mit sekundären Aminen umzusetzen. Die Amine werden zweckmäßig in einem solchen Überschuß hinzugefügt, daß der entstehende Halogenwasserstoff vollständig gebunden wird.

Die Bildung von Halogensäureestern mit Halogensäureanhydriden wird zweckmäßig ohne Zusatz von Lösungsmittel bei Temperaturen, die etwas oberhalb des Schmelzpunktes des betreffenden Halogensäureanhydrids liegen, vorgenommen.

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindungerhält man dieselben herzwirksamen Ester von Aminosäuren dadurch, daß man die Glykoside oder ihre Genine mit Aminosäurehalogeniden direkt verestert. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln in Gegenwart von tertiären Aminen, wie z. B. Pyridin, unter Vermeidung höherer Temperaturen.

Die nach der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen haben die Eigenschaften von Alkaloiden und vermögen daher mit Säuren Salze zu bilden. Als Basen sind sie unlöslich in Wasser und löslich in Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Essigester und Chloroform; als Salze sind sie umgekehrt in Wasser löslich, aber unlöslich in den genannten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, so daß sie wie Alkaloide durch Umschüttelung gereinigt werden können. In sauren, wäßrigen Lösungen reagieren diese Verbindungen mit Alkaloidreagenzien wie Mayers und Scheiblers Reagens, Pikrinsäure- und Tanninlösung unter Bildung wasserunlöslicher Niederschläge.

Die Genine der herzwirksamen Glykoside sind in der durch die Erfindung bewirkten Bindung an Aminosäuren wesentlich widerstandsfähiger gegen die hydrolytische Spaltung als in ihrer ursprünglichen Bindung an Bo Zucker. Zum Beispiel war es bei einer i°/oigen wäßrigen Lösung von k-Strophanthidin - diäthylaminoessigsäureester - hydrochlorid nach 24stündigem Erhitzen im zugeschmolzenen Glase auf 90⁰ auf chemischem Wege nicht möglich, eine Spaltung des Esters nachzuweisen; auf pharmakologischem Wege wurde ein Wirksamkeitsverlust der Substanz von etwa 16% festgestellt. Dies beweist eine wesentlich größere Widerstandsfähigkeit, als sie das Strophanthin besitzt. Letzteres ist kanntlich so empfindlich gegen Erhitzung seiner wäßrigen Lösungen, daß bei der Herstellung von Strophanthinampullen die sonst übliche 1 stündige Wasserdampf sterilisation vermieden werden muß. (C. Stic Ii, Bakteriologie, Serologie und Sterilisation, im Apothekenbetrieb, 4. Aufl., 1924, S. 227.) Pharmakologische Versuche haben ergeben, daß die Verfahrensprodukte der Erfindung außerordentlich resistent gegen die Einwirkung von Magen- und Darmfermenten sind.

Beispiele

r. ig k-Strophanthidin wird mit 5 ecm Chloracetylchlorid bei Zimmertemperatur bis zur Lösung geschüttelt. Die Lösung wird dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 ecm Diäthylamin 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht und dann das überschüssige Diäthylamin abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ecm salzsaurem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und viermal mit je 100 ecm Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden filtriert und auf etwa 50ecm abdestilliert. Der k-Strophanthidin-diäthylaminoessigsäureester scheidet sich beim Stehen kristallinisch aus. Er schmilzt bei 12c 193 bis I95¹³, seine Salze sind in Wasser löslich. Ausbeute 0,75 g.

Ein eingehender pharmakologischer Vergleich des nach dieser Vorschrift gewonnenen k-Strophanthidinesters mit dem k-Strophanthidin und mit dem k-Strophanthin hat unter anderem zu folgendem Ergebnis geführt.

Der Ester wirkt, peroral genommen, mindestens doppelt so stark wie k-Strophanthin. (Versuche am Frosch). Die beim k-Strophanthin stark ausgeprägte brechenerregende Wirkung ist beim Ester in geringerem Maße vorhanden (Versuche bei Katzen).

Gegenüber k-Strophanthidin ist beim Ester

eine Erhöhung der Wirksamkeit auf etwa

das Zehnfache zu beobachten (geprüft am Frosch, subkutan injiziert). Wenn man Katzen 70% der Dosis letalis infundiert und

24 Stunden später diejenige Dosis bestimmt, die nunmehr zur Herbeiführung des Todes des Tieres notwendig ist, so sieht man, daß hierzu 100% der normalen Dosis letalis gebraucht werden, daß also der neue Ester keinerlei kumulative Eigenschaften, besitzt. Auch kann man feststellen, daß der Ester aus dem Blut der Versuchstiere erheblich rascher eliminiert wird als das k-Strophanthjn.

2. ι g Cymarin wird mit 20 g einer 2%igen Lösung von Chloressigsäurechlorid >m Chloroform ι Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit r ecm Diäthylamin versetzt und unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit weiteren. 5 ecm Diäthylamin 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Hierauf wird das überschüssige Diäthylamin unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ecm salzsaurem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und viermal mit je 100 ecm Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden filtriert und auf etwa 50 ecm abdestilliert. Beim Stehen im Kühlen scheidet sich der Cymarindiäthylaminoessigsäureester kristallinisch aus. Ausbeute 0,25 g.

3. ι g Digitoxigenin wird mit 25 g einer 2°/α'ιΐζαι Lösung von Chloressigsäurechlorid in Chloroform 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht, dann unter Kühlung 1 ecm Diäthylamin hinzugefügt und unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit weitereu 5 ecm Diäthylamin 1 Stunde lang am Rüekllußkühler gekocht und dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ecm salzsaurem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und viermal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden filtriert und auf

25 ecm abdestilliert. Beim Stehen im Kühlen scheidet sich der Digitoxigcnin-diäthylamino- <\ssinsäureester kristallinisch aus. Er schmilzt lx-j i~~ bi_s 17S⁰, seine Salze sind wasserlöslich. Ausbeute 0,67 g.

4. ι g Gitoxigenin wird mit 50 g einer 2°/oigen Lösung von Chloressigsäurechlorid in Chloroform 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Danach wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ecm Methanol aufgenommen und mit 10 ecm Piperidin versetzt. Die Mischung wird r Stunde lang am Rückflußkühler auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ecm salzsaurem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und viermal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Die chloroformischen Lösungen werden filtriert und völlig eingedampft. Es hinterbleibt der Gitoxigenin-bis-piperidoessigsäureester in amorpher Form. Er ist in saurem Wasser leicht löslich. Ausbeute 1,53 g.

S.ig Gitoxigenin wird mit 50 g einer 2%igen Lösung von Chloressigsäurechlorid in Chloroform 2 Stunden- lang am Rückflußkühler gekocht. Danach wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand j wird mit 5 ecm 2-Methylamino-n-butan j ι Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückj stand wird in 100 ecm salzsaurem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht und die ausfallende unlösliche Base abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Base = Gitoxigenin-bis-methylbutylamino-essigsäureester ist in. saurem Wasser leicht löslich. Ausbeute 1,30 g.

6. ι g Gitoxigenin wird in 5 ^ccr*i Pyridin gelöst und die Lösung mit 100 ecm Chloroform verdünnt. Diese Gitoxigeninlösung wird mit einer Lösung von 2,5 g a-Brompropionylbromid in 50 ecm Chloroform unter Kühlung gemischt. Die Mischung bleibt bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang stehen und wird dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 ecm Diäthylamin 1¹Za Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht, dann wird das überschüssige Diäthylamin unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ecm Wasser Übergossen und so viel Salzsäure, 25°/oig, hinzugefügt, daß Kongopapier eben gebläut wird. Die entstehende Lösung wird nitriert und dann mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht (lackmusblau). Der Gitoxigenin-bis-diäthylaminopropionsäureester scheidet sich in amorphen Flocken aus, er wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er ist in saurem Wasser leicht löslich. Ausbeute 0,85 g.

7. ι g Gitoxin wird mit 1 g Chloressigsäureauhydrid verrieben und dann 20 Stunden lang auf 6o° erhitzt. Die grünliche, klare Schmelze wird mit 10 ecm Diäthylamin am Rückuußkühler 2 Stunden lang gekocht. Das

überschüssige Diäthvlamin wird darauf unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in ioo ecm salzsaurem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Natriumkarbonat alkalisch gemacht und viermal mit je ioo ecm Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird trocken filtriert und abdestilliert. Es hinterbleibt in amorpher Form der Diäthylaminoessigsäureester des Gitoxins; er ist in saurem Wasser

ίο leicht löslich. Ausbeute 1,20 g.

8. 10 g k-Strophanthidin >?#fdeη mit 250 g einer 29/oigen^Lösung von^ChJoracetylchlorid ihiGfrfdrefjjirKifö Stundenlang unter Rückflußkühlung gekocht. Dann wird die Lösung im Scheidefrichte'r mit- i°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung bis zur vollständigen Entfernung der entstandenen Säure geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, abdestilliert und der Rückstand warm

jo in 5°^ccm Methanol aufgenommen. Beim Stehen im Kühlen kristallisiert der Chloressigsäureester des k-Strophanthidins, vom F- ²35°> aus. Derselbe wird abgesaugt und getrocknet. Durch 2stündiges Kochen dieses Esters mit überschüssigem Diäthylamin läßt sich derselbe in den k-Strophanthidin-diäthylaminoessigsäureester überführen, der durch Umlösen aus Essigsäureäthylester gereinigt werden kann· und mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. Ausbeute

9.13'g-

9. ι g Gitoxigenin wird in S ecm Pyridin gelöst und diese Lösung mit 100 ecm Chloroform verdünnt. Dann werden 2,5 g Nicotinsäurechlori'd-HCl hinzugefügt und bis zur Lösung geschüttelt. Die Lösung bleibt in geschlossenem Gefäß 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird sie unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 ecm Wasser und so viel Salzsäure, 25%ig, versetzt, daß die Reaktion gerade kongosauer ist. Die saure Lösung wird kräftig geschüttelt und von evtl. ungelösten Anteilen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Soda alkalisiert bis Lackmuspapier gebläut wird und der flockig ausfallende Gitoxigeninnicotinsäureester abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,91 g. Die beschriebene Umsetzung verläuft ebenso glatt und mit gleicher Ausbeute, wenn anstatt des Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorids das nach Meyer und Graf (Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 6r, S. 2205) hergestellte freie Xicotinsäurechlorid eingesetzt wird.

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen Aminosäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man herzwirksame Glykoside oder ihre Genine mit Halogensäurehalogeniden oder Halogensäureanhydiri'den zu Halogensäureestern umsetzt und diese mit sekundären Aminen kondensiert, oder daß man herzwirksame Glykoside bzw. ihre Genine mit Aminosäurehalogeniden verestert.

Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 38, S. 606 und 2914.

© 5866 4.