CN103619825A - 可用于治疗神经退化性疾病的1,2,4-噻二唑-5-基哌嗪衍生物 - Google Patents

可用于治疗神经退化性疾病的1,2,4-噻二唑-5-基哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式一种IA化合物。本发明也涉及所述式IA化合物用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症的用途。

Description

可用于治疗神经退化性疾病的1,2,4-噻二唑-5-基哌嗪衍生物
发明领域
本发明涉及芳基噻二唑及其用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症的用途。
发明背景
TAU是能够结合且因此稳定和界定微管结构并在神经元中起作用的蛋白。通过TAU的磷酸化来调节TAU与微管的结合；控制TAU的磷酸化状态并因此调节TAU与微管结合亲和力的若干TAU磷酸化位点及其相应的激酶已被鉴定。
Tau病变的特征是通过TAU单体的自聚反应形成的高度磷酸化的TAU的不可溶的聚集体或聚合物。
TAU聚集的一个重要方面是其相关的细胞毒性，该细胞毒性降低了神经元的完整性和功能性并最终导致疾病症状。通过解析TAU中家族性突变，TAU在疾病发作中的直接作用已被明确确立，所述突变显示是造成极早和有时侵入性形式的Tau病变的原因。此类突变包括直接或间接促进神经毒性聚集的TAU的氨基酸序列的改变。
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)是这些疾病中最为人知的，在该疾病中TAU蛋白以神经元纤维缠结(NFT)的形式沉积于神经元内。它们首次以人名Alois Alzheimer(其患者之一患有此病症)描述。
目前对Tau病变(包括阿尔茨海默病)使用的治疗仅提供症状的益处(symptomatic benefit)而不影响潜在的神经退化。
WO2007/090617公开了用于治疗α-共核蛋白病的取代的1,2,4-噻二唑衍生物，所述α-共核蛋白病为例如帕金森病(Parkinson′sdisease)、弥漫性路易体病(Lewy body disease)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴性营养不良、多系统萎缩和阿尔茨海默病。
旨在抑制细胞毒性TAU错折叠和/或聚集以延迟或停止疾病进展的治疗目前还不可行。因此，需要靶向有害TAU错折叠和/或聚集的潜在分子机制的新疗法，以减少患有诸如阿尔茨海默病(AD)的Tau病变的患者中的神经元细胞凋亡和/或变性。
发明概述
本发明的第一方面涉及式IA化合物
Figure BDA0000444175430000021
其中
R1是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的低级烷氧基；或氰基；
R2是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；或是被卤素取代的低级烷氧基；
C1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；
C2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；
X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000031
或
Figure BDA0000444175430000032
R是氢；羟基；卤素或低级烷基；
R′是低级烷基；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立地选择；
或涉及其药学上活性盐；涉及包括式IA化合物的单个非对映异构体或对映体的立体异构形式以及涉及其外消旋或非外消旋混合物。
本发明的第二方面涉及用于制备根据本发明的第一方面所述的式AI化合物的方法，所述方法包括
将式
Figure BDA0000444175430000033
化合物与式
Figure BDA0000444175430000034
化合物偶联以得到式
Figure BDA0000444175430000035
其中定义如在本发明的第一方面所述，其中PG是氢或保护基团，其中hal是卤素或
如果需要，将获得的所述化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的第三方面涉及含有根据本发明的第一方面所述的一种或多种化合物和药学上可接受的赋形剂的药剂。
本发明的第四方面涉及根据第三方面的药剂用于治疗选自以下的疾病：阿尔茨海默病、匹克病(Pick’s disease)、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆、和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
本发明的第五方面涉及根据本发明第一方面的化合物在制备用于治疗以下疾病的药剂中的用途：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
本发明的第六方面涉及治疗以下疾病的方法：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)，所述方法包括如在本发明的第一方面所定义的施用有效量的化合物。
详细描述
在一个实施方案中，本发明涵盖式IA化合物，其中，
R1是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的低级烷氧基；或是氰基；优选地R1是被卤素取代的低级烷基；卤素；或低级烷氧基；优选地R1是被卤素取代的低级烷基；或卤素；
R2是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；或是被卤素取代的低级烷氧基；优选地R2是氢；低级烷基；卤素；或是低级烷氧基；优选地R2是氢；卤素；或是低级烷氧基；
C1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；或四氢-2H-吡喃-4-基；优选地C1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；或哌啶-1基；优选地C1是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；或哌啶-1基；优选地C1是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或哒嗪-4-基；优选地C1是苯基；或吡啶-3-基；
C2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或四氢-2H-吡喃-4-基；优选地C2是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或四氢-2H-吡喃-4-基；
X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000051
或
Figure BDA0000444175430000052
优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CHR’-CH2-；或优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；或-CHR’-CH2-；优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；或-CHR’-CH2-；
R是氢；羟基；卤素或低级烷基；优选地R氢；卤素或低级烷基；优选地R是氢或卤素；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立；优选地n是1；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立；优选地o是1。
在一个实施方案中，本发明提供式IA化合物，其中
R1是氢；C1-6烷基；被卤素取代的C1-6烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的C1-6烷氧基；或是氰基；优选地R1是被卤素取代的C1-6烷基；卤素；或C1-6烷氧基；优选地R1是被卤素取代的C1-6烷基；或卤素；
R2是氢；C1-6烷基；被卤素取代的C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或是被卤素取代的C1-6烷氧基；优选地R2是氢；C1-6烷基；卤素；或是C1-6烷氧基；优选地R2氢；卤素；或是C1-6烷氧基；
C1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；或四氢-2H-吡喃-4-基；优选地C1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；或哌啶-1基；优选地C1是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；或哌啶-1基；优选地C1是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或哒嗪-4-基；优选地C1是苯基；或吡啶-3-基；
C2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；优选地C2苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或四氢-2H-吡喃-4-基；优选地C2是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或四氢-2H-吡喃-4-基；
X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000071
或优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CHR’-CH2-；或
Figure BDA0000444175430000073
优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；或-CHR’-CH2-；优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；或-CHR’-CH2-；
R是氢；羟基；卤素或C1-6烷基；优选地R是氢；卤素或C1-6烷基；优选地R是氢或卤素；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立；优选地n是1；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立；优选地o是1。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；或嘧啶-5-基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C2选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且C2是苯基；然而更特别地C1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基并且C2是苯基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基；C2是苯基并且n是1。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基；C2是苯基并且n是2。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基；C2是苯基并且o是1。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基；C2是苯基并且o是2。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是苯基并且C2是四氢-2H-吡喃-4-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且C2是四氢-2H-吡喃-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是苯基；并且C2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2是吡啶-3-基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，其中C1是哒嗪-4-基并且C2是苯基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且C2是吡啶-3-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且C2是吡啶-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C1是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是吡啶-3-基；并且C2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA所述的结构，由此C1是吡啶-4-基；并且C2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地C2是吡啶-3-基。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及以下化合物、用途、药剂和方法：
E1.式I化合物
其中
R1是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的低级烷氧基；或氰基；
R2是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；或是被卤素取代的低级烷氧基；
A1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；或环烷基；
A2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；或环烷基；
X是键；-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-C(O)NH-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000101
或
Figure BDA0000444175430000102
优选地是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000103
或
Figure BDA0000444175430000104
R是氢；羟基；卤素；或低级烷基；
R′是低级烷基；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立；
或其药学上活性盐、包括式(I)化合物的单独的非对映异构体或对映体的立体异构形式以及其外消旋或非外消旋的混合物。
E2.根据E1所述的式I化合物，其中A1和A2均为苯基。
E3.根据E2所述的式I化合物，所述化合物是
1-(2,4-二氯-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-苯乙基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-间-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-对-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
4-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
3-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
3-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪或
4-(5-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈。
E4.根据E1所述的式I化合物，其中A1或A2至少之一是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
E5.根据E4所述的式I化合物，所述化合物是
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪或
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪。
E6.根据E1所述的式I化合物，其中A1或A2之一是苯并[1,3]间二氧杂环戊烯。
E7.根据E6所述的式I化合物，所述化合物是
1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪。
E8.根据E1所述的式I化合物，其中A1或A2至少之一是噻吩-2-基。
E9.根据E8所述的式I化合物，所述化合物是
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪或
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪。
E10.根据E1所述的式I化合物，其中A1或A2至少之一是吡嗪-2-基。
E11.根据E10所述的式I化合物，所述化合物是
2-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪或
2-(5-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪。
E12.根据E1所述的式I化合物，其中A2是环烷基。
E13.根据E12所述的式I化合物，所述化合物是
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪或
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪。
E14.用于制备根据E1所述的式I化合物的方法，所述方法包括
将式
Figure BDA0000444175430000231
化合物与式
Figure BDA0000444175430000232
化合物偶联以得到式
Figure BDA0000444175430000233
其中定义如在E1中所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
E15.当根据E14的方法制备时，根据E1-E13中任一项所述的化合物。
E16.根据E1-E13中任一项所述的化合物用作治疗活性物质。
E17.含有如E1-E13任一项所述的一种或多种化合物和药学上可接受的赋形剂的药剂。
E18.根据E17所述的药剂，其中可被治疗的疾病是阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
E19.如在E1-E13中任一项所要求保护的化合物用于治疗如下疾病的用途：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
E20.如在E1-E13中任一项中所要求保护的化合物用于制备用来治疗以下疾病的药剂的用途：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
E21.用于如下疾病的治疗方法：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)，所述方法包括施用有效量的如E1–E13中任一项所定义的化合物。
E22.如本文所述的本发明。
在一个实施方案中，式IA化合物具有式I的结构。
例如，本发明涵盖式I或IA化合物，其中C1具有如对A1所定义的相同的含义并且C2具有如对A2所定义的相同的含义；其中，
R1是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的低级烷氧基；或是氰基；优选地R1是被卤素取代的低级烷基；卤素；或低级烷氧基；优选地R1是被卤素取代的低级烷基；或卤素；
R2是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；或是被卤素取代的低级烷氧基；优选地R2是氢；低级烷基；卤素；或是低级烷氧基；优选地R2是氢；卤素；或是低级烷氧基；
A1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；或环烷基；优选地A1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；或环烷基；优选地A1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；或环烷基；优选地A1是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或吡嗪-2-基；优选地A1是苯基；吡啶-3-基或吡啶-4-基；优选地A1是苯基；或吡啶-3-基；
A2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；噻吩-2-基；或环烷基；优选地A2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；或环烷基；优选地A2是苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或吡嗪-2-基；优选地A2是苯基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；或吡嗪-2-基；优选地A2是苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；
X是键；-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-C(O)NH-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000251
或
Figure BDA0000444175430000252
优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000253
或
Figure BDA0000444175430000254
优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CHR’-CH2-；或
Figure BDA0000444175430000255
优选地X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CHR’-CH2-；
R是氢；羟基；卤素；或低级烷基；优选地R是氢；卤素或低级烷基；优选地R是氢或卤素；
R′是低级烷基；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立；优选地n是1；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立；
在另一更特定的实施方案中，本发明的化合物具有根据式I或IA所述的结构，由此X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure BDA0000444175430000256
或
Figure BDA0000444175430000257
在本发明的一个特定实施方案，化合物具有根据式IA或I所述的结构，其中X选自-CH2-CHR-；或-CHR’-CH2-。在另一特定的实施方案中，R选自氢或低级烷基。在另一更特定的实施方案中，R是氢。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式IA或I所述的结构，其中X选自-CH2-CHR-；或-CHR’-CH2-。在另一特定的实施方案中，R是氢。在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A1选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A2选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；或环烷基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且A2是苯基；然而更特别地A1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A1是吡啶-3-基。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A1是苯基；A2是苯基并且n是1。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A1是苯基；A2是苯基并且n是2。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A1是苯基；A2是苯基并且o是1。
在本发明的另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，其中A1是苯基；A2是苯基并且o是2。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是苯基；并且A2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且A2是吡啶-3-基；然而更特别地A1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A1是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；并且A2是吡啶-4-基；然而更特别地A1是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A1是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是吡啶-3-基；并且A2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基。
在本发明的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式I所述的结构，由此A1是吡啶-4-基；并且A2是吡啶-2-基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基；或吡啶-4-基；然而更特别地A2是吡啶-3-基。
本化合物用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症以便延迟或停止此类疾病的进展。此类疾病被概述为术语Tau病变。术语“Tau病变”是指特征为功能障碍和/或TAU蛋白(其特征为所述蛋白的寡聚物、聚集体或聚合物)的毒性的疾病。此类疾病包括但不限于阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
Tau病变的特征是通过TAU单体的自聚反应形成的高度磷酸化的TAU的不可溶的聚集体或聚合物。TAU聚集所涉及的精确的分子机制不是精确已知的，但是可涉及具有自组织(self-organise)至较高有序结构的高倾向的构象中TAU的局部变性或错折叠。尽管目前不能排除此类异常磷酸化是聚集的结果而不是原因，但错折叠和聚集可通过TAU的高度磷酸化被触发。
TAU是能够结合且因此稳定和界定微管结构并在神经元中起作用的蛋白。通过TAU的磷酸化来调节TAU与微管的结合；控制TAU的磷酸化状态并因此调节TAU与微管结合亲和力的若干TAU磷酸化位点及其相应的激酶已被鉴定。
TAU聚集的一个重要方面是其相关的细胞毒性，该细胞毒性降低了神经元的完整性和功能性并最终导致疾病症状。通过解析TAU中家族性突变，TAU在疾病发作中的直接作用已被明确确立，所述突变显示是造成极早和有时侵入性形式的Tau病变的原因。此类突变包括直接或间接促进神经毒性聚集的TAU的氨基酸序列的改变。
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)是这些疾病中最为人知的，在该疾病中TAU蛋白以神经元纤维缠结(NFT)的形式沉积于神经元内。它们首次以人名Alois Alzheimer(其患者之一患有此病症)描述。如在本文中所使用的术语“阿尔茨海默病”是指特征为神经变性的慢性进行性神经疾病且最重要(早期)症状是记忆丧失。随着疾病发展，症状可以包括意识错乱、易怒和攻击行为、情绪波动、语言衰退、长期记忆丧失以及患者的一般戒断(由于患者的感官衰退)。
缠结是由微管-相关的蛋白(已知为TAU)的高度磷酸化形成的，引起所述蛋白以不可溶的形式聚集。(高度磷酸化的TAU蛋白的这些聚集也称为PHF或“成对螺旋细丝”)。缠结形成的精确的机制未被完全理解，并且是否缠结为引起疾病的主要因素或起次要作用是仍然具有争议的。由于老年斑的存在，AD也被归类为淀粉样变。
通常观察到神经元纤维缠结的其它病状包括：进行性核上性麻痹、拳击员痴呆(慢性创伤脑病)、与染色体17连锁的额颞叶性痴呆和帕金森症、Lytico-Bodig病(关岛型帕金森痴呆综合征)、与AD相似但无斑、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤的伴有NFT的缠结主导的痴呆(tangle-predominant dementia with NFT)、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、结节性硬化症、哈-斯二氏病和脂褐质沉积症。
非阿尔茨海默的Tau病变有时一起被归类为“皮克氏综合征”。皮克氏病和皮质基底节变性中，TAU蛋白以包涵体的形式沉积在肿胀或“膨胀如气球”的神经元内。嗜银颗粒病(AGD)，痴呆的另一类型，是在脑组织的显微检查中以丰富的嗜银颗粒和卷曲团粒为标记的。
如在本发明的式IA和I所述的相似的化合物已被描述在WO2007/090617中。
与WO2007/090617中的发现相反，已发现如果在苯基部分和噻二唑基团两者之间无连接基团，则会出现清除(Clint)显著的降低，特别是在人体外的微粒体测定中。对于药物来说具有适度或低清除是非常重要的，因为这常常导致较高的口服利用率。然后减少化合物/药物的清除可潜在地减少功效所需的巨大的(drastically)日剂量并且因而以及得到也好很多的安全分布(safety profile)。因而低清除是治疗适用性的必需特征。
下表中的以下实例突显这些发现，其中使用化合物(其中在苯基部分和噻二唑基团两者之间无连接基团存在)已导致人体外微粒体中具有较低的清除(Clint)和较高的代谢稳定性(MAB)的化合物。
微粒体稳定性测试–测定描述
微粒体稳定性测定测量来自含有人或动物肝微粒体和代谢辅因子(通常为NADPH)的孵育的测试化合物的消失率。测定主要被用于对化学系列(chemical series)内的化合物的相关CYP介导的代谢倾向分等级并且作为选择用于药代动力学和药效学实验的足够稳定的化合物的指导。[除了CYP，也利用NADPH(诸如黄酮单加氧酶(flavonemono-oxygenases))和那些不需要辅因子(诸如羧酸酯酶)的微粒体定位酶是活性的。]
在具有600μL的最终孵育体积的96孔深孔板中进行孵育。孵育(最终)含有1-2μM测试化合物、0.5mg/mL肝微粒(通常为人、大鼠或小鼠)和NADPH再生系统。在1、3、6、9、15、25、35和45分钟后去除50μL等分并且在含有内标的150μL乙腈中淬灭。然后在用LC-MS/MS分析前将样品冷却并且离心。
将对数峰面积比例(测试化合物峰面积/内标峰面积)对比孵育时间作图并且在重点是化合物消失的初始速率下对数据进行线性拟合。然后使用拟合的斜率计算内源清除：
Clint(μL/min/mg)=-斜率(min-1)*1000/[蛋白浓度(mg/mL)]
表1
Figure BDA0000444175430000301
从上表中可看出，已发现特别是在人体外微粒体中，代谢稳定性的显著增加(增加MAB，降低清除Clint)。
本发明的目的是式IA和I的新化合物及其药学上可接受的盐、它们用于与TAU蛋白失调的生物学功能有关的疾病的治疗的用途(所述疾病包括阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17))、它们的制备和在疾病的控制和预防中基于根据本发明所述的化合物的药剂。
使用本发明化合物的优选适应症是阿尔茨海默病。
如本文中所用，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子，优选地1-6个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中所用，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义并且所述残基经由氧原子连接的基团。
如本文中所用，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
如本文中所用，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的烷氧基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是含有3-6个碳环原子的亚烷基环。优选的是环丙基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与有无机和有机酸形成的盐，诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA化合物，其中C1和C2均为苯基，例如以下化合物
1-(2,4-二氯-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-苯乙基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-间-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-对-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
4-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
3-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
3-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈。
5-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)-3-(对-甲苯基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑或
3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C1或C2至少之一是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，例如以下化合物
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪。
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑或
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C2是环烷基，例如以下化合物
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑或
3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C2是哌啶-1基，例如以下化合物
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C2是四氢-2H-吡喃-4-基，例如以下化合物
3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑或
3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C1是哒嗪-4-基，例如以下化合物
3-(6-甲基哒嗪-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑或
5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个另外的实施方案是式IA化合物，其中C1是嘧啶-5-基，例如以下化合物
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑或
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中A1和A2均为苯基，例如以下化合物
1-(2,4-二氯-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-苯乙基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-间-甲苯基-乙基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-对-甲苯基-乙基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪；1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇；1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-哌嗪；4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；4-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈；3-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈；4-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；3-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；4-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；3-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；4-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈；3-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；3-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；4-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；4-(5-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；或4-(5-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈。
本发明的一个另外的实施方案是式I化合物，其中A1或A2至少之一是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，例如以下化合物：1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；1[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈；1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪；1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪；1-(2-甲基-苄基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪；或1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪。
本发明的一个另外的实施方案是式I化合物，其中A1或A2之一是苯并[1,3]间二氧杂环戊烯，例如以下化合物：1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪。
本发明的一个另外的实施方案是式I化合物，其中A1或A2至少之一是噻吩-2-基，例如以下化合物：1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪或1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪。
本发明的一个另外的实施方案是式I化合物，其中A1或A2至少之一是吡嗪-2-基，例如以下化合物：2-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪；或2-(5-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪。
本发明的一个另外的实施方案是式I化合物，其中A2是环烷基，例如以下化合物：1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪；或1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪。
式IA或I的本化合物及其药学上可接受的盐可通过本领域内已知的方法制备，例如，通过如下描述的方法，该方法包括
将式
Figure BDA0000444175430000511
化合物与式
Figure BDA0000444175430000512
化合物偶联以得到式
Figure BDA0000444175430000513
其中PG是氢或保护基团诸如叔-丁氧基羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)等并且hal是卤素诸如氯、溴、氟、或碘，其中定义如上所述，或如果需要，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。在一个实施方案中，A1具有如对C1所定义的相同的含义，并且A2具有如对C2所定义的相同的含义。
一般实验部分：
本发明式IA或I化合物的制备可通过连续的或汇聚式合成路径实施。本发明化合物的合成在以下方案中显示。实施反应和所得产物的纯化所需的技术对于本领域的技术人员是已知的。在除非指出有相反情况之前，方法的如下描述中使用的取代基和指数具有本文中给定的显著性。
更具体而言，可以通过以上给定的方法制备、通过在实施例中给定的方法或通过类似的方法，制备式IA或I化合物。用于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域的技术人员是已知的。另外，对于在文献中描述影响描述的反应的反应条件参见例如：ComprehensiveOrganic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,第二版,Richard C.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.1999)。我们发现在溶剂存在或不存在的情况下可方便实施反应。对于使用的溶剂的性质无特别的限制，前提条件是对涉及的反应或试剂无不利影响并且所使用的溶剂至少在某种程度上可以溶解试剂。描述的反应可以在较宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明并不重要。可在-78℃至回流之间的温度范围内方便地实施所述反应。反应所需的时间也可以根椐许多因素(值得注意的是反应温度和试剂的性质)广泛变化。然而，0.5h至几天的时期通常将足够产生描述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的顺序，然而，根据起始材料及其相应的反应性可自由地改变反应步骤的顺序。起始材料是可商购获得或通过与以下给定的方法类似的方法、通过在描述或实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法来制备。
方案1：
Figure BDA0000444175430000531
在一个实施方案中，A1具有如对C1所定义的相同的含义，并且A2具有对C2所定义的相同的含义。
a)脒II可商购获得或可根据本领域内已知方法合成。这些脒衍生物II可方便地与具有碱基(NEt3、DIPEA等)的高氯甲基硫醇化合物反应以提供氯-噻二唑衍生物III。
b)氯-噻二唑衍生物III方便地与取代的哌嗪衍生物反应以直接获取最终噻二唑衍生物I或可选地III与保护的哌嗪(PG=Boc等)反应以提供噻二唑衍生物IV。
c)IV的去保护是在合适的条件下进行的，在PG=Boc处于酸性条件的情况下，以产生游离的哌嗪衍生物，所述哌嗪衍生物方便地与合适的亲电体反应以获取最终的噻二唑衍生物I
方案2：
Figure BDA0000444175430000532
d)3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑和3,5-二氯-1,2,4-噻二唑V是可商购获得并且可以方便地与保护的(PG=Boc等)或取代的哌嗪反应以产生噻二唑衍生物VI或IX。
e)噻二唑衍生物VI或IX在钯催化剂下与合适的苯硼酸或酯方便地反应以在IX的情况下产生最终衍生物I或在VI的情况下产生保护的噻二唑衍生物VII。
f)VII的去保护是在合适的条件下进行的，在PG=Boc处于酸性条件的情况下，以产生游离的哌嗪衍生物，所述哌嗪衍生物方便地与合适的亲电体反应以获取最终噻二唑衍生物I。
实验部分
缩写：
DCM=二氯甲烷；
DAST=二甲氨基三氟化硫；
DIPEA=N,N-二异丙基乙胺；
DME=二甲氧基乙烷；
EtOH=乙醇；
EtOAc=乙酸乙酯；
HPLC=高压液相色谱法；
MeCN=乙腈；
MeOH=甲醇；
RT=室温；
THF=四氢呋喃
本发明的示例性化合物列于表II中。
表2.
Figure BDA0000444175430000551
Figure BDA0000444175430000561
Figure BDA0000444175430000571
Figure BDA0000444175430000581
Figure BDA0000444175430000591
Figure BDA0000444175430000601
Figure BDA0000444175430000611
Figure BDA0000444175430000621
实验部分
实施例2
1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000631
a)5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑
将4-甲基苯甲脒盐酸盐(1.55g，9.08mmol)和Et3N(4.6g，6.33ml，45.4mmol)在DCM(30mL)中的混合物用NaCl/冰浴冷却至-10℃。在40min内加入DCM(10mL)中的高氯甲基硫醇化合物(1.86g，1.09ml，9.99mmol)。将所得黄色悬浮液在0℃搅拌20min并且在RT下搅拌2h。将水(40mL)和2N NaOH水溶液(10mL)加入。将有机层分离并且用盐水(50mL)萃取。将水层用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、滤掉并且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化残留物(使用AcOEt：庚烷为1:19至1:9的快速50g Si-柱)以产生呈浅黄色固体的5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑(1.63g，7.74mmol，85%收率)。
b)1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪
在5mL的微波小瓶中，将0.6mL N-甲基-2-吡咯烷酮中的5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑(75.0μmol)、1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪(300μmol)和DIPEA(750μmol)在165℃微波加热12min。通过制备型反相HPLC用从MeCN、水和NEt3形成的梯度洗脱来纯化所得反应混合物溶液，以在含有产物的馏分蒸发后产生呈浅黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：395.2(MH+)。
实施例3
1-(2,4-二氯-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000641
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑和1-(2,4-二氯苄基)哌嗪制备。MS(m/e)：419.2(MH+)。
实施例4
1-苯乙基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000642
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑和1-苯乙基哌嗪制备。MS(m/e)：365.3(MH+)。
实施例5
1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000643
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为褐色固体从5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑和1-(3,4-二氯苯乙基)哌嗪制备。MS(m/e)：433.3(MH+)。
实施例6
1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000651
a)1-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
将5-氯-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑(900mg，4.27mmol)和哌嗪(1.84g，21.4mmol)在25mL EtOH中的混合物加热回流并且在此温度下搅拌1h。将所得黄色溶液冷却至室温并且真空浓缩。通过二氧化硅快速柱色谱法用从DCM、MeOH和NEt3形成的梯度洗脱来纯化残留物，以在含有产物的馏分蒸发后产生呈浅黄色固体的1.1g(99%)的标题化合物。MS(m/e)：261.3(MH+)。
b)1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
将5-(哌嗪-1-基)-3-对-甲苯基-1,2,4-噻二唑(17.3mg，66.4μmol)、1-(氯甲基)-2-甲基苯(14.0mg，99.7μmol)和DIPEA(42.9mg，58.0μl)在0.8mL N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在微波炉中在165℃加热12.5min。通过制备型反相HPLC用从MeCN、水和NEt3形成的梯度的洗脱来纯化所得反应混合物溶液，以在含有产物的馏分蒸发后产生呈黄色粘稠油状物的17.5mg(72%)的标题化合物。MS(m/e)：365.3(MH+)。
实施例12
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
a)1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从5-氯-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和哌嗪制备。MS(m/e)：281.2(MH+)。
b)1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色泡沫从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：385.2(MH+)。
实施例13
1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000661
a)1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色固体从5-氯-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑和哌嗪制备。MS(m/e)：277.2(MH+)。
b)1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌 嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色的粘稠油状物从1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：381.4(MH+)。
实施例14
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000671
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色泡沫从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯制备。MS(m/e)：415.2(MH+)。
实施例15
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000672
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色粘稠油状物从1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯制备。MS(m/e)：411.3(MH+)。
实施例16
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000673
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色的泡沫从5-(哌嗪-1-基)-3-(对-甲苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯制备。MS(m/e)：395.2(MH+)。
实施例17
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色泡沫从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：415.2(MH+)。
实施例18
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000682
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色泡沫从1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：411.3(MH+)。
实施例19
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000691
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色泡沫从5-(哌嗪-1-基)-3-(对-甲苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：395.2(MH+)。
实施例20
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000692
a)4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶
将异烟碱脒盐酸盐(isonicotinimidamide hydrochloride)(1.0g，6.35mmol)和NEt3(3.21g，4.42mL，31.7mmol)在50mL DCM中的混合物冷却至-5和-10℃。在1h内滴加10mL DCM高氯甲基硫醇化合物(1.3g，763μl，6.98mmol)。在30min内将混合物升至0℃并且搅拌2h。将水(50mL)和2M NaOH(10mL)加入。将悬浮液过滤。将有机层用DCM萃取和用盐水(50mL)洗涤并且用DCM(50mL)萃取水层。将有机层合并、用Na2SO4干燥并滤掉。在真空下浓缩粗产物，并且溶解于DCM中的残留物被吸收于Isolute
Figure BDA0000444175430000693
上并通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化以在含有产物的馏分蒸发后产生呈黄色固体的0.43g(34%)的标题化合物。MS(m/e)：198.1(MH+)。
b)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5- 基)-哌嗪
将5-氯-3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑(42mg，213μmol)、1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐(62.3mg，213μmol)和DIPEA(137mg,186μl,1.06mmol)在10mL EtOH中的混合物在RT下搅拌2.5h。将混合物过滤、用EtOH洗涤并在50℃真空干燥2小时以产生呈橙色固体的12.6mg(15%)标题化合物。MS(m/e)：382.2(MH+)。
实施例21
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000701
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-氟苯制备。MS(m/e)：403.3(MH+)。
实施例22
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000702
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-氯苯制备。MS(m/e)：419.2(MH+)。
实施例23
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-间-甲苯基-乙基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000711
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-甲基苯制备。MS(m/e)：399.2(MH+)。
实施例24
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-氟苯制备。MS(m/e)：403.3(MH+)。
实施例25
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000713
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备。MS(m/e)：419.1(MH+)。
实施例26
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-对-甲苯基-乙基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000721
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-甲基苯制备。MS(m/e)：399.1(MH+)。
实施例27
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000722
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯制备。MS(m/e)：415.2(MH+)。
实施例28
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-2-氟苯制备。MS(m/e)：403.2(MH+)。
实施例29
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000732
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-2-氯苯制备。MS(m/e)：419.1(MH+)。
实施例30
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000733
a)5-(5-氯[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-三氟甲基-吡啶
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从6-(三氟甲基)烟碱脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：266.0(MH+)。
b)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-三氟甲基-吡啶和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备的。MS(m/e)：350.3(MH+)。
实施例31
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000741
a)5-氯-3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从3,5-二氯苯甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：265.9(MH+)。
b)1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)- 乙基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备的。MS(m/e)：449.1(MH+)。
实施例32
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000751
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯制备。MS(m/e)：429.2(MH+)。
实施例33
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000752
a)5-氯-3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从噻吩-2-甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：202(MH+)。
b)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5- 基)-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例34
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000761
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：399.2(MH+)。
实施例35
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000762
a)5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从2-甲氧基苯甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：227.1(MH+)。
b)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑 -5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪实施例20，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：411.3(MH+)。
实施例36
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000771
a)5-氯-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从4-(三氟甲氧基)苯甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：280.0(MH+)。
b)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4] 噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从5-氯-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：465.3(MH+)。
实施例37
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000772
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：465.3(MH+)。
实施例38
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000781
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲氧基)苯制备。MS(m/e)：469.2(MH+)。
实施例39
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000782
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯制备。MS(m/e)：429.2(MH+)。
实施例40
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000783
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：411.2(MH+)。
实施例41
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：415.3(MH+)。
实施例42
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000792
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-三氟甲基-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：450.2(MH+)。
实施例43
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000801
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：382.3(MH+)。
实施例44
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430000802
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-噻吩-2-基-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例45
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000803
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：411.2(MH+)。
实施例46
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000811
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：449.2(MH+)。
实施例47
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000812
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：399.2(MH+)。
实施例48
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000813
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：415.3(MH+)。
实施例49
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000821
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：411.3(MH+)。
实施例50
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000822
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-乙氧基苯制备。MS(m/e)：429.3(MH+)。
实施例51
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000831
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-异丙氧基苯制备。MS(m/e)：443.2(MH+)。
实施例52
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：429.3(MH+)。
实施例53
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure BDA0000444175430000833
将3-(4-氯苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(539mg，1.92mmol)、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(440mg，1.92mmol)和DIPEA(744mg，1.01ml，5.76mmol)在10mL EtOH中的混合物在RT下搅拌2h。将另一部分2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(220mg，960μmol)加入并且搅拌继续2h。将反应物滤掉并且用MeOH(4×5mL)和Et2O(2×5mL)洗涤。将滤饼在50℃真空干燥以产生526mg(64%)呈白色固体的标题化合物。MS(m/e):429.2(MH+)。
实施例54
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
Figure BDA0000444175430000841
将2-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(75mg，175μmol)和NaBH4(10mg，264μmol)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在RT下搅拌。将水(5mL)和10%Na2CO3水溶液(5mL)加入并且搅拌10min。将混合物用EtOAc萃取；将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥、滤掉并真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法用EtOAc洗脱来纯化残留物以在含有产物的馏分蒸发后产生70mg(93%)的呈白色固体的标题化合物。MS(m/e)：431.2(MH+)。
实施例55
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000842
a)5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色固体从4-氯-2-氟苯甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：248.0(MH+)。
b)1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：433.2(MH+)。
实施例56
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000851
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色油状物从5-氯-3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：433.2(MH+)。
实施例57
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000852
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：415.3(MH+)。
实施例58
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000861
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从5-氯-3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐。MS(m/e)：415.3(MH+)。
实施例59
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000862
将甲基三苯基溴化膦/氨基钠(57.7mg，146μmol)的混合物与THF(5mL)混合以得到黄色悬浮液并且在RT下搅拌1h。将溶解于THF(3mL)中的2-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(50mg，117μmol)经由注射器在5min内滴加。将所得橙色悬浮液在RT下搅拌过夜。将水(10mL)和EtOAc(10mL)加入并且搅拌10min。将水层分离并且用EtOAc(1×10mL)萃取水层。将有机层用盐水(1×10mL)洗涤、用Na2SO4干燥、滤掉并且真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化残留物，以在含有产物的馏分蒸发后产生33mg(66%)的作为灰白色固体的标题化合物。MS(m/e)：427.2(MH+)。
实施例60
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure BDA0000444175430000871
与针对2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(实施例53)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从3-(4-氯苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和2-溴-3′-甲氧基苯乙酮制备。MS(m/e):429.2(MH+)。
实施例61
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
Figure BDA0000444175430000872
与针对2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(实施例54)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮通过反应制备。MS(m/e):431.3(MH+)。
实施例62
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮
与针对2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(实施例53)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-(4-氯苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和2-溴-3’-氟苯乙酮制备。MS(m/e):417.1(MH+)。
实施例63
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇
Figure BDA0000444175430000882
与针对2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(实施例54)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮通过反应制备。MS(m/e):431.3(MH+)。
实施例64
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000883
将2-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(30mg，69.6μmol)和DAST(22.4mg，18.4μl，139μmol)在2mL DCM中的混合物在0–5℃温热至RT并且搅拌2h。将10%Na2CO3水溶液加入并且搅拌10min。将有机层分离并且真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化残留物，以在含有产物的馏分蒸发后产生24mg(80%)的呈浅黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：433.3(MH+)。
实施例65
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000891
与针对1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪(实施例64)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇和DAST制备。MS(m/e)：433.3(MH+)。
实施例66
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000892
a)5-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从4-氟-2-甲氧基苯甲脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：245.0(MH+)。
b)1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基- 苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色油状物从5-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：429.4(MH+)。
实施例67
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000901
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从作为黄色油状物5-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：429.3(MH+)。
实施例68
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000902
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(1-(溴甲基)环丙基)-4-氯苯制备。MS(m/e)：455.1(MH+)。
实施例69
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000911
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为黄色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-(二氟甲氧基)苯制备。MS(m/e)：451.1(MH+)。
实施例70
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)苯制备。MS(m/e)：451.0(MH+)。
实施例71
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000921
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-异丙氧基苯制备。MS(m/e)：433.3(MH+)。
实施例72
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000922
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(1-溴丙-2-基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：429.2(MH+)。
实施例73
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000923
将3-(4-氯苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(100mg，356μmol)、4-甲氧基苯基苯乙酮(64.3mg，392μmol)和丙醇钛IV(152mg，158μl，534μmol)在2mL THF中的混合物在RT下搅拌3h。将NaBH4(40.4mg，1.07mmol)分三份加入。将MeOH(0.2mL)加入并且在RT下搅拌一周(over the weekend)。将水(5mL)、EtOAc(10mL)和2N NaOH水溶液(3mL)加入，搅拌10min并在dicalit塞上过滤。将水层分离并且用EtOAc(20mL)萃取一次。将有机层用盐水(1×20mL)洗涤、用Na2SO4干燥、滤掉并且真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化残留物，并且再次用制备的HPLC来纯化，以在含有产物的馏分蒸发后产生39mg(25%)的作为灰白色固体的标题化合物。MS(m/e):429.2(MH+)。
实施例75
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
a)4-(2-溴-乙基)-2-甲氧基-吡啶
将2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醇(可商购获得)(700mg，4.57mmol，)、CBr4(2.27g，6.85mmol)和三苯基膦(1.8g，6.85mmol)在75mL甲苯中的混合物在RT下搅拌64h。将混合物在二氧化硅-塞上过滤并用甲苯洗涤。滤液在真空下浓缩以产生粗产物。通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化残留物，以在含有产物的馏分蒸发后产生624mg(63%)的作为无色液体的标题化合物。MS(m/e):216.2(MH+)。
b)1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4- 基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和4-(2-溴-乙基)-2-甲氧基-吡啶制备。MS(m/e)：416.2(MH+)。
实施例76
2-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪
Figure BDA0000444175430000941
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：383.2(MH+)。
实施例77
2-(5-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡嗪
Figure BDA0000444175430000942
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为紫色粘稠油状物从5-氯-3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噻二唑和1-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：383.2(MH+)。
实施例78
4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
a)1-(3-氯-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
将1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐(1.04g，3.55mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(500mg，3.23mmol)和DIPEA(1.33g，1.8ml，10.3mmol)在23mL EtOH中的混合物在RT下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩并且通过二氧化硅柱色谱法用从庚烷和EtOAc形成的梯度洗脱来纯化粗产物，以在含有产物的馏分蒸发后产生1.06g(97%)的呈白色固体的标题化合物。MS(m/e):339.2(MH+)。
b)4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3- 基)-苯甲腈
将3-氯-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(50mg，148μmol)在3mL DME中装入5ml微波小瓶。将4-氰基苯硼酸(26.0mg，177μmol)、Na2CO3(18.8mg，177μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.41mg，2.95μmol)和水(1.5mL)加入。将小瓶加盖并且将混合物在110℃在油浴中加热过夜。将2mL EtOAc加入并且将水的部分分离。将有机层用Na2SO4干燥、滤掉并且真空浓缩。将粗产物溶解于MeCN(3mL)/DIPEA(100μL)中并且通过制备型反相HPLC用从MeCN、水和NEt3形成的梯度洗脱来纯化，以在含有产物的馏分蒸发后产生13.6mg(23%)的呈白色固体的标题化合物。MS(m/e)：406.3(MH+)。
实施例79
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000961
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：416.3(MH+)。
实施例80
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000962
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和4-(2-溴乙基)-2-氟-1-甲氧基苯制备。MS(m/e)：433.2(MH+)。
实施例81
3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430000963
a)1-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(3-氯-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪(实施例78，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e):383.2(MH+)。
b)3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3- 基)-苯甲腈
与针对4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈(实施例78，步骤b)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪和3-氰基苯硼酸在钯催化剂下制备。MS(m/e)：406.3(MH+)。
实施例82
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430000971
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：385.1(MH+)。
实施例83
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430000972
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：369.1(MH+)。
实施例84
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000981
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：399.2(MH+)。
实施例85
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000982
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：40.3.3(MH+)。
实施例86
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000991
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例87
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000992
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：419.1(MH+)。
实施例88
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430000993
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：403.3(MH+)。
实施例89
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001001
与针对的1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。MS(m/e)：416.2(MH+)。
实施例90
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001002
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。MS(m/e)：400.1(MH+)。
实施例91
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001003
a)3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从5-氯异烟碱脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：232.0(MH+)。
b)1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备的(加热并非强制)。MS(m/e)：416.3(MH+)。
实施例92
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430001011
a)4-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
与针对1-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪(实施例81，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯。MS(m/e):351.2(MH+)。
b)1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐
将叔丁基4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，2.86mmol)、3-氯苯硼酸(537mg，3.44mmol)、Na2CO3(364mg，3.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(66.2mg,57.3μmol)在36mL DME/12mL水中混合物加热至100℃过夜。将混合物用EtOAc(80mL)/水(80mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、滤掉并且真空浓缩以得到被溶解于25mL二噁烷中的琥珀色油状物，将7.16mL4N HCl/二噁烷加入并且在RO下搅拌过夜。将Et2O加入并且将混合物过滤并用Et2O洗涤。将滤饼在50℃下用真空干燥以产生926mg(90%)的呈浅黄色固体的中间体化合物。MS(m/e):281.0(MH+)。
c)1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类，标题化合物是作为无色粘稠油状物从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和2-甲基苄基氯化物制备。MS(m/e)：385.1(MH+)。
实施例93
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001021
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：416.2(MH+)。
实施例94
1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430001022
a)5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从6-甲基烟碱脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：212.0(MH+)。
b)1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：366.2(MH+)。
实施例95
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001031
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：396.2(MH+)。
实施例96
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001032
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-(4-氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：384.2(MH+)。
实施例97
1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001041
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。MS(m/e)：397.2(MH+)。
实施例98
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001042
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：400.1(MH+)。
实施例99
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
a)1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从5-氯-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和1-BOC-哌嗪在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e)：265.2(MH+)。
b)1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为无色粘稠油状物从1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和2-甲基苄基制备。MS(m/e)：369.1(MH+)。
实施例100
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001052
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：400.1(MH+)。
实施例101
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430001061
a)1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐
与针对叔丁基4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(实施例92，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和3,4-二氟苯硼酸在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e):283.1(MH+)。
b)1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯制备。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例102
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯制备。MS(m/e)：417.3(MH+)。
实施例103
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001071
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氟苯制备。MS(m/e)：405.3(MH+)。
实施例104
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001072
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备。MS(m/e)：421.2(MH+)。
实施例105
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001073
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：418.3(MH+)。
实施例106
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001081
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和4-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：418.2(MH+)。
实施例107
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430001082
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例108
4-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001091
a)4-(5-哌嗪-1-基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对叔丁基4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(实施例92，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和4-氰基苯硼酸在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e):272.1(MH+)。
b)1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯制备。MS(m/e)：376.3(MH+)。
实施例109
3-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001092
a)3-(5-哌嗪-1-基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对叔丁基4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(实施例92，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅黄色固体从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和3-氰基苯硼酸在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e):272.1(MH+)。
b)1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[(3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)苯制备。MS(m/e)：376.3(MH+)。
实施例110
4-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001101
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氟苯制备。MS(m/e)：394.1(MH+)。
实施例111
3-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氟苯制备。MS(m/e)：394.1(MH+)。
实施例112
4-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001111
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备。MS(m/e)：410.2(MH+)。
实施例113
3-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备。MS(m/e)：410.2(MH+)。
实施例114
4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001113
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：407.3(MH+)。
实施例115
3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001121
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和5-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：407.4(MH+)。
实施例116
4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和4-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：407.3(MH+)。
实施例117
3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)合成的描述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和4-(2-溴乙基)-2-甲氧基吡啶制备。MS(m/e)：407.4(MH+)。
实施例118
4-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001132
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从1-[4-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：376.3(MH+)。
实施例119
3-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从1-[3-氰基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：376.3(MH+)。
实施例120
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430001141
a)4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为褐色固体从4-氯甲基吡啶脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：232.0(MH+)。
b)1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例121
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430001142
a)5-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为褐色固体从5-氯甲基吡啶脒盐酸盐和全氯甲基硫醇制备。MS(m/e)：232.0(MH+)。
b)1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例122
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：404.3(MH+)。
实施例123
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001152
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：420.1(MH+)。
实施例124
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001161
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：420.1(MH+)。
实施例125
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：416.3(MH+)。
实施例126
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001171
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：416.3(MH+)。
实施例127
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001172
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。MS(m/e)：417.3(MH+)。
实施例128
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430001173
a)1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-BOC-哌嗪在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e)：265.2(MH+)。
b)1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌 嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例129
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430001181
a)1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为浅褐色固体从5-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-BOC-哌嗪在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e)：282.2(MH+)。
b)1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌 嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例130
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
Figure BDA0000444175430001191
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-苯乙基哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例131
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001192
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：404.3(MH+)。
实施例132
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001201
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(4-氯苯乙基)哌嗪二盐酸盐制备。MS(m/e)：420.1(MH+)。
实施例133
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001202
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为粘稠无色的油状物从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。MS(m/e)：417.2(MH+)。
实施例134
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001203
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：421.1(MH+)。
实施例135
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001211
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：421.1(MH+)。
实施例136
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001212
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(3,4-二氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑二盐酸盐和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：423.2(MH+)。
实施例137
3-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001221
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲腈和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：412.2(MH+)。
实施例138
4-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001222
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-(5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲腈和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：412.2(MH+)。
实施例139
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001223
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：422.1(MH+)。
实施例140
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001231
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：453.1(MH+)。
实施例141
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001232
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：437.2(MH+)。
实施例142
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：453.1(MH+)。
实施例143
4-(5-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲腈和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：444.3(MH+)。
实施例144
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001251
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：453.1(MH+)。
实施例145
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001252
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：453.1(MH+)。
实施例146
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001253
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(3,4-二氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：455.2(MH+)。
实施例147
4-(5-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
Figure BDA0000444175430001261
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲腈和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：444.3(MH+)。
实施例148
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
a)1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为灰白色固体从从5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-甲基-吡啶和1-BOC-哌嗪在保护基团的随后去除下在酸性条件下制备。MS(m/e)：262.1(MH+)。
b)1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二 唑-5-基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(6-甲基嘧啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。MS(m/e)：402.3(MH+)。
实施例149
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001271
a)1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
与针对1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例20)的合成所述的工序相类似，标题化合物是作为白色固体从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-BOC-哌嗪在保护基团的随后去除下在酸性条件制备。MS(m/e)：282.2(MH+)。
b)1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯 基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(6-甲基嘧啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：454.1(MH+)。
实施例150
1-(2-甲基-苄基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001281
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(6-甲基嘧啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：366.2(MH+)。
实施例151
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
Figure BDA0000444175430001282
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(6-甲基嘧啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和1-(氯甲基)-2-甲基苯制备。MS(m/e)：386.2(MH+)。
实施例152
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(6-甲基嘧啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯制备。MS(m/e)：454.1(MH+)。
实施例153
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001291
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(3,4-二氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑二盐酸盐和(2-溴乙基)环己烷制备。MS(m/e)：393.2(MH+)。
实施例154
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
Figure BDA0000444175430001292
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和(2-溴乙基)环己烷制备。MS(m/e)：375.3(MH+)。
实施例155
5-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)-3-(对-甲苯基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001293
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪和(3-溴丙基)苯制备。
实施例156
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001301
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-(3-氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。
实施例157
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001302
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。
实施例158
3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001303
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪二盐酸盐和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。
实施例159
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001311
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从4-氯-2-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备。
实施例160
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001312
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从3-氯-5-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶和4-(2-溴乙基)-1,2-二氟苯制备。
Example 161
3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001313
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和(2-溴乙基)环己烷制备。
实施例162
3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
与针对1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例6)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噻二唑和(2-溴乙基)环己烷制备。
实施例168
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001322
a)5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
与针对4-(5-氯-[1,2,4]噻二唑-3-基)-吡啶(实施例20，步骤a)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从2-氯异烟碱脒制备。
b)3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,2,4-噻二唑
与针对1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪(实施例2)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。
实施例169
5-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001331
与针对3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(实施例168)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备。
实施例170
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001332
与针对3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(实施例168)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑和(2-溴乙基)苯制备。
实施例171
3-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
与针对3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(实施例168)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑和(2-溴乙基)苯制备。
实施例172
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
Figure BDA0000444175430001341
与针对3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑(实施例168)的合成所述的工序相类似，标题化合物是从5-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑和1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪三盐酸盐制备。
式IA或I化合物及其药学上可使用的加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，已发现本发明的化合物是可用于治疗特征为TAU蛋白失调的某些神经病学病症，所述疾病包括阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。根据下文给出的试验研究化合物。
TAU基因过表达细胞系的构建
通过对编码人类TAU-P301L蛋白(其中在301位置处的脯氨酸被亮氨酸残留物取代)的cDNA亚克隆，TAU表达质粒被构建至哺乳类表达载体pcDNA3.1中，产生质粒pcDNA3.1-TAUP301L。使用lipofectamine试剂将质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-TAU P301L转染至人神经细胞瘤细胞中(BE-M17；ATCC No.CRL-2267TM)并且随后通过抗生素抗性选择(遗传霉素(G418))对质粒稳定整合至基因组中的独立的克隆细胞系选择，产生细胞系M17.pcDNA3和M17_3TAUP301L。通过蛋白质印迹分析来确认M17_3TAUP301L细胞中的TAUP301L基因的表达。
TAU表达细胞作为神经元变性模型的用途
在使用视黄酸(RA)的细胞分化的7天后，发现M17_3TAU(P301L)细胞中TAU P301L的表达相对于无TAU的对照细胞表达，其赋予了增加的毒性。用RA的细胞的分化产生磷酸化和随后的TAU的聚集，促进在这些细胞中的TAU病变。通过对乳酸脱氢酶(LDH)的水平定量来测定细胞的细胞毒性。在死亡细胞中，由于质膜完整性的失去LDH从细胞中漏出进入培养基中。
简而言之，在实验的3天之前，准备M17.pcDNA3和M17_3TAU(P301L)细胞的预培养，从存贮培养开始(stock culture)，检测培养基中密度为50.000-100.000细胞/cm2(无酚红(Gibco，Cat.31985-047)而补充有1%胎牛血清(FCS)、1mM丙酮酸钠、1×非必要氨基酸(NEAA)、500μg/ml G418和0,5×抗生素/抗霉菌(ABAM)的Optimem简化血清)。在实验的当天，这些预培养在无FCS的检测培养基中被稀释至～0,1.106细胞/ml并且60μL这一悬浮液被每孔分散至96孔微量滴定板中。在37℃/5%CO2孵育3小时后，将含有2.5μMRA的等体积的检测培养基加入并且随后在37℃/5%CO2孵育7天。在7天后，根据制造商的使用说明，使用Promega Cytotox 96非放射性细胞毒性测定(Cat.G1780)确定LDH活性。细胞毒性被测定为上清液中LDH的增加除以在总细胞悬浮液(细胞和上清液中测定的LDH的总和)中LDH的增加的比例。图1显示与M17.pcDNA3细胞相比，用视黄酸的M17_3TAU(P301L)细胞分化7天后的毒性。M17_3TAU(P301L)细胞中的毒性明显较高证明其是特别地由TAUP301蛋白突变体存在引起的。
筛选化合物的神经细胞瘤tau病变模型的用途
M17_3TAU(P301L)细胞系使得评估抑制TAU-诱导的细胞毒性的新型化合物的活性成为可能。发现了这些细胞中的Tau病变的活性抑制剂，在M17_3TAU(P301L)细胞的培养基中(如以上实施例中所述处理)抑制细胞毒性或LDH的增加。测试不同浓度下(低无效浓度至高有效浓度的范围)化合物阻碍TAU-诱发的毒性的能力。然后，使用剂量依赖的抑制剂曲线计算它们的EC50(表1)。
尽管在这一发明中公开的化合物药理学特性随结构改变而变化，但活性化合物最特别地具有在基于细胞的测定中约0.0001至1.0μM的范围内的EC50。
测试的化合物显示如在下表中所显示的EC50值(μM)。
实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
2 0.5870 96 0.0281
3 0.9874 97 0.0513
4 0.1152 98 0.0806
5 0.3963 99 0.2714
6 0.2776 100 0.0043
12 0.2685 101 0.0032
13 0.2148 102 0.0009
14 0.0048 103 0.0034
15 0.0214 104 0.0112
16 0.0653 105 0.0021
17 0.0008 106 0.0030
18 0.3672 107 0.0722
19 0.0020 108 0.0079
20 0.1740 109 0.0030
21 0.0095 110 0.0178
22 0.0042 111 0.0031
23 0.0019 112 0.0567
24 0.0007 113 0.0171
25 0.0077 114 0.0079
26 0.0049 115 0.0023
27 0.0167 116 0.0141
28 0.0452 117 0.0058
29 0.0013 118 0.1808
30 0.1469 119 0.0250
31 0.0211 120 0.0161
32 0.3682 121 0.0346
实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
33 0.1578 122 0.0425
34 0.0014 123 0.0946
35 0.0035 124 0.4584
36 0.1189 125 0.0030
37 0.0029 126 0.0070
38 0.2112 127 0.1092
39 0.0435 128 0.1100
40 0.0141 129 0.0923
41 0.0007 130 0.0009
42 0.0003 131 0.0013
43 0.0033 132 0.0033
44 0.0023 133 0.0014
45 0.0007 134 0.0378
46 0.0312 135 0.0045
47 0.0004 136 0.0062
48 0.0006 137 0.0062
49 0.0496 138 0.0182
50 0.1688 139 0.0472
51 0.1519 140 0.0726
52 0.3270 141 0.1983
53 0.0126 142 0.0037
54 0.0161 143 0.1427
55 0.0042 144 0.6022
56 0.0055 145 0.4615
57 0.0145 146 0.0601
58 0.0022 147 0.1761
59 0.0750 148 0.0675
60 0.0412 149 0.0030
61 0.0444 150 0.1853
62 0.0687 151 0.0082
63 0.0074 152 0.2150
64 0.0098 153 0.0059
65 0.0599 154 0.0170
66 0.0015 155 0.9765
67 0.0010 156 0.0119
68 0.8992 157 0.0290
69 0.0437 158 0.9984
70 0.1945 159 0.1192
71 0.4291 160 0.0004
72 0.0943 161 0.0396
73 0.0009 162 0.0033
75 0.0134 163 0.0130
实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
76 0.0408 164 0.0034
77 0.2611 165 0.0011
78 0.0021 166 0.0007
79 0.0028 167 0.0059
80 0.0027 168 0.0015
81 0.0006 169 0.0104
82 0.0040 170 0.0007
83 0.0095 171 0.0024
84 0.0007 172 0.0144
85 0.0031 173 0.0029
86 0.0089 174 0.0126
87 0.0131 175 0.0134
88 0.1206 176 0.0195
89 0.0016 177 0.0010
90 0.0068 178 0.0132
91 0.0009 179 0.0034
92 0.0433 180 0.1294
93 0.0009 181 0.0316
94 0.0095 182 0.1917
95 0.0031 183 0.1518
式IA或I化合物剂及式IA或I化合物的药学上可接受的盐可被用作为药剂，如以药物制剂的形式。可口服施用药物制剂，如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软白明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，施用也可以由直肠(如以栓剂的形式)或胃肠外(如以溶液的形式)实现。
式IA或I化合物可用制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体进行处理。乳糖、玉米淀粉或其衍生物；滑石、硬脂酸或其盐等可被使用，例如，作为用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬白明胶胶囊的此类载体。用于软白明胶胶囊的适合载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，通常在软白明胶胶囊的情况下不需要载体。用于溶液和糖浆制备的合适的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于变化渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也含有其它治疗学上有价值的物质。
含有式IA或I化合物或其药学上可接受的盐和治疗学上惰性载体的药剂以及它们的制备方法，也是本发明的目的，所述制备方法包括将一种或多种式IA或I的化合物和/或药学上可接受的酸加成盐以及，如果需要，一种或多种其它治疗学上有价值的物质与一种或多种治疗学上惰性载体一起，结合为盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是那些，其包括中枢神经系统的病症，例如阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)的治疗或预防。
剂量可以在宽泛的限制和意愿(will)内变化，当然在每个特定的情况下必须调节剂量以适应个体需求。在口服施用的情况下，成人剂量可在通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐为每天约0.01mg至约1000mg之间变化。日剂量可作为单剂量或作为分次剂量被施用，此外，当发现将建议使用超过上限的剂量时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0000444175430001391
制备工序
1.将物品1、2、3和4混合并且用纯化水制粒。
2.将颗粒剂在50℃干燥。
3.将颗粒剂通过合适的研磨装置。
4.将物品5加入并且混合三分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA0000444175430001401
制备工序
1.将物品1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.将物品4和5加入并且混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。

Claims (22)

1.一种式IA化合物
Figure FDA0000444175420000011
其中
R1是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；被卤素取代的低级烷氧基；或氰基；
R2是氢；低级烷基；被卤素取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；或是被卤素取代的低级烷氧基；
C1是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；
C2是苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基；
X是-CH2-；-CH2-CHR-；-CH2-CH2-CH2-；-CH2C(O)-；-CHR’-CH2-；
Figure FDA0000444175420000012
或
Figure FDA0000444175420000013
R氢；羟基；卤素或低级烷基；
R′是低级烷基；
n是1或2；如果n是2，则R1可以彼此独立地选择；
o是1或2；如果o是2，则R2可以彼此独立地选择；
或涉及其药学上活性盐；涉及包括式IA化合物的单个非对映异构体或对映体的立体异构形式以及涉及其外消旋或非外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的式IA化合物，其中C1选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；哒嗪-4-基；或嘧啶-5-基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式IA化合物，其中C2选自：苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；四氢-2H-吡喃-4-基；或环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C1和C2均为苯基。
5.根据权利要求4所述的式IA化合物，所述化合物是
1-(2,4-二氯-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-苯乙基-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-对-甲苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-间-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-对-甲苯基-乙基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮
2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-异丙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
4-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
3-[5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]噻二唑-3-基]-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
3-{5-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]噻二唑-3-基}-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
3-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈。
5-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)-3-(对-甲苯基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噻二唑和
3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C1或C2至少之一是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
7.根据权利要求6所述的式IA化合物，所述化合物是：
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-苯甲腈
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-(2-甲基-苄基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-苄基)-哌嗪
1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪。
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噻二唑。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C2是环烷基。
9.根据权利要求8所述的式IA化合物，所述化合物是
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-(2-环己基-乙基)-4-[3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪
3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和
3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C2是哌啶-1基。
11.根据权利要求10所述的式IA化合物，所述化合物是3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C2是四氢-2H-吡喃-4-基。
13.根据权利要求12所述的式IA化合物，所述化合物是
3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑和
3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的式IA化合物，其中C1是哒嗪-4-基。
15.根据权利要求14所述的式IA化合物，所述化合物是
3-(6-甲基哒嗪-4-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑或
5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1,2,4-噻二唑。
16.根据权利要求1-2中任一项所述的式IA化合物，其中C1是嘧啶-5-基。
17.根据权利要求16所述的式IA化合物，所述化合物是
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑
5-(4-(3,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑或
5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑。
18.一种用于根据权利要求1-17中任一项所述的式AI化合物的制备方法，所述方法包括
将式
Figure FDA0000444175420000161
化合物与式
Figure FDA0000444175420000162
化合物偶联以得到式
Figure FDA0000444175420000163
其中所述定义如在权利要求1中所述，其中PG是氢或保护基团，并且hal是卤素或
如果需要，将获得的所述化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其根据权利要求18所述的方法制备。
20.根据权利要求1-17或19中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
21.一种药剂，其含有根据权利要求1-17或19中任一项所述的一种或多种化合物及药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求1-17或19中任一项所述的化合物或根据权利要求21所述的药剂，其用于治疗选自以下的疾病：阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(与染色体17连锁，FTDP-17)。
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