DE1239318B

DE1239318B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen bzw. Dibenzo-thiepinen und deren Hydrohalogeniden

Info

Publication number: DE1239318B
Application number: DEB66824A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Kurt Stach
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-04-14
Filing date: 1962-04-14
Publication date: 1967-04-27
Also published as: DK111525B; AT244980B; CH454164A; FR3631M; GB966015A; LU43529A1

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen bzw.
Dibenzo-thiepinen und deren Hydrohalogeniden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen bzw. Dibenzo-thiepinen der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und deren Hydrohalogeniden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel eine psychotrope Wirkung aufweisen, die auf einer sedativen und einer stimulierenden Wirkungskomponente beruht, und sie sollen daher in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden. Die Wirkung der Verfahrensprodukte wurde gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.
Die sedative Wirkung wurde durch die Urethanschlafzeitpotenzierung (URSP) ermittelt. Hierbei wurde an Mäuse zunächst die zu prüfende Substanz subcutan verabreicht und nach 15 Minuten 1 g/kg Urethan intraperitoneal appliziert. Das ist eine subnarkotische Dosis, bei der die Tiere nur Seitenlage einnehmen und wobei die Wirkung des Urethans 15 bis 30 Minuten nach der Injektion eintrat. Es wurde in den Versuchen jeweils die Dosis der Prüfsubstanz bestimmt, bei der 50°/0 der Tiere Rückenlage einnehmen (= ED5o in mg/kg subcutan).
Die stimulierende Wirkung wurde mit Hilfe des Tauben-Paar-Testes untersucht (die Taube ist in diesem Fall als Versuchstier besonders geeignet, da sie gegenüber der sedierenden Wirkkomponente der Verbindungen unempfindlich ist). Der Test beruht auf dem Prinzip des palpebralen Tests von J a n s s e n (Arzneimittel-Forschung, Bd. 11 [1961j, S. 819 bis 824), der in der folgenden Weise durchgeführt wurde: Im Blindversuch wurden einem Untersucher Paare von Tauben vorgesetzt, von denen die eine mit Kochsalzlösung, die andere mit der Prüfsubstanz behandelt worden war. Der Beobachter hat nun zu unterscheiden, welches der beiden Tiere erregter ist. Muß er dabei raten, so gibt er dem Tier der Wahl einen Punkt, glaubt er einen Unterschied zu sehen, zwei Punkte, wenn er seiner Sache sicher ist, drei Punkte. Die Bewertung wird jeweils von zwei unabhängigen Beobachtern durchgeführt. Richtig ausgewählte Tiere werden mit »plus«, falsch ausgewählte mit »minus« beziffert. Dementsprechend können die Mittelwerte zwischen - 3 und + 3 schwanken. Zur Auswertung werden die Zahlen in Prozent umgerechnet, indem -3 = 0 und t3 = lOO0/o gesetzt wird. Die Prozentzahlen werden in ein logarithmisches Wahrscheinlichkeitsnetz eingetragen, um die durch die maximale Zahl von 3 Punkten entstehende Krümmung der Dosis-Wirkungs-Kurve auszugleichen. Es wurde nun graphisch die ED75 ermittelt, was einem Mittelwert von + 1,5 Punkten entspricht.
Die Tauben wurden bei den Versuchen in einem völlig ruhigen Raum in Käfigen von 40 40 40 cm gehalten und durch einen halbdurchlässigen Spiegel beobachtet, ohne daß sie den Untersucher sehen konnten. Nur unter diesen Versuchsbedingungen sind unbehandelte Tiere so ruhig, daß sie sich im Käfig hinsetzen oder gemütlich putzen. Eine Erregung ist dann daran zu erkennen, daß die Tiere aufstehen, herumtrippeln und in rascher Folge nach der einen und der anderen Seite sehen.

Die Toxizität der Substanzen wurde an der Maus durch subcutane Verabreichung ermittelt. In der folgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Urethanschlaf Erregung

LD50 Urethanschlaf Maus Taube

Substanz Maus ED5o Taube

ED50

mglkg s. c. mglkg s. c. mglkg i. m.

24 Stunden 30 Minuten 60 Minuten

I 158 18,5 5,4

II 180 5,0 2,8

III 335 4,3 >10

IV 47 0,8210

N-(3'-Dimethyl-

aminopropyl)-

3-chlorpheno-

thiazin (be-

kannt) 410 0,9 i >10

1 = 11 - (3' - Monomethylamino - propyliden) - dibenzo - thiepin (Beispiel 1).

II = 11 - (3' - Monomethylamino - propyliden) - dibenzo - oxepin (Beispiel 2).
III = 9-(γ-Dimethylamino-propyliden)-xanthen (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1044103).
IV 9-(γ-Dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1044103).
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß sich die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den Vergleichssubstanzen nicht nur qualitativ, sondern auch quantitativ unterscheiden. Im Vergleich zu der bekannten Xanthenverbindung III besitzt die Dibenzooxepinverbindung II praktisch die gleiche sedierende Wirkung, zeigt aber einen ausgeprägten stimulierenden Effekt, der bei der bekannten Verbindung überhaupt nicht auftritt. Die Dibenzòthiepinverbindung list im Vergleich zu der Thioxanthenverbindung IV wesentlich weniger sedierend wirksam, hat aber stimulierende Eigenschaften. Analoges gilt bezüglich des Vergleichs der beiden Verfahrensprodukte mit dem bekannten N-(3'-Dimethylaminopropyl )-3-chlor-phenothiazin.
Die Verfahrensprodukte sind daher besonders zur Behandlung von solchen psychischen Erkrankungen geeignet, die sowohl eine stimulierende als auch eine sedierenddämpfende Wirkkomponente erfordern.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Benzylverbindungen der allgemeinen Formel in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel Hal COLOR1 in der R1 einen niedrigen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeutet, zu N-Carbalkoxyverbindungen der allgemeinen Formel in der X, R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, aus diesen die Carbalkoxygruppe hydrolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Hydrohalogenide überführt.
Die Umsetzung der entsprechenden Benzylverbindungen mit den betreffenden Halogenameisensäureestern wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, bewirkt. Die hierbei gebildeten N-Carbalkoxyverbindungen können ohne besondere Isolierung und Reinigung weiterverarbeitet werden; die hydrolytische Abspaltung der Carbalkoxygruppen kann sowohl in saurem als auch in alkalischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Benzylverbindungen können auf übliche Weise durch Umsetzung von Dibenzo-oxepin-ll-on bzw.
Dibenzo-thiepin- 11 -on mit entsprechenden Grignard-Verbindungen (Hal Mg - (CW - N(R)CH2C6H5) und anschließende Wasserabspaltung des gebildeten Reaktionsproduktes erhalten werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
Beispiel 1 1 1-(3'-Monomethylamino-propyliden) dibenzo-thiepin 18,7 g (0,05 Mol) ll-[3'-(N-Benzyl -N-methyl> aminopropyliden]- dibenzo - thiepin und 16,5 g (0,165 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden in 40 ccm Benzol 5 Stunden zu Sieden erhitzt und anschließend im Vakuum auf dem Wasserbad die flüchtigen Anteile entfernt. Der erhaltene Rückstand an rohem 11-[3'-(N-Carbäthoxy-N-methyl)-aminopropylidenj-dibenzo-thiepin wird in 100 ccm Eisessig und 100 ccm 480/oiger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum der Kolbeninhalt auf ein kleines Volumen eingeengt. Man fügt 100 ccm Wasser und 100 ccm Ather zu dem Rückstand hinzu, trennt die wäßrigen sauren Anteile ab, alkalisiert mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten und getrockneten Methylenehloridanteile werden vom Lösungsmittel befreit, und der Eindampfungsrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Es werden 10,6 g ( = 75% der Theorie) 11-(3'-Monomethylamino-propyliden)-dibenzo-thiepin vom Kp.o,1 177 bis 181-C; Fp. 70 bis 72CC (nach Verreiben mit Ligroin) erhalten.
Das auf übliche Weise aus einer Ätherlösung durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 234 bis 235°C.
Beispiel 2 11-(3'-Monomethylamino-propyliden)-dibenzo-oxepin Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wird bei Verwendung von 1 1-[3'-(N-Benzyl-N-methyl)-aminopropyliden]-dibenzo-oxepin das 1 t-(3'-Monomethylamino - propyliden) -dibenzo - oxepin in einer Ausbeute von 43,80/0 der Theorie erhalten. Die Base destilliert unter einem Druck von 0,07 mm bei 170 bis 172 C und schmilzt nach der Umkristallisation aus Ligroin bei 64 bis 66"C.
Eine wesentlich bessere Ausbeute wird bei folgender Arbeitsweise erhalten: 15 g 11 - [3'-(N-Benzyl-N-methyl)-aminopropyliden]-dibenzo-oxepin und 14 g Chlorameisensäureäthylester werden in 35 ccm Benzol 5 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend im Vakuum auf dem Wasserbad die flüchtigen Anteile entfernt. Das erhaltene rohe 11-[3'-(N-Carbäthoxy-N-methyl)-aminopropyliden]-dibenzo-oxepin (14 g) wird mit einer Lösung von 16 g Kaliumhydroxyd in 60 cciii 960/oigem Athanol 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann werden dem Gemisch 200 ccm verdünnte Salzsäure und 200 ccm Äther hinzugegeben, die wäßrig-sauren Anteile abgetrennt, diese mit verdünnter Kalilauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum destilliert.
Es werden 7,2 g 11-(3'-Monomethylamino-propyliden)-dibenzo-oxepin vom Kp.o.oJ 158 bis 164dz und om Fp. 65 bis 67 ' C (aus Ligroin) erhalten. Die Ausbeute beträgt 64,50/0 der Theorie (bezogen auf die eingesetzte N - Benzyl - N - methyl - amin o - propyliden-Verbindung). Das in üblicher Weise aus einer ätherischen Lösung mittels ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol oder einem Gemisch von Dioxan-Äther (10:1) bei 235 bis 236-C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen bzw. Dibenzo-thiepinen der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und deren Hydrohalogeniden, d a d u r c h g e k e n n -z e i e h n e t, daß man in an sich bekannter Weise Benzylverbindungen der allgemeinen Formel in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel Hal COLOR1 in der R1 einen niedrigen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeutet, zu N-Carbalkoxyverbindungen der allgemeinen Formel in der X, R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, aus diesen die Carbalkoxygruppe hydrolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Hydrohalogenide überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961) S. 4057 bis 4060; H o u b e n W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage (1957), Bd. XI(1, Stickstoffverbindungen II, S. 948 und 949, 982 und 985.