DE1194866B

DE1194866B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinsalzen

Info

Publication number: DE1194866B
Application number: DEF35485A
Authority: DE
Inventors: Dr Juergen Johannis; Dr Ernst Schraufstaetter; Dr Reiner Strufe; Dr Rudolf Goennert; Dr Wilhelm Stendel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1961-12-07
Filing date: 1961-12-07
Publication date: 1965-06-16
Also published as: FR1509908A; DK108975C; GB966074A; CH411900A; NL286385A

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazins alzen Es ist bekannt, daß 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid eine gute Wirkung gegen Bandwürmer besitzt (Arzneimittelforschung, 10, S. 881 [1960]).
Es ist ferner bekannt, daß Piperazin und dessen Salze gegen Oxyuren und Ascariden wirksam sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogensalicylsäurenitranilid der allgemeinen Formel worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit etwas weniger als der äquimolaren Menge Piperazin umsetzt und anschließend das erhaltene Salz aus 1 Mol des Halogensalicylsäurenitranilids und 1 Mol Piperazin isoliert.
Diese Salze sind nicht nur gegen Bandwürmer und Ascariden wirksam, sondern besitzen überraschenderweise auch eine gute Wirkung gegen Hakenwürmer.
Diese Salze stellen damit eine neue Gruppe breit wirksamer Wurmmittel dar. Sie können sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin in Form von Pulver, Tabletten, Säften oder Pasten angewendet werden.
Die Versuchsanordnung für die Versuche, bei denen das erfindungsgemäß erhältliche Salz aus 1 Mol Piperazin und 1 Mol 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid (Beispiel 1) mit dem bekannten 4-Dichloracetyl-l-phenylpiperazin hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Hakenwürmer verglichen wurde, war folgendermaßen: Hunde wurden mit je dreihundert Larven von Uncinaria stenocephala (U. st.) oral infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzperiode, die beim Hakenwurm Uncinaria stenocephala im Hund 16 bis 20 Tage beträgt, wurden an drei aufeinanderfolgenden Werktagen Kotproben der Tiere untersucht und die Zahl der ausgeschiedenen Eier pro Gramm Kot (E. p. G.) nach dem von We t z e 1 modifizierten McMaster-Verfahren festgestellt. Nach der Behandlung, welche nach der dritten Voruntersuchung erfolgte, wurden für weitere 3 Werktage von den Kotproben gesammelt.
Diese wurden gleichzeitig auf E.p.G.-Zahl und auf Wurmabgang zusätzlich untersucht. Am 4. Werktag nach der Behandlung erfolgte die Tötung des betref- fenden Tieres mit anschließender Sektion und Feststellung der Zahl der noch im Darm verbliebenen Parasiten.
Die Voruntersuchungen zur Feststellung der im Kot ausgeschiedenen Eier (E. p. G.) wurden am 21., 22. und 23. Tag post infectionem vorgenommen.
Die Behandlung der Tiere erfolgte am 26. Tag post infectionem. Die Nachuntersuchungen auf Eiausscheidung und Wurmabgang wurden am 26., 27. und 28. Tag post infectionem durchgeführt. Die Sektion erfolgte am 29. Tag post infectionem.
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in den folgenden Tabellen angegeben.

Die Verträglichkeit der Verfahrensprodukte, z. B. des Piperazinsalzes des 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilids (Beispiel 1; F. 260°C), beträgt ein Mehrfaches der therapeutischen Dosis; außerdem kann eine überhöhte Gabe nicht zu Vergiftungen führen, da Überdosierungen, die über das Dreifache der therapeutischen Dosis hinausgehen, in jedem Fall erbrochen werden.

Hunde- | Dosis | Befund

zahl | mg/kg

31 200 o B.

3 - 300 o. B.

3 450 o. B.

4 500 zwei erbrochen, sonst o. B.

3 600 zwei erbrochen, sonst o. B.

1 900 erbrochen, sonst o. B.

2 1000 erbrochen, sonst o. B.

Tabellen Orale Applikation von 200 mg/kg des nach Beispiel 1 erhältlichen Salzes als Tablette verabreicht gegen eine Infektion mit Uncinaria stenocephala des Hundes

Vor Behandlung Nach Behandlung Sektion

erste zweite dritte erste zweite dritte erste zweite dritte ergebnis

Tier- Para- Dosis Vorunter- Vorunter- Vorunter-l Nach- Nach- Nach- Nach- Nach- Nach- Zahl der

Vorunter- Vorunter- Vorunter- unter- unter- unter-

zahl sit unter- unter- unter- gefun-

suchung suchung suchung suchung suchung suchung

suchung suchung suchung

Wurm- Wurm- Wurm-

mg/kg E. p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. abgang abgangabgang

30 U.st. 200 20067 12000 19000 1600 # # 158 # # 3

33 U.st. 200 2500 3000 | 2800 400 # # 83 0 0

35 | U.st. | 200 | 1900 | 2800 | 2000 67 | # # | 67 # # | 0

9 Ust. 200 15000 14000 l 1500 133 # # 140 O 0

20 Ust. 200 5200 2400 2500 1 1000 - 68 z 1 2

21 U.st. 200 9000 4000 9000 # # # 20 # # 0

25 U.st. 200 67 532 2733 67 # # 281 # # 5

29 U.st. 200 26000 533 68000 467 # # 226 1 X 9

Zeichenerklärung: E.p.G. = Ei pro Gramm Kot; o = negativ.

Tabelle II Orale Applikation von verschiedenen Dosen des 4-Dichloracetyl-l-phenylpiperazin als Reinsubstanz gegen Uncinaria stenocephala

Vor Behandlung Nach Behandlung Sektions-

erste zweite dritte erste zweite dritte erste zweite dritte ergebnis

Nach- Nach- Nach-

Tier- Dosis Wurm- Nach- Nach- Nach- Zahl der

Vorunter- Vorunter- Vorunter- unter- unter- unter-

zahl art unter- unter- unter- gefun-

suchung suchung suchung suchung suchung suchung

suchung suchung suchung denen

Wurm- Wurm- Wurm-

mg/kg E.p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. E. p. G. abgang abgang abgang Würmer

27 500 U.st. 9400 6000 5600 5800 6467 6000 Tiere erbrachen nach 78

Behandlung

17 200 U.st. 1000 933 1067 1267 800 533 19 4 Tiere erbrachen 25

nach Behandlung

12 100 U.st. 10600 6000 200 6700 9807 | 9267 o Tiere erbrachen 228

nach Behandlung

6 50 U.st. 2800 3267 3067 200 m # 1 # ' 0

5 | 50 | U.st. | 200 | 333 | 200| # | 67 # | # | # # | 5

45 50 U.st. 933 133 733 # | # 1 400 1 36

30 50 U.st. 467 333 1000 400 | 0 467 0 0 ! 45

Zeichenerklärung: E.p. G. = Ei pro Gramm Kot; # = negativ.

Beispiel 1 24 g 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid werden in 500 ccm Methyläthylketon gelöst und mit einer Lösung von 5 g Piperazin in 20 ccm Alkohol versetzt.
Das ausfallende Salz aus 1 Mol Piperazin und 1 Mol 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid wird abgesaugt und mit etwas Methyl-äthyl-keton nachgewaschen. Es schmilzt nach dem Trocknen bei 260°C; Ausbeute 27,5 g.
Beispiel 2 240 g 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid und 60 g Piperazin werden in einer Knetmaschine mehrere Stunden gut durchgeknetet. Hierauf wird mit etwas Aceton befeuchtet, abgesaugt und mit Aceton nach- gewaschen. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch; Ausbeute 281 g.
Beispiel 3 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 280 g 3,5-Dichlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid(F.226°C; erhalten aus 3,5-Dichlorsalicylsäure und 2-Chlor-4-nitranilin mittels PCl3) mit 60 g Piperazin zum Salz aus 1 Mol Piperazin und 1 Mol 3,5-Dichlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitranilid umgesetzt; F. 216°C; Ausbeute 324 g.
Beispiel 4 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden 320 g 5-Chlorsalicylsäure-2'-jod-4'-nitranilid (F. 216"C; erhalten aus 5-Chlorsalicylsäure und 2-Jod-4-nitranilin mittels PCl3) mit 60 g Piperazin zum Salz aus 1 Mol Piperazin und 1 Mol 5-Chlorsalicylsäure-2'jod-4'-nitranilid umgesetzt; F. 232"C; Ausbeute 359 g.
Beispiel 5 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 306 g 5-Bromsalicylsäure-2'-brom-4'-nitranilid (F. 2420 C; erhalten aus 5-Bromsalicylsäure und 2-Brom-4-nitranilin mittels PCl3) mit 60 g Piperazin zum Salz aus 1 MolPiperazinund 1 Mo15-Bromsalicylsäure-2'-brom-4'-nitranilid umgesetzt; F. 2420 C; Ausbeute 349 g.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Piperazinsalzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogensalicylsäure- nitranilid der allgemeinen Formel worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit etwas weniger als der äquimolaren Menge Piperazin umsetzt und anschließend das erhaltene Salz aus 1 Mol des Halogensalicylsäure-nitranilids und 1 Mol Piperazin isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 077218; Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 23, S. 6.