MX2014005110A - Compuestos de imidazolpiridazina. - Google Patents

Compuestos de imidazolpiridazina.

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Abstract

La presente invención es concerniente con el uso de nuevos compuestos de fórmula I: (ver Fórmula) en donde todos los sustituyentes variables son definidos como se describe en la presente, que son inhibidores de SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inumunes e inflamatorias.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOLPIRIDAZINA DESCRIPCION DE LA INVENCION Las cinasas de proteína constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización diferentes al agregar grupos fosfato a proteínas; particularmente las cinasas de tirosina fosforilan las proteínas sobre la porción de alcohol de residuos de tirosina. La familia de cinasa de tirosina incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celular. La actividad de cinasa anormal ha sido implicada en una variedad de enfermedades humanas incluyendo cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Puesto que las cinasas de proteína están entre los reguladores clave de la señalización celular proveen un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de actividad de cinasa y así hacen buenos objetivos de diseño de fármaco. Además de tratamiento de procesos de enfermedad cinasa-moderados, los inhibidores selectivos y eficaces de actividad de cinasa son también útiles para investigación de procesos de señalización celular e identificación de otros objetivos celulares de interés terapéutico.
SYK (cinasa de tirosina de bazo) es una cinasa de tirosina sin receptor que es esencial para la activación de célula B por medio de señalización de BCR. SYK se vuelve activada después de enlace a BCR fosforilado y así inicia los eventos de señalización prematuros enseguida de la activación de BCR. Ratones deficientes de SYK exhiben un bloqueo prematuro en el desarrollo de célula B. Por consiguiente, la inhibición de la actividad enzimática de SYK en células es propuesta como tratamiento para enfermedad autoinmune por medio de sus efectos sobre la producción de auto-anticuerpo.
Además del papel de SYK en la señalización de BCR y activación de célula B, también juega un papel clave en la desgranulación de célula cebada moderada por FcyRI y la activación de eosinófilo. Así, SYK es implicada en alteraciones alérgicas incluyendo asma. SYK se enlaza a la cadena gamma fosforilada de FcyRI vía sus dominios de SH2 y es esencial para la señalización corriente abajo. Las células cebadas deficientes de SYK demuestran desgranulación defectuosa, secreción de ácido araquidónico y citoquina. Esto también ha sido demostrado para agentes farmacológicos que inhiben la actividad de SYK en células cebadas. El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de SYK inhibe la infiltración antígeno-inducida de eosinófilos y neutrófilos en un modelo de animal de asma. Los eosinófilos deficientes de SYK también muestran activación deteriorada en respuesta a estimulación de FcsR. Por consiguiente, los inhibidores de molécula pequeña de SYK serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alergia-inducidas incluyendo asma.
En vista de las numerosas condiciones que son contempladas para beneficiarse mediante tratamiento que involucra modulación de la ruta de SYK es inmediatamente evidente que nuevos compuestos que modulen la ruta de SYK y métodos de uso de estos compuestos deben proveer beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes. Se proveen en la presente nuevos compuestos para uso en el tratamiento terapéutico de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias mediante apuntamiento de la ruta de SYK o mediante inhibidores de ciñas de SYK.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I en donde: A es piridilo, pirrolidinilo o pirazolilo, sustituido con uno o más A' ; cada A' es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, pirrolidinilo, piperidinilo, heterocicloalquilo bicíclico, opcionalmente sustituido con alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; B es fenilo, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo; cada R es independientemente halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, ciano, heterocicloalquil alquilo inferior, -NH^OJR1, -C(=0)R1, -C(=0)OR\ -0(CU2)PR1, CH2R1, CH2NHR1 ó -C(=0)NHR1; o dos R forman conjuntamente un sistema de anillo de heteroarilo o heterocicloalquilo bicíclico; R1 es H o R1'; R1' es alquilo inferior, fenilo, indolilo, indazolilo, heteroaril alquilo inferior o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más R1" ; cada R1" es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amido, amino, dialquilo amino u oxo; y p es 0, 1 ó 2; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
La solicitud provee un método para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente aceptable farmacéuticamente.
Definiciones La frase "un" o "una" entidad como se usa en la presente, se refiere a una o más de una entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden ser usados intercambiablemente en la presente .
La frase "como se define anteriormente en la presente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se provee en la Breve descripción de la invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades provistas posteriormente en la presente, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no son definidos explícitamente retienen la definición más amplia provista en la Breve descripción de la invención.
Como se usa en esta especificación, ya sea en una frase transicional o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende" y "que comprende" serán interpretados que tienen un significado de extremos abiertos. Esto es, los términos serán interpretados como sinónimos con las frases "que tiene por lo menos" o "que incluye por lo menos". Cuando es usado en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye por lo menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando es usado en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos los elementos o componentes citados, pero puede también incluir elementos o componentes adicionales .
Como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera específicamente, la palabra "o" es usada en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "ya sea uno u otro/o".
El término "independientemente" es usado en la presente para indicar que una variable es aplicada en cualquier instancia sin consideración de la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma definición o una definición diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el cual R" aparece dos veces y es definido como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier porción o fórmula que ilustra y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada presencia es independiente de su definición en cada otra presencia. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales compuestos dan como resultado compuestos estables .
Los símbolos "*" al final de un enlace o " " trazados a través de un enlace cada uno se refieren al punto de anexión de un grupo funcional u otra porción química al resto de la molécula de la cual es parte. Así, por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 =—<] o 4-<] =^í MeC(=0)0— <] Un enlace trazado al sistema de anillo (en contraposición a unido en un vértice distinto) indica que el enlace puede ser anexado a cualquiera de los átomos del anillo apropiados.
El término "opcional" u "opcionalmente" como se usa en la presente, significa que un evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede pero no necesita ocurrir y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia se presenta e instancias en las cuales no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porción opcionalmente sustituida puede incorporar un átomo de hidrógeno o un sustituyente .
La frase "enlace opcional" significa que el enlace puede o puede no estar presente y que la descripción incluye enlaces individuales, doble enlaces o triples enlaces. Si un sustituyente es designado como "enlace" o "ausente", los átomos enlazados a los sustituyentes están entonces unidos directamente .
El término "alrededor" es usado en la presente para dar a entender aproximadamente, en la región de, burdamente o alrededor. Cuando el término "alrededor" es usado en conjunción con un intervalo numérico, modifica aquel intervalo al extender las fronteras por encima y debajo de los valores numéricos resumidos. En general, el término "alrededor" es usado en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor afirmado por una varianza de 20%.
Ciertos compuestos pueden exhibir tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles . Los tautomeros prototópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno enlazado covalentemente entre dos átomos . Los tautomeros en general existen en equilibrio e intentos para aislar tautomeros individuales usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio es dependiente de los aspectos químicos dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina, mientras que en fenoles, la forma enol predomina. Los tautomeros prototópicos comunes incluyen tautómeros de ceto/enol (-C(=0)-CH- ? -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- ? -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- ¾ -C ( -NHR) =N- ) . Los últimos dos son particularmente comunes en anillos de heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el significado entendido comúnmente por aquel de habilidad en el arte con el cual la presente invención es concerniente, a no ser que sea definido de otra manera. Se hace referencia en la presente a varias metodologías y materiales conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Obras de referencia estándar que resumen los principios generales de farmacología incluyen Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10th Ed. , McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Cualesquier materiales y/o métodos apropiados conocidos para aquellos de habilidad pueden ser utilizados para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, materiales y métodos preferidos son descritos. Los materiales, reactivos y los semejantes a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos son obtenibles de fuentes comerciales, a no ser que se indique de otra manera.
Las definiciones descritas en la presente pueden ser anexadas para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterocicliclo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxi-alquilo" y los semejantes. Cuando el término "alquilo" es usado como un sufijo enseguida de otro término, tal como en "fenilalquilo" , o "hidroxialquilo" , pretende referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. Asi, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes fenilo y así incluye bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes alquilamino . "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo) , 3 -hidroxipropilo y así sucesivamente. Así, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" es usado para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos posteriormente en la presente. El término (ar) alquilo se refiere ya sea a un grupo alquilo o un grupo aralquilo sin sustituir. El término (hetero) arilo o (het) arilo se refiere ya sea a un grupo arilo o un grupo heteroarilo .
El término "espirocicloalquilo" , como se usa en la presente, significa un grupo cicloalquilo espirociclico, como tal, por ejemplo, espiro [3.3] heptano. El término espiroheterocicloalquilo, como se usa en la presente, significa un heterocicloalquilo espirociclico, tal como por ejemplo, 2,6-diaza espiro [3.3] heptano .
El término "acilo" como se usa en la presente, denota un grupo de fórmula -C(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se define en la presente. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente denota un grupo de fórmula C(=0)Rf en donde R es alquilo como se define en la presente. El término Ci-6 acilo se refiere a un grupo -C(=0)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo de fórmula C(=0)R, en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" como se usa en la presente, significa un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo.
El término "éster" como se usa en la presente, denota un grupo de fórmula -C(=0)OR, en donde. R es alquilo inferior como se define en la presente.
El término "alquilo" como se usa en la presente, denota un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o sin ramificar, saturado, monovalente que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Ci-i0 alquilo" como se usa en la presente, se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo inferior incluyendo metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Cuando el término "alquilo" es usado como sufijo enseguida de otro término, como en "fenilalquilo" , o "hidroxialquilo" , pretenden referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro nombrado específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" denota el radical R'R" -, en donde R' es un radical fenilo y R" es un radical alquileno como se define en la presente con el entendimiento de que el punto de anexión de la porción fenilalquilo estará sobre el radical alquileno. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" son interpretados similarmente excepto que R' es un radical arilo. Los términos " (het) arilalquilo" o " (het) aralquilo" son interpretados similarmente excepto que R1 es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
Los términos "haloalquilo" o "halo-alquilo inferior" o "haloalquilo inferior" se refieren a un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "alquileno" o "alquilenilo" como se usa en la presente denotan un radical de hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2-) , a no ser que se indique de otra manera. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no están anexadas al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno .
El término "alcoxi" como se usa en la presente significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se usa en la presente denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se define previamente. "Ci-io alcoxi" como se usa en la presente se refiere a un -O-alquilo en donde alquilo es Ci_i0.
El término "PCy3" se refiere a una fosfina trisustituida con tres porciones cíclicas.
Los términos "haloalcoxi" o "halo alcoxi inferior" o "haloalcoxi inferior" se refieren a un grupo alcoxi inferior, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno .
El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente denota un radical alquilo como se define en la presente, en donde uno o a tres átomos de hidrógeno sobre diferentes átomos de carbono es/son reemplazados por grupos hidroxilo.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" como se usan en la presente, se refieren a un grupo de fórmula S(=0)2 en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se definen en la presente. El término "heteroalquilsulfonilo" como se usa en la presente, denota un grupo de fórmulas -S(=0)2R en donde R es "heteroalquilo" como se define en la presente.
Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" como se usan en la presente se refieren a un grupo de fórmulas -NR'S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, R1 es hidrógeno o Ci-3 alquilo y alquilo y arilo son como se definen en la presente.
El término "cicloalquenilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, esto es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "C3-7 cicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 átomos de carbono en anillo carbocíclico .
El término "carboxi-alquilo" como se usa en la presente se refiere a una porción alquilo, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un carboxilo con el entendimiento de que el punto de anexión del radical heteroalquilo es por medio de un átomo de carbono. El 'termino "carboxi" o "carboxilo" se refiere una porción -C02H .
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" , como se usa en la presente significa un radical monociclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático o parcialmente insaturado que contiene cuatro a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos de N, O o S, los átomos del anillo restantes son carbono, con el entendimiento de que el punto de anexión del radical heteroarilo será sobre un anillo aromático o parcialmente insaturado. Como es bien conocido para aquellos experimentados en el arte, los anillos de heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus contrapartes completamente de carbono. Asi, por propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente algún grado de carácter aromático .
Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monociclicos que tienen 5 a 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos incluyen pero no están limitados a piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazolilo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo inferior, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Ejemplos de porciones bicíclicas incluyen pero no están limitados a quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, naftiridinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 6] naftiridinilo y bencisotiazol . Las porciones bicíclicas pueden opcionalmente estar sustituidas ya sea por un anillo u otro, sin embargo, el punto de anexión es sobre un anillo que contiene un heteroátomo.
El término "heterociclilo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclo" , como se en la presente denota un radical cíclico saturado monovalente que consiste de uno o más anillos, preferiblemente uno a dos anillos, incluyendo sistemas de anillos espirocíclicos de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos en el anillo (escogidos de N, O o S(O) 0-2 ) y que pueden opcionalmente estar sustituidos independientemente con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino y formas iónicas de los mismos, a no ser que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen pero no están limitados a morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo y imidazolinilo y formas iónicas de los mismos. Ejemplos pueden también ser bicíclicos, tales como por ejemplo, 3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2,5- diaza-biciclo [2.2.2] octano o octahidro-pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina.
Inhibidores de SYK La solicitud provee un compuesto de fórmula I: en donde: A es piridilo, pirrolidinilo, o pirazolilo, sustituido con uno o más A' ; cada A' es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, pirrolidinilo, piperidinilo, heterocicloalquilo bicíclico, opcionalmente sustituido con alquilo inferior; n es 0, 1 o 2; B es fenilo, piridilo, pirrolidinilo, o piperidinilo cada R es independientemente halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, ciano, heterocicloalquilo alquilo inferior-NH (C=0) R1, -C(=0)R1, C(=0)OR\ -0(CH2)PR1, CH2R1, CH2NHR1 o -C^OJNHR1; o dos R co juntamente forman un heteroarilo bicíclico o sistema de anillos heterocicloalquilo; R1 es H o R1' ; R1' es alquilo inferior, fenilo, alquilo indolilo, indazolilo, heteroarilo inferior o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más R1"; cada R1" es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amido, amino, dialquil amino u oxo y p es 0 , 1 , o 2 ; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I en donde : A es piridilo, pirrolidinilo, o pirazolilo, sustituido con uno o más A' ; cada A' es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, pirrolidinilo, piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior; n es 0, 1 o 2; B es fenilo, piridilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; cada R es independientemente halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, ciano, alquilo heterocicloalquilo inferior, -NH(C=0)R1, -C(=0)R1, -C(=0)0R\ -OR1 O -C(=0)NHR1; o dos R forman juntos un heteroarilo bicíclico o sistema de anillos heterocicloalquilo; R1 es H o R1' ; R1' es alquilo inferior, fenilo, alquilo indolilo, indazolilo, heteroarilo inferior, o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rl" y cada R1' ' es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amido, amino, u oxo; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde A es piridilo, sustituido con uno o más A' .
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde B es fenilo.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde A' es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de alquilo inferior.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde A' es metil pirrolidinilo o dimetil pirrolidinilo.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde A' es alcoxi inferior.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde R es C(=0)NHR1.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde R es -C(=0)OH.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en la que R es -NH(C=0)R1.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde n es 0 o dos R conjuntamente forman un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o sistema de anillo heterocicloalquilo.
La solicitud provee un compuesto de fórmula I, en donde R1 es fenilo, indolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R1' ' .
La solicitud provee un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; (5-etil-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2·] ipiridinil-61 -il) -amina; (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (l-ter-butil-lH-pirazol-3-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazin-8-il) -amina; 8- (2, 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazina; metil éster del ácido 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il } -benzoico; ácido 3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4- (3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzoilamino) -benzoico; 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de sodio; 3-{8-[6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] - imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il } -benzamida; (2 -metil-3 ,4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-6¦ -il) -(6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; metil éster del ácido 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il } -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzo [1,3] dioxol-5-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -il) - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (lH-indazol-6-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- {8- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 3- [8- (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; ácido 3-{8- [6- (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 2-metil-3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) - piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il } -benzoico; [6- (3-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-etil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; {l- [6- (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-ilamino) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il} -metanol; [6- (2 , 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (3 , 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 3-{8- [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (lH-indazol-5-il) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il] - [6-(2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- [8- (3, 5-dimetil-3 ,4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-hidroxi-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; N- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -morfolin-4-il-metanona; [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] iridazin-8-il) -amina; [6- (2-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-dimetilamino-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-o-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; ácido 3- (8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin- 6-il } -benzamida; 3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzotiazol-6-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - [6-( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -il) -amina; ácido 4- {3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -benzoico; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -N- (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -benzamida; ácido 4-{3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -2-metoxi-benzoico; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2- b] piridazin-6-il] -N- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -benzamida; ácido 3- {8- [6- (3, 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3 - { 8 - [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- [8- (4,4-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3 , -dimetoxi-fenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6-(l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; 1- (7- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona; metil éster del ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3-{8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6 -il } -benzamida; (3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] - imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -fenil) -metanol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3-piperidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] - [6- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (3-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido N- {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidin-3-il} -tereftalamico; ácido 1- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3 -carboxilico (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -amida; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido N- {1- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidin-3-il} -tereftalamico; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2 -b] piridazin-6-il} -fenol ; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-3- il-imidazo [1 , 2-b] iridazin-8-il) -amina; [6- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8 -il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2 -b] piridazin-6-il} -benzonitrilo; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-4-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2- il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il } -amina; [6- (3-aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (4-ter-butil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il } -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2- piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; {6- [3- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; {6- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (piperidin-4-ilaminometil) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; ácido 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico y 3- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] iridazin-6-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida. (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; (5-etil-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; (6-fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il) - (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil- 6 ' -il) -amina; (6-fenil -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (l-ter-butil-lH-pirazol-3-il) - (6-fenil- imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 8- (2 , 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazina; metil éster del ácido 3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin- 2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4- (3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoilamino) -benzoico; 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de sodio; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [ 1 , 2 -b] piridazin- 6 - il } -benzamida ; (2-metil-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1 , 21 ] bipiridinil-6 ' -il) -(6-fenil- imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; metil éster del ácido 4- { 8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) - piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il } -benzoico; 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzo [1, 3] dioxol-5-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (lH-Indazol-6-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- {8- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin 2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 3- [8- (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; ácido 3- {8- [6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -piridin-2 ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 2-metil-3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (3-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2 -ilamino) -imidazo [1,2 b] iridazin-6-il] -benzoico; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -iraidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-etil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; {l- [6- (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-ilamino) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il} -metanol; [6- (2 , 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - ( 6-fenil-imidazo [l, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (3 , 3 -dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; ácido 3 -{ 8- [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (lH-indazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- [8- (3,5-dimetil-3,4,5í6-tetrahidro-2H- [1,2']-bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il] -benzoico; [6- (3-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-hidroxi-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; N- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (3-8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -morfolin-4-il-metanone; [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -il) -amina; (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 - il] -amina; N- (2-dimetilamino-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida,- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] - (6-o-tolil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; ácido 3 - {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; 3-{8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzotiazol-6-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - [6-( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- {3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -benzoico; 3- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -benzamida; ácido 4- {3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo-[1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -2-metoxi-benzoico; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -benzamida; ácido 3- {8- [6- (3, 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- (8- [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2- ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin- 6 -il} -benzoico; ácido 3- [8- (4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] -bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6-2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; 1- (7- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2-b] piridazin- 6 -il } -3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona; metil éster del ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin- 6 - il } -benzamida; (3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -metanol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] - [6- (3-piperidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3- pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] -amina; [6- (3-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6-( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido N- {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo- [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidin-3 -il } -tereftalamico; ácido 1- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3 -carboxilico (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-1H-isoindol-5-il) -amida; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo- [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido 4- ( { 1- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo- [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidina-3-carbonil } -amino) -benzoico; ácido N-{l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo- [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidin-3-il} -tereftalamico; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-3-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzonitrilo; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-4-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (3-aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -[6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (4-ter-butil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol ; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] -{6- [3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [3- (2-morfolin-4 -il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; {6- [3- (2-Dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; {6- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3-(piperidin-4-ilaminometil) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; ácido 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico y 3- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil benzamida) . (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina.
La solicitud provee un método para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud provee el método anterior que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti- proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratamiento de diabetes o un agente para alteraciones de inmunodeficiencia .
La solicitud provee un método para tratamiento de una condición inflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud provee un método para tratamiento de artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud provee un método para el tratamiento de asma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud provee un método para tratamiento de una alteración inmune incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de trasplantes de órganos, xenotrasplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, alteraciones de tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud provee un método para tratamiento de una condición inflamatoria que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectivo de un compuesto anti-inflamatorio en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud un método para tratamiento de una alteración inmune que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectivo del compuesto de fórmula I, mezclado con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
La solicitud provee la composición farmacéutica, anterior que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes y un agente para tratar alteraciones de inmunodeficiencia .
La solicitud provee el uso del compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de alteraciones asociadas con Syk.
La solicitud provee el uso del compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de artritis reumatoide .
Un compuesto, método o composición como se describe en la presente.
Ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención son provistos en la siguiente tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen son provistos para permitir que aquellos experimentados en el arte entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. No deben ser considerados limitantes del alcance de la invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la misma.
En general, la nomenclatura usada en esta solicitud está basada en un sistema computarizado de el Instituto Beilstein AUTONOM™ v.4.0, o Struct=Name, una aplicación de CambridgeSoft®, para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Si hay discrepancia entre una estructura dada y el nombre dado a aquella estructura, la estructura ilustrada será predominante. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no es indicada con por ejemplo, líneas en negritas o discontinuas, se interpretará que la estructura o porción de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma.
La TABLA I ilustra ejemplos de compuestos de acuerdo con la Fórmula genérica I .
TABLA I.
Síntesis Esquemas Generales Esquemas Generales Representativos en la síntesis del núcleo de imidazopiridazina: Ruta 2 Composiciones Farmacéuticas y Administración Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de administración de dosificación oral y portadores. La administración oral puede estar en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando son administrados por otras rutas de administración incluyendo rutas de administración parenteral tópica continua (goteo intravenoso) , intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente que mejora la penetración) , bucal, nasal, inhalación y administración de supositorio, entre otras rutas de administración. La manera de administración preferida es en general oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, también como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales pueden ser colocados en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden consistir de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diario propuesto a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, como tabletas o cápsulas llenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Una preparación típica contendrá de alrededor de 5% a alrededor de 95% de compuesto o compuestos activos (peso/peso) . La "preparación" o "forma de dosificación" se propone que incluya tanto formulación sólidas como líquidas del compuesto activo y aquel de habilidad en el arte apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido objetivo y de la dosis deseada y parámetros farmacocinéticos .
El término "excipiente" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general segura, no tóxico y ni biológica ni de otra manera indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario también como uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos pero en general serán administrados en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos apropiados seleccionados con respecto a la ruta de administración propuesta y la práctica farmacéutica estándar.
"Aceptable farmacéuticamente" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y ni biológica ni de otra manera indeseable e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario también como uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal aceptable farmacéuticamente" de un ingrediente activo puede también conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable sobre el ingrediente activo el cual está ausente en la forma sin sal y puede aún afectar positivamente la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal aceptable farmacéuticamente" de un compuesto significa una sal que es aceptable farmacéuticamente y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) enzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido becensulfónico, ácido 4-clorobecensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido alcanfor sulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y los semejantes; o (2) sales formadas cuando un protón de ácido presente en el compuesto original ya sea es reemplazado por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion metal alcalino térreo, o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y los semejantes.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sacos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede consistir de una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En polvo, el portador en general es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el compuesto activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo en general es mezclado con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones apropiadas y compactado a la forma y tamaño deseados. Portadores apropiados incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y los semejantes. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, soluciones reguladoras del pH, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y los semejantes.
Las formulaciones liquidas son también apropiadas para administración oral e incluyen una formulación líquida que incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida que están diseñadas para ser convertidas a preparaciones en forma líquida brevemente antes del uso. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes , estabilizantes y agentes espesantes apropiados. Suspensiones acuosas pueden ser preparadas al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o recipientes multi-dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso.
Ejemplos de portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización de solución para constitución antes del uso con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como pomadas, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Las pomadas y cremas pueden por ejemplo ser formuladas con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y gelificantes apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contener uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen trocizcos que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido apropiado .
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao es primero fundida y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. Luego la mezcla homogénea fundida es vertida a moldes de tamaño conveniente, se permite que se enfríen y se solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizaciones que contienen además del ingrediente activo portadores tales como son conocidos en el arte como apropiados .
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomización. Las formulaciones pueden ser provistas en una sola dosis o en una forma múltiples dosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se obtiene por el paciente que administra un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de una atomización, esto se obtiene por ejemplo por medio de una bomba de atomización de dosificación.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración en aerosol, particularmente al sistema respiratorio e incluyendo administración intranasal . El compuesto en general tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco ( 5 ) mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido mediante medios conocidos en el arte, por ejemplo micronización. El ingrediente activo es provisto en un paquete presurizado con un propelente apropiado tal como clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, trielorofluorometaño o dicloro-tetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede también convenientemente contener un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula dosificada. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de un polvo anhidro, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, paquetes de gelatina o paquetes vesiculares de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimiento entéricos aptos para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de administración de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de administración son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistemas de administración transdérmica son frecuentemente anexados a un soporte sólido piel-adhesivo. El compuesto de interés puede también ser combinado con un agente mej orador de la penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de administración de liberación sostenida son insertados subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble a lípidos, por ejemplo hule de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido polilático .
Formulación apropiadas junto con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos son descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. . Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania . El técnico de formulación experimentado puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proveer numerosos formulaciones para una ruta de administración particular sin volver a las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para volverlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, se puede llevar a cabo fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), que están dentro de habilidad ordinaria de aquellos experimentados en el arte. También está dentro de la habilidad ordinaria del arte modificar la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de manejar la farmacocinética de los compuestos presentes para efecto benéfico máximo en pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. La dosificación puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y condición de salud general del paciente, otros medicamentos con los cuales el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y preferencias y experiencia del práctico médico involucrado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre alrededor de 0.01 a alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal por día debe ser apropiado en monoterapia y/o terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida es de entre alrededor de 0.1 y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0.1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y más preferido 1.0 y alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de alrededor de 7 mg a 0.7 g/día. La dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosificación o en dosificaciones divididas, comúnmente entre 1 y 5 dosificaciones por día. En general, el tratamiento es iniciado con dosificaciones más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación es incrementada por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual. Aquel de habilidad ordinaria en tratar enfermedades descritas en la presente será apto, sin experimentación indebida y dependiendo del conocimiento personal, experiencia y las revelaciones de esta solicitud, indagar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dados.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria de dosificación puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas empacadas y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, saco o trocizco mismo, o puede ser el número apropiado de estos en forma empacada.
Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para administración por varias rutas son formuladas como se muestra en las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" como se usa en las tablas significa uno o más de los compuestos de Fórmula I .
Composición para administración oral Los ingredientes son mezclados y surtidos a cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se aproximarla a una dosificación diaria total.
Composición para administración oral Los ingredientes son combinados y granulados utilizando un solvente tal como metanol. La formulación es luego secada y formada en tabletas (que contienen alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de formación de tabletas apropiada .
Composición para administración oral Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para administración oral.
Formulación parenteral El ingrediente activo es disuelto en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio es luego agregada con agitación para hacer la solución isotónica. La solución es concentrada al peso con el resto del agua para inyección, filtrada a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y empacada bajo condiciones estériles.
Formulación de Supositorio Los ingredientes son fundidos conjuntamente y mezclados en un baño de vapor y vertidos en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
Formulación Tópica Todos los ingredientes, excepto agua, son combinados y calentados a alrededor de 60 °C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60 °C es luego agregada con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y el agua es luego agregada c.b.p. a alrededor de 100 g.
Formulaciones de Atomización Nasal Varias suspensiones acuosas que contienen de alrededor de 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo son preparadas como formulaciones de atomización nasal . Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y los semejantes. Ácido clorhídrico puede ser agregado para ajustar el pH. Las formulaciones de atomización nasal pueden ser administradas vía una bomba dosificada por atomización nasal que administra comúnmente alrededor de 50-100 microlitros de formulación por activación. Un horario de dosificación típico es 2-4 atomizaciones cada 4-12 horas.
Indicaciones y Métodos de Tratamiento Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de cinasa, en particular inhibidores de SYK. Estos inhibidores pueden ser útiles para el tratamiento una o más enfermedades sensibles a inhibición de cinasa, incluyendo enfermedades sensibles a inhibición de SYK y/o inhibición de proliferación de célula B en mamíferos. Sin desear estar limitados a alguna teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con SYK da como resultado inhibición de la actividad de SYK y así en la utilidad farmacéutica de estos compuestos. Así, la invención incluye un método de tratamiento de un mamífero, por ejemplo un humano, que tiene una sensibilidad a enfermedad a inhibición de actividad de SYK y/o inhibición de proliferación de célula B, que comprende administrar al mamífero que tiene tal enfermedad, una cantidad efectiva de por lo menos una entidad química provista en la presente. Una concentración efectiva puede ser indagada experimentalmente, por ejemplo mediante ensayo de la concentración en la sangre del compuesto o teóricamente, al calcular la biodisponibilidad. Otras cinasas que pueden ser afectadas además de SYK incluyen pero no están limitadas a otras cinasas de tirosina y cinasas de serina/treonin .
Las cinasas juegan papales notables en rutas de señalización que controlan procesos celulares fundamentales tales como proliferación, diferenciación y muerte (apoptosis) . La actividad de cinasa anormal ha sido implicada en un amplio intervalo de enfermedades, incluyendo múltiples cánceres, enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias y reacciones inflamatorias agudas. El papel multifacético de las cinasas en rutas de señalización celular clave provee una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos que apuntan a las rutas de cinasas y rutas de señalización.
La solicitud provee un método para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee el método anterior, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o agente anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar alteraciones de inmunodeficiencia .
La solicitud provee un método para tratar una condición inflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee un método para el tratamiento de artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee un método para el tratamiento de asma que comprende administrar al paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud provee un método para el tratamiento de una alteración inmune incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de trasplantes de órganos, xeno transplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, alteraciones de tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y Leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee un método para el tratamiento de una condición inflamatoria que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-inflamatorio en combinación con el compuesto de Fórmula I .
La solicitud provee un método para el tratamiento de una alteración inmune que comprende co-administrar al paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de Fórmula I .
EJEMPLOS Abreviaturas Las abreviaturas usadas comúnmente incluyen: acetil (Ac) , azo-jbis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmosferas (Atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1' -binaf ilo (BINAP) , fcer- butoxicarbonilo (Boc) , di-ter-butil pirocarbonato o anhídrido de boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Número de Registro del Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil diimidazol (CDI) , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaitiinoazufre (DAST) , dibencilidenacetona (dba) , 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , 2 , 3 -Dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-benzoquinona (DDQ) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , di-iso-butilaluminiohidruro (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , N, N-dimetil acetamida (D A) , 4-N, N-dimetilaminopiridina (D AP) , N, N-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1 , 11 -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1,1' -£>is- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , 2-etoxi-l-etoxicarboni1-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , etil éster del ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-carboxílico (EEDQ) , éter dietílico (Et20) , etil isopropil éter (EtOiPr) , ácido O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato acético (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , iso-propanol (IPA) , cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCl) , hexametil disilazano (HMDS) , espectrometría de masas de cromatografía líquida (LCMS) , hexametil disilazano litio (LiHMDS) , ácido meta-cloroperoxi benzoico (m-CPBA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp) , MeS02- (mesil o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperoxi benzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms) , metil t-butil éter (MTBE) , metil tetrahidrofurano (MeTHF) , N-bromosuccinimida (NBS) , n-Butillitio (nBuLi) , N-carboxianhidrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , J\7-metilmorfolina ( MM) , iV-metilpirrolidona ( MP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicloro- ( (bis-difenilfosfin) ferrocenil) paladio(II) [Pd{dppf) Cl2) , acetato de paladio(II) (Pd(OAc)2), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , 1,2,3,4, 5-Pentafenil-l ' - (di- ter-butilfosfino) ferroceno (Q-Phos) , temperatura ambiente (temperatura ambiente, rt o RT) , sec-Butillitio (sBuLi) , ter-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , floruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf ) , ácido trifluoroacético (TFA) , 1,1'-bis-2 , 2,6, 6-tetrametilheptan-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa delgada (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluensulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , -Me-C6H4S02-o tosilo (Ts) y N-uretan-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario ( sec-) , terciario (ter-) y neo tienen su significado acostumbrado cuando son usados con una porción alquilo. (J. igaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Condiciones generales A no ser que se afirme de otra manera, todas las temperaturas incluyendo puntos de fusión (esto es, MP) están en grados celsius (°C) . Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente dar como resultado directamente la combinación de dos reactivos que son agregados inicialmente , esto es, pueden haber uno o más intermediarios que son producidos en la mezcla que conduce finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado. Las abreviaturas precedentes pueden ser usadas en las preparaciones y Ejemplos. Todos los nombres fueron generados utilizando Autonom o ChemDraw.
Las siguientes preparaciones y ejemplos son dados para permitir que aquellos experimentados en el arte entiendan más claramente y lleven a la práctica la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplos Preparativos Ejemplo 1 : Síntesis de clorhidrato de 6-Fenil-N- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina A una suspensión de 6-cloropiridazin-3-amina (30 g, 232 mmoles) , NaHC03 (39 g, 464 mmoles) y metanol (576 mi) se agregó Br2 (11.9 mi, 232 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada por 16 horas y luego filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 4- bromo-6-cloropiridazin-3-amina (31.5 g, 65 %) como uno sólido anaranjado claro. LC-MS: [M+H] +, 207.9,209.9, tR = 1.189 min .
Etapa 2 8-Bromo-6-cloroimidazo [1 , 2-b] iridazina Una solución de 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (15.7 g, 75.3 mmoles) , 2-cloro-l, 1-dietoxietano (13.9 g, 90.3 mmoles) y PTSA (17.2 g, 90.3 mmoles) en isopropanol (150 mi) fue calentada a 80°C por 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada in vacuo. La mezcla resultante fue tratada con una solución de NaHC03 saturada (300 mi), extraída con diclorometano (200 mi x 3), secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (17.2 g, 98 %) como un sólido anaranjado. LC-MS: [M+H]+, 231.9, 233.9, tR 1. 6min.
Etapa 3 6-Cloro-N- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b] piridazin-8-amina Una solución de 6- (trifluorometil) iridin-2 -amina (0.668 g, 4.12 mmoles) en DMF (5 mi) fue agregada NaH (0.10 g, 4.18 mmoles) y agitada por 0.5 horas. A la mezcla se agregó 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (0.38 g, 1.65 mmoles) bajo N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas y luego se agregaron 100 mi de agua y el precipitado fue recolectado mediante filtración y lavado con agua para dar 6-cloro-N- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-8-amina (0.513 g, 99 %) como un sólido café claro. LC- S: [M+H] +, 314.1 , tR = 1.738 min.
Etapa 4 Clorhidrato de 6-Fenil-W- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) midazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] iridazin-8-amina (157 mg, 0.5 mmoles) , ácido fenilborónico (92 mg, 0.75 mmoles), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.05 mmoles), X-phos (96 mg, 0.2 mmoles) y K2C03 (208 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el producto crudo (135 mg) que fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3mL/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm,- condiciones de gradiente: acetonitrilo 20 %/80 % de agua (0.1 % de TFA, v/v) inicialmente , procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido amarillo claro. La mezcla fue disuelta en metanol, luego se agregaron tres gotas de HCl concentrado y la mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar el producto final clorhidrato de 6-fenil-N- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (65 mg, 37 %) como sal de HCl. RMN XH (300 MHz , CD30D) : d 9.40 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.12 - 8.06 (m, 3H) , 7.61 - 7.56 {m, 4 h) , 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz) . LC-MS: 356, [M+H]+, tR = 1.822 min, HPLC : 100 % a 214nm, 99.96 % a 254nm, tR = 7.247min.
Ejemplo 2 : Síntesis de N- (5-Etilpiridin-2-il) -e-fenilimidazo G1.2-bTpiridazin-8-amina Etapa 1 6-Cloro-N- (5-etilpiridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina A una solución de 5-etilpiridin-2-amina (394 mg, 3.23 mmoles) en DMF (8 mi) fue agregado NaH (129 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 3.23 mmoles) bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente y agitada por otras 0.5 horas . A esta mezcla se agregó 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (0.3 g, 1.3 mmoles). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó una solución NHC1 saturada y la mezcla de reacción fue extraída con éter (200 mi) y lavada con agua (2 x 50 mi) , luego salmuera (2 x 50 mi) . Después de secado y filtración, fue concentrada para proveer 6-cloro-N-(5-etilpiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (785 mg, crudo) como un sólido amarillo que fue usado directamente sin purificación adicional. LC-MS: [M + 1] + = 274, tR =1.726 min.
Etapa 2 N- (5-Etilpiridin-2-il) -6-fenilimidazo G1.2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (5-etilpiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (329 mg, 1.21 mmoles) , 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2-fenil-1, 3 , 2-dioxaborolano (221 mg, 1.81 mmoles), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.121 mmoles), X-Phos (231 mg, 0.484 mmoles) y K2C03 (499 mg, 3.62 mmoles) en dioxano (40 mi) y H20 (10 mi) fue calentada a 110 °C por 20 horas bajo N2. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 5) para proveer N- (5-etilpiridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piri-dazin-8-amina (84 mg, 22 %) como un sólido amarillo. RMN ?? (300 MHz, CDC13) : d 8.69 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.24 (s, 1H) , 8.09 - 8.01 (ií¡, 3H) , 7.68 - 7.55 (m, 5H) , 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 2.75 (g, 2H, J = 7.8 Hz) , 1.37 (t, 3H, J = 7.8 Hz) . LC-MS: 316, [M+H]+, tR = 1.827 min, HPLC: 99.73 % a 214 nm, 99.88 % a 254 nm, tR = 3.262 min.
Ejemplo 3 : Síntesis de Clorhidrato de 6-fenil-N- (6- (piperidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b3piridazin-8-amina Etapa 1 6- (Piperidin-l-il) piridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2-amina (500 mg, 4.4 mmoles) , piperidina (1.4 mi, 14.1 mmoles) en agua (0.5 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 6- (piperidin-l-il) piridin-2-amina (740 mg, 94 %) como un aceite amarillo claro. LC-MS: [M+H]+, 178.1, tR = 0.974 min.
Etapa 2 6-Cloro-N- (6- (piperidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina A una solución de 6- (piperidin-l-il) iridin-2-amina (0.725 g, 4.12 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó NaH (0.11 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 4.18 mmoles) y la mezcla fue agitada por 0.5 horas. A esta mezcla se agregó 8-bromo-6-cloroimidazo [1 , 2-b] piridazina (0.384 g, 1.65 mmoles) bajo N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla resultante fue tratada con una solución de NH4C1 saturado (50 mi) , extraída con éter (80 mi) , secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 6-cloro-N- (6- (piperidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iri-dazin-8-amina (0.13 g, 24.1 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 329.0, 331.0 , tR = 1.912___min E-tapa 3 Clorhidrato de 6-fenil-J7- (6- (piperidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (piperidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (130 mg, 0.4 mmoles) , ácido fenilborónico (74 mg, 0.6 mmoles), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.04 mmoles), X-phos (76 mg, 0.16 mmoles) y K2C03 (166 mg, 1.2 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas baj o N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el producto crudo que fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % de acetonitrilo/60 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido blanco. Este fue disuelto en metanol y se agregaron tres gotas de HC1 concentrado. Después de 5 minutos, la mezcla fue concentrada in vacuo para dar el producto final (135 mg, 58.3 %) como una sal de HC1 R M XH (300 MHz , CDC13) : d 9.07 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.14 - 8.10 (m, 2H) , 7.97 - 7.94 (m, 1H) , 7.65 - 7.61 {m, 3H) , 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.78 - 3.74 (m, 4 h) , 2.02 - 3.00 (m, 4 h) , 1.85 - 1.83 (m, 2H) . LC-MS: 371, [M+H]+, tR = 2.016 min, HPLC: 100 % a 214nm, 100 % a 254nm, tR = 7.5 min.
Ejemplo 4: Síntesis de Clorhidrato de e-fenil-N- (6- (pirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6-Cloro-lff- (6-fluoropiridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8- A una solución de 6-fluoropiridin-2 -amina (1.12 g, 10 mmoles) en DMF (16 mi) se agregó NaH (0.24 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 10 mmoles) y la mezcla fue agitada por 0.5 horas. A la mezcla se agregó 6-cloro-N- (6-fluoropiridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8 -amina (0.93 g, 4 mmoles) bajo N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas, luego repartida entre 45 mi de solución de NH4C1 saturada y 45 mi de éter. La capa orgánica fue lavada con agua (30 mi x 3) y solución de NaCl saturada (30 mi x 3), secada sobre Na2S04, concentrada in vacuo y purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 6-cloro-N- (6-fluoropiridin-2 -il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (1.04 g, 99 %) como un sólido café claro. LC-MS: [M+H] +, 264.1, 266.2, tR = 1.601min.
Etapa 2 6-Cloro-N- (6- (pirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1,2-b]piridazin-8-amina Una suspensión de 6-cloro-N- (6-fluoropiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (132 mg, 0.5 mmoles) y pirrolidina (54 mg, 0.75 mmoles) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 200 : 1) para dar 6-cloro-N- (6- (pirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-8-amina (29 mg, 18 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: [M+H]+, 315.0, tR = 1.837min.
Etapa 3 Clorhidrato de 6-fenil-y- (6- (pirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (pirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-8 -amina (52 mg, 0.17 mmoles) , ácido fenilborónico (31 mg, 0.25 mmoles), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.017 mmoles), X-phos (32 mg, 0.067 mmoles) y K2C03 (69 mg, 0.5 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 180 : 1) para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El sólido fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 mi/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % de acetonitrilo/60 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido amarillo claro. Este fue disuelto en metanol y se agregaron tres gotas de HC1 concentrado. La mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar el producto final clorhidrato de 6-fenil-N- (6- (pirrolidin-1-il) piridin-2 -il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (46 mg, 78 %) como una sal de HC1 R M H (300 MHz , CD3OD) : d 8.81 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.04 - 7.96 {m, 3H) , 7.56 - 7.50 {m, 4 h) , 6.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.54 - 3.49 (m, 4 h) , 2.08 - 2.03 (in, 4 h) . LC-MS: [M+H]+, 357.1, tR = 1.912 min, HPLC: 95.34 % a 214nm, 99.67 % a 254nm, tR = 7.083min.
Ejemplo 5 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimi-dazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6-Cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una suspensión de 6-cloro-N- (6-fluoropiridin-2-il) imidazo ti, 2-b] piridazin-8-amina (132 mg, 0.5 mmoles) y 2-metilpirrolidina (64 mg, 0.75 mmoles) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 200 : 1) para dar 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (105 mg, 63.8 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H] +, 329.1, tR = 2.019min.
Etapa 2 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo-[1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (180 mg, 0.55 mmoles) , ácido fenilborónico (102 mg, 0.83 mmoles) , Pd2(dba)3 (33 mg, 0.056 mmoles), X-phos (105 mg, 0.22 mmoles) y K2C03 (226 mg, 1.63 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100°C con agitación por 4 horas bajo N2. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 180 : 1) para dar el crudo producto. Este fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % de acetonitrilo/60 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido amarillo claro. Este fue disuelto en metanol y se agregaron tres gotas de HC1 concentrado. La mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar un sólido amarillo claro (80 mg, 40 ) como una sal de HC1 RNM ¾ (300 MHz , CD30D) : d 8.87 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J =2.4 Hz) , 8.10 (d, 1H, J =1.8 Hz) , 8.01 - 7.98 (m, 2H) , 7.60 - 7.53 (m, 4 h) , 6.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.28 - 4.24 (m, 1H) , 3.67 - 3.47 (m, 2H) , 2.20 - 1.80 (m, 4 h) , 1.20 (d, 1H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 371, tR = 1.97min, HPLC: 97.57 % a 214nm, 99.43 % a 254nm, tR = 7.473min.
Ejemplo 6: Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (1- e-c-butil-lH-pirazol-3-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 1-te.c-but:il-lH-pirazol-3-amina Una mezcla de ter-bu ilhidrazina (2.4 g, 27 mmoles) , 2-cloroacrilonitrilo (2.9 g, 33 mmoles), NaOAc (3.17 g, 38 mmoles) y etanol (30 mi) fue calentada a 80 °C con agitación por 12 horas. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue tratada con solución de NaHC03 saturada (200 mi) y extraída con acetato de etilo (200 mi x 3) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre NaS04, concentradas in vacuo, purificadas mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 2 : 1 a 1 : 2) para dar 1- ter-butil-lH-pirazol-3-amina (1.39 g, 37 %) como un aceite café. LC-MS : [M+H]+, 140.2, tR = 0.696min.
Etapa 2 N- (6- (l-ter-butil-lH-pirazol-3-il)piridin-2-il) -6-cloroimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina A una solución de 1- ter-butil-lH-pirazol-3-amina (0.348 g, 2.5 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó NaH (0.060 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 2.5 mmoles) y la mezcla fue agitada por 0.5 horas. A esta mezcla se agregó 8 -bromo- 6-cloroimidazo [1, 2-b] iridazina (0.233 g, 1 mmoles) bajo N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas, luego repartida entre 15 mi de MH4C1 saturado, acuoso y 15 mi de éter. La capa orgánica fue lavada con agua (10 mi x 3) y NaCl acuosa saturada (10 mi x 3) , secada sobre NaS04, concentrada in vacuo, purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar N- (6- (1- ter-butil-lH-pirazol-3-il) iridin-2-il) -6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.168 g, 23 %) como un sólido café claro. LC-MS : [M+H]+, 291.1, tR = 1.648 min.
Etapa 3 Clorhidrato de N- (6- (1-ter-butil-lH-pirazol-3-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Una mezcla de N- (6- (1- ter-butil-lH-pirazol-3-il) piridin-2-il) -6-cloroimidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (168 mg, 0.58 turnóles) , ácido fenilborónico (105 mg, 0.86 mmoles) , Pd2(dba)3 (34 mg, 0.06 mmoles), X-phos (114 mg, 0.24 mmoles) y K2C03 (240 mg, 1.74 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, CH2C12 : MeOH = 180 : 1) para dar el producto crudo. Este sólido fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido blanco. Este fue disuelto en metanol y se agregaron tres gotas de HC1 concentrado. La mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar el producto final clorhidrato de N- (6- (1- ter-butil-lH-pirazol-3-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (72 mg, 39 %) como una sal de HC1 R M XH (300 MHz, DMSO) : d 10.26 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.32 (s, 1H) , 7.83 - 7.79 (m, 2H) , 7.56 - 7.51 (m, 4 h) , 6.62 (s, 1H) , 6.39 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 1.61 (s, 9H) . LC-MS: [M+H]+, 333, tR = 1.648 min, HPLC: 98.3 % a 214nm, 99.29 % a 254nm, tR = 6.1 min.
Ejemplo 7: Síntesis de 8- (2 , 2-dimetilpirrolidin-l-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piri-dazina Etapa 1 6-Cloro-8- (2 ,2-dimetilpirrolidin-l-il) imidazo [1 , 2-b]piri-dazina A una solución de 2, 2-dimetilpirrolidina (0.248 g, 2.5 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó NaH (0.060g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 2.5 mmoles) y agitada por 0.5 horas. A esta mezcla se agregó 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2 -b] piridazina (0.233g, 1 mmoles) bajo N2. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Luego fue repartida entre 15 mi de solución saturada de NH4C1 y 15 mi de éter. La capa orgánica fue lavada con agua (10 mi x 3) y solución saturada de NaCl (10 mi x 3) , secada sobre NaS04, concentrada in vacuo y purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 6-cloro-8- (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) imidazo [1, 2-b] piridazina (0.140 g, 22 %) como un sólido café claro. LC-MS: [M+H]+, 251.1, tR = 1.698min.
Etapa 2 8- (2 , 2-dimetilpirrolidin-l-il) -6-fenilimidazo [1,2-b]piridazina Una mezcla de 6-cloro-8- (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) imidazo [1, 2-b] iridazina (140 mg, 0.56 mmoles) , ácido fenilborónico (103 mg, 0.84 mmoles), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.06 mmoles), X-phos (114 mg, 0.24 mmoles) y K2C03 (235 mg, 1.70 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 200 : 1) para dar 8- (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (65 mg, 40 %) como un sólido amarillo claro. R (300 MHz, DMSO) : d 7.91 - 7.87 (m, 3H) , 7.53 - 7.49 (m, 4 h) , 6.54 (s, 1H) , 4.43 - 4.40 (m, 1H) , 2.08 - 2.06 (m, 4 h) , 1.70 (s, 6H) . LC-MS: [M+H]+, 293, tR = 1.76 min, HPLC : 95 % a 214nm, 95.55 % a 254nm, tR = 3.943 min.
Ejemplo 8: Síntesis de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- [1 ,2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo A una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina (5 g, 38.6 mmoles) , 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (15.2 g, 58 mmoles), Pd2(dba)3 (2.22 g, 3.86 mmoles), X-phos (7.35 g, 15.44 mmoles) y Na2C03 (12.3 g, 115.8 mmoles) en dioxano (150 mi) y agua (15 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 6 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) para dar 3- (6-aminopiridazin-3-il) benzoato de metilo (7.4 g, 84 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 230.1, tR = 1.111 min.
Etapa 2 3- (6-amino-5-bromopiridazin-3-il) benzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 150 mi se colocó 3- (6-aminopiridazin-3 -il) benzoato de metilo (2.29 g, 10 mmoles) , NaHC03 (1.68 g, 20 mmoles) y metanol (40 mi). A esta suspensión se agregó Br2 (1.6 g, 10 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada por 16 horas, luego filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 3- (6-amino-5-bromopiridazin-3-il) benzoato de metilo (1.2 g, 39 %) como un sólido anaranjado claro. LC-MS : [ +H]+, 308.0, tR = 1.377 min.
Etapa 3 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo Una solución de 3- (6-amino-5-bromopiridazin-3- iDbenzoato de metilo (1 g, 3.25 inmoles) , 2-cloro-l,l-dietoxietano (0.6 g, 3.9 mmoles) , PTSA (0.62 g, 3.9 mmoles) en isopropanol (10 mi) fue calentada a 80 °C por 40 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada in vacuo. La mezcla resultante fue tratada con una solución de NaHC03 saturada (50 mi) , extraída con diclorometano (50 mi x 3) , secada sobre Na2S04/ filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6- il) benzoato de metilo (0.6 g, 56 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 332.0, 333.9, tR = 1.520 min.
Etapa 4 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo-[1 , 2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6-iDbenzoato de metilo (288 mg, 0.87 mmoles) , 6-(2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2 -amina (230 mg, 1.3 mmoles), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.087 mmoles), BINAP (217 mg, 0.348 mmoles), Cs2C03 (851 mg, 2.61 mmoles) y dioxano (20 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 100 : 1) para dar el 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (240 mg, 64 %) como un sólido amarillo. R M 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.72 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.19 - 8.08 (m, 3H) , 7.92 (s, 1H) , 7.59 - 7.54 (m, 2H) , 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.27 - 4.23 (in , 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.69 - 3.63 {m, 1H) , 3.53 -3.43 (m, 1H) , 2.15 - 1.99 (m, 3H) , 1.99 {brs, 1H) , 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 2.055min, HPLC: 96.86 % a 214nm, 96.95 % a 254nm, tR = 3.763 min.
Ejemplo 9 : Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)benzoico A una solución de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (210 mg, 0.49 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (10 mi) se agregó NaOH (150 mg, 3.75 mmoles), La mezcla fue calentada a 40°C con agitación por 2 horas. La solución fue concentrada in vacuo, lavada con diclorometano (10 mi x 3) , luego se agregó agua adicional (10 mi) y esta solución fue ajustada a pH = 4 mediante adición de HCl concentrado. El sólido formado fue filtrado para dar el ácido 3- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1,2- b] piridazin-6-il) benzoico (0.160 g, 78 %) como un sólido amarillo claro. R M XH (300 MHz, D SO) : d 13.25 (s, 1H) , 9.74 (S, 1H) , 8.85 (S, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.26 - 8.08 (m, 3H) , 7.72 - 7.67 {m, 2H) , 7.53 - 7.44 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.25 - 4.21 (m, 1H) , 3.62 - 3.57 (m, 1H) , 2.13 - 1.98 (m, 3H) , 1.70 - 1.68 (m, 2H) , 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS : [M+H]+, 415, tR = 1.68min, HPLC: 98.2 % a 214nm, 98.37 % a 254nm, tR = 6.21 min.
E emplo 10 : Síntesis del ácido 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- Etapa 1 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzamido) benzoato de tejr-butilo Una mezcla de ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (49 mg, 0.12 mmoles) , 4 -aminobenzoato de ter-butilo (23 mg, 0.12 mmoles), EDCI (92 mg, 0.48 mmoles), N-metil-imidazol (40 mg, 0.48 mmoles) y diclorometano (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas . La solución fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 40 : 1 ~ 100:1) para dar el 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6-il) benzamido) benzoato de ter-butilo (43 mg, 61 %) como un aceite amarillo.
[M+H]+, 590.2, tR = 2.283min.
Etapa 2 Ácido 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzamido) benzoico A una solución de 1 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1,2 -b] piridazin- 6-il) benzamido) -benzoato de ter-butilo (39 mg, 0.12 mmoles) en diclorometano (3 mi) se agregó TFA (3 mi) . La solución fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas . La solución fue concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 1 : 1) para dar el ácido 4-(3-(8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamido) benzoico (30 mg, 85 %) como un sólido amarillo. R M ¾ (300 MHz, DMSO) : d 8.95 (S, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.02 - 7.99 (m, 3H) , 7.90 - 7.80 (m, 4 h) , 7.59 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.38 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz) , 6.03 (d, 1 H, J = 8.1 Hz) , 4.05 - 3.97 {m, 1H) , 3.37 (s, 1H) , 3.19 - 3.17 (m, 1H) , 1.80 - 1.71 (m, 3H) , 1.44 (brs, 1H) , 0.92 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 534, tR = 1.660 min, HPLC: 96.17 % a 214nm, 96.09 % a 254nm, tR = 4.541 min.
Ejemplo 11: Síntesis de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de sodio Una solución de NaOH en agua (0.05 mol/L, 1.2 mi) fue agregada al ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) enzoico (25 mg, 0.06 mmoles) y la mezcla fue agitada hasta que el sólido estaba completamente disuelto. La solución fue concentrada in vacuo para dar el 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) benzoato de sodio (20 mg, 76 %) como un sólido blanco. RNM 1H (300 MHz , D20) : d 7.98 - 7.77 (m, 2H) , 7.55 - 7.38 (m, 2H) , 7.26 - 7.05 (m, 3H) , 6.80 (brs, 1H) , 5.50 (brs, 1H) , 5.41 - 5.33 (m, 1H) , 3.39 (brs, 1H) , 2.91 (brs, 1H) , 2.63 (brs, 1H) , 1.58 - 1.30 (m, 4 h) , 0.60 (s, 3H) .
Ejemplo 12 : Síntesis de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- [1 , 2-bjpiridazin-6-il)benzamida Una mezcla del ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (50 mg, 0.12 mmoles) , cloruro de amonio (25 mg, 1.44 mmoles) , EDCI (36 mg, 0.18 mmoles), HOBT (24 mg, 0.18 mmoles) en diclorometano (3 mi), DMF (0.5 mi) y Et3N (27 mg, 0.24 mmoles) fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La solución fue concentrada in vacuo, lavada con agua (10 mi x 3) , purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) para dar 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] pirida-zin-6-il) benzamida (24 mg, 48 %) como un aceite amarillo. RNM ¾ (300 MHz, DMSO) : d 9.67 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.13 - 7.99 (m, 3H) , 7.68 - 7.59 (m, 2H) , 7.49 - 7.42 {m, 2H) , 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.25 - 4.21 (m, 1H) , 3.60 - 3.57 (m, 1H) , 3.44 - 3.38 (m, 1H) , 2.06 - 1.95 (m, 3H) , 1.67 (s, 1H) , 1.08 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.633 min, HPLC : 98.33 % a 214nm, 97.74 % a 254nm, tR = 5.64 min.
Ejemplo 13: Síntesis de N- (6- (2-metilpiperidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 ,2-b] iridazin-8-amina Etapa 1 6-fenilpiridazin-3-amina Una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina (2 g, 15.4 mmoles) , ácido fenilborónico (2.83 g, 23.2 mmoles) , Pd2(dba)3 (0.89 g, 1.6 mmoles), X-phos (2.94 g, 6.2 mmoles) y Na2C03 (4.91 g, 46.3 mmoles) en dioxano (50 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 6 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) para dar 6-fenilpiridazin-3-amina (2.06 g, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 172.1, tR = 1.04min.
Etapa 2 4-bromo-6-fenilpiridazin-3-amina En un matraz de fondo redondo de 150 mi se colocó 6-fenilpiridazin-3 -amina (2.5 g, 14.5 mmoles) , NaHC03 (2.44 g, 29 mmoles) y metanol (50 mi) luego a esta suspensión se agregó Br2 (2.317 g, 14.5 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada por 16 horas, luego filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 4-bromo-6-fenilpiridazin-3 -amina (1.2 g, 33 %) como un sólido anaranjado claro. LC-MS: [M+H] , 250.0, tR = 1.487min.
Etapa 3 8-bromo-6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazina Una solución de 4-bromo-6-fenilpiridazin-3-amina (1.2 g, 4.8 mmoles) , 2-cloro-l, 1-dietoxietano (0.884 g, 5.74 mmoles) , PTSA (1.09 g, 5.74 mmoles) en isopropanol (25 mi) fue calentada a 80 °C por 40 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada in vacuo. La mezcla resultante fue tratada con una solución NaHC03 saturada (50 mi) , extraída con diclorometano (50 mi x 3) , secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (0.6 g, 46 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H] +, 274.0, tR = 1.541min.
Etapa 4 6- (2-metilpiperidin-1-il) iridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2-amina (448 mg, 4 mmoles) y 2-metilpiperidina (596 mg, 6 mmoles) en agua (0.5 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo 10 : 1) para dar 6- (2- metilpiperidin-l-il) piridin-2-amina (376 mg, 49 %) como un aceite café. LC-MS: [M+H]+, 192.2, tR = 1.266min.
Etapa 5 N- (6- (2-metilpiperidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 ,2- b] piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (125 mg, 0.46 mmoles) , 6- (2-metilpiperidin-l-il)piridin-2-amina (144 mg, 0.75 mmoles), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.05 mmoles), BINAP (125 mg, 0.2 mmoles), Cs2C03 (489 mg, 1.5 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. La solución fue removida in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar el producto crudo que fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 miti; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido amarillo claro. Este fue disuelto en metanol, se agregaron tres gotas de HC1 concentrado y la mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar N- (6- (2-metilpiperidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin- 8 -amina (18 mg, 10 %) como una sal de HC1 RNM H (300 MHz, CD30D) : d 8.99 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.05 - 7.98 (m, 3H) , 7.60 (brs, 3H) , 7.46 - 7.28 (m, 2H) , 4.12 {brs, 1H) , 3.92 - 3.81 (m, 1H) , 3.65 -3.56 (m, 1H) , 2.07 - 1.66 (m, 6H) , 1.17 (d, 3H, J = 5.7Hz). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.081 min, HPLC: 99.49 % a 214nm, 99.48 % a 254nm, tR = 3.588 min.
Ejemplo 14: Síntesis de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-il) benzoato de metilo Una mezcla de 6-cloropiridazin-3 -amina (3.24 g, 25 mmoles) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (9.8 g, 37.4 mmoles), Pd2(dba)3 (0.72 g, 1.25 mmoles), X-phos (1.19 g, 2.5 mmoles) y Na2C03 (7.95 g, 75 mmoles) en dioxano (150 mi) y agua (15 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 4 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH 20 : 1) para dar el 4- (6-aminopiridazin-3-il) benzoato de metilo (2.8 g, 48 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 230.1, tR = 1.213min.
Etapa 2 4- (6-amino-5-bromopiridazin-3-il) benzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 250 mi se colocó el 4- ( 6 -aminopiridazin-3 -il) benzoato de metilo (2.8 g, 12.2 mmoles) , NaHC03 (2.05 g, 22.4 mmoles) y metanol (100 mi) y a esta suspensión se agregó Br2 (1.95 g, 12.2 mmoles) gota a gota durante alrededor de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada por 16 horas, luego filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 2 : 1) para dar el 4 - (6-amino-5-bromopiridazin-3 -il) enzoato de metilo (1.64 g, 43.6 %) como un sólido anaranjado claro. LC-MS: [M+H]+, 309.9, tR = 1.397min.
Etapa 3 4- (8-bromoimidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoato de metilo Una solución de 4- (6-amino-5-bromopiridazin-3 -il)benzoato de metilo (1.64 g, 5.32 mmoles) , 2-cloro-l,l-dietoxietano (0.984 g, 6.39 mmoles) y PTSA (1.215 g, 6.39 mmoles) en isopropanol (50 mi) fue calentada a 80°C por 40 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada in vacuo. La mezcla resultante fue tratada con una solución de NaHC03 saturada (50 mi) , extraída con diclorometano (50 mi x 3) , secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, petróleo éter: acetato de etilo = 3:1) para dar el 4- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6-il)benzoato de metilo (640 mg, 36 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 333.9, tR = 1.637min.
Etapa 4 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo-[1, 2-b] iridazin-6-il) benzoato de metilo Una mezcla de 4- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6 -iUbenzoato de metilo (208 mg, 0.63 mmoles) , 6-(2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2 -amina (168 mg, 0.95 mmoles), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.063 mmoles), BINAP (157 mg, 0.252 mmoles), Cs2C03 (616 mg, 1.89 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : eOH = 30 : 1) para dar el 4 - (8 - (6 - (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (120 mg, 45 %) como un sólido amarillo. RNM ¾ (300 MHz, CD30D) : d 8.81 (s, 1H) , 8.09 - 7.98 (m, 5H) , 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.42 (t, 1H, J = 8.4 Hz ), 6.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.29 - 4. 21 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.62 - 3.58 (m, 1H) , 3.43 - 3.40 (m, 1H) , 2.16 -2.12 (in, 3H) , 1.78 - 75 {m, 1H) , 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz) .
LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.989 min, HPLC: 94.6 % a 214nm, 96.8 % a 25411m, tR = 5.255 min.
Ejemplo 15 : Síntesis de Ácido 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) - imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico A una solución de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il) benzoato de metilo (220 mg, 0.51 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (9 mi) se agregó NaOH (200 mg, 5 mmoles) , luego la mezcla fue calentada a 40°C con agitación por 4 horas. La solución fue concentrada a aproximadamente 10 mi in vacuo y lavada con diclorometano (10 mi x 3) . Se agregó agua (10 mi) y la solución fue ajustada a pH = 4 mediante la adición de HC1 concentrado. El sólido formado fue filtrado para dar el ácido 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo- [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (0.185 g, 87 %) como un sólido amarillo claro. RNM ?? (300 MHz , DMSO) : d 9.72 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.09 - 8.02 {m, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 - 4.20 (m, 1H) , 3.58 - 3.56 (m, 2H) , 2.08 - 1.97 (m, 3H) , 1.68 (s, 1H) , 1.12 (d, 1H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.652 min, HPLC: 98.19 % a 214nm, 97.87 % a 254nm, tR = 5.967 min.
Ejemplo 16: Síntesis de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- [1 ,2-b]piridazin-6-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) benzamida Una mezcla del ácido 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (41 mg, 0.1 mmoles) , 2- (piridin-4-il) etanamina (15 mg, 0.12 mmoles), EDCI (77 mg, 0.4 mmoles), N-metil-imidazol (33 mg, 0.4 mmoles), diclorometano (3 mi) y DMF (0.5 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La solución fue concentrada in vacuo, titulada con agua (10 mi x 3) y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 30 : 1) para dar 4- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b]piri- dazin-6-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) benzamida (12 mg, 24 %) como un aceite amarillo. R M XH (300 MHz , DMSO) : d 9.68 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.74 - 8.70 (m, 1H) , 8.49 - 8.47 (m, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 8.03 - 7.95 (m, 4 h) , 7.68 (s, 1H) , 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.30 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.25 - 4.21 (jn, 1H) , 3.61 - 3.56 (m, 2H) , 3.47 - 3.40 (m, 2H) , 2.92 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.11 - 1.99 (m, 3H) , 1.71 (s, 1H) , 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz) . LC-MS: [ +H]+, 519, tR = 1.333 min, HPLC: 100 % a 214nm, 100 % a 254nm, tR = 5.008 min.
Una mezcla del ácido 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2 -ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (45 mg, 0.11 mmoles) , amoníaco 0.5 M en solución de dioxano (23 mg, 1.3 mmoles) , EDCI (32 mg, 0.163 mmoles) y HOBt (22 mg, 0.163 mmoles) en diclorometano (3 ml) , DMF (0.5 mi) y Et3N (22 mg, 0.22 mmoles) fue agitada a temperatura ambiente, por 16 horas. La solución fue concentrada in vacuo, lavada con agua (10 ml x 3) y purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 30 : 1) para dar 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo- [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamida (13 mg, 29 %) como un aceite amarillo. R M 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.68 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.44 (S, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.12 - 7.99 (m, 5H) , 7.68 (s, 1H) , 7.48 - 7.43 (m, 2H) , 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.26 - 4.21 (m, 1H) , 3.58 - 3.40 (m, 2H) , 2.09 - 2.00 (m, 3H) , 1.74 - 1.70 (m, 1H) , 1.15 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.547 min, HPLC: 99.34 % a 214nm, 99.33 % a 254nm, tR = 5.357 min.
Ejemplo 18: Síntesis de 6- (Benzo[d] [1 , 3] dioxol-5-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-lV- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (66 mg, 0.2 mmoles) , ácido benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilborónico (60 mg, 0.24 mmoles) , Pd2(dba)3 (12 mg, 0.02 mmoles), X-phos (39 mg, 0.08 mmoles) y Na2C03 (64 mg, 0.6 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) fue calentada a 100°C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) para dar el producto el crudo como un aceite amarillo, que fue luego purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 6-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piri-din-2-11) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (62 mg, 75 %) como un sólido amarillo. R M 2? (300 MHz, DMSO) : d 9.58 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.44 - 7.39 {m, 3H) , 7.06 - 7.04 (m, 1H) , 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.11 (s, 2H) , 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.27 - 4.20 {m, 1H) , 3.58 -3.53 (m, 1H) , 3.41 - 3.36 (m, 1H) , 2.07 - 1.99 (m, 3H) , 1.71 - 1.68 (m, 2H) , 1.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz) . LC- S: [M+H]+, 415, tR = 1.965 min, HPLC: 99.31 % a 214nm, 99.64 % a 254nm, tR = 6.821 min.
Ejemplo 19: Síntesis de 6- (lH-indazol-6-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-W- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (120 mg, 0.365 mmoles) , 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (134 mg, 0.547 mmoles), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.037 mmoles), X-p os (70 mg, 0.146 mmoles) y Na2C03 (117 mg, 1.1 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada primero mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) y luego otra vez (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 6- (lH-indazol-6-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8 -amina (37 mg, 25 %) como un sólido amarillo. R M XH (300 MHz, DMSO) : d 13.31 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.69 - 7.67 (m, 2H) , 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.21 (brs, 1H) , 3.58 {brs, 1H) , 3.45 - 3.38 {m, 1H) , 2.06 - 1.97 ( , 3H) , 1.69 (£rs, 1H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [ +H]+, 411, tR = 1.672 min, HPLC : 95.88 % a 214nm, 98.36 % a 254nm, tR = 5.913 min.
Ejemplo 20 : Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) - imidazo[l,2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6- il) benzoato de metilo (200 mg, 0.6 mmoles) , (1- (6- aminopiridin-2-il) pirrolidin-2-il) metanol (176 mg, 0.9 mmoles), Pd2 (dba) 3 (36 mg, 0.06 mmoles), BINAP (152 mg, 0.24 mmoles), Cs2C03 (592 mg, 1.8 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH = 20 : 1) para dar el 3- (8- (6- (2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2- b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (185 mg, 69 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H] +, 223.2, [2M+H]+, 445.2, tR = 1.737min.
Etapa 2 ácido 3- (8- (6- (2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico A una solución de 3- (8- (6- (2- (hidroximetil) irrolidin- l-il) piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (185 mg, 0.416 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (4.5 mi) se agregó NaOH (167 mg, 4.16 mmoles), luego la mezcla fue calentada a 40°C con agitación por 4 horas. La solución fue concentrada in vacuo, luego se agregó agua (10 mi) y la solución fue lavada con diclorometano (10 mi x 3) . La capa acuosa fue ajustada a pH = 4 mediante la adición de HC1 concentrado. El sólido formado fue filtrado para dar el ácido 3- (8- (6- (2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (0.096 g, 54 %) como un sólido amarillo. R M XH (300 MHz , DMSO) : d 10.84 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 8.13 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz),6.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.96 (¿>rs, 2H) , 3.61 {brs, 1H) , 3.46 - 3.37 (m, 2H) , 2.07 - 1.95 (m, 4 h) . LC-MS: [M+H]+, 431, tR = 1.459 min, HPLC: 99.27 % a 214nm, 99.49 % a 254nm, tR = 5.08 min.
Ejemplo 21: Síntesis de (R)-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenil-imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 (R) -6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2-amina (448 mg, 4 mmoles) y ( R) -2-metilpirrolidina (511 mg, 6 mmoles) en agua (0.5 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar (R) -6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (581 mg, 82 %) como un aceite amarillo claro. LC-MS: [ +H]+, 178.2, tR = 1.049 min.
Etapa 2 (R) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] iridazina (166 mg, 0.6 mmoles) , (R) -6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (160 mg, 0.9 mmoles), Pd2 (dba) 3 (36 mg, 0.06 mmoles), BINAP (152 mg, 0.24 mmoles), Cs2C03 (593 mg, 1.8 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar (R) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (78 mg, 35 %) como un sólido blanco. RN XH (300 MHz, DMSO) : d 8.76 (s, 1H) , 7.95 -7.87 (m, 3H) , 7.55 - 7.35 (m, 5H) , 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.22 - 4.18 (in, 1H) , 3.57 - 3.53 (m, 1H) , 3.41 - 3.36 (m, 1H) , 2.09 - 1.98 (m, 3H) , 1.72 (brs, 1H) , 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 371, tR = 1.994 min, HPLC: 99.27 % a 214nm, 99.26 % a 254nm, tR = 4.72 min.
E emplo 22 : Síntesis del clorhidrato de ácido (R) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il)piridin-2-ilamino) imidazo[l ,2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de (B.) -metilo il)benzoato de metilo (200 mg, 0.6 mmoles) , (R)-6-(2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (160 mg, 0.9 mmoles), Pd2(dba)3 (36 mg, 0.06 mmoles), BINAP (152 mg, 0.24 mmoles), Cs2C03 (592 mg, 1.8 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo ¡acetato de etilo = 3:1) para dar el 3-(8-(6-(2- metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2- b] piridazin-6-il) benzoato de (R) -metilo (110 mg, 43 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 429.1, tR = 2.064min.
Etapa 2 Clorhidrato del ácido (R) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico A una solución agitada del 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de (R) -metilo (78 mg, 0.18 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) se agregó NaOH (72 mg, 1.8 mmoles), luego la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 4 horas, la solución fue concentrada in vacuo. Se agregó agua (5 mi) al residuo y la mezcla fue lavada con diclorometano (5 mi x 3) . La capa acuosa fue ajustada a pH = 4 mediante la adición de HC1 concentrado. El sólido formado fue recolectado con filtración. El sólido fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un sólido amarillo claro. Este fue disuelto en metanol y se agregaron tres gotas de HCl concentrado. La mezcla fue agitada por 5 minutos, luego concentrada in vacuo para dar el producto final clorhidrato del ácido (R) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (0.035 g, 46 %) como un sólido amarillo. R M XH (300 MHz , CD30D) : d 8.81 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 8.58 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 - 8.16 {m, 3H) , 7.67 - 7.58 (ffl, 2H) , 6.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.24 (m, 1H) , 3.68 - 3.63 {m, 1H) , 3.57 - 3.48 (m, 1H) , 2.21 - 2.07 {m, 3H) , 1.83 - 1.79 (in, 1H) , 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.625 min, HPLC: 100 % a 214nm, 100 % a 254nm, tR = 6.27 min.
Ejemplo 23: Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b3piridazin-6-il) benzoico Se agregó bencilamina (2.5 mi, 22.3 mmoles) gota a gota a 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-2 , -diona helada (2.5 g, 22.3 mmoles) luego la mezcla fue calentada a 170 °C con agitación por 1.5 horas . Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla resultante fue cristalizada de isopropanol para dar 3 -bencil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona (3.72 g, 83 %) como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+, 202.1, tR = 1.478min.
Etapa 2 3-bencil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Red-Al (70 % en tolueno) (24 g, 83.2 mmoles) fue disuelto en éter absoluto (100 mi) y enfriado a 0°C bajo N2; luego se agregó 3 -bencil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-2 , 4-diona (3.72 g, 18.5 mmoles) . La mezcla fue agitada a 0°C por 30 minutos, luego agitada bajo reflujo por 4 horas. Se agregó agua (50 mi) a la solución enfriada y la mezcla fue filtrada a través de celite. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04, concentrada in vacuo para dar 3 -bencil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano (3.0 g, 94 %) como un aceite rojo claro. LC-MS: [M+H]+, 174.2, tR = 0.546min.
Etapa 3 Clorhidrato de 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Una mezcla de 3-bencil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (3.0 g, 17.3 mmoles), Pd(OH)2 (150 mg, 1.1 mmoles) y metanol (25 mi) fue agitada a temperatura ambiente bajo presión de 4 atmósferas de H2 por 24 horas. La solución fue filtrada y a la capa orgánica se burbujeó gas de HCl hasta que se alcanzó un pH = 4. La solución fue concentrada in vacuo, el residuo resultante fue lavado con diclorometano (10 mi x 2) y secado para dar el clorhidrato de 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (1.83 g, 88 %) como un sólido blanco. LC-MS : [M+H]+, 84.2, tR = 0.313min .
E-tapa 4 6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il)piridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2-amina (448 mg, 4 mmoles) , clorhidrato de 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano (576 mg, 4.8 mmoles) y Et3N (808 mg, 8 mmoles) en agua (0.5 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 10 : 1) para dar 6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3- il) piridin-2-amina (535 mg, 76 %) como un aceite incoloro. LC-MS: [M+H]+, 176.2, tR = 1.042min.
Etapa 5 3- (8- (6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il) piridin-2- Una mezcla de 3- (8 -bromoimidazo [1, 2-b] iridazin-6-il)benzoato de metilo (250 mg, 0.75 mmoles) , 6-(3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il) piridin-2 -amina (198 mg, 1.13 mmoles), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.075 mmoles), BINAP (187 mg, 0.3 mmoles), Cs2C03 (734 mg, 2.25 mmoles) y dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el producto crudo que fue purificado adicionalmente mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % de acetonitrilo/70 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente , procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar el 3-(8-(6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -il) piridin-2 -ilamino) imidazo- [l,2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo (70 mg, 22 %) como un sólido amarillo claro. [M+H]+, 427.1, tR = 1.926min.
Etapa 6 Ácido 3- (8- (6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico A una solución de 1 3- (8- (6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3-il) iridin-2 -ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (70 mg, 0.16 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (4 mi) se agregó NaOH (63 mg, 1.6 mmoles), luego la mezcla fue calentada a 40 °C con agitación por 4 horas. La solución fue concentrada in vacuo. Se agregó agua (10 mi) al residuo y fue lavado con diclorometano (15 mi x 3) . La capa acuosa fue ajustada a pH =4 mediante la adición de HC1 concentrado. El sólido formado fue recolectado mediante filtración para dar el ácido 3- (8- (6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-il) piridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) benzoico (0.045 g, 67 %) como un sólido amarillo. R ½ (300 MHz , DMSO) : d 9.88 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.31 - 8.10 (m, 3H) , 7.80 - 7.72 (?p, 2H) , 7.47 (s, 1?) , 6.76 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 3.71 - 3.54 (t?, 4 h) , 1.72 (s, 2H) , 0.78 (s, 1H) , 0.22 (s, 1H) . LC-MS: [M+H]+, 413, tR = 1.665 min, HPLC: 95.09 % a 214nm, 95 % a 254nm, tR = 5.831 min.
Ejemplo 24: Síntesis de Ácido (S) -2-metil-3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 (5) -6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2 -amina (1.12 g, 10 mmoles) y (S) -2-metilpirrolidina (1.03 g, 12 mmoles) en agua (1 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 5 : 1) para dar (S)-6-(2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (1.5 g, 83 %) como un aceite incoloro. LC-MS: [ +H]+, 178.2, tR = 1.066min.
Etapa 2 (S) -6-cloro-JJ- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imi- dazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (300 mg, 1.3 mmoles) , (S) -6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2-amina (252 mg, 1.42 mmoles), Pd2(dba)3 (75 mg, 0.13 mmoles), BINAP (324 mg, 0.52 mmoles), Cs2C03 (1272 mg, 3.9 mmoles) y dioxano (20 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada por cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar (S) -6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2- il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (124 mg, 29 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 329.0, tR = 1.951min.
Etapa 3 2-metil-3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) - imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoato de (S) -metilo Una mezcla de (S) -6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (124 mg, 0.38 mmoles) , 2 -metil-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 - il)benzoato de metilo (124 mg, 0.45 mmoles), Pd2 (dba) 3 (22 mg, 0.038 mmoles), X-phos (73 mg, 0.152 mmoles) y Na2C03 (121 mg, 1.14 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, CH2C12 : MeOH 20 : 1) para dar el 2-metil-3- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2- b] piridazin-6-il) benzoato de (S) -metilo (72 mg, 43 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 443.2, tR = 1.880min.
Etapa 4 Ácido (S) -2-metil-3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico A una solución de 1 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) benzoato de ( S) -2 -metilo (72 mg, 0.16 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (4 mi) se agregó NaOH (64 mg, 1.6mmoles), luego la mezcla fue calentada a 40°C con agitación por 4 horas. La solución fue concentrada in vacuo, se agregó agua (10 mi) y la solución fue lavada con diclorometano (10 mi x 3) . La capa acuosa fue ajustada a pH = 4 mediante la adición de HC1 concentrado. El sólido formado fue recolectado mediante filtración y purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % de acetonitrilo/80 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % de acetonitrilo/60 % de agua (TFA al 0.1 %, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar el producto final ácido (S) -2-metil-3- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) itnidazo [1 , 2-b] piri-dazin-6-il) benzoico (41 mg, 59 %) . R M XH (300 MHz, DMSO) : d 10.43 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.62 - 7.42 (m, 3H) , 6.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.04 - 4.00 (m, 2H) , 3.40 - 3.35 {m, 1H) , 3.18 - 3.15 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.96 -1.88 (jn, 2H) , 1.55 - 1.51 (m, 1H) , 0.86 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.619 min, HPLC: 100 % a 214nm, 99.42 % a 254nm, tR = 5.838 min.
E emplo 25 : Síntesis de N- (6- (3-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo- [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6- (3-metilciclopen il) piridin-2-amina Una suspensión de 6-fluoropiridin-2-amina (448 mg, 4 mmoles) y 3-metilpirrolidina (408 mg, 4.8 mmoles) en agua (0.5 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 5 : 1) para dar 6- (3- metilciclopentil) piridin-2-amina (630 mg, 89 %) como un aceite incoloro. LC-MS: [ +H]+, 178.2, tR = 1.080min.
Etapa 2 6-cloro-IV- (6- (3-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo- [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (300 mg, 1.3 mmoles) , 6- (3-metilciclopentil) piridin-2-amina (277 mg, 1.56 mmoles), Pd2(dba)3 (75 mg, 0.13 mmoles), BINAP (324 mg, 0.52 mmoles), Cs2C03 (1272 mg, 3.9 mmoles) y dioxano (20 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. El solvente fue removido in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 6-cloro-N- (6- (3-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (301 mg, 70 ) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 329.1, tR = 1.949min.
Etapa 3 N- (6- (3-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo- [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (3-metilpirrolidin-l- il) piridin-2 -il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina (296 mg, 0.9 mmoles), ácido fenilborónico (165 mg, 1.35 mmoles), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.09 mmoles), X-phos (172 mg, 0.36 mmoles) y Na2C03 (287 mg, 2.7 mmoles) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) fue calentada a 100 °C con agitación por 16 horas bajo N2. La solución fue removida in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1) para dar N-(6- (3-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (134 mg, 40 ) como un sólido amarillo. R M ¾ (300 MHz, CDC13) : d 8.82 (s, 1H) , 8.06 - 7.93 (m, 3H) , 7.93 - 7.39 (m, 5H) , 6.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 5.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.86 - 3.80 (m, 1H) , 3.67 - 3.62 (ai, 1H) , 3.55 -3.46 (m, 1H) , 3.14 (t, 1H, J = 9.3 Hz) , 2.47 - 2.37 (m, 1H) , 2.23 - 2.14 {m, 1H) , 1.75 - 1.62 (m, 1H) , 1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 371, tR = 2.057 min, HPLC: 100 % a 214nm, 100 % a 254nm, tR = 4.787 min.
Ejemplo 26: Síntesis del Ácido 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri-dazin-6-il)benzoico Etapa 1 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo fl , 2-blpiridazin-6-il) benzoato de metilo Una mezcla de 4- (8-bromoimidazo [1, 2 -b] piridazin-6-il) enzoato de metilo (0.3 g, 0.904 mmoles) , 5,6-dimetoxipiridin-2-amina (0.167 g, 1.084 mmoles), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.09 mmoles), BINAP (225 mg, 0.362 mmoles) y Cs2C03 (0.884 g, 2.712 mmoles) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100 °C por 16 horas en un tubo sellado bajo atmósfera de N2. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, 10 g, 200-300 malla, acetato de etilo : éter de petróleo = 1 : 3) para proveer el 4- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) benzoato de metilo (0.518 g) como un sólido amarillo que contiene impurezas no identificadas. LC-MS: [M + H] + = 406, tR =1.766 min.
Etapa 2 Ácido 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b] piridazin-6-il) benzoico A una solución agitada del 4- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (0.135 g, 0.333 mmoles) en dioxano (20 mi) y H20 (10 mi) se agregó NaOH (133 mg, 3.33 mmoles) a 25 °C. Después de 2 horas, la mezcla fue lavada con éter (10 mi) y la capa acuosa fue ajustada a pH = 4 con HC1 concentrado, luego fue concentrado y filtrado. El sólido fue lavado con éter y secado para proveer el ácido 4- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (0.101 g, 77 %) como un sólido amarillo. RNM ? (300 MHz, DMSO) : d 9.98 (s, 1H) , 8.57 (S, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.11 - 8.03 (ffi, 4 h) , 7.69 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.04 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) . LC-MS : [M+H]+, 391.9, tR = 1.454 min, HPLC: 98.08 % a 214nm, 95.71 % a 254nm, tR = 3.628 min.
Ejemplo 27: Síntesis de 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo G1 , 2-b1piridazin-6-il) -N- (2- (piridin-4-il) etiDbenzamida Una mezcla del ácido 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (47 mg, 0.12 mmoles) , 2- (piridin-4-il) etanamina (16 mg, 0.132 mmoles) , HATU (50 mg, 0.132 mmoles), DIPEA (18 mg, 0.144 mmoles), DMAP (18 mg, 0.144 mmoles) y EDCI (28 mg, 0.144 mmoles) en DMF (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó luego acetato de etilo (50 mi) y luego la mezcla fue lavada con agua (2 x 2 mi) y salmuera (2 x 2 mi) , luego secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo. El residuo fue lavado con éter y filtrado para proveer 4- (8-(5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) benzamida (43 mg, 72 %) como un sólido amarillo. R M XH (300 MHz, DMSO) : d 9.96 (s, 1H) , 8.71 (t, 1H, J = 5.4 Hz) , 8.53 - 8.46 (m, 3H) , 8.21 (s, 1H) , 8.03 - 7.94 (m, 4 h) , 7.67 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.29 - 7.27 (ai, 2H) , 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.60 - 3.54 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H, J = 7.2 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 496, tR = 1.226 min, HPLC: 98.86 % a 214nm, 98.46 % a 254nm, tR = 3.144 min.
Ejemplo 28: Síntesis de 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b1piridazin-6-il) -N- (2- (2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il) etil) benzamida Una mezcla del ácido 4- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) benzoico (76 mg, 0.195 mmoles) , 4- (2-aminoetil) piridin-2 (1H) -ona (64 mg, 0.215 mmoles) , 1-metil-lH-imidazol (96 mg, 1.17 mmoles) y EDCI (223 mg, 1.17 mmoles) en diclorometano (10 mi) y DMF (0.5 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas, luego se agregó diclorometano (20 mi) . La mezcla fue lavada con agua (2 x 2 mi) y salmuera (2 x 2 mi) luego secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, MeOH : diclorometano = 1:10) para proveer 4- (8- (5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) benzamida (44 mg, 44 %) como un sólido amarillo. R 1H (300 MHz, DMSO) : d 11.35 (s, 1H) , 9.94 (S, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.02 - 7.93 (m, 4 h) , 7.66 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.26 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.16 (s, 1H) , 6.08 (d, 1H, J = 6.3Hz), 4.00 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.50 - 3.40 (m, 2H) , 2.69 - 2.67 (m, 2H) . LC-MS : [ +H] +, 512, tR = 1.412 min, HPLC : 98.19 % a 214nm, 97.49 % a 254nm, tR = 7.244 min.
Ejemplo 29: Síntesis del Clorhidrato de N- (5- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b3piridazin-8-amina CIH Etapa 1 Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmoles) y 2, 5-dimetilpirrolidina (0.664 g, 6.7 mmoles) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 horas en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo : éter de petróleo = 1:30) para proveer 6- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.383 g, 45 %) como un aceite amarillo. LC- S: [M + 1] + = 192 , tR = 1.048 min.
Etapa 2 Clorhidrato de N- (5- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo[l ,2-b1 iridazin-8-amina C1H Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] iridazina (0.10 g, 0.37 mmoles) , 6- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.084 g, 0.44 mmoles), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.037 mmoles), BINAP (92 mg, 0.148 mmoles) y Cs2C03 (0.362 g, 1.11 mmoles) en dioxano (10 mi) fue calentada a 100 °C por 16 horas en un tubo sellado bajo atmósfera de N2. Después de ser concentrado in vacuo, el residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % de acetonitrilo/70 % de agua (TFA al 0.1 % V/V) inicialmente, procediendo a 50 % de acetonitrilo/50 % de agua (TFA al 0.1 % V/V) de manera lineal durante 9 minutos) y las fracciones que contienen el producto deseado fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado para proveer el clorhidrato de N-(5- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (40 mg, 26 %) como un sólido amarillo. R M XH (300 MHz, DMSO) : <5 10.71 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.95 - 7.92 (jn, 2H) , 7.59 - 7.48 (m, 4 h) , 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.12 (j rs, 2H) , 2.10 - 2.06 (m, 2H) , 1.75 -1.68 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.162 min, HPLC: 96.33 % a 214nm, 98.73 % a 254nm, tR = 5.154 min.
Ejemplo 30 : Síntesis de Clorhidrado de N- (6- (2-Etilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8- amina Etapa 1 6- (2-Etilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmol) y 2-etilpirrolidina (0.664 g, 6.7 mmol) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo:éter de petróleo = 1:30) para proveer 6- (2-etilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.57 g, 67 %) como un aceite amarillo. LC-MS: [ + 1] + = 192, tR = l.lOOmin.
Etapa 2 Clorhidrato de N- (6- (2-Etilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.37 mmol) , 6- (2-etilpirrolidin-l-il) piridin-2 -amina (0.084 g, 0.44 mmol), Pd2 (dba) 3 (21 mg, 0.037 mmol), BINAP (92 mg, 0.148 mmol) y Cs2C03 (0.362 g, 1.11 mmol) en dioxano (10 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % acetonitrilo/70 agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) y acidificada mediante la adición de HC1 concentrado para proveer el clorhidrato de N- (5- (2-etilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (20 mg, 20 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.79 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.94 - 7.92 (m, 2H) , 7.58 - 7.48 (ffl, 4 h) , 6.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.15 (d, 1H, L7 = 8.1 Hz), 3.88 {brs, 1H) , 3.62 - 3.45 {m, 2H) , 2.02 - 1.97 {m, 3H) , 1.86 - 1.84 (m, 1H) , 1.65 -1.61 {m, 1H) , 1.39 - 1.31 (m, 1H) , 0.65 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.064 Itlin, HPLC : 98.89 % at 214nm, 98.40 % at 254nm, tR = 8.047 min.
Ejemplo 31 : Síntesis de Clorhidrato de (1- (6- (6-Fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8-ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmol) y pirrolidin-2-ilmetanol (0.678 g, 6.7 mmol) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 h en un tubo sellado en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 3 ) para proveer (1- (6-aminopiridin-3-il) pirrolidin-2-il) metanol (0.785 g, 91 %) como un aceite amarillo. LC-MS: [M + 1] + = 194 , tR =0.968 min.
Etapa 2 Clorhidrato de (1- (6- (6-Fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8- ilamino) piridin-2-il)pxrrolidin-2-il)metanol Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.37 mmol), (1- (6-aminopiridin-3-il)pirrolidin-2- il) metanol (0.085 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.037 mmol), BINAP (92 mg, 0.148 mmol) y Cs2C03 (0.362 g, 1.11 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % acetonitrilo/70 % agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 60% de acetonitrilo/40% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) luego las fracciones que contienen el producto fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado para proveer el clorhidrato (1- (6- (6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol (68 mg, 44 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO) : d 11.06 (s, 1H) , 9.19 (S, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.94 - 7.91 (m, 2H) , 7.57 - 7.44 (m, 4 h) , 6.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.94 (brs, 1H) , 3.55 - 3.32 (m, 4 h) , 2.06 - 1.91 (m, 4 h) . LC-MS : [M+H] + , 387, tR = 1.646 min, HPLC: 100 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 3.695 min.
Ejemplo 32 : Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2 , 2-dime,bilpirrolidin-l-il)piridin-2- il) -6-fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmol) y 2 , 2-dimetilpirrolidina (0.67 g, 6.75 mmol) en agua (0.3 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 h en un tubo sellado en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15 ) para proveer 6- (2, 2-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.035 g, 4 %) como un aceite amarillo. LC-MS: [ + 1] + = 192 , tR = 1.048min.
Etapa 2 Clorhidrato de N- (6- (2 , 2-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1 , 2-b] piridazina (0.042g, 0.152 mmol) , 6- (2 , 2-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.035 g, 0.183 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.015 mmol), BINAP (37 mg, 0.06 mmol) y Cs2C03 (0.15 g, 0.46 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % acetonitrilo/70 % agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) luego las fracciones que contienen el producto fueron acidificadas mediante la adición de HCl concentrado para proveer el clorhidrato de N- (6- (2, 2-dimetilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) -6-p-tolilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (21 mg, 32 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz , DMSO) : d 10.45 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.93 - 7.89 (t?, 2H) , 7.58 - 7.45 {m, 4 h) , 6.67 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) , 6.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 3.62 (t, 1H, J = 6.9 Hz) . 1.92 - 1.90 (m, 4 h) , 1.23 (s, 6H) . LC-MS : [M+H] +, 385, tR = 2.057 min, HPLC: 96.85 % a 214nm, 97.34 % at 254nm, tR = 8.063 min.
Ejemplo 33 : Síntesis de 4- (8- (5.6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-blpiridazin-6-il) -N- (2- (l-metil-2-oxo-l ,2-dihidropiridin-4-il) etiDbenzamida Una mezcla de ácido 4- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (50 mg, 0.265 mmol) , clorhidrato de 4- (2-aminoetil) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona (16 mg, 0.132 mmol), 1-metil-lH-imidazol (118 mg, 1.45 mmol) y EDCI (276 mg, 1.45 mmol) en diclorometano (10 mi) y DMF (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h, luego extraída con acetato de etilo (50 mi) . Los extractos combinados fueron lavados con agua (5 mi x 2) , luego salmuera (5 mi x 2) . Después de secado y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 5 g, malla 200 ~ 300, metanol : diclorometano = 1:30) para proveer 4- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) ben-zamida (27 mg, 21 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.94 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.03 - 7.94 (m, 4 h) , 7.66 (s, 1H) , 7.58 (d, 1 H, J = 6.6 Hz) , 7.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.23 (S, 1H) , 6.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.53 - 3.47 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H, J = 6.6 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 526, tR = 1.367 min, HPLC: 98.9 % at 214nm, 99.36 % at 254nm, tR = 4.615 min.
Ejemplo 34: Síntesis de iV- (6- (3,3-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-aanina Etapa 1 6- (3 , 3-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5g, 4.46 mmol) , clorhidrato de 3 , 3-dimetilpirrolidina (0.73 g, 5.35 mmol) y Et3N (1.08 g, 10.7mmol) en agua (0.2 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 h en un tubo sellado en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15 ) para proveer 6-(3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (0.67 g, 78 %) como un aceite amarillo. LC- S: [M + 1]+ = 192, tR = 1.187min.
Etapa 2 N- (6- (3,3H3imetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1,2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8 -bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.37 mmol) , 6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (0.084 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.037 mmol), BINAP (92 mg, 0.148 mmol) y Cs2C03 (0.362 g, 1.11 mmol) en dioxano (10 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etiloréter de petróleo = 1:10) para proveer N- (6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (36 mg, 26 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz , DMSO) : d 9.68 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H, J = 1.2 Hz) , 7.95 - 7.92 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.53 - 7.40 (m, 4 h) , 6.72 (d, 1 H, J = 7.8 Hz) , 6.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.51 (t, 1H, J = 6.9 Hz) . 3.30 (s, 2H) , 1.81 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.13 (s, 6H) . LC-MS : [M+H] +, 385, tR = 2.099 min, HPLC: 96.88 % a 214nm, 97.82 % at 254nm, tR = 8.077 min.
Ejemplo 35: Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il)piridin-2-amina Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmol) y 2- (metoximetil)pirrolidina (0.617 g, 5.35 mmol) en agua (0.2 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 h en un tubo sellado en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15 ) para proveer 6- (2- (metoximetil) pirrolidin-1-il) iridin-2-amina (0.68 g, 74 %) como un aceite amarillo.
LC-MS: [M + l]+ =208, tR = 1.052min.
Etapa 2 Clorhidrato de N- (6- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] iridazina (0.10 g, 0.37 mmol) , 6- (2- (metoximetil) pirrolidin-1-il)piridin-2-amina (0.091 g, 0.44 mmol) , Pd2(dba)3 (21 mg, 0.037 mmol) , BINAP (92 mg, 0.148 mmol) y Cs2C03 (0.362 g, 1.11 mmol) en dioxano (10 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 35% de acetonitrilo/65% de agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) luego las fracciones que contienen el producto fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado para proveer el clorhidrato de N- (5- (2-(metoximetil) pirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-p-tolilimidazo- [1, 2-b] piridazin-8-amina (41 mg, 26 %) como un sólido amarillo. ?? MR (300 MHz , CD30D) : d 8.92 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.11 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.01 - 7.98 (m, 2H) , 7.58 - 7.50 (J7¡, 4 h) , 6.45 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24 {brs, 1H) , 3.61 - 3.58 (m, 1H) , 3.52 - 3.43 (m, 2H) , 3.38 - 3.35 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 2.12 - 2.00 (m, 4 h) . LC-MS: [M+H]+, 401, tR = 1.974 min, HPLC : 99.50 % at 214nm, 99.43 % at 254nm, tR = 6.735 min.
Ejemplo 36 : Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (2- (Metoximetil) irrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazon .2-b1piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) iridin-2- Una mezcla de 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (0.10 g, 0.3 mmol) , 6- (2- (metoximetil) irrolidin-l-il) iridin-2-amina (0.083 g, 0.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.019 g, 0.033 mmol), BINAP (0.083 g, 0.134 mmol) y Cs2C03 (0.326 g, 1.0 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15 ) para proveer metil 3- (8- (6- (2- (metoximetil) irrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoate (0.050 g) como un sólido amarillo. LC-MS: [M + 1] + = 459, tR = 1.985min. Este contenía algunas purezas no identificadas y fue usado directamente sin purificación adicional.
Etapa 2 Acido 3- (8- (6- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico A una solución agitada de 3- (8- (6- (2- (metoximetil)pirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) benzoato de metilo (0.155 g, 0.34 mmol) en dioxano (10 mi) y H20 (4 mi) se agregó NaOH (135 mg, 3.4 mmol) a 40°C. Después de 4 h, la mezcla fue lavada con éter (10 mi) , la capa acuosa fue ajustada a pH = 4 con HCl concentrado, luego fue concentrada y filtrada. El sólido recolectado jEue lavado con éter y secado para proveer ácido 3- (8- (6- (2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (0.037 g, 28 % en dos etapas) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.80 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.20 - 8.08 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.21 [brs, 1H) , 3.62 - 3.58 (m, 1H) , 3.51 - 3.42 (ín, 2H) , 3.34 - 3.32 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.10 - 2.00 (m, 4 h) . LC-MS: [M+H]+, 445, tR = 1.714 min, HPLC: 95.14 % at 214nm, 95.00 % at 254nm, tR = 5.9 min.
Ejemplo 37 : Síntesis de 6- (lH-indazol-5-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo G1 ,2-b1piridazin-8-amina Etapa 1 6-Cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b1piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] piridazina (1.0 g, 4.3 mmol) , 6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2 -amina (0.84 g, 4.73 mmol), Pd2 (dba) 3 (0.247 g, 0.43 mmol), BINAP (0.536 g, 0.86 mmol) y Cs2C03 (4.21 g, 12.9 mmol) en dioxano (30 mi) fue calentada a 100 °C por 16 en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15) para proveer 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2- il) imidazo [1, 2-b] piridazin -8-amina (1.2 g, 85 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M + l]+= 329, tR =1.930 min.
Etapa 2 6- (lH-Indazol-5-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- il) imidazo G1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (O.lg, 0.304 mmol), 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan -2-il)-lH- indazol (0.082 g, 0.33 mmol), Pd2 (dba) 3 (0.035 g, 0.061 mmol), X-phos (0.058 g, 0.122 mmol) y Na2C03 (0.097 g, 0.912 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (10 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 , luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, metaño1 : dielorómetaño = 1:30) para proveer 6- (lH-indazol-5-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (48 mg, 38 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 13.25 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.29 -8.17 (jn, 3H) , 7.96 (dd, 1H, Jl= 8.7 Hz, J2= 1.8 Hz) , 7.67 -7.62 (jn, 2H) , 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.25 - 4.21 (m, 1H) , 3.63 -3.58 {m, 1H) , 3.44- 3.39 (m, 1H) , 2.10 - 2.05 (ra, 3H) , 1.70 (s, 1H) , 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz) .. LC- S: [M+H]+, 411, tR = 1.619 min, HPLC : 98.4 % at 214nm, 97.91 % at 254nm, tR = 5.848 min.
Ejemplo 38: Síntesis de Acido 3- (8- (6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-ilamino) -jLmidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-amina Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (0.5 g, 4.46 mmol) y 3 , 5-dimetilpiperidina (0.61 g, 5.35 mmol) en agua (0.2 mi) fue calentada a 205 °C por 0.5 h en un tubo sellado en un horno de microondas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 8 ) para proveer 6- (3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-amina (0.76 g, 83 %) como un aceite amarillo. LC-MS: [M + 1] + = 206 , tR = 1.240min.
Etapa 2 Clorhidrato de 3- (8- (6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazxn-6-il) Benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8 -bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6- il) enzoato de metilo (0.10 g, 0.3 mmol) , 6- (3,5- dimetilpiperidin-l-il) iridin-2-amina (0.068 g, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (0.017 g, 0.03 mmol), BINAP (0.037 g, 0.06 mmol) y Cs2C03 (0.293 g, 0.9 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 20) y luego purificado adicionalmente mediante Prep+HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos). Las fracciones que contienen producto fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado, luego concentradas para proveer el clorhidrato de 3- (8- (6- (3 , 5-dimetilpiperidin-1-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (0.025 g, 18 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M + 1] + = 457, tR =2.284 min.
Etapa 3 Acido 3- (8- (6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il) benzoico A una solución agitada de clorhidrato de 3-(8-(6-(3,5-dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b]piri-dazin-6-il) benzoato de metilo (0.025 g, 0.055 mmol) en dioxano (10 mi) y H20 (5 mi) se agregó NaOH (22 mg, 0.55 mmol) a 40°C. Después de 2 h, la mezcla fue lavada con éter (10 mi) y la capa acuosa fue ajustada a pH = 4, luego filtrada. El sólido fue lavado con éter y secado para proveer el ácido 3- (8- (6- (3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) piridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) benzoico (0.017 g, 70 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.99 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.84 (s, 1H) , 7.71 - 7.49 (272, 2H) , 6.76 - 6.72 (i7i, 1H) , 6.52 - 6.48 (222, 1H) , 4.22 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 3.65 - 3.59 (222, 1H) , 3.28 - 3.21 (222, 1H) , 2.33 (t, 1H, J = 12.0 Hz) , 1.92 - 1.41 (227, 4 h) , 0.80 - 0.69 (222, 6H) . LC- S: [M+H]+, 443, tR = 1.825 min, HPLC : 98.43 % at 214nm, 99.05 % at 254nm, tR = 6.85 min.
Ejemplo 39: Síntesis de 6- (3-Metoxifenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2- il) imidazo G1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.05 g, 0.152 mmol) , ácido 3 -metoxifenilboronico (0.025g, 0.167 mmol) , Pd2(dba)3 (0.017 g, 0.03 mmol), X-phos (0.029 g, 0.06 mmol) y Na2C03 (0.048 g, 0.456 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 , luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1:10) para proveer 6- (3-metoxifenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piri- din-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (25 mg, 41 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.76 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.47 - 7.32 (m, 4 h) , 7.03 - 6.99 (m, 1H) , 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.25 - 4.21 {m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.62 - 3.56 {m, 1H) , 3.44 - 3.35 (m, 1H) , 2.17 - 1.99 (m, 3H) , 1.74 - 1.71 (m, 1H) , 1.17 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 401, tR = 1.961 min, HPLC: 95.06 % at 214nm, 98.71 % at 254nm, tR = 7.643 min.
Ejemplo 40: Síntesis de N- (2-Hidroxietil) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzamida Una mezcla del ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico (50 mg, 0.121 mmol) , 2-aminoetanol (8 mg, 0.133 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (40 mg, 0.484 mmol) y EDCI (92 mg, 0.484 mmol) en diclorometano (10 mi) y DMF (0.2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h, luego extraída con acetato de etilo (50 mi) . Los extractos combinados fueron lavados con agua (2 x 2 mi) , luego salmuera (2 x 2 mi) . Después de secado y concentración in vacuo, el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, metanol : diclorometano = 1 : 50) y purificada adicionalmente mediante Prep+HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer N- (2-hidroxietil) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il-amino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamida (6 mg, 10 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.93 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.18 (dd, 1H, Jl = 6.6 Hz, J2 =1.8 Hz) , 8.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.04 - 8.01 (m, 1H) , 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.60 - 7.55 (m, 1H) , 6.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.30 - 4.26 (m, 1H) , 3.78 - 3.69 (m, 3H) , 3.58 - 3.49 (m, 3H) , 2.21 - 2.08 (m, 3H) , 1.81 - 1.78 (m, 1H) , 1.19 (d, 3H, J = 5.1 Hz) . LC-MS : [M+H]+, 458, tR = 1.52 min, HPLC : 96.29 % at 214nm, 96.47 % 254nm, tR = 5.332 min Ejemplo 41 : Síntesis de N- (l-Hidroxipropan-2-il) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-bl piridazin-6-il) benzamida Una mezcla de ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (50 mg, 0.121 mmol) , 2 -aminopropan-l-ol (10 mg, 0.133 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (40 mg, 0.484 mmol) y EDCI (92 mg, 0.484 mmol) en diclorometano (10 mi) y D F (0.2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 20 h luego extraída con acetato de etilo (50 mi) y lavada con agua (2 x 2 mi) , luego salmuera (2 x 2 mi) . Después de secado y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, metanol : diclorometano = 1 : 50) y purificada adicionalmente mediante Prep+HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 45 % acetonitrilo/55% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer N- (l-hidroxipropan-2-il) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin- 1-il) -piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6 -il) benzami- da (8.7 mg, 14 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.91 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.17 - 8.00 {m, 4 h) , 7.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.58 - 7.55 (m, 1H) , 6.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.25 - 4.21 (m, 2H) , 3.71 - 3.58 (ffl, 3H) , 3.54 - 3.48 (m, 1H) , 2.19 - 2.07 (m, 3H) , 1.81 {brs, 1H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 1.19 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS : [M+H] +, 472, tR = 1.654 min, HPLC: 99.36 % at 214nm, 98.85 % at 254nm, tR = 5.697 min .
Ejemplo 42: Síntesis de (3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- G1 ,2-blpiridazin-6-il) fenil) (morfolino)me anona Una mezcla de ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) benzoico (50 mg, 0.121 mmol) , 2-aminopropan-l-ol (12 mg, 0.133 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (40 mg, 0.484 mmol) y EDCI (92 mg, 0.484 mmol) en diclorometano (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 20 h luego concentrada. El residuo fue purificado mediante Prep-TLC (gel de sílice, malla 200 - 300, metanol : diclorometano = 1:30) para proveer (3-(8-(6-(2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piri-dazin-6-il) fenil) (morfolino) metanona (30 mg, 51 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.84 (s, 1H) , 8.11 - 8.01 (m, 3H) , 7.61 - 7.54 (m, 3H) , 7.44 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.27 - 4.21 (ni, 1H) , 3.79 - 3.44 (m, 10H) , 2.18 - 2.04 (t?, 3H) , 1.79 (brs, 1H) , 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 484, tR = 1.738 min, HPLC: 99.76 % at 214nm, 99.56 % at 254nm, tR = 5.698 min.
Ejemplo 43 : Síntesis de (S) -N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8 -bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazina (0.15 g, 0.55 mmol) , (S) -6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (0.107 g, 0.61 mmol), Pd2 (dba) 3 (32 mg, 0.055 mmol), BINAP (68 mg, 0.11 mmol) y Cs2C03 (0.54 g, 1.65 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15) para proveer (S) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin- 8- amina (51 mg, 25 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.83 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.95 - 7.91 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.51 - 7.40 (m, 4 h) , 6.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.28 - 4.24 (m, 1H) , 3.64 - 3.60 (m, 1H) , 3.48 - 3.40 (m, 1H) , 2.18 - 2.10 (m, 3H) , 1.78 - 1.75 (m, 1H) , 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 371, tR = 2.015 min, HPLC: 99.09 % at 214nm, 99.69 % at 254nm, tR = 4.691 min.
Ejemplo 44 : Síntesis de N- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-blpiridazin- 8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-fenilimidazo [1, 2-b] iridazina (0.15 g, 0.55 mmol) , 5 , 6-dimetoxipiridin-2-amina (0.092 g, 0.61 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.055 mmol), BINAP (68 mg, 0.11 mmol) y Cs2C03 (0.54 g, 1.65 mmol) en dioxano (20 mi) fue calentada a 100 °C for 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 - 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 6 ) para proveer N-(5,6- dimetoxipiridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (49 mg, 26 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.56 (s, 1H) , 8.01 - 7.92 {m, 3H) , 7.60 (s, 1H) , 7.51 - 7.48 (i7¡, 3H) , 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.09 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . LC-MS : [ +H]+, 348, tR = 1.735 min, HPLC: 98.28 % at 214nm, 98.33 % at 254nm, tR = 5.85 min.
Ejemplo 45: Síntesis de Clorhidrato de 6- (2-Clorofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il)piridin-2-il) imidazofl ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6-Cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazofl ,2-b1piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] iridazina (1.0 g, 4.3 mmol) , 6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-amina (0.84 g, 4.73 mmol), Pd2(dba)3 (0.247 g, 0.43 mmol), BINAP (0.536 g, 0.86 mmol) y Cs2C03 (4.21 g, 12.9 mmol) en dioxano (30 mi) fue calentada a 100 °C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 15) para proveer 6-cloro-.W- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8- amina (1.2 g, 85 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M + 1] + = 329, tR =1.930 min.
Etapa 2 Clorhidrato de 6- (2-Clorofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazoCl , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8- amina (0.15 g, 0.456 mmol) , ácido 2-clorofenilborónico (0.078 g, 0. 5 mmol) , Pd2(dba)3 (0.058 g, 0.1 mmol), X-phos (0.095 g, 0.2 mmol) y Na2C03 (0.145 g, 1.368 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1 : 20) y luego purificado adicionalmente mediante Prep+HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm,- volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 35% de acetonitrilo/65% de agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) . Las fracciones que contienen producto fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado y concentradas para proveer clorhidrato de 6- (2-clorofenil) -N-(6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piri-dazin-8-amina (81 mg, 40 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.67 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.17 (d, 1H, J = 1.8 H2) , 7.66 - 7.48 {m, 5H) , 6.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.34 (d, 1H, J =» 8.4 Hz) , 4.26 - 4.22 (jn, 1H) , 3.63 - 3.57 (m, 1H) , 3.44 - 3.38 {m, 1H) , 2.17 - 2.04 (m, 3H) , 1.76 - 1.38 (ir¡, 1H) , 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz) LC-MS: [M+H]+, 405, tR = 1.971 min, HPLC: 98.88 % at 214nm, 98.93 % at 254nm, tR = 7.63 min.
Ejemplo 46: Síntesis de N- (2- (Dimetilamino) etil) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b1piridazin-6-il) benzamida Una mezcla de ácido 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (83 mg, 0.2 mmol) , Nl,Nl-dimetiletan-l , 2-diamina (19 mg, 0.22 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (66 mg, 0.8 mmol) y EDCI (153 mg, 0.8 mmol) en diclorometano (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h luego concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, metanol : diclorometano = 1 : 20) y purificado adicionalmente mediante Prep-TLC (gel de sílice, metanol : diclorometano = 1:10) para proveer N- (2- (dimetilamino) etil) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridine- 2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) enzamida (41 mg, 42 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.89 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.13 (dd, 1H, Jl = 6.9 Hz, J2 = 1.8 Hz) , 8.02 - 7.97 (m, 2H) , 7.65 - 7.60 (m, 2H) , 7.45 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 - 4.25 (m, 1H) , 3.76 - 3.72 (ni, 2H) , 3.66 - 3.60 (lí¡, 1?) , 3.54 - 3.40 (m, 1H) , 3.19 - 3.15 {m, 2H) , 2.81 (s, 6H) , 2.25 - 2.00 (m, 3H) , 1.75 - 1.73 (m, 1H) , 1.17 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 485, tR = 1.062 min, HPLC : 99.08 % at 214nm, 99.16 % at 254nm, tR = 4.868 min.
Ejemplo 47 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-o-tolilimidazo-[1 , 2-b] iridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.10 g, 0.304 mmol) , ácido o-tolilboronic (0.045 g, 0.335 mmol) , Pd2(dba)3 (0.017 g, 0.03 mmol), X-phos (0.029 g, 0.06 mmol) y Na2C03 (0.097 g, 0.912 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo:éter de petróleo = 1 : 15) para proveer N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-o-tolil- imidazo [1 , 2-b] piridazin-8 -amina (51 mg, 44 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.53 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.43 - 7.25 (jn, 5H) , 6.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.10 - 4.06 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 3.45 - 3.39 (ffi, 1H) , 3.24 - 3.21 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.03 - 1.89 (m, 3H) , 1.61 - 1.58 (m, 1H) , 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 1.95 min, HPLC: 99.76 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 4.68 min.
Ejemplo 48: Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2- etilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-(2- (trifluorometil) fenil) midazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (0.10 g, 0.305 mmol) , ácido 2- (trifluorometil) fenilboronico (64 mg, 0.335 mmol), Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.061 mmol), X-phos (0.058 g, 0.122 mmol) y Na2C03 (0.097 g, 0.915 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1:10) y el residuo fue purificado adicionalmente mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % acetonitrilo/70% de agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente , procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) . Las fracciones que contienen producto fueron acidificadas mediante la adición de HCl concentrado luego concentrada para proveer clorhidrato de N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (2- (trifluoro-metil) fenil) imidazo [1, 2-b]piridazin-8-amina (38 mg, 26 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.88 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.94 - 7.66 [m, 4 h) , 7.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.95 - 3.91 (m, 1H) , 3.37 - 3.28 (ffl, 1H) , 3.09 - 3.02 (ffi, 1H) , 1.92 - 1.83 (m, 3H) , 1.49 -1.41 (m, 1H) , 0.78 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 439, tR = 1.91 min, HPLC : 98.98 % at 214nm, 99.36 % at 254nm, tR = 6.99 min.
Ejemplo 49: Síntesis de Ácido (S) -3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Una mezcla de (S) -6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8- amina (0.10 g, 0.30 mmol) , 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il)benzoato de metilo (0.096 g, 0.36 mmol), Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.061 mmol), X-phos (0.057 g, 0.122 mmol) y Na2C03 (0.095 g, 0.912 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, acetato de etilo: éter de petróleo = 1:10) y purificado adicionalmente mediante Prep+HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 30 % acetonitrilo/ 70% de agua (0.1 % TFA V/V) inicialmente, procediendo a 60% de acetonitrilo/40% de agua (0.1 % TFA V/V) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer ácido (S) -3- (8- (6- (2-metilpirrolidin -1-il) piridin-2-il-araino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (32 mg, 25 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, D SO) : d 10.97 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.13 - 8.11 (ai, 1H) , 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.22 - 4.17 (m, 1H) , 3.63 -3.54 (m, 1H) , 3.44 - 3.39 (m, 1H) , 2.06 - 1.95 (m, 3H) , 1.67 - 1.61 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC- S : [M+H]+, 415, tR = 1.669 min, HPLC: 100 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 6.01 min.
Ejemplo 50 : Síntesis de IS) -4- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-bl iridazin-6-il) benzamida Etapa 1 Ácido (S) -4- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-bl piridazin-6-il) benzoico Una mezcla de (S) -6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.08g, 0.243 mmol), ácido 4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzoico (0.066 g, 0.268 mmol), Pd2(dba)3 (0.028 g, 0.049 mmol), X-phos (0.046g, 0.097 mmol) y Na2C03 (0.103 g, 0.992 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 15 g, malla 200-300, MeOH : diclorometano = 1:10) para proveer ácido (S) -4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-1-il) pi idin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] pirida-zin-6-il) benzoico (90 mg) como un sólido amarillo. LC-MS : [M + 1]+ = 415, tR = 1.660min. Este contenía impurezas no identificadas y fue usado directamente sin purificación adicional .
Etapa 2 (S) -4- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il>piridin-2-ilamino) imidazo G1 , 2-b1piridazin-6-il)benzamida A una solución agitada de ácido (S) -4- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] pirida- zin-6-il) benzoico (90 mg) , HOBT (49 mg, 0.365mmol) , Et3N (49 mg, 0.486mmol) y EDCI (70 mg, 0.365mmol) en diclorometano (20 mi) y dioxano (100 mi) se burubjeó gas de NH3 hasta saturación y la mezcla agitada por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla fue filtradada y el filtrado concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, MeOH : diclorometano = 1 : 50) para proveer (S) -4- (8- (6- (2-metil pirrolidin-1- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzamida (38 mg, 47 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.74 (s, 1H) , 7.94 - 7.86 (m, 5H) , 7.49 (s, 1H) , 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 5.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17 - 4.14 (m, 1H) , 3.55 - 3.49 (m, 1H) , 3.38 - 3.32 (ra, 1H) , 2.07 - 1.93 (m, 3H) , 1.68 (s, 1H) , 1.10 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.505 min, HPLC: 97.48 % at 214nm, 97.67 % at 254nm, tR = 6.027 min.
Ejemplo 51 : Síntesis de (S) -3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo G1 , 2-b]piridazin-6-il)benzamida A una solución agitada de ácido (S) -3- (8- (6- (2- metilpirrolidin-l-il) iridin-2 -ilamino) imidazo [1 , 2-b] pirida- zin-6-il) benzoico (76 mg, 0.195 mmol) , HOBT (39 mg, 0.289 mmol) , Et3N (39 mg, 0.786 mmol) y EDCI (55 mg, 0.289 mmol) en diclorometano (20 mi) y dioxano (10 mi) se burujeó gas NH3 hasta la saturación y la mezcla agitada por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada, luego el filtrado concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, MeOH: diclorometano = 1 : 50) para proveer (S)-3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2 -ilamino) imidazo [1,2- b] piridazin-6-il) benzamida (38 mg, 47 %) como un sólido amarillo. R N 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.93 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.03 - 7.97 (m, 2H) , 7.63 - 7.58 (¡I!, 2H) , 7.44 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.32 - 4.22 (m, 1H) , 3.69 - 3.61 (m, 1H) , 3.48 - 3.42 (ra, 1H) , 2.17 - 2.01 (m, 3H) , 1.68 (s, 1H) , 1.17 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.594 min, HPLC: 100 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 4.417 min.
Ejemplo 52: Síntesis de (S) -6- (Benzo [di tiazol-6-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)pi- ridin-2-il) imidazo G1 ,2-b]piridazin-8-amina 0.456 mmol) , 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) benzo [d] tiazol (0.119 g, 0.456 mmol) , Pd2(dba)3 (0.052 g, 0.09 mmol), X-phos (0.087 g, 0.18 mmol) y Na2C03 (0.145 g, 1.368 mmol) en dioxano (20 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 15 g, malla 200~300, acetato de etilo:éter de petróleo = 1 : 5 ) para proveer (S)-6-(benzo [d] tiazol-6-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (58 mg, 51 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 Hz, DMSO) : d 9.71 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.23 - 8.08 (m, 3H) , 7.66 (s, 1H) , 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.26 - 4.23 (m, 1H) , 3.59 -3.55 {m, 1H) , 3.44 - 3.40 (m, 1H) , 2.08 - 1.98 (m, 3H) , 1.69 - 1.66 (m, 1H) , 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 428, tR = 1.997 min, HPLC: 95.07 % at 214nm, 98.34 % at 254nm, tR = 4.349 min.
Ejemplo 53 : Síntesis de Clorhidrato de N- (6- ( (2S , 5S) -2 , 5-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 6-cloro-N- (6- ( (2S, 5S) -2, 5-ditnetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.668 g, 1.95 mmol) , ácido fenilboronico (0.261 g, 2.14 mmol), Pd2(dba)3 (0.224 g, 0.39 mmol), X-phos (0.372 g, 0.78 mmol) y Na2C03 (0.62 g, 5.85 mmol) en dioxano (30 mi) y agua (10 mi) fue calentada a 90 °C por 16 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante Prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) . Las fracciones que contienen producto fueron acidificadas mediante la adición de HC1 concentrado y concentradas in vacuo para proveer N- (6- ( (2S, 5S) -2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-fenilimidazo [1, 2-b] piridazin- 8 -amina (57 mg, 9 % over two steps) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 8.87 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.95 - 7.92 {m, 3H) , 7.59 - 7.47 (m, 4 h) , 6.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.23 (s, 2H) , 2.25 (s, 2H) , 1.64 - 1.62 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H) , 1.07(s, 3H) . LC-MS : [M+H]+, 385, tR = 2.023 min, HPLC: 96.85 % at 214nm, 96.97 % at 254nm, tR = 8.147 min.
Ejemplo 54 : Síntesis de Ácido 4- (3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2- b]piridazin-6-il) benzamido) benzoico Etapa 1 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri- dazin-6-il)benzamido) benzoato de ter-butilo Una mezcla de ácido 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (100 mg, 0.26 mmol) , 4-aminobenzoato de ter-butilo (50 mg, 0.26 mmol) , 1- metil-lH-imidazol (85 mg, 1.02 mmol) y EDCI (200 mg, 1.02 mmol) en DMF (3 mi) fue agitada por 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron a la mezcla acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) y la capa orgánica fue lavada con salmuera (10 mi x 2) luego secada sobre Na2S04. El residuo fue concentrado y purificado mediante cromatografía (diclorometanorMeOH = 50:1) para dar 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamido) benzoato de ter-butilo (80 mg, 55 %) como un sólido amarillo. LC-MS: [M+H]+, 567, tR = 1.820 min Etapa 2 Ácido 4- (3- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] -piridazin-6-il) benzamido)benzoico Una mezcla 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) - imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzamido) benzoato de ter-butilo (80 mg, 0.14 mmol) y TFA (3 mi) en diclorometano (3 mi) fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada y luego titulada con MeOH (2 mi) para dar el producto ácido 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamido) benzoico (28 mg, 39 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.71 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.97 -7.93 (ffl, 2H) , 7.76 - 7.71 (ií¡, 3H) , 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.05 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 510.9, tR = 1.505 min, HPLC : 97.21 % at 214nm, 99.12 % at 254nm, tR = 6.006 min.
Ejemplo 55: Síntesis de Clorhidrato de 3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-il) -N- (lH-indazol-5-il)benzamida Una mezcla de ácido 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il) benzoico (80 mg, 0.2 mmol) , lH-indazol-5-amina (27 mg, 0.2 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (67 mg, 0.82 mmol) y EDCI (156 mg, 0.82 mmol) en DMF (3 mi) fue agitada por 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) . La capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraía con acetato de etilo (20 mi) . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (10 mi) luego secada sobre Na2S04. El residuo fue concentrado y purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) . Las fracciones que contienen el producto fueron acidificadas con HCl concentrado y luego concentrada in vacuo para dar clorhidrato de 3- (8-(5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (lH-indazol-5-il) enzamida (11 mg, 11 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.59 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.25 - 8.06 (m, 5H) , 7.75 - 7.63 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.04 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) . LC-MS: [M+H] +, 506.9, tR = 1.478 min, HPLC: 100 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 3.792 min.
Ejemplo 56 : Síntesis de 3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin- ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) benzoico (100 mg, 0.26 mmol) , 5-aminoisoindolin-l-ona (38 mg, 0.26 mmol) , 1-metil- lH-imidzol (84 mg, 1.02 mmol) y EDCI (196 mg, 1.02 mmol) en DMF (3 mi) fue agitada por 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) . La capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraía con acetato de etilo (20 mi) . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (10 mi) luego secada sobre Na2S04. El residuo fue concentrado y titulado con MeOH (2 mi) para dar 3- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2- b] piridazin-6-il) -N- (l-oxoisoindolin-5-il) benzamida (26 mg, 20 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , DMSO) : d 10.68 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.24 - 8.08 (jn, 4 h) , 7.82 - 7.64 (jn, 4 h) , 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.39 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 521.9, tR = 1.434 min, HPLC: 96.12 % at 214nm, 96.79 % at 254nm, tR = 3.673 min.
E emplo 57 : Síntesis de Ácido 4- (3- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2- b]piridazin-6-il)benzamido) -2-metoxibenzoico Etapa 1 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [l,2-b]piri- Una mezcla de ácido 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (150 mg, 0.38 mmol) , 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (70 mg, 0.38 mmol) , 1-metil-lH-imidazol (126 mg, 1.53 mmol) y EDCI (293 mg, 1.53 mmol) en D F (3 mi) fue agitada por 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) . La capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraía con acetato de etilo (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 mi) y secadas sobre Na2S04. El residuo fue concentrado y purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano:MeOH = 50:1) para dar 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2- b] piridazin-6-il) benzamido) -2-metoxibenzoato de metilo (100 mg, 47 %) como un sólido café. LC-MS: [M+H]+, 555.1, tR = 1.701 min Etapa 2 Ácido 4- (3- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] - piridazin-6-il) benzamido) -2-metoxibenzoico Una mezcla de 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamido) -2-metoxi- benzoato de metilo (100 mg, 0.18 mmol) y NaOH (100 mg, 2.5 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada por 2 h a 50 °C. La mezcla fue concentrada y ajustada a pH = 2 con HC1 3 M. El precipitado fue filtrado y el sólido fue lavado con MeOH (1 mi) y diclorometano (1 mi) para dar ácido 4- (3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6- il) benzamido) -2-metoxibenzoico (24 mg, 25 %) como un sólido café. RM 1H (300 MHz , DMSO) : d 10.62 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.26 - 8.21 (m, 2H) , 8.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.75 - 7.67 (m, 4 h) , 7.50 (dd, 1H, Jl = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz) , 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.03 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . LC-MS : [M+H] +, 541, tR = 1.548 min, HPLC: 95.24 % at 214nm, 95.03 % at 254nm, tR = 7.943 min.
Ejemplo 58 : Síntesis de Clorhidrato de 3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il) -N- (2-oxoindolin-5-il)benzamida Una mezcla de ácido 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (100 mg, 0.26 mmol) , 5-aminoindolin-2-ona (38 mg, 0.26 mmol) , 1-metil-lH- imidazol (84 mg, 1.02 mmol) y EDCI (196 mg, 1.02 mmol) in DMF (3 mi) fue agitada a 50 °C por 48 h. Se agregaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) . La capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraía con acetato de etilo (20 mi) . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (10 mi) luego secada sobre Na2S0 . El residuo fue concentrado y purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar un residuo que fue tratado con 0.5 mi HCly la suspensión agitada por 5 min. La concentración dio clorhidrato de 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il) -N- (2-oxoindolin-5-il) benzamida (2.3 mg, 2 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.67 (s, 1H) , 10.36 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.51 - 8.47 {m, 2H) , 8.20 -8.12 (m, 3H) , 7.75 - 7.68 (m, 2H) , 7.54 - 7.44 (m, 2H) , 7.09 (d, 1 H, J = 8.1 Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.03(s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.08 (s, 2H) . LC-MS: [M+H]+, 522, tR = 1.48 min, HPLC: 99.05 % at 214nm, 96.91 % at 254nm, tR = 5.184 min .
E emplo 59 : Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (3 , 3-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) - imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8 -bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6- il) benzoato de metilo (0.10 g, 0.3 mmol) , 6- (3, 3- dimetilpirrolidin-l-il) iridin-2 -amina (60 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.03 mmol), BINAP (0.038 g, 0.06 mmol) y Cs2C03 (0.3 g, 0.9 mmol) en dioxano (10 mi) fue calentada a 100°C for 15 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, diclorometano:MeOH = 100 : 1 ) para proveer 3- (8- (6- (3,3-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri-dazin-6-il) benzoato de metilo (110 mg, 83 %) como un sólido café. LC-MS: [M + l]+= 443, tR = 2.065min.
Etapa 2 Ácido 3- (8- (6- (3 , 3-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilaniino) -imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il)benzoico Una mezcla de 3- (8- (6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il) -piridin-2-lamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (170 mg, 0.38 mmol) y NaOH (170 mg, 4.25 mmol) en 1,4-dioxane (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada por 2 h a 40°C. La mezcla fue concentrada a 5 mi y ajustada a pH = 2 con HC1 2 M. El precipitado fue filtrado y el sólido obtenido fue purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nra; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar el ácido 3- (8- (6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin -6-il) benzoico (27 mg, 17 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.23 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.00 (brs, 1H) , 7.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.50 (t, 1H, <J = 8.1 Hz) , 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.61 (s, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 1.80 - 1.75 (m, 2H) , 1.23 (s, 6H) . LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.73 min, HPLC: 98.58 % at 214nm, 98.61 % at 254nm, tR = 6.606 min.
E emplo 60 : Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (2 , 5-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) - imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il) benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8-bromoimidazo [1, 2-b] piridazin-6- iDbenzoato de metilo (0.2 g, 0.6 mmol) , 6- (2,5- dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (116 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.06 mmol), BINAP (0.076 g, 0.12 mmol) y Cs2C03 (0.59 g, 1.8 mmol) en dioxano (5 mi) fue calentada a 100°C por 15 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, diclorometano:MeOH = 100 : 1 ) para proveer 3- (8- (6- (2 , 5- dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri- dazin-6-il) benzoato de metilo (150 mg, 56 %) como un sólido café. LC-MS: [M + 1] + = 443, tR = 2.092min.
Etapa 2 Ácido 3- (8- (6- (2 , 5-Dimetilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il) benzoico Una mezcla de 3- (8- (6- (2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) iridin-2 -lamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6 -il) benzoato de metilo (150 mg, 0.34 mmol) y NaOH (150 mg, 3.75 mmol) en 1,4-dioxane (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada por 2 h a 0°C. Luego la mezcla fue concentrada a 5 mi, luego concentrada a pH = 2 con HC1 2 M. El precipitado fue filtrado y el sólido fue lavado con agua (2 mi) y diclorometano (3 mi) para dar ácido 3- (8- (6- (2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il) piridin-2-il-amino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (86 mg, 59 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 Hz, DMSO) : d 10.79 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.32 - 8.14 [m, 3H) , 7.75 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.54 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.12 (s, 2H) , 2.13 - 2.08 (m, 2H) , 1.74 - 1.68 (m, 2H) , 1.18 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.708 min, HPLC: at 214nm, 95.49 % at 254nm, tR = 6.248 min Ejemplo 61: Síntesis de Ácido 3-(8-(6-(4,4-Dimetilpiperidin-l-il)piridin-2-ilamino) - imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico Etapa 1 3- (8- (6- (4 , 4-dimetilpiperidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoato de metilo Una mezcla de 3- (8 -bromoimidazo [1, 2-b] iridazin-6- il) benzoato de metilo (0.15 g, 0.45 mmol) , 6- (4,4- dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-amina (93 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.046 mmol), BINAP (0.057 g, 0.09 mmol) y Cs2C03 (0.442 g, 1.36 mmol) en dioxano (5 mi) fue calentada a 100°C for 15 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200 ~ 300, diclorometano:MeOH = 100 : 1 ) para proveer 3-(8-(6-(4,4-dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri-dazin- 6 -il) enzoato de metilo (200 mg) como un sólido café. LC-MS: [M + 1] + = 457.3, tR = 2.145 min. Este contenía impurezas no identificadas y fue usado directamente sin purificación adicional.
Etapa 2 Ácido 3- (8- (6- (4 ,4-Dimetilpiperidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il) benzoico Una mezcla de 3- (8- (6- (4 , 4 -dimetilpiperidin-l-il) piridin-2 -ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (200 mg, 0.44 mmol) y NaOH (200 mg, 5 mmol) in 1,4-dioxano (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada por 2 h a 40°C. Luego, la mezcla fue concentrada a 5 mi y ajustada a pH = 2 con HC1 2 M. El precipitado fue filtrado y purificado mediante prep-HPLC para dar ácido 3- (8- (6- (4,4- dimetilpiperidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri- dazin-6-il) benzoico (18 mg, 9 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.53 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.52 (s, 2H) , 8.18 - 8.12 (ffl, 3H) , 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.59 - 3.57 (m, 4 h) , 1.38 - 1.36 (m, 4 h) , 0.98 (s, 6H) . LC-MS: [M+H]+, 443, tR = 1.788 min, HPLC : 100 % at 214nm, 100 % at 254nm, tR = 6.762 min.
E emplo 62 : Síntesis de 6- (3 , -Dimetoxifenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amir_a Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (100 mg, 0.3 mmol) , ácido 3 , 4 -dimetoxifenilboronico (82 mg, 0.45 mmol) , Pd2(dba)3 (0.018 g, 0.03 mmol), X-phos (0.029 g, 0.06 mmol) y Na2C03 (0.096 g, 0.9 mmol) en dioxano (3 mi) y agua (3 mi) fue calentada a 100 °C por 15 h en un tubo sellado bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer 6- (3,4-dimetoxifenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imi-dazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (18 mg, 14 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.19 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.50 - 7.48 ( , 1H) , 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.22 (brs, 1H) , 3.85 (s, 6H) , 3.56 - 3.37 (m, 3H) , 2.07 - 1.97 (ai, 2H) , 1.74 - 1.70 (m, 1H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 431, tR = 1.769 min, HPLC: 98.38 % at 214nm, 99.04 % at 254nm, tR = 7.213 min.
Ejemplo 63: Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8- Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (300 mg, 0.91 mmol) , 7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) - 1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina (354 mg, 1.37 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0.18 mmol), X-phos (172 mg, 0.36 mmol) y Na2C03 (290 mg, 2.73 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 15 h luego concentrada in vacuo y purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para proveer el producto deseado como su base libre. Se agregó 1 mi de HCl al residuo y la mezcla agitada por 5 min. La mezcla fue luego concentrada para dar clorhidrato de N- (6- (2-metilpirrolidin- 1-il) piridin-2-il) -6- (1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-7-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (25 mg, 6 %) . RMN 1H (300 MHz , DMSO) : <5 10.74 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.35 - 7.19 (m, 3H) , 6.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.23 - 4.20 (m, 2H) , 3.65 - 3.58 (m, 1H) , 3.42 - 3.38 (m, 3H) , 2.83 - 2.79 {m, 2H) , 2.10 - 1.91 (m, 5H) , 1.72 - 1.70 (m, 1H) , 1.13 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC-MS: [M+H]+, 426, tR = 1.923 min, HPLC : 99.64 % at 214nm, 99.62 % at 254nm, tR = 6.052 min.
Ejemplo 64 : Síntesis de 1- (7- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilaiaino) imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -etanona Etapa 1 1- (7-Bromo-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1?) -il) etanona A una mezcla de 7 -bromo- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina (500 mg, 2.36 mmol) y trietilamina (715 mg, 7.08 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó cloruro de acetilo (221 mg, 2.83 mmol) a 0 °C, luego la mezcla fue agitada por 2 h a 0°C. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (3 x 10 mi) y secadas con Na2S04. El residuo fue concentrado y luego purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 1- (7-bromo-3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -iDetanona (500 mg, 83 %) como un aceite amarillo. LC- S: [M+H]+, 254, tR = 1.533 min.
Etapa 2 1- (7- (4,4,5, 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona Una mezcla de 1- (7-bromo-3, 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -iDetanona (300 mg, 1.2 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 51 , 51 -octametil-2 , 2 ' -bi (1, 3 , 2-dioxaborolano) (450 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.12 mmol), KOAc (348 mg, 3.6 mmol) y DMF (10 mi) fue calentada a 100°C por 15 h bajo atmósfera de N2 luego concentrada in vacuo. Se agregó agua (20 mi) y fue extraída con acetato de etilo (20 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (3 x 10 mi) luego secada con Na2S04. El residuo fue concentrado y purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano :MeOH = 20:1) para dar 1- (7- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona (300 mg, crudo) como aceite negro. LC-MS: [M+H]+, 301.2, [2M+H] + , 603.4, tR = 1.569 min. Este contenía impurezas no identificadas y fue usado directamente sin purificación adicional.
Etapa 3 1- (7- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) -3 , -dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il) etanona Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina (90 mg, 0.27 mmol) , 1- (7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona (500 mg, crudo), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.027 mmol), X-phos (26 mg, 0.054 mmol) y Na2C03 (86 mg, 0.81 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) fue calentada a 100°C por 15 h luego concentrada in vacuo y purificada mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialraente, procediendo a 40 % acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer l-(7-(8-(6-(2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri-dazin-6-il) -3, 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona (20 mg, 16 %) . RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.87 - 8.83 [m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.83 - 7.81 (m, 1H) , 7.71 - 7.48 (m, 2H) , 7.34 - 7.31 (m, 1H) , 6.30 - 6.19 (m, 2H) , 4.78 - 4.74 (ni, 2H) , 4.26 - 4.22 (m, 1H) , 3.81 - 3.77 (m, 2H) , 3.68 -3.62 (m, 1H) , 3.46 - 3.41 (m, 1H) , 3.01 - 2.93 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 - 2.02 {m, 3H) , 1.88 - 1.83 (m, 1H) , 1.21 -1.19 (m, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 468, tR = 1.726 min, HPLC: 96.93 % at 214nm, 99.52 % at 254nm, tR = 6.04 min.
Ejemplo 65 : Síntesis de 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imi-dazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)benzoato de metilo Etapa 1 6- (3-ter-Butilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina A suspensión of 6-fluoropiridin-2-amina (500 mg, 4.46 mmol) , 3-ter-butilpirrolidina (730 mg, 4.46 mmol) en agua (0.5 mi) y trietilamina (0.9 g, 8.92 mmol) fue calentada a 150 °C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano : eOH = 20 : 1) para dar 6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin-2-amina (540 mg, 55 %) como un aceite café. LC-MS: [M+H]+, 220, tR = 1.228 min.
Etapa 2 27- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-cloro-imi-dazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1 , 2-b] iridazina (573 mg, 2.47 mmol) , 6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il)piridin-2-amina (540 mg, 2.47 mmol), Pd2(dba)3 (142 mg, 0.25 mmol), BINAP (307 mg, 0.50 mmol), Cs2C03 (2.4 g, 7.41 mmol) y dioxano (20 mi) fue calentada a reflujo con agitación por 15 h under N2. El solvente fue separado in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano: eOH = 50 : 1) para dar N-(6-(3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-cloroimidazo [1,2-b] -piridazin-8-amina (400 mg, crudo) como un aceite café. LC-MS: [M+H]+, 371.1, tR = 2.23 min.
Etapa 3 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imi- Una mezcla de N- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin- 2-il) -6-cloroimidazo [1, 2-b] iridazin -8-amina (400 mg, 1.08 mmol) , 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) benzoato de metilo (425 mg, 1.62 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.11 mmol), X-phos (105 mg, 0.22 mmol) y Na2C03 (343 mg, 3.24 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) fue calentada a reflujo por 15 h bajo N2. El solvente fue separado in vacuo y la mezcla resultante fue purificada mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de metilo (60 mg, 12 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.74 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.21 - 8.11 (m, 3H) , 7.86 (s, 1H) , 7.63 - 7.47 (m, 2H) , 6.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 6.14 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 3.71 - 3.68 (m, 1H) , 3.48 - 3.42 (jn, 2H) , 3.19 - 3.13 (ffl, 1H) , 2.16 - 1.98 (m, 2H) , 1.82 - 1.78 (m, 2H) . 0.93 (s, 9H) . LC-MS: 471, [M+H]+, tR = 2.275 min, HPLC: 96.55 % at 214nm, 96.14 % at 254nm, tR = 5.449 min.
Ejemplo 66: Síntesis de Ácido 3- (8- (6- (3-ter-Butilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilainino) - imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzoico A una solución 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l- il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de dimetilo (55 mg, 0.11 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) se agregó NaOH (50 mg, 1.25 mmol), luego la mezcla fue calentada a 40°C con agitación por 3 h. La solución fue concentrada in vacuo, lavada con diclorometano (10 mi x 3) , luego se agregó agua (10 mi) y la fase acuosa fue ajustada a H = 2 mediante la adición de HC1 2 M. El sólido formado fue filtrado y lavado con agua (1 mi) y MeOH (1 mi) para dar ácido 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin-2-il-ami- no) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (50 mg, 93 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , D SO) : d 10.22 (s, 1H) , 9.05 (s, IR), 8.52 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.12 (d, 1H; J = 7.5 Hz) , 8.01 (s, 1H) , 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.73 - 3.68 (m, 1H) , 3.52 - 3.43 (jn, 2H) , 3.13 (t, 1H, J = 10.5 Hz) , 2.16 - 2.12 (m, 1H) , 1.98 - 1.93 (m, 1H) , 1.78 - 1.71 (m, 1H) , 0.86 (s, 9H) . LC- MS: [M+H]+, 457, tR = 1.859 min, HPLC: 96.72 % at 214nm, 98.12 % at 254nm, tR = 4.654 min.
Ejemplo 67: Síntesis de 3- (8- (6- (3-ter-Butilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il)benzamide Una mezcla de ácido 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (25 mg, 0.106 mmol) , amoniaco 0.5 M en solución de dioxano (2 mi), EDCI (43 mg, 0.22 mmol), HOBT (30 mg, 0.22 mmol), Et3N (23 mg, 0.22 mmol) y diclorometano (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h. La solución fue concentrada in vacuo y purificada mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm,- volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar 3- (8- (6- (3-ter-butilpirrolidin-l-il)piridin -2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzamida (6 mg, 24 %) como un sólido amarillo. R 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.79 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.47 (s,lH), 8.31 (s, 1H) , 8.16 - 8.02 (m, 3H) , 7.79 (s, 1H) , 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.52 - 7.47 (m, 2H) , 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72 - 3.66 (jn, 1H) , 3.52 - 3.40 (m, 2H) , 3.12 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 2.13 -1.94 (ai, 2H) , 1.78 - 1.74 (m, 1H) , 0.86 (s, 9H) . LC-MS: [ +H]+, 456, tR = 1.72 min, HPLC : 99.11 % at 214nm, 99.64 % at 254nm, tR = 4.22 min.
Ejemplo 68: Síntesis de (3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo-[1 , 2-b]piridazin-6-il) fenil) metanol Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (500 mg, 1.52 mmol) , ácido 3 - (hidroximetil ) fenilborónico (350 mg, 2.28 mmol) , Pd2dba3 (100 mg, 0.15 mmol), X-phos (300 mg, 0.61 mmol) y K2C03 (625 mg, 4.56 mmol) fue disuelta en dioxano/agua (50 mi / 5 mi) . La mezcla de reacción fue desgasificada con burbujeo de nitrógeno por 5 minutos, luego tratada a 100°C con agitación por 3 h, el solvente removido in vacuo, el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano/metanol = 40:1) para dar (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il) fenil) metanol (300 mg, 81 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.62 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.81 - 7.78 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.49 - 7.39 (m, 3H) , 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 5.7 Hz) , 4.59 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 4.25 - 4.20 (m, 1H) , 3.58 - 3.50 (m, 1H) , 3.42 - 3.38 [m, 1H) , 2.08 - 1.97 (m, 3H) , 1.70 (brs, 1H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 401, tR = 1.679 min, HPLC : 99.87 % at 214nm, 99.85 % at 254nm, tR = 5.87 min.
Ejemplo 69: Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (piperidin-1- ilmetil) fenil) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 3- (8- (6-(2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il)benzaldehyde (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-ilamino) - imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) fenil) metanol (20 mg, 0.05 mmol) y Mn02 (86 mg( 1.0 mmol) fueron disueltos en diclorometano (10 mi) , la mezcla de reacción fue calentada hasta a 40°C con agitación por 24 h, filtrada, lavada con diclorometano (30 mi) y luego el filtrado fue concentrado in vacuo para dar un sólido que fue purificado mediante cromatografía sobre óxido de aluminio eluido con diclorometano para dar 3-(8-(6-(2- metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1,2- b] piridazin-6-il) benzaldehído (9 mg, 45 %) como un sólido anaranjado. LC - MS : 399 [M + H]+, tR = 1.88 min.
Etapa 2 N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (3- (piperidin-1- ilmetil) fenil) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] iridazin-6-il) benzaldehído (28 mg, 0.070 mmol) y piperidina (7 mg, 0.077 mmol) fueron disueltos in 1,2- dicloroetano (8 mi) , agitados por 1 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (44 mg, 0.21 mmol) seguido por AcOH (0.1 mi). Después de 15 h, el solvente fue removido y el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol 40/1) para dar N- (6- (2-metilpirrolidin- l-il)piridin-2-il) -6- (3- (piperidin-l-ilmetil) fenil) imidazo- [1, 2-b] piridazin-8-amina (17 mg, 21 %) como un sólido anaranjado. RMN 1H (300 MHz , CD30D) : d 8.80 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.91 - 7.84 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 - 7.41 (m, 3H) , 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.30 - 4.26 (271, 1H) , 3.60 - 3.43 {m, 4 h) , 2.51 - 2.47 (m, 4 h) , 2.15 - 2.05 (272, 3H) , 1.78 (£>rs, 1H) , 1.63 - 1.60 (272, 4 h) , 1.51 - 1.46 (277, 2H) , 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [M+H] +, 468, tR = 1.397 min, HPLC : 99.52 % at 214nm, 98.65 % at 254nm, tR = 5.76 min.
Ejemplo 70: Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (pirrolidin- 1-ilmetil) fenil) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) benzaldehido (70 mg, 0.175 mmol) pirrolidina (14 mg, 0.194 mmol) fueron disueltos en 1, dicloroetano (10 mi) , agitados por 1 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (111 mg, 0.525 mmol) seguido por AcOH (0.2 mi). Después de 15 h, el solvente fue removido y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, dicloromethane/metanol 90:1) para dar N-(6-(2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (3- (pirrolidin-l-ilme-til) fenil) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (18 mg, 23 %) como un sólido anaranjado. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.70 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.91 - 7.85 {m, 2H) , 7.59 - 7.48 (m, 3H) , 7.38 - 7.35 (m, 1H) , 6.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.25 - 4.17 (m, 3H) , 3.55 (s, 1H) , 3.37 - 3.44 (m, 1H) , 3.17 (j rs, 4 h) , 2.08 - 1.97 (ffi, 7H) , 1.72 {brs, 1H) , 1.13 (d, 3H, J = 4.5 Hz) .. LC-MS: [M+H] +, 454, tR = 1.367 min, HPLC: 99.54 % at 214nm, 99.89 % at 254nm, tR = 5.164min.
Ejemplo 71: Síntesis de Clorhidrato de (S) -6- (3-clorofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de (5) -6-cloro-IV- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina (200 mg, 0.61 mmol ), ácido 3-clorofenilboronico (79 mg, 0.67 mmol) , Pd2dba3 (26 mg, 0.061 mmol), X-phos (87 mg, 0.24 mmol) y K2C03 (190 mg, 1.83 mmol) fueron disueltos en dioxano/agua (30 ml/3 mi), la mezcla de reacción fue desgasificada con burbujeo de nitrógeno por 5 minutos, luego calentada a 100°C con agitación por 3 h. El solvente fue separado in vacuo luego purificado mediante cromatografía (gel de sílice, dicloromethane/metanol 80:1) para dar un residuo que fue purificado adicionalmente mediante HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente , procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para proveer un producto que fue disuelto en diclorometano (10 mi) luego se agregó lentamente HC1 (2 mi) y agitado a temperatura ambiente por 10 min. El solvente fue separado in vacuo para proveer clorhidrato de (S)-6-(3-clorofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin -1-il) iridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina (15 mg, 6 %) como un sólido anaranjado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 9.78 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.33 - 8.31 (m, 1H) , 7.96 - 7.81 (m, 3H) , 7.65 - 7.46 (ffl, 3H) , 6.73 - 6.69 (jn, 1H) , 6.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.28 - 4.24 (ra, 1H) , 3.63 - 3.58 [m, 1H) , 3.47 - 3.41 (m, 1H) , 2.12 - 2.02 (m, 3H) , 1.74 - 1.73 (m, 1H) , 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC-MS: [ +H] +, 405, tR = 2.26 min, HPLC: 99.61 % at 214nm, 95.33 % at 254nm, tR = 5.36min.
E emplo 72 : Síntesis de Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2- b3 piridazin-6-il)piperidin-3-ilcarbamoil) benzoico Etapa 1 1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin- 6-il)piperidin-3-ilcarbamato de ter-butilo Una suspensión de 6-cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2- il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (1.3 g, 4.24 mmol) y piperidin-3 -ilcarbamato de ter-butilo (3.4g, 16.99mmol) fue calentada a 160°C por 2 h. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano: MeOH = 120: 1) para dar l-(8-(5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) iperidin-3 -ilcarbamato de ter-butilo (300 mg, 15 %) como un sólido café. LC-MS: 470 [M+l]+, tR= 1.44 min Etapa 2 6- (3-Aminopiperidin-l-il) -N- (5 , 6-dimet:oxipiridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla 1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2 -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) piperidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (300 mg, 0.64mmol) y TFA (5 mi) en diclorometano (5 mi) fue agitada a 25°C por 6 h. El residuo fue concentrado para dar la sal de trifluoroacetato de 6- (3-aminopiperidin-l-il) -N- (5, 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8- amina (350 mg, crudo) como un sólido café que fue usado directamente sin purificación adicional. LC-MS: 370 [M+l]+, tR= 1.09 min Etapa 3 4- (1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri- dazin-6-il)piperidin-3-ilcarbamoil)benzoate de metilo Una mezcla de trifluoroacetato de 6- (3-aminopiperidin-l- il) -N- (5, 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8- amina (350 mg, 0.94 mmol) , ácido 4 - (metoxicarbonil) benzoico (171 mg, 0.94 mmol), EDCI (725 mg, 3.79 mmol), trietilamina (288 mg, 2.84 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (311 mg, 3.79 mmol) en diclorometano (15 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h. El residuo fue concentrado in vacuo, luego purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] pirida-zin-6-il) piperidin-3-ilcarbamoil) benzoato de metilo (50 mg, 10 %) como un sólido blanco. LC-MS: 532 [M+l]+, tR = 1.58min.
E-tapa 4 Ácido 4- (1- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)piperidin-3-ilcarbamoil) benzoico Una mezcla de 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) piperidin-3-ilcarbamoil) benzoato de metilo (50 mg, 0.09 mmol) e hidróxido de sodio (50 mg, 1.25 mmol) en 1,4-dioxane (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada a 40°C por 3 h. El residuo fue concentrado in vacuo a ~5 mi luego ajustado a pH a 2 con HC1 1 M. El residuo fue concentrado y titulado con MeOH para dar el producto ácido 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il) piperidin-3 -ilcarbamoil) benzoico (15 mg, 31 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.36 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 8.19 (s, 2H) , 8.06 - 7.92 (m, 4 h) , 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.18 - 4.07 {m, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.07 - 2.99 [m, 2H) , 1.98 - 1.88 (m, 2H) , 1.70 - 1.64 (m, 2H) . LC-MS : [M+H]+, 518, tR = 1.295 min, HPLC : 95.24 % at 214nm, 95.25 % at 254nm, tR = 4.981 min.
E emplo 73 : Síntesis de Clorhidrato de 1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo- [1 ,2-b]piridazin-6-il) -N- (1 , 3-dioxoisoindolin-5-il) pipe- ridine-3-carboxamida Una mezcla de ácido 1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) piperidin-3 -carboxílico (500 mg, 1.26 mmol) , 5-aminoisoindolin-l, 3-diona (250 mg, 1.51 mmol) y piridina (10 mi) fue agitada a 0°C por 2 h. Se agregó P0C13 (20 gotas) y fue agitada por 10 mins, luego se agregó agua (5 mi) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (10 mi) . La capa orgánica fue lavada con salmuera (10 mi) , luego secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar the product. Se agregó HC1 (1 mi) y luego la mezcla fue concentrada in vacuo para dar clorhidrato de l-(8-(5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (1, 3 -dioxoisoindolin-5-il) iperidine-3 -carboxamida (10 mg, 2 %) . RMN 1H (300 MHz , DMSO) : d 11.23 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 8.15 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.77 (d, 1H, «J = 7.8 Hz) , 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.29 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.91 (s, 3H) , 7.56 (s, 3H) , 3.23 - 3.02 (m, 2H) , 2.73 (s, 1H) , 2.10 - 2.06 (s, 1H) , 1.82 - 1.75 (m, 3H) . LC-MS: [M+H]+, 543, tR = 1.406 min, HPLC : 98.08 % at 214nm, 98.69 % at 254nm, tR = 5.25 min.
Ejemplo 74: Síntesis de Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b] -piridazin-6-il) piperidin-3-carboxamido) benzoico Etapa 1 Ácido 1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]pi-ridazin-6-il)piperidine-3-carboxílico Una suspensión de 6-cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1 , 2 -b] iridazin-8 -amina (200 mg, 0.65 mmol) y piperidin-3 -carboxilato de metilo (400 mg, 2.8 mmol) fue calentada a 160°C por 2 h bajo N2. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano:MeOH = 20:1) para dar ácido l-(8-(5,6- dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6- il) piperidine-3 -carboxílico (40 mg, 15 %) como un sólido rojo. LC-MS: 399 [M+l]+, tR= 1.261 min.
Etapa 2 4- (1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri- dazin-6-il)piperidine-3-carboxamido)benzoato de ter-butilo Una mezcla de ácido 1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2- ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) iperidin-3-carboxílico (100 mg, 0.25 mmol) , 4 -aminobenzoato de ter-butilo (49 mg, 0.25 mmol), EDCI (192 mg, 1.0 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (82 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h. El residuo fue concentrado para dar 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2- b] piridazin-6-il)piperidin-3-carboxamido)benzoato de ter- butilo crudo (200 mg, crudo) como líquido café que fue usado directamente sin purificación adicional. LC-MS: 574 [M+l]+, tR = 1.720 min.
Etapa 3 Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il)piperidin-3-carboxamido) benzoico Una mezcla de 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-il-amino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) iperidine-3 -carboxa-mido) benzoato de ter-butilo (150 mg, 0.26 mmol) y TFA (2 mi) en diclorometano (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. El residuo fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar ácido 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin- 6-il) piperidin-3-carboxamido) benzoico (5 mg, 4 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , DMSO) : d 10.36 (s, 1H) , 10.25(s, 1H) , 8.14 {brs, 2H) , 7.90 - 7.74 {m, 5H) , 7.44 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.25 - 4.15 ( , 4 h) , 3.91 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.67 (brs, 2H) , 2.04 - 1.57 (m, 3H) . LC-MS: [M+H] +, 517.9, tR = 1.366 min, HPLC: 95.06 % at 214nm, 95.20 % at 254nm, tR = 4.927 min.
E emplo 75 : Síntesis de Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] -piridazin-6-il) pirrolidina-3-carboxamido) benzoico Etapa 1 Ácido 1- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri-dazin-6-il)pirrolidina-3-carboxilico A suspensión of 6-cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-araina (1 g, 3.27 mmol) , pirrolidin-3-carboxilato de metilo (1.69 g, 13.1 mmol), trietilamina (1.32 g, 13.1 mmol) y carbonato de cesio (4.26 g, 13.1 mmol) fue calentada a 180°C por 2 h. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 -300, diclorometano:MeOH = 20: 1) para dar ácido l-(8-(5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirro-lidin-3 -carboxílico (80 mg, 6 %) como un sólido rojo. LC-MS : 385 [M+l]+, tR= 1.258 min Etapa 2 4- (1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]pirida-zin-6-il)pirrolidina-3-carboxamido) benzoato de ter-butilo Una mezcla de ácido 1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirrolidin-3 -carboxílico (80 mg, 0.21 mmol), 4-aminobenzoato de ter-butilo (40 mg, 0.21 mmol), EDCI (159 mg, 0.08 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (68 mg, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h. El residuo fue concentrado para dar crude 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirrolidina-3 -carboxamido) benzoato de ter-butilo (200 mg, crudo) como líquido café que fue uado directamente sin purificación. LC- S: 560 [M+l]+, tR = 1.510 min.
Etapa 3 Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) pirrolidin-3-carboxamido) benzoico Una mezcla de 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirrolidina-3 -carboxa-mido) benzoato de ter-butilo (200 mg, 0.36 mmol) y TFA (2 mi) en diclorometano (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. El residuo fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar ácido 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -pirrolidin- 3 -carboxamido) benzoico (6 mg, 4 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.54 (s, 1H) , 8.88 (brs, 2H) , 7.95 - 7.82 (m, 4 h) , 7.49 - 6.69 (m, 3H) , 4.06 - 3.57 (m, 6H) , 3.19 - 3.02 (m, 5H) , 2.05 (brs, 2H) . LC-MS: [M+H]+, 504, tR = 1.269 min, HPLC: 96.47 % at 214nm, 97.69 % at 254nm, tR = 4.72 min.
Ejemplo 76: Síntesis de Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico Etapa 1 1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo A suspensión of 6-cloro-N- (5, 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (1.5 g, 4.9 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (3 g, 16 mmol) fue calentada a 160 °C for 2 h. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano: MeOH = 30: 1) para dar l-(8-(5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (180 mg, 8 %) como un sólido blanco decolorado. LC-MS: 456 [M+l]+, tR= 1.396 min Etapa 2 6- (3-Aminopirrolidin-l-il) -N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imi¬ Una suspensión de 1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (180 mg, 0.40 mmol) y TFA (2 mi) en diclorometano (5 mi) fue agitada a 25°C por 6 h. El residuo fue concentrado para dar 6- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (180 mg, crude) como un líquido rojo. Este fue usado directamente sin purificación. LC-MS: 356 [M+l]+, tR= 1.187 min .
Etapa 3 4- (1- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]pirida-zin-6-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoato de metilo Una mezcla de 6- (3 -aminopirrolidin- 1-il) -N- (5,6-dimetoxipiridin-2 -il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (180 mg, 0.51 mmol) , ácido 4- (metoxicarbonil) benzoico (92 mg, 0.51 mmol) , EDCI (389 mg, 2.0mmol), trietilamina (103 mg, 1.02 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (167 mg, 2.0 mmol) en diclorometano (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 16 h. El residuo fue concentrado y purificado mediante cromatografía (gel de sílice, malla 200 - 300, diclorometano : MeOH = 20 : 1) para dar ácido 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) pi-rrolidin-3 -xlcarbamoil) benzoico (100 mg, 38 %) como un sólido café. LC-MS: 518 [M+l]+, tR = 1.327 min.
Etapa 4 Ácido 4- (1- (8- (5 , 6-Dxmetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico Una mezcla de 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) benzoato de metilo (100 mg, 0.19 mmol) e hidróxido de sodio (100 mg) en 1,4-dioxane (5 mi) y agua (5 mi) fue agitada a 40°C por 2 h. El residuo fue concentrado a ~5 mi in vacuo y ajustado a pH = 2 con HC1 1 M. La mezcla cruda fue concentrada y purificada mediante prep-HPLC (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20 % acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente , procediendo a 45 % acetonitrilo/55% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar ácido 4- (1- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico (9.5 mg, 10 %) como un sólido amarillo . RMN 1H (300 MHz, DMSO) : d 10.29 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 8.13 (s, 1H) , 8.00 - 7.92 (m, 5H) , 7.51 - 7.40 (m, 2H) , 6.98 - 6.92 (m, 2H) , 4.58 (¿rs, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.85{s, 3H) , 2.28 -1.98 (m, 5H) . LC-MS: [M+H]+, 504, tR = 1.236 min, HPLC: 98.3 % at 214nm, 98.4 % at 254nm, tR = 4.52 min .
Ejemplo 77: Síntesis de 4- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-il) fenol Etapa 1 4- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo- Una mezcla de 6-cloro-W- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin -8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , ácido 4 -hidroxifenilboronico (0.025 g, 4 mmol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95°C por 18 h bajo N2. El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 4- (8-(6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il) fenol (0.03 g, 51 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , DMSO) : d 9.85 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.78 - 7.75 (ffl, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.43 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.91 - 6.88 [m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.22 (brs, 1H) , 3.57 (brs, 2H) , 2.08 - 1.98 (m, 3H) , 1.69 (brs, 1H) , 1.15 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS : 387 [M + H] +, 385 [ - H] " , tR = 1.59 min. HPLC: 96.77 % at 214 nm, 97.82 % at 254 nm, tR = 6.12 min.
Ejemplo 78 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (piridin-3-il) -imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (piridin-3-il) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Procedimiento : Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin -8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , ácido piridin-3 -ilboronico (0.022 g, 0.18 mraol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95°C por 18 h bajo atmósfera de N2 . El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (0.025 g, 44 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 9.20 (s, 1H) , 8.74 - 8.72 (in, 2H) , 8.32 - 8.19 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.63 [s, 1H) , 7.47 - 7.41 (m, 2H) , 6.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.27 (t, 1H, J = 6.2 Hz) , 3.69 - 3.64 (ai, 1H) , 3.50 - 3.47 (m, 1H) , 2.17 - 2.05 (m, 3H) , 1.79 (brs, 1H) , 1.27 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC/MS : 372 [M + H]+, tR = 1.71 min. HPLC: 98.37 % at 214 nm, 99.69 % at 254 nm, tR = 4.70 min.
Ejemplo 79: Síntesis de 6- (4-Fluorofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Etapa 1 6- (4-Flt.orofenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Procedimiento: Una mezcla de 6-cloro-W- (6- (2 -metilpirrolidin-1-il) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin -8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , ácido 4-fluorofenilboronico (0.025 g, 0.18 mmol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95°C por 18 h bajo atmósfera de N2. El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 6- (4-fluorofenil) -N- (6- (2-metil-pirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin- 8 -amina (0.025 g, 43 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.85 (s, 1H) , 8.03 - 7.98 (m, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.30 - 7.24 (m, 2H) , 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.30 {brs, 1H) , 3.65 -3.33 (m, 2H) , 2.18 - 2.05 (m, 3H) , 1.81 (brs, 1H) , 1.24 (d, 3H, J = 6.0 Hz) LC/MS: 389 [M + H]+, tR = 2.03 min. HPLC: 95.87 % at 214 nm, 99.64 % at 254 nm, tR = 4.79 min.
Ejemplo 80: Síntesis de 41583-131 3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzonitrilo Etapa 1 3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo- Procedimiento : Una mezcla de 6-cloro-¿V- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin- 8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , áido 3-cianofenilboronico (0.026 g, 0.18 mmol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol) , X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95°C por 18 h bajo atmósfera de N2. El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo y acetato de etilo 3:1) para dar 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzonitrilo (0.03 g, 50 %) como un sólido amarillo. R 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.77 (s, 1H) , 8.42 (brs, 1H) , 8.26 - 8.21 (ffi, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75 - 7.36 [m, 4 h) , 6.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H) , 3.67 - 3.63 (m, 1H) , 3.51 -3.46 {m, 1H) , 2.16 - 2.08 (m, 3H) , 1.81 - 1.76 (m, 1H) , 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz) . LC/MS: 396 [M + H]+, tR = 1.91 min. HPLC: 95.63 % at 214 nm, 98.93 % at 254 nm, tR = 4.59 min.
Ejemplo 81 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (piridin-4-il) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Etapa 1 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (piridin-4-il) -imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Procedimiento: Una mezcla de 6-cloro-N- (6- (2 -metilpirrolidin-1-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , ácido piridin-4-ilborónico (0.022 g, 0.18 mmol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95°C por 18 h bajo atmósfera de N2 . El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (piridin-4-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.025 g, 44 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : d 8.75 - 8.70 (m, 3H) , 8.15 {brs, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.62 (s, 1H) , 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.26 - 4.22 {m, 1H) , 3.68 - 3.63 (m, 1H) , 3.49 - 3.46 (m, 1H) , 2.16 - 2.04 (m, 3H) , 1.77 (brs, 1H) , 1.24 (t, 3Hf J = 6.3 Hz) . LC/MS : 372 [M + H]+, 370 [M - H] " , tR = 1.68 min. HPLC: 100 % at 214 nm, 100 % at 254 nm, tR = 4.57 min.
Ejemplo 82 : Síntesis de 6- (5-Metoxipiridin-3-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piri- Etapa 1 6- (5-Metoxipiridin-3-il) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : Una mezcla de 6-cloro- - (6- (2-metilpirrolidin-l-il) i-ridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.05 g, 0.15 mmol) , ácido 5-metoxipiridin-3-ilborónico (0.028 g, 0.18 mmol) , Pd(dba)2 (0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos (0.02 g, 0.042 mmol) y Na2C03 (0.032 g, 0.3 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2 mi) fue agitada a 95 °C por 18 h bajo atmósfera de N2 . El solvente fue separado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 6- (5-metoxipiridin-3-il) -N- (6- (2 -metilpirrolidin- 1-il) piridin-2 -il) imidazo [1,2-b] piridazin-8-amina (0.03 g, 49 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD30D) : d 8.28 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz),4.31 - 4.27 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.68 - 3.63 (m, 1H) , 3.51 - 3.43 (m, 1H) , 2.20 - 2.07 (??, 3H) , 1.81 (brs, 1H) , 1.23 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC/MS : 402 [M + H] +, tR = 1.73 min. HPLC: 99.91 % at 214 nm, 99.92 % at 254 nm, tR = 5.59 min.
E emplo 83 : Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- Etapa 1 Clorhidrato de tf- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Procedimiento : Una mezcla de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin- 6- il) fenol (0.05 g, 0.13 mmol) , 1- (2-bromoetil) pirrolidina (0.05 g, 0.26 mmol) y K2C03 (0.05 g, 0.36 mmol) en DMF (15 mi) fue agitada a 50 °C por 3 h. El solvente fue separado in vacuo y El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 50 % acetonitrilo/50% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) . El solvente preparativo fue ajustado a pH = 2 con HC1 1 M antes de ser evaporado a sequedad, dando clorhidrato de .V- ( 6 - ( 2 -metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (0.015 g, 24 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.78 (s,lH), 6.35 (s, 1H) , 8.08 - 8.02 (m, 3H) , 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.24 - 7.22 (m , 2H) , 6.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.46 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 4.30 (brs, 1H) , 3.77 - 3.71 (m, 5H) , 3.54 - 3.50 (m, 1H) , 3.30 (brs, 1H) , 2.22 - 2.07 (m, 8H) , 1.82 (brs, 1H) , 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 484 [M + H]+, tR = 1.10 min. HPLC: 100 % at 214 nm,100 % at 254 nm, tR = 5.01 min.
Ejemplo 84: Síntesis de Clorhidrato de 6- (3- (Aminometil) fenil) -N- (6- (2-metilpirro-lidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Etapa 1 Clorhidrato de 6- (3- (Aminometil) fenil) -N- (6- (2-metilpirro-lidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina A una mezcla agitada de (0.10 g, 2.6 mmol) en THF (30 mi), se agregó gota a gotA una solución de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piri-dazin-6-il) benzonitrilo (0.12 g, 0.3 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 h, 0.3 mi de agua se agregaron lentamente y fue agitada por 30 minutos adicionales. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado y purificado mediante HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 mi/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente, procediendo a 40 % acetonitrilo/60% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) . La solución preparativa fue ajustada a pH = 2 con HCl 1 M y luego evaporada para dar clorhidrato de 6-(3- (aminometil) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (0.07 g, 53 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : d 8.80 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.23 - 8.10 (ffl, 3H) , 7.72 - 7.65 (m, 3H) , 6.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.37 - 4.29 {m, 3H) , 3.76 - 3.73 (m, 1H) , 3.58 - 3.55 (m, 1H) , 2.24 - 2.12 (m, 3H) , 1.87 (brs, 1H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 400 [M + H]+, tR = 1.03 min. HPLC: 100 % at 214 nm, 100 % at 254 nm, tR = .72 min.
Ejemplo 85 : Síntesis de 6- (4-ter-Butilfenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 6- (4-ter-Butilfenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : A una solución de 6-cloro-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-il) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (60 mg, 0.183 mmol) y ácido 4 -ter-butilfenilborónico (49 mg, 0.274 ramol) en dioxano/H20 (10 ml/lmL) se agregó Na2C03 (39 mg, 0.366 mmol) seguido por Pd(dba)2 (21 mg) y X-Phos (9 mg) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla fue sometida a reflujo por 15 h bajo nitrógeno. Después de enfriamiento, el solvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, diclorometano : MeOH = 100:1) para dar 6- (4-ter-butilfenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin- 8 -amina (30 mg, 38 %) como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.70 (s, 1H) , 8.30 (brs, 1H) , 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.60 (s, 1H) , 7.51 - 7.38 (m, 4 h) , 6.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.24 (brs, 1H) , 3.66 (brs, 1H) , 3.49 - 3.47 (m, 1H) , 2.15 -2.09 (m, 3H) , 1.75 (brs, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 427 [M + H] +, tR = 2.51 min. HPLC: 95.63 ¾ at 214 nm, 99.19 % at 254 nm, tR = 99.79 % min.
Ejemplo 86: Síntesis de 3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridxn-2-ilamino) imidazo-[1 , 2-b]piridazin-6-il) fenol Etapa 1 3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-il) fenol Procedimiento : A una solución de 6-cloro-AT- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (550 mg, 1.68 mmol) y ácido 4 - ter-butilfenilborónico (345 mg, 2.52 mmol) en dioxano/H20 (20 ml/2mL) se agregó Na2C03 (356 mg, 3.36 mmol) seguido por Pd(dba)2 (193 mg, 0.336 mmol) y X-Phos (80 mg, 0.168 mmol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla fue sometida a reflujo por 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriamiento, el solvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, éter de petróleo :EtOAc = 3:1 a 1:1) para dar 3-(8-(6-(2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] pirida-zin-6-il) fenol (565 mg, 87 ) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 Hz, D SO) : d 9.61 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.44 - 7.26 (m, 2H) , 6.90 - 6.86 [m, 2H) , 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.22 - 4.18 (271, 1H) , 3.55 - 3.53 (m, 1H) , 3.42 - 3.37 (m, 1H) , 2.10 - 1.96 {m, 3H) , 1.66 (¿>rs, 1H) , 1.13 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC/MS: 387 [M + H]+; 385 [M - H] " , tR = 1.72 min. HPLC: 95.63 % at 214 nm, 95.18 % at 254 nm, tR = 2.72 min.
Ejemplo 87: Síntesis of N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Etapa 1 Metansulfonato de 2- (Piperidin-l-il) etilo Procedimiento : A una solución de 2- (piperidin-l-il) etanol (1.29 g, 0.01 mol) y Et3N (1.52 g, 0.015 mol) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (1.37 g, 0.012 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue concentrada in vacuo para dar un product crudo que fue usado en la siguiente etapa sin purificación o caracterización. (1.9 g, 91 %) .
Etapa 2 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b3 iridazin-8-amina Procedimiento: A una mezcla de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (piperidin-l-il) etilo (25 mg, 0.12 mmol). La mezcla fue calentada a 50°C for 16 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (8 mi 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, luego secadas sobre gS0 . Después de filtración y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc) para dar N-{6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (3- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (20 mg, 40 %) . RM 1H (300 MHz , CDC13) : d 8.67 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.60 - 7.53 (m, 3H) , 7.45 - 7.37 (m, 2H) , 7.05 -7.01 (m, 1H) , 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.31 - 4.21 (JI¡, 3H) , 3.71 - 3.65 (m, 1H) , 3.54 - 3.48 (¡!¡, 1H) , 2.85 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.57 (brs, 4 h) , 2.17 -2.04 (m, 3H) , 1.76 - 1.62 (m, 5H) , 1.48 {brs, 2H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz) . LC/MS: 498 [ + H] +, tR = 1.15 min. HPLC: 99.14 % at 214 nm, 99.51 % at 254 nm, tR = 3.97 min.
Ejemplo 88 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2-morfoli-noetoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 Metansulfonato de 2-Morfolinoetilo Procedimiento : A una solución de 2-morfolinoetanol (1.31 g, 0.01 mol) y Et3N (1.52 g, 0.015 mol) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (1.37 g, 0.012 mol) a 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto fue usado en la siguiente etapa sin purificación o caracterización. (2 g, 95 %) · Etapa 2 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2-morfo-linoetoxi) fenil) imidazo[l ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : A una mezcla de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2 -ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) in DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (piperidin-l-il) etilo (25 mg, 0.12 mmol) . La mezcla fue calentada a 50 °C por 16 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, luego secadas sobre MgS04. Después de filtración y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar N-(6-(2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2-morfolinoetoxi) -fenil) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (20 mg, 40 %) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.65 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.59 - 7.54 (m, 3H) , 7.45 - 7.40 (m, 2H) , 7.04 - 7.02 (m, 2H) , 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.25 - 4.20 (m, 3H) , 3.79 - 3.76 (m, 4 h) , 3.68 (brs, 1H) , 3.51 -3.48 (m, 1H) , 2.87 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 2.64 (brs, 4 h) , 2.14 - 2.06 (m, 3H) , 1.78 (brs, 1H) , 1.67 - 1.62 (m, 4 h) , 1.50 -1.48 (m, 2H) , 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/ S : 500 [M + H] +, tR = 1.13 min. HPLC: 95.85 % at 214 nm, 95.41 %at 254 nm, tR = 5.12 min.
Ejemplo 89: Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2- (pipe- ridin-1-il) etoxi) fenil) midazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2- (pipe- ridin-l-il) etoxi) fenil) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : A una mezcla de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (piperidin-l-il) etilo (25 mg, 0.12 mmol). La mezcla fue calentada a 50°C por 16 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, luego secadas sobre MgS04. Después de filtración y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar N-(6-(2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (20 mg, 40 %) . RMN 1H (300 MHz , CDC13) : d 8.63 (s, 1H) , 8.01 - 7.90 (m, 4 h) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.05 - 7.01 (m, 2H) , 6.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.30 - 4.20 (m, 3H) , 3.70 - 3.64 (m, 1H) , 3.53 - 3.45 (ai, 1H) , 2.84 (t, 2H, J = 6.2 Hz) , 2.56 (brs, 4 h) , 2.20 - 2.03 (m, 3H) , 1.78 (brs, 1H) , 1.67 - 1.62 (m, 4 h) , 1.50 - 1.48 (jn, 2H) , 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS : 498 [M + H]+, tR = 1.13 min. HPLC: 99.24 % at 214 nm, 99.34 % at 254 nm, tR = 5.70 min.
E emplo 90 : Síntesis de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2-morfo-linoetoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6- (4- (2-morfolinoetoxi) fenil) imidazo[l ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento: A una mezcla de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (piperidin-l-il) etilo (25 mg, 0.12 mmol) . La mezcla fue calentada a 50 °C por 16 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS0 , filtradas y concentradas in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar N- (6- (2 -Metil-pirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (4- (2 -morfolinoetoxi) fenil) - imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (40 mg, 80 %) . RM 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.63 (s, 1H) , 8.05 - 7.90 {m, 4 h) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.04 - 7.01 (JIJ, 2H) , 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.30 - 4.19 {m, 3H) , 3.80 - 3.77 (m, 4 h) , 3.70 - 3.64 [m, 1H) , 3.51 - 3.48 (m, 1H) , 2.87 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 2.65 - 2.62 (m, 4 h) , 2.17 - 2.05 (m, 3H) , 1.78 (brs, 1H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 500 [M + H]+, tR = 1.11 min. HPLC: 99.73 % at 214 nm, 99.60 % at 254 nm, tR = 99.73 % min.
Ejemplo 91 : Síntesis de 6- (3- (2- (Dietilamino) etoxi) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 Metansulfonato de 2- (Dietilamxno) etilo Procedimiento : A una solución de 2- (dietilaraino) etanol (1.76 g, 0.015 mol) y Et3N (2.27 g, 0.00225 mol) en diclorometano (25 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (2.05 g, 0.018 mol) a 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto fue usado en la siguiente etapa sin purificación. (2 g, 69 %) - Etapa 2 6- (3- (2- (Dietilamino)etoxi) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : A una mezcla de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1, 2 -b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (dietilamino) etilo (30 mg, 0.15 mmol). La mezcla fue calentada a 50°C por 15 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar 6- (3- (2- (dietilamino) etoxi) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piri-din-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (18 mg, 37 %) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.64 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.93(s, 1H) , 7.59 - 7.53 (m, 3H) , 7.45 - 7.36 (JÍ¡, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.29 - 4.15 (m, 3H) , 3.68 {brs, 1H) , 3.52 -3.49 (i7¡, 1H) , 2.97 - 2.93 (m, 2H) , 2.72 - 2.65 (m, 4 h) , 2.15 - 2.04 (m, 3H) , 1.77 (brs, 3H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 1.11 (t, 6H, J = 7.1 Hz) . LC/MS: 486 [M + H] +, tR = 1.48 min. HPLC: 95.50 % at 214 nm, 96.62 % at 254 nm, tR = 5.45 min.
E emplo 92 : Síntesis de 6- (4- (2- (Dietilamino) etoxi) fenil) -2V- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b] iridazin-8-amina Etapa 1 6- (4- (2- (Dietilamino) etoxi) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 ,2-b]piridazin-8-amina Procedimiento: A una mezcla de 4- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2 -ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (40 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) in DMF (5 mi) se agregó metansulfonato de 2- (dietilamino) etilo (30 mg, 0.15 mmol). La mezcla fue calentada a 50°C por 15 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04. Después de filtración y concentración, el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar 6- (4- (2- (dietilamino) etoxi) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piri-din-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8 -amina (20 mg, 40 %) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 8.59 (s, 1H) , 8.06 - 7.90 (m, 4 h) , 7.58 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.03 - 7.00 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.57 {brs, 2H) , 4.27 (brs, 1H) , 3.67 (brs, 1H) , 3.52 - 3.41 (m, 3H) , 3.22 - 3.20 (m, 4 h) , 2.16 - 2.06 (m, 3H) , 1.80 (brs, 1H) , 1.45 (t, 6H, J = 6.9 Hz),, 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 486 [M + H]+, tR = 1.12 min. HPLC: 98.72 % at 214 nm, 99.10 % at 254 nm, tR = 5.46 min.
Ejemplo 93 : Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) -6-(3- ( (piperidin-4-ilamino)metil) fenil) imidazo[l,2-b]piridazin-8-amina Etapa 1 3- (8- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) -imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il)benzonitrilo Procedimiento : A una solución de 6-cloro-W- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (500 mg, 1.52 mmol) y ácido 3 -cianofenilboronico (336 mg, 2.29 mmol) en dioxano/H20 (10 ml/2mL) se agregó Na2C03 (322 mg, 3.04 mmol) seguido por Pd(dba)2 (175 mg, 0.30 mmol) y X-Phos (73 mg, 0.15 mmol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla fue agitada a reflujo por 15 h bajo nitrógeno. Después de enfriamiento, el solvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo) para dar 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzon-itrilo (310 mg, 52 %) como un aceite amarillo. LC-MS: 396.2 [M+H]+, tR = 1.89 min.
Etapa 2 6- (3- (Aminometil) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : A una mezcla de LiAlH4 (114 mg, 3 mmol) in THF (10 mi) se agregó gota a gota 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) iridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzo-nitrilo (235 mg, 0.6 mmol) en THF (5 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. La reacción fue apagada con agua y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue secado sobre Na2S04 y concentrado para dar el producto (210 mg, 88 %) como un aceite que fue usado directamente sin purificación. LC/MS : 400.3 [M+H]+, tR = 1.33 min.
Etapa 3 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Procedimiento : A una solución de clorhidrato de piperidin-4 -ona (1.53g, 0.01 mol) y (Boc)20 (2.62 g, 0.012 mol) en MeOH (20 mL) se agregó Et3N (2.02 g, 0.02 mol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. El solvente fue separado in vacuo. El residuo fue diluido con agua y extraído con EtOAc (3x15 mi) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, luego secadas sobre MgS04. Después de filtración y concentración, 4 -oxopiperidine-1-carboxilato de ter-butilo (1.5 g, 75 %) fue obtenido como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz , CDC13) : 5 3.71 (t, 4 h, J = 6.2 Hz), 2.44 (t, 4 h, J = 6.3 Hz) , 1.49 (s, 9H) .
Etapa 4 4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il)bencilamino)piperidine- 1-carboxilato de ter-butilo Procedimiento : A una solución de 6- (3- (aminometil) fenil) -N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (50 mg, 1.52 mmol) , 4-oxopiperidine-l-carboxilato de ter-butilo (38 mg, 0.188 mmol) y NaBH(0Ac)3 (80 mg, 0.375 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó HOAc (12 mg) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. El solvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar 4- (3- (8- (6-(2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo- [1,2-b] -piridazin-6-il) bencilamino)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (35 mg, 48 %) como un aceite amarillo. LC/MS : 583.3 [M+H]+, tR = 1.52 min.
Etapa 5 Clorhidrato de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- ( (piperidin-4-ilamino)metil) fenil) imidazo [1 , 2-b] piridazin- Procedimiento: El -4- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-il- amino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) bencilamino) piperidin-1- carboxilato de ter-b tilo (35 mg, 0.06 mmol) fue disuelto en gas de HC1 en diclorometano (5 mi) . La solución fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. El solvente fue concentrado in vacuo para dar clorhidrato de N- (6- (2-metilpirrolidin-l- il) piridin-2-il) -6- (3- ( (piperidin-4 -ilamino) metil) fenil) imidazo [1, 2-b] iridazin-8-amina (35 mg, 109 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz , DMS0+D20) : d 9.18 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.27 (s,lH), 8.17 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.53 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.28 - 4.21 (m, 3H) , 3.53 - 3.38 (jn, 5H) , 2.95 (t, 2H, J = 12.3 Hz) , 2.31 - 2.28 (m, 2H) , 2.07 - 1.68 {m, 6H) , 1.06 (d, 3H, J = 6.0 Hz) . LC/MS : 486 [M + H]\ tR = 0.85 min.
HPLC: 100 % at 214 nm, 99.89 % at 254 nra, tR = 4.58 min.
Ejemplo 94 : Síntesis de Clorhidrato de N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6-(3- (2- (piperazin-l-il) etoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina Etapa 1 4- (2-hidroxietil)piperazine-l-carboxilato de ter-butilo Procedimiento : A una solución de 2- (piperazin-l-il) etanol (1. 3g, 0.01 mol) y (Boc)20 (2.4 g, 0.011 mol) en MeOH (15 mi) se agregó Et3N (1.52 g, 0.015 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. El solvente fue separado in vacuo. El residuo fue diluido con agua y extraído con EtOAc (3x20 mi) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, luego secadas sobre gS04. Después de filtración y concentración, el producto (2 g, 87 %) fue obtenido como un aceite. RM 1H (300 MHz , CDC13) : d 3.74 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.56 (t, 4 h, J = 5.0 Hz) , 2.72 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 2.66 (t, 4 h, J = 5.0 Hz) , 1.44 (s, 9H) . LCMS : No molecular ion observed for desired mass .
Etapa 2 4- (2- (metilsulfonyloxy) etil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Procedimiento : A una solución de 4 - ( 2 -hidroxietil) piperazine- 1-carboxilato de ter-butilo (1.7 g, 7.4 mmol) y Et3N (1.12 g, 11.1 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (1 g, 8.87 mmol) a 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue concentrada in vacuo para dar crude 4- (2- (metilsulfonyloxy) etil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.1 g, 94 %) . Este fue usado en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (300 MHz , CDC13) : d 4.38 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.49 - 3.44 (m, 4 h) , 3.09 (s, 3H) , 2.79 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 2.58(t, 4 h, J = 5.0 Hz) , 1.49 (s, 9H) . LCMS: No se observe ión molecular por la masa deseada.
Etapa 3 4- (2- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2- ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) henoxy) etil) piperazine- 1-carboxilato de ter-butilo Procedimiento : A una mezcla de 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin- 2 -ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) fenol (50 mg, 0.129 mmol) y K2C03 (36 mg, 0.258 mmol) en DMF (5 mi) se agregó 4- (2- (metilsulfonyloxy) etil) piperazine-l-carboxilato de ter- butilo (48 mg, 0.155 mmol) . La mezcla fue calentada a 50°C por 16 h. Después de enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua y extraída con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04. Después de filtración y concentración, el residuo fue lavado por éter de petróleo para dar 4- (2- (3- (8- (6- (2-metil-pirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) phenoxy) etil) piperazine-l-carboxilato de ter-butilo (25 rag, 33 %) como aceite crudo. LC-MS: 599.4 [M+H]+, tR = 1.53 min.
Etapa 4 N- (6- (2-Metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2-(piperazin-l-il) etoxi) enil) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Procedimiento : El 4- (2- (3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il) phenoxy) etil) piperazine-l-carboxilato de ter-butilo (25 mg, 0.042 mmol) fue disuelto en diclorometano (5 mi) que había sido saturado mediante burbujeto de gas HC1. La solución fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. El solvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen de inyección: 3 ml/inyección, velocidad de flujo: 20 ml/min; longitud de onda: 214 nm y 254 nm; condiciones de gradiente: 10% de acetonitrilo/90% de agua (0.1 % TFA, v/v) inicialmente , procediendo a 60% de acetonitrilo/40% de agua (0.1 % TFA, v/v) de manera lineal durante 9 minutos) para dar clorhidrato de N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il)piridin-2-il) -6- (3- (2- (piperazin-l-il) -etoxi) fenil) imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-amina (15 mg, 71 %) como un sólido amarillo. RM 1H (300 MHz, DMSO + D20) : d 9.12 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.58 - 7.52 (ai, 4 h) , 7.27 - 7.26 (m, 1H) , 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.51 (brs, 2H) , 4.25 (¿rs, 1H) , 3.69 - 3.37 (m, 12H) , 2.08 - 1.99 (m, 3H) , 1.72 {brs, 1H) , 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz) . LC/MS: 499 [M + H] +, tR = 1.08 min. HPLC : 99.25 % at 214 nm, 99.12 % at 254 nm, tR = 4.99 min.
Ejemplo 95: Síntesis del Ácido 3- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri-dazin-6-il)benzoico Etapa 1 6-Cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1 , 2-b]piridazin-8-amina Una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo [1, 2-b] iridazina (2 g, 8.6 mmol) y 5 , 6-dimetoxipiridin-2-amina (1.39 g, 9.03 mmol) en DMF (72 mi) fue enfriada a 0°C. A la mezcla se agregó hidruro de sodio (1.1 g, 27.5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) . La reacción fue agitada por 10 min, luego calentada a temperatura ambiente. Después de 15 h, la reacción fue apagada con solución de bicarbonato de sodio saturada y luego diluida con agua y EtOAc . El sólido insoluble fue filtrado. El filtrado fue separado y la fase acuosa fue lavada con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo obtenido fue cristalizado de metanol para dar 6-cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin -2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (2.4 g, 7.85 mmol, 91.2 %) como agujas café claro. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORM- d) ? ppm 8 . 26 (br . s . , 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) ; LC/MS : 305.9 [MH]+.
Etapa 2 3- (8- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-il) benzoato de etilo La 6-Cloro-N- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-il) imidazo [1, 2-b] piridazin-8-amina (611 mg, 2 mmol) , 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de etilo (828 mg, 3.00 mmol), fosfato de potasio (1.06 g, 5.00 mmol) y X-phos (381 mg, 800 µp???) fueron combinados con (29.4 mi) y agua (2.94 mi) para dar una suspensión amarillo claro. La mezcla fue evacuada y vuelta a llenar tres veces con argón, luego se agregó Pd2 (dba) 3 (183 mg, 200 µp???) y la mezcla fue calentada a 125 °C en un horno de microondas por 60 min. La mezcla fue filtradada y el filtrado concentrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, 160 g, 20% to 50% EtOAc en hexanos, gradiente sobre 20 min) para dar 3- (8- (5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de etilo (284 mg, 677 µp???, 34 %) como un polvo blanco decolorado. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 8.55 - 8.68 (m, 2 H) 8.20 (dd, J=13.79, 7.74 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.71 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.45 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 3.82 -3.97 (m, 3 H) 1.44 (t, J=l .18 Hz , 3 H) ; LC/ S : 420.2 [MH]+.
Etapa 3 Ácido 3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b]piri-dazin-6-il)benzoico El 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] -piridazin-6-il) benzoato de etilo (150 mg, 358 µp???) fue disuelto en dioxano (18 ral) . A este se agregó una solución de LiOH (85.6 mg, 3.58 mmol) en agua (9 mi). La mezcla fue agitada por 4 h, acidificada con HC1 1 N y concentrada in vacuo para dar el ácido crudo que fue recristalizado de alcohol isopropilico y metanol para dar ácido 3- (8- (5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoico (123 mg, 314 µp???, 88 %) como un polvo café claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ? ppm 9.97 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.60 -7.72 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) ; LC/MS : 391.8 [MH]+.
Ejemplo 96: Síntesis de 3- (8- (5 , 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1 ,2-b]piridazin- El ácid 3- (8- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) iraidazo [1, 2- b] piridazin-6-il) benzoico (58 mg, 148 pmol) , HOBt (34.0 mg, 222 pmol) y EDCI (42.6 mg, 222 mol) fueron combinados con D F (10 mi) para dar una suspensión amarillo claro. Después de 1 h, se había generado una solución amarillo claro. Se agregaron DIPEA (47.9 mg, 64.7 pL, 370 pmol) y 4-amino-N- metilbenzamida (31.2 mg, 207 pmol) . Después de 15 h la mezcla fue concentrada in vacuo, luego diluida con agua (10 mi) y filtrada. El sólido recolectado fue lavado con agua (3 x 3 mi) y secado in vacuo. La purificación mediante cromatografía (sílice, 50 g, Supelco VersaFlash, 0 - 5 % metanol en diclorometano, gradiente durante 15 min) dio un residuo que fue cristalizado de metanol para dar 3- (8- (5,6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida (22 mg, 42.0 µt???, 28 %) como un polvo blanco decolorado. RM 1H (300 MHz, DMSO-d6) ? ppm 10.60 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.36 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.16 - 8.27 (m, 2 H) 8.10 (d, J=l .93 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.51 Hz, 4 H) 7.61 - 7.76 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 2.79 (d, J=4.53 Hz , 3 H) ; LC/MS : 524.1 [MH]+.
Ejemplos biológicos Información de ensayo de SYK Determinación de IC50 de inhibición de cinasa de tirosina de bazo (SYK) El ensayo de cinasa de SYK es un ensayo de cinasa estándar apto para un formato de placa de 96 cavidades. Este ensayo es efectuado en un formato de 96 cavidades para la determinación de IC50 con 8 muestras que representan 10 diluciones semilogarítmicas y un volumen de reacción de 40 microlitros. El ensayo mide la incorporación de ???? 33P radiomarcado a un sustrato de péptido N-terminalmente biotinilado, derivado de la secuencia de concenso de fosfoaceptor que se presenta en la naturaleza (Biotin-llaa DY*E) . Los productos fosforilados fueron detectados después de terminación de reacciones con EDTA y la adición de perlas recubiertas con estreptavidina . Los resultados representativos están en la tabla II anterior.
Placas de ensayo: placas de filtro de 0.65 mieras ultiscreen de 96 cavidades (Millipore Cat . No.: MADVNOB10) Perlas recubiertas con estreptavidina: Streptavidin Sepharose T , suspensión 5.0 mi, en EDTA/PBS 50 mM diluido (1:100), (Amersham, Cat. No.: 17-5113-01) Compuestos: 10 mM en dimetilsulfoxido al 100% (DMSO) , concentración final: compuesto 0.003-100uM en DMSO al 10%.
Enzima: construcción truncada de cinasa de tirosina de bazo, SYK RPA purificada, aa 360-635, solución concentrada 1 mg/ml, PM: 31.2 KDa, concentración final: 0.0005 µ?.
Péptido 1: el peptido biotinilado es derivado de una secuencia de consenso fósforo aceptora que se presenta en la naturaleza (Biotin-EPEGDYEEVLE) , pedido especial de QCB, solución concentrada 20mM, concentración final: 5.0 µ?.
ATP: Adenosina-5' -trifosfato 20 mM (ROCHE Cat. No.: 93202720), concentración final: 20µ? Solución reguladora: HEPES: ácido 2-hidroxietilpiperazin-2-etansulfónico (Sigma, Cat. No.: H-3375) concentración final: 50 mM HEPES pH7.5 BSA: Albúmina de suero bovino fracción V, lire de ácido graso (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221) diluido a una concentración final de 0.1%.
EDTA: solución concentrada de EDTA 500 mM, (GIBCO, Cat.
No. : 15575-038) concentración final 0.1 mM.
DTT: 1, 4-Dithiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, Cat . No.: 197777), concentración final: 1 mM.
MgCl2 x 6H20: MERCK, Cat. No.: 105833.1000, concentración final: 10 mM Solución reguladora de dilución de ensayo (ADB) : HEPES 50 mM, EGTA 0.1 mM, vanadato de Na 0.1 mM, ß-glicerofosfato 0.1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.1%, pH 7.5.
Solución reguladora de lavado de perla: 10 g/litro PBS (solución salina de pH regulado con fosfato) con NaCl 2 M + ácido fosfórico al 1%.
Método experimental : En un volume de 40 µ??, 26 µ?, de ADB diluido, SYK360-635 humano recombinante purificado [0.5 nM] fue mezclado con 4 µ?, de concentraciones 10X de los compuestos de prueba, [usualmente 100 µ? - 0.003µ?] en DMSO [al 10%] y la mezcla fue incubada por 10 minutos a temperatura ambiente.
La reacción de cinasa fue iniciada mediante la adición de 10 microlitos del coctel de sustrato 4x que contiene el sustrato de péptido DYE [0 o 5 µ?] , ATP [20 µ?] y 33 ????? [2µCi/rxn] . Después de incubación a 30°C por 15 minutos, la reacción fue terminada por la transferencia de 25 microlitos de la mezcla de reacción a la membrana/placa MADVNOB de millipore de 0.65 mieras de 96 cavidades que contiene 200 microlitros de EDTA 5 mM y perlas recubiertas con estreptavidina al 20% en PBS.
Los radionucleótidos sin enlazar fueron lavados bajo vacío tres veces con 250 microlitos de NaCl 2 M; dos veces con 250 microlitros de NaCl 2 M + ácido fosfórico al 1%; 1 vez con 250 microlitros de H20. Después del último lavado, la membra/placas fueron transferidos a una placa adaptadora, secados térmicamente por 15 minutos a 60°C y se agregaron 50 microlitros de coctel de centelleo a cada cavidad y 4 horas más tarde, la cantidad de radioactividad fue contada en un contador de mostrador.
El por ciento de inhibición fue calculado en base a la proporción de enzima sin inhibir: % de inhibición= 100 / (1 + (IC50/conc. inhibidor)11) La IC50 fue calculada usando un ajuste de curva no lineal con elementos de programación XLfit (ID Business Solution Ltd. , Guilford, Surrey, UK) .
La invención anterior ha sido descrita en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, por propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para el experimentado en el arte que se pueden llevar a la práctica cambios y modificaciones en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, se comprenderá que la descripción anterior será ilustrativa y no restrictiva. Por consiguiente, el alcance de la invención debe ser determinado no con referencia a la descripción anterior sino que en lugar de esto será determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas junto con el pleno alcance de equivalentes a los cuales tales reivindicaciones tienen derecho.
Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos a la misma extensión como si cada patente, solicitud o publicación de patente fuera así denotada individualmente . b] piridazin-6-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida. (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; (5-etil-piridin-2-il) - ( 6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ( 6-fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il) - (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-6 ' -il) -amina; (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (l-ter-butil-lH-pirazol-3-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazin-8-il) -amina; 8- (2, 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazina; metil éster del ácido 3 - { 8 - [6- (2 -metil-pirrolidin-1-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4- (3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoilamino) -benzoico; 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il) benzoato de sodio; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -b'enzamida; (2 -metil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -il) -( 6 -fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; metil éster del ácido 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzoico; ácido 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida ; 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzo [1,3] dioxol-5-il-imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il) - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (lH-Indazol-6-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6-(2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- {8- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 3- [8- (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; ácido 3- {8- [6- (3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6 -il} -benzoico; ácido 2-metil-3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzoico; [6- (3-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il] -benzoico; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-etil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; {l- [6- (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-ilamino) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il } -metanol; [6- (2 , 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 4- [8- (5, S-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (3 , 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6- fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; ácido 3 - {8- [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (lH-indazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6-(2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- [8- (3 , 5-dimetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-hidroxi-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; N- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (3-8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -morfolin-4-il-metanone; [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina,- N- (2-dimetilamino-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} - benzamida; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-o-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; ácido 3 -{ 8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; 3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzotiazol-6-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; ácido 4-{3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -benzoico; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -benzamida; ácido 4- {3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -2-metoxi-benzoico; 3- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] iridazin-6-il] -N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -benzamida; ácido 3- {8- [6- (3, 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il } -benzoico; ácido 3- {8- [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3 - [8- (4 , 4 -dimetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6-2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] -amina; 1- (7-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona; metil éster del ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -metanol ; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3-piperidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] -amina,- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (3-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido N- {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidin-3-il} -tereftalamico; ácido 1- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3-carboxilico (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -amida; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido 4- ( {l- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido N-{l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidin-3-il} -tereftalamico; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -fenol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-3-il-imidazo [1, 2-b] iridazin-8 -il) -amina; [6- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzonitrilo; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-4-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (3-aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (4-ter-butil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol ; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina,- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; {6- [3- (2-Dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; {6- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [3-(piperidin-4-ilaminometil) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il }- mina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} -amina; ácido 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] iridazin-6-il] -benzoico y 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil benzamida) . (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina. 13. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmune, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 14. El método de la reivindicación 13, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para tratamiento de diabetes o un agente para tratamiento de alteraciones de inmunodeficiencia . 15. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 16. Un método para el tratamiento de artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 17. Un método para el tratamiento de asma, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 18. Un método para el tratamiento de una alteración inmune que incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de trasplantes de órgano, xenotrasplante , diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, alteraciones de tiroide autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 19. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-inflamatorio en combinación con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 20. Un método para el tratamiento de una alteración inmune, que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente aceptable farmacéuticamente . 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para tratamiento de diabetes y un agente para tratamiento de alteraciones de inmunodeficiencia . 23. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición inflamatoria o autoinmune. 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento o profilaxis de una condición inflamatoria o autoinmune. 25. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una alteración inmune, incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de trasplantes de órgano, xenotrasplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, alteraciones de tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia. 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 el tratamiento o profilaxis de una alteración inmune incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de trasplantes de órgano, xenotrasplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, alteraciones de tiroide autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia. 27. La invención como se describe anteriormente en la presente.
RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención es concerniente con el uso de nuevos compuestos de fórmula I : en donde todos los sustxtuyentes varxables son definidos como se describe en la presente, que son inhibidores de SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inumunes e inflamatorias.

Claims (12)

316 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I en donde: con uno o más A' ; cada A' es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, pirrolidinilo, piperidinilo, heterocicloalquilo bicíclico, opcionalmente sustituido con alquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; B es fenilo, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo; cada R es independientemente halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, ciano, heterocicloalquil alquilo inferior, -NHiCsOj 1, -C( =0)R1, -C ( =0) 0R1 , -O Í CH^ pR1 , CH2R1, CH2NHR1 ó -C ( =0) NHR1 ; o dos R forman conjuntamente un sistema de anillo de heteroarilo o heterocicloalquilo bicíclico; R1 es H o R1' ; R1' es alquilo inferior, fenilo, indolilo, indazolilo, heteroaril alquilo inferior o heterocicloalquilo, 317 opcionalmente sustituido con uno o más R ; cada R1" es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amido, amino, dialquilo amino u oxo; y p es 0, 1 ó 2; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es piridilo, sustituido con uno o más A' .
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde B es fenilo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A' es pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A' es metilpirrolidinilo o dimetilpirrolidinilo .
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A' es alcoxi inferior.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R es C(=0)NHR1.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde -C(=0)OH.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R is -NH(C=0)R1.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 0 o dos R conjuntamente 318 forman un sistema de anillo de heteroarilo o heterocicloalquilo bicíclico.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Rl es fenilo, indolilo o indazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más R1" .
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; (5-etil-piridin-2-il) - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -il) -amina; (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) - (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (l-ter-butil-lH-pirazol-3-il) - (6-fenil-imidazo [1,2-b] piridazin-8-il) -amina; 8- (2, 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazina; metil éster del ácido 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1,2-b] iridazin-6-il } -benzoico; ácido 3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 4- (3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2- 319 ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoilamino) -benzoico; 3- (8- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) piridin-2-ilamino) imidazo [1 , 2-b] piridazin- 6- il) benzoato de sodio; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (2-metil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-6 ' -il) -(6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; metil éster del ácido 4- { 8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin- 6 -il} -benzoico; ácido 4-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; (6-benzo [1,3] dioxol-5-il-imidazo [1, 2-b] iridazin-8 -il) - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (lH-indazol-6-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- { 8- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 320 ácido 3- [8- (6-pirrolidin-l-il-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; ácido 3- {8- [6- (3-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 2-metil-3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (3-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -benzoico; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-etil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; {l- [6- (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-ilamino) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il} -metanol; [6- (2 , 2-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; 4- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4 - 321 il) -etil] -benzamida; [6- (3 , 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il) -amina; ácido 3-{8- [6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; [6- (lH-indazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido 3- [8- (3, 5-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico; [6- (3-metoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-hidroxi-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; N- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzamida; (3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 -ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenil) -morfolin-4 -il-metanona; [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; (5, 6-dimetoxi-piridin-2 -il) - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; 322 [6- (2-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; N- (2-dimetilamino-etil) -3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida,- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-o-tolil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; ácido 3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 4- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzamida; 3- {8- [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzamida; (6-benzotiazol-6-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) - [6-( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2 - il] - (6-fenil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; ácido 4- {3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -benzoico; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -N- (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) - 323 benzamida; ácido 4- {3- [8- (5; 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoilamino} -2-metoxi-benzoico; 3- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] -N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -benzamida; ácido 3- {8- [6- (3, 3-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- {8- [6- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; ácido 3- [8- (4,4-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -ilamino) -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il] -benzoico; [6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il] -amina; 1- (7- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona; metil éster del ácido 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 324 ácido 3-{8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzoico; 3- {8- [6- (3-ter-butil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il} -benzamida; (3-{8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il } -fenil) -metanol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3-piperidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - [6- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] -amina; [6- (3-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; ácido N- { 1- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidin-3-il } -tereftalamico; ácido 1- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -piperidina-3 -carboxilico (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -amida; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] iridazin-6-il] -piperidina-3-carbonil} -amino) -benzoico; ácido 4- ( {l- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidina-3 -carbonil } -amino) -benzoico; 325 ácido N- { 1- [8- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -pirrolidin-3-il} -tereftalamico; 4- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-3-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (4-fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -benzonitrilo; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - (6-piridin-4-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il) -amina; [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} -amina; [6- (3 -aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (4-ter-butil-fenil) -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il] - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; 3- {8- [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ilamino] -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il} -fenol; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - 326 amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] - {6- [3- (2-morfolin-4 -il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; {6- [3- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1,2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; {6- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} - [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3-(piperidin-4-ilaminometil) -fenil] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il} -amina; [6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -{6- [3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-b] iridazin-8-il} -amina; ácido 3- [8- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -imidazo [1, 2-b] piridazin-6-il] -benzoico y 3- (8- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) imidazo [1,2-
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