DE1244192B - Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basisch substituierter 3-Methyl-flavone bzw. -chromone - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basisch substituierter 3-Methyl-flavone bzw. -chromoneInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basisch substituierter 3-Methyl-flavone bzw.
- -chromone Untersuchungen, die eine Vereinfachung des Papaverinmoleküls betreffen, haben gezeigt, daß die Funktion der Aminomethylgruppe nach Spaltung des Isochinolinringes in der 3,4-Stellung noch ausreicht, um sehr aktive spasmolytische Verbindungen zu erzeugen. Es konnte daher erwartet werden, daß durch Abwandlung des Grundkerns einer solchen Gruppe Produkte erhalten werden könnten, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen.
- Es wurde nun gefunden, daß Hydrochloride basisch substituierter 3 -Methyl-flavone bzw. -chromone der allgemeinen Formel in der R eine Phenylgruppe und R' eine Methyl-oder Athylgruppe oder beide R' zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin- oder Morpholinrest bedeuten oder in der R eine Methylgruppe und beide R' zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinrest darstellen, eine spasmolytische Wirkung besitzen und gegenüber bekannten Verbindungen mit gleicher Eigenschaft überlegen sind.
- Die spasmolytische Wirkung einiger Verfahrensprodukte wurde nach den üblichen Methoden gegenüber Papaverin getestet. Es wurde ein In-vitro-Test nach M a g n u s (1904) gegenüber mit Histamindihydrochloridlösung der Konzentration 0,025 ylccm zur Kontraktion gebrachten Meerschweinchendünndarm durchgeführt und die Konzentration an Wirkstoff ermittelt, bei der die Kontraktionen um 50010 (ED50) inhibiert wurden. Der In-vivo-Test erfolgte, indem man die zur Inhibierung von Dauer und Intensität der mit Bariumchlorid am Meerschweinchendünndarm induzierten spasmolytischen Kontraktionen um 50010 erforderliche, intravenös zu injizierende Wirkstoffdosis ermittelte. Alle geprüften Verfahrensprodukte waren wirksamer als Papaverin, insbesondere jedoch das 6-Diäthylaminomethyl-3-methyl-flavon-hydrochlorid. Die spasmolytische Wirkung dieser Verbindung ist in vitro bis etwa 30mal so groß wie die von Papaverin und in vivo etwa 2,4mal so groß. Die LD50 in Mäusen beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 109 mgSkg und bei Verabreichung per os 145 mg(kg. Wenn diese Verbindung an Ratten 40 Tage lang in einer Dosierung von 34 mg!kg täglich verabreicht wurde, so zeigte sie keinerlei toxische Wirkung auf die Hauptorgane oder irgendwelche erheblichen Veränderungen der Wachstumskurve. Die mit den geprüften Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind aus der in den Beispielen angegebenen Tabelle ersichtlich.
- Gegenüber den aus der deutschen Auslegeschrift 1 054 091 bekannten muskolotrop - spasmolytisch wirksamen 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen, die jedoch eine geringere spasmolytische Wirkung als Papaverin besitzen, weist vergleichsweise das erfindungsgemäß hergestellte 6-Diäthylaminomethyl-3-methyl-flavon-hydrochlorid in dem gleichen Versuch eine Aktivität von 31200in derjenigen des Papaverins auf, während die wirksamste in der deutschen Auslegeschrift 1 054 091 genannte Verbindung eine Aktivität von 63010 der von Papaverin besitzt, und damit ist dieses Verfahrensprodukt 47mal aktiver als die betreffende bekannte Verbindung.
- Die Hydrochloride basisch substituierter 3-Methylflavone bzw. -chromone der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein 6-Chlormethyl-3-methyl-flavon bzw. -chromon der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HN - (R')i, in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem Molverhältnis von 1 2 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Base in an sich bekannter Weise mittels Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
- Beispiel 1 6-Diäthylaminomethyl-3-methyl-flavon-hydrochlorid Eine Lösung von 14,2 g 6-Chlormethyl-3-methylflavon in 100 ccm absolutem Alkohol wurde zu 7,3 g Diäthylamin hinzugefügt, und das Gemisch wurde 8 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde danach gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, mit Wasser gewaschen, erneut mit Alkohol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert.
- Es wurden 6,6 g 6-Diäthylaminomethyl-3-methylflavon-hydrochlorid als kristalline weiße Substanz vom F. 262 bis 264 C erhalten.
- Beispiele 2 bis 5 Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden die in der folgenden Tabelle neben dem Beispiel 1 aufgeführten Verfahrensprodukte hergestellt, wobei die entsprechenden Molmengen der betreffenden zu verwendenden Reaktionskomponenten verwendet wurden.
¼ Analyse Toxizität* Bei- R largewicht Hydro- F. in C LD-mk Antispastische spiel (R')- chlorid Hydro- ci, ber. W,, gf. Wirkung** chlorid her. gef. her. gef. (totrnePea1}l ED ,Iccm 1 C6H5 (- G2)2 357,87 262 bis 264 9,91 9.89 3,91 3.92 109 0,16 2 CH3 \CH) - CH/ 307,81 272 bis 273 5211,48 4,55 4,50 250 3,7 \CH - 11 3 CHa 1 (- CH') 329,81 272 bis 274 10,75 10,80 4,25 4,25 100 1.7 /CHnCHa\ 4 C6Hä /CH. - CH3/ 369,88 299 bis 301 9,58 9.55 3,78 3,70 80 1,1 /C' C\ 5 CeHa :0 371,85 285bis287 9,53 9,51 3,76 3,73 300 2,7 \CH7 CH-/ Papaverin - 1 - 1 - - - - 240 5,0 - ** In-vitro-Test nach M a g n u s (1904) gegenüber mit Histaminhydrochloridlösung (0,025 ylccm) hervorgerufener Dünndarmkontraktion bei Meerschweinchen.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basisch substituierter 3-Methyl-flavone bzw. -chromone der allgemeinen Formel in der R eine Phenylgruppe und R' eine Methyl-oder Athylgruppe oder beide R' zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin- oder Morpholinrest bedeuten oder in der R eine Methylgruppe und beide R' zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinrest darstellen, d a -durch gekennzeichnet, daß man ein 6-Chlormethyl-3-methyl-flavon bzw. -chromon
der allgemeinen Formel O ClH2C -CH: CH3 In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 054 091; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. XI/1 (1957), S. 34, A2 bis 43.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1244192X | 1959-10-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1244192B true DE1244192B (de) | 1967-07-13 |
Family
ID=4564766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DER28781A Pending DE1244192B (de) | 1959-10-20 | 1960-09-21 | Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basisch substituierter 3-Methyl-flavone bzw. -chromone |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1244192B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1054091B (de) * | 1958-05-30 | 1959-04-02 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen |
-
1960
- 1960-09-21 DE DER28781A patent/DE1244192B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1054091B (de) * | 1958-05-30 | 1959-04-02 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen |
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