DE1934551A1

DE1934551A1 - Neue 5-[2'-(phenylamino)-pyridy-(3')]-tetrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1934551A1
Application number: DE19691934551
Authority: DE
Inventors: Dordilly Geb Faure Andree; Charles Hoffmann
Original assignee: Hexachimie SA
Current assignee: Hexachimie SA
Priority date: 1968-07-10
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1970-01-15
Also published as: GB1264798A; DK122132B; DE1934551B2; AT287714B; FR2012628A1; CH493544A; NL6910522A; DE1934551C3; ES369174A1; US3637719A; NL159666B; BE735467A; SE349808B

Description

PahinKjnwS'te

Dbkifl.·von Kmslet' Dr.-li.j. S..... ,

■Dr.-lng.Tb.Meysr Dr.F-ues D-i. Orf;r:./.L·!: von Kreisler 1934551

Dipl.-Chem. Carola Kcikr Dr.-lng. Kiöpsch Köln, Deichmannhaus

5„ Juli 1969 Kl/En

HEXACHIMIE S,Ao, ^v

2, Rue Rossignol Dubost/ 92 Gennevilliers (Hauts de Seine)

Neue 5-/²' - (phenylamino) -pyridyl- (J' )7tetrazole;"und Verfahren zu ihrer Herstellung .;-

Die Erfindung betrifft 5-/2'-(phenylamino)-pyridyl-Ό')/■ tetrazole der allgemeinen Formel ■;

R_ ·■·-■.-.-■■.■■ · ■ .. ' λ ■? - ^; -^: \ - · ■■■*■■

worin R., R₂ und R^,.gleich oder ,verschieden sind und jeder ein Wasserstoffatom ₃ Halogenatom, einen niederen Alkyl-,/ niederen Allcyloxy-, niederen Halogenalkylrest, eine Hydroxy-, Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe bedeuten, wobei jedoch die Reste R,, Rp und R, nicht alle Wasserstoff bedeuten dürfen, Unter niederen Alkylresten werden dabei Re--, ste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden»

Diese Verbindungen sind in der Therapie des Menschen besonders als entzündungshemmende Mittel, als Analgetika und Anesthetika geeignet»

309883/1710

Die erfindungsgemäßen Pyridyl-tetrazole werden am vorteilhaftesten hergestellt, indem man Nitrile der allgemeinen Formel

= N

der Ein-wirkung von Stickstoff-Wasserstoffsäure (N,H) unterwirft, die in situ aus Natriumaciü hergestellt worden ist» Die erhaltenen \^rerb"indungen haben sauren Charakter und. bilden wasserlösliche Alkalisalze,

Beispiell

10 g 2-(m-Trifluormethylphenyl)ämino-nikotinnitril, J5 g Natriumacid und 2,46 g Ammoniumchlorid wurden in 8o cirr wasserfreiem Dimethy!formamid suspendiert und 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 125 - 5°C gehalten. Anschließend wurde das Dimethylformamid unter vermindertem Druck (20 mm) abgedampft und der Rückstand in 1 1 Wasser gegeben"» Mit Soda,wurde der'pH-Wert auf 8 eingestellt, anschließend mit Entfärbungskohle-behandelt und filtriert = Das Piltrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei ein weißer Niederschlag des Tetrazolderivats erhalten wurde, Nach 2-stündigem Kühlen wurde filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen» Das erhaltene Produkt wurde in einer Mischung aus Wasser, Alkohol (50:50) umkristallisiert und bis zur Schmelzpunktskonstanz bei 100 bis 110⁰C getrocknet,, Die Ausbeute betrug 11,6 g (96 ^) des gewünschten Produkts» Das gut ent-

^{% :} 909883/1710

BAD OfHQIWAL

« t t i tr r

r r t

wässerte Produkt schmolz auf der Kofier-Bank bei 178⁰C: es kann ein Mohohydrat vom Schmelzpunkt ca, I32 bis lj54°C bilden.

Analyse (für C■ %

berechnet	gefunden
50,98	50,91
2,9.6	3,05
27,44	28,04
18.61	18,70

Eeispiel2

14,9 S 2-(2\.3^t-Xylyl}amino-nikotinsUurenitril. 5,21 g Hatriumacid'und 4,29 g Ammoniumchlorid wurden in 100 ein^ Diir.e thy !formamid suspendiert und 20 Stunden unter Rühren auf 125 - 5°C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Diraethylformamids unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 1 1 Wasser behandelt und der pH-Wert auf 9 eingestellt, anschließend mit Kohle behandelt und filtriert,- ras Filtrat wurde "mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei sich ein feiner weißer Niederschlag bildete. Per Niederschlag wurde in der Kälte stehengelassen, zentrifugiertj-■fct'eek&e-b· und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, Nach der Trocknung bei 100 bis 110⁰C wurden 14,05 g (Ausbeute 80 Jd} eines Produkts vom Schmelzpunkt 25O°C (Kofler-Eank) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol veränderte sich der Schmelzpunkt nicht mehr.

Analyse	(für (	³l4^H15^N6'	berechnet	Refu	nden	BAD ORIGINAL
	•	65,13	63	,15.
C %		5,30	5	,20
H $		31,56	31	,87
U $		909883/1710

Eeispie1_ 2 '

7tetrazol

8,7 g 2-(2^! ,6'-Xylyl)amino-nikotinsäurenitril vom Schmelzpunkt ll4bis"116°C.. 3,5 s Natriumacid und 2,71 g Aramonlurachlorid wurden in 85 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und während 16 Stunden zwischen 125 und 130⁰C gehalten= Nach Abdestillieren des Dirnethylformamide unter vermindertem Druck, Aufnehmen in Wasser und Ansäuern auf einem pH-Wert von 3 mit Chlorwasserstoffsäure wurden 9j 72 S Tetrazo! erhalten, das aus Dioxan umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 264⁰C (Kofler-Bank).

Analyse	,für C₁₄H₁	4 -	berechnet	gefunde
	-		63,13	62,82
L/ /Ό		5,30	5,21
H %		31,56	31,00
N %
Eeisuiel

3,-89 g 2-(2'-Methyl-3^!-chlor)anilino-nikotinsäurenitril vom Schmelzpunkt 134°C, 127 g Natriumacid und 1,045 g Ammcniumchlorid wurden in 32,5 nil Dimethylformamid suspendiert und auf dem ölbad 15 Stunden auf 127 - 5°C erhitzt= Anschließend wurde das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, wobei eine gelbe klare Lösung eines pH-Werts von etwa 6 erhalten wurde.. Durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf einem pH-Wert von 2 bis 3 erhielt man einen

en
halbfesten, halb ρas^'örmigen Niederschlag, der in Wasser in Gegenwart einer geringen Menge 2-n Natronlauge wieder gelöst wurde. Nach Filtration wurde neuerlich mit verdünn-

909883/1710

ter Salzsäure (1:10) angesäuert, wobei ein creme-farbiger weißer, fester Niederschlag erhalten wurde, der abgetrennt; mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet wurde, wobei 4,4 g eines Produkts erhaltenv.urden, das nach Umkristallisieren in 50 ml Isopropanol einen Schmelzpunkt von 2I3 214°C hatte (Kofier-Bank).

Analyse (für C₁₃H₁₁N₆Cl)

C %

H fo

N %

Cl %

berechnet	gefunden
54,45	54,31
3,86	3,83
29,31	29,20
12,36	12,53

teträzol . .

20 g 2-(3^t-Trifluormethyl-4'-chlorphenyl)amino-nikotinsäurenitril vom Schmelzpunkt 170 bis 172⁰C wurden mit 5,25 g Natriumacid und 4,31 g Ammoniumchlorid in 150 ml wasser-, freiem Dimethylformamid behandelt, wie in den vorstehendÄns. Beispielen beschrieben_o Dabei wurden 22 g des entsprechenden Tetrazols erhalten, das nach Umkristallisieren in Toluol auf der Kofier-Bank einen Schmelzpunkt von 182 bis 184^QC hatte=

Analyse (für

Cl fo . 10>40 " '. _ 10,45 Έ % ^M 24,3

BAD ORSGiNAL

tetrazol

11 g 2-(p-Anisidin)-nikotinsäurenitril vom Schmelzpunkt I58 bis'l6O°G, 3/8I g N-Na und 3,13 g NH^Cl und 100 ml was serfreies Dimethylformamid wurden-1.6-Stunden auf 125 -is I30 C erhitzt» Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und angesäuert _} v;obei 11,6 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 212 bis 214⁰C erhalten v;urden Nach Umkristallisieren aus Isopropsnol oder Methyläthylketon war der Schmelzpunkt 214°C.

Analyse (für C₁₅H₁₂

C % H % N %

Beisciel7,

berechnet	gefunden
58,20	58,0
4,51	4,56
31Ö3	31,0

22 g 2-ß-Phenetidin-nicotinsäurenitril vom Schmelzpunkt 140⁶C₅ j,2. g Natriumacid^ 5,9 g Ammoniumchlorid und ISO ml wasserfreies Dimethylformamid wurden 16 Stunden auf 125 bis I30 C erhitzt» Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliertj der Rückstand in Wasser eingebracht und unter alkalischen Bedingungen gelöste Nach der Entfärbung wurde filtriert, auf pH 3 Mt Salzsäure angesäuert_> zenW trifugiertv mit Wasser gewäsehen und erst "bei 60 und datiäch bei IQO⁰C getrocknet, D&bei wurden 25 g eines Produkts Vom Schmelzpunkt 174 Ms 1T6°C erhalte^ die aus 15 V«4,-

berechnet	56	gefu	nden
59,	OO "	59	_}k2
5,	77		,99
29,	29	,70

Analyse (.für C₂."

Ηίί
N %

Die pharrca'.'elegische Wirksamkeit der Verbindungen gernäß c.er Erfindung Vi«.*.rd&~ durch die nachfolgenden Versuche veranschaulicht:

¹Z¹ Aku tG Tpxi zi t ät·

Sie wird bestimmt 7 Tage nach der oralen Vergabe der Verbindung an männliche Ratten vcm Stamm Chelles mit einem Gewicht von IiO bis 1^0 g.

Männlichen Hatten vom Stamm CheHe mit einem Gewicht von 110 bis 130 g wurden zwei Versuchsdosen (T: 2 h und T: 30 Mir..; Gesamtvolumen 5 rol/iCO g]. verabreicht, Die Schvrellung einer Pfote, in die vorher 0.C5 ml einer 1 ^igen Carragenin-Lösung subkutan plantär eingeführt vrarde^ wurde durch FIetliysmographie I 1/2, > und 4 1/2 Stunden nach der Eingabe des Carrageiiins gemessen*

Männlichem "äuseys vorn Stamm Ardenay eines Jewichts von 19 bis 20 g erhielten zweimal die Versu-chsdoseri verabfolgt; die Vergabe erfolgte 2 Stunden oder JO Minuten vor der Verabfolgung des Carragenins oder des Phenylbenzochinons, Die Sclimersroaktiorien. die durch intraperitoneale Injektion von 5 rag.'kg PhonyIbenzochinon hervorgerufen "wurden, v/urderi von der 5^ bis zur 10c Minute gezankt i ^Λ> *■-" j ·■''-"---.^i-■■--"■ ·=■

«09883,1710 ^ ^

4] Gesehvrürbilder-de Wirkung

6 Stunden nach oraler Vcrabfolgung des Produkts an männliche Ratten vom Stamm Chelle eines Gewichts.von ΙΛΟ bis 160 % die seit 18 Stunden nüchtern waren.-wurden die Mägen entnommen und die Zahl der Geschwüre gestimmt. Das Mittel aus der Zahl der Geschwüre multipliziert ir.it dein Prozentsatz der Tie re ergibt den Index der GeschvrJ.rbildung« der höchstens 50^ sein kenne .

Γη den nachfolgend beschriebenen Versuchsergebnissen wird als Verbindung gemäß der Erfindung das 5V|'-(^m-^IT^rii'l^uor"^irie~ t:iylphenyi/aninopyriäyl-(3'//tetrazol des Beispiels 1 v-erv;endet, Als Vergleichssubstanz v?urde das Tetrazol der FIufenaminsäx-.re der Formel ■

IT

-erv;er.dot-

Die Vercir:iur.g des Eeispiels-1 wird in den nachfolgenden Tabellen abgekürzt als UF 258 bezeichnet

Aku te_ Tpxi zi tät_ Tabelle 1 zeigt die

bei oraler Eingabe in mg/kg-

Tabelle 1

	Ratten	Mäuse
Vergleich	750	500
Verbindung gemäß der Erfindung	1.083	400

Carragenin-üdeme

Tabelle 2a (Vergleich)

-	ng/kpc oral	$ Hemmung	3h	4h 30Min,
O	lh lOMin,		—
12,5 ·	_	32	26
25	21	38	24 ■
50	17	55	■51
100	25	64	56
200	30	73	67
40

Tabelle 2b (Verbindung gemäß _. — d Erfindung)

UP	258	j	fo Hemmung	! 15	4h 30Min,
:ΐΐ£. 'kg	oral		lh 30Min. j 5h		12
D	,25	26		ι.'".-. 16-
12	,5	30		12 ,
25		40		. 47
50		59		53 ■■■
100		70		60
200		68	28,	72 ^
400		QlIk	18
	' 63.-.
	73
	70
	tit

•r

- ίο -

Q in mg/kg oral 3 Stunden nach Eingabe des Carragenir.ä beträgt 35 für die erfindungsgemäße Verbindung UP 25-8 gegenüber 128 für die Vergleichsv~erbindung»

gegenüber Diphenylbenzochinon

Tabelle_j5a 'Vergleich"

Vergleich mg/kg oral	% Hemmung
O	—
.25	3
50	2ö
100 2CO	43 57.

Tabelle 3b (Verbindung gemäß der Erfindung)

ujr c:;}C	oral	■	fo Hemmung der
mg/kg	5	I	Schmerzreaktion
■12,		ι —	27
25			43
50			54
100		i	77
200	\	90

(Vergleich = 140 mg/kg oral) (UP 258 = 38 mg/kg oral)

$00883/^71

BAD 0RK3SNAL

... Tabelle Ja. {Vergleich)

Ratten oral . ei-cneinungen bildung

0 1.-2 3-k . >4

10	o;	•1 IG	0 ■:	0	0,
10	5C;"	9	1	0	⁰."
10	100 ; -	8	2	0	0
10	20c ■	5	CVJ	CVl	1

Ee i -tCO n:g/kg v:ar 2 .Stunden naeii der behandlung Jbei 5 der Tod eingetreten, wobei eine stark ausgeprägte Rigidität inner'nalb vcn ^ Minuten nach Auf hören der Atmung zu tecbaah tsn v;ar.

e_4b "Verbindung

cer Erfindung] \

"JP 258 Zahl der Ratten mit Geschwür- ^: ~

mg/kg oral . "" erscheinungen _: ^

! 0 1-2 3-i >4 i

0 .10 0 . 0 G C

100 9100 ι

200 9 .1 ■■... -O : Ό/ „ .-:.■■- X

400 6 0 : , λ2 - 2 ϊ ^?

IiP 258 wird beim Menschen vorteilhaft in Form von Kapseln in Dosen von 2GO mg zu 3 bis 4 Kapseln bei 2-maliger täglicher Einnahme angevrer.det.-

BAD ORiGiNAL "

^^fc^ ν;e i t e r-e r_ Ve rbi ndungen^ gemäß_ de r_ Er f indung

1 - Akute_Toxizität_:

Tabelle 5 zeigt in mg/kg die E¹L₁-Q weiterer Verbindungen., berechnet 7 Tage nach der Behandlung bei oral^er Vergabe,

Tabelle ^

Verfciiic.v.ng des Eeispiels	Ratten	Mäuse
2	750	• 300
4	750	900
	500	3CO
β	>2000	loco
7	2000	1000
3	1500	750

Tabelle 6

Verbindung des Eeisciels	I	mg/κ	g oral	als
2			225	oral
^_			105
	t		80
6 )	• t ε		höher
, J 3 /	j	200°	:ng/kg

3 - Aritagcrtsir.v.ö Sf genüfcer^piphenylfcer.jcchinon

Tabelle 7

Verbindung des

2
4

ED,-_n reg/Kg crai

90

115 ICO

5 ICO

6 909883/17tifeo

BAD

^ ." Geschv;Urbildende_Wirkung

Die Verbindungen der Beispiele' 2, J>? 4. 6 und 7 sind bis zu einer Menge von ^!00 mg/kg bei oraler Eingabe inaktiv,

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

1) Neue 5-/2^r-^Fhenylaminojpyridyl-[j')/tetrazole der allgemeinen Formel

IU

■ä¹

R₂ R~

und R-, gleich oder verschieden sind und ^eder dor Reste Wasserstoff„ Halogen, einen niederen Alkyl-, einen niederen Älkyloxy-, einen niederen Halcger.al".-:ylre~':._J eine Hydroxy-, Carboxy- oder niedere Carballcoxygr-uppe bedeuten, wobei jedoch nicht gleichzeitig die Reste R₁ , R_p und R- alle Wasserstoff sein dürfen,

2} 5-,/2' - {n;-xrifluormethylphenyl) aminopyridyl- [j' 'Jtetrazol _c

3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Γ~:

193455t

- 15 -

v;orin R, . R₂ und R, gleich oder verschieden sind und jeder für sich Wasserstoff,. Halogen oder einen niederen Alkyl.-.- niederen Alkyloxy-, niederen Halogenalkylrest oder eine Hydroxy-, Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe bedeuten, wobei j'edoch die Reste R^. R₂ und R^, nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuter, dürfen, icdurch gekennzeichnet, daß man 2-(Fhenyiamino ',-nikctinsUurenitrile der allgemeinen Fonr.el

.C = N

n-

worin R₁ , R- und R- die obengenannte Eedeutung haben.. mit Sticketcff-WasserstoffsUure umsetzt, die in situ aus Natrivrr.acid gebildet wird

Verfahrer, nach Anspruch ^. dadurch gekennzeichnet., iai'c men die Aurrgar.gs^erbindungen ir.it Hatriumaeid und. Aifirr.oniu.nichlorid in einem wasserfreiea Lösungsmittel- beispielsweise Γiir.ethyiformamid- 15 bis 2G Stunden ενΐ ei ne Temperatur von etwa 125 bis IjJO⁰C unter Rühren eier Reekticnsr.isrhung erhitzt und anschließend das Reaktion se rc du'.: υ abtrennt

5; Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Ge halt an 5-/S'-(Phenylaii5ino}pyridyi-(3^! )7tetrazol der allgemeinen. Formel

901883/1710

N.

worin A,, R,

und R-, gleich oder verschieden sind und je-

der der Reste Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-. einen niederen Alkyloxy-, einen niederen HalogenalkyIrest, eine Hydroxy-. Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe bedeuten, trofcei jedoch nicht gleichzeitig die Reste R^, Rg raid R-, alle Wasserstoff sein dürfen, auf einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger=,

6} Mittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-/2 '· - (m-Trifluormethylphenyl) aminopyridyl- (3' )/tetrasol als'aktivem Bestandteil»

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SAD ORIGINAL