WO2022220594A1 - 입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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윤덕일
한혜주
민현홍
김지영
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor agonist having a controlled particle size, and more particularly, 1-[1-chloro-6-(3-chloro) represented by the following formula (1) as an active ingredient -1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the active ingredient has a particle size d (0.9) of 60 ⁇ m or less:
  • Sphingosine-1-phosphate is produced through the intracellular ceramide pathway, and ceramide, the starting material of this synthetic pathway, has two production pathways, namely, the de novo biosynthetic pathway and It is produced in cells through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane.
  • S1P levels in each tissue are regulated by two biosynthetic sphingosine kinases (SphKs) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases).
  • S1P lyase and lysophospholipid phosphatases The produced substance S1P mediates various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesion- and tight junction assembly, and morphogenesis. it is known They are present in high concentrations (100-1000 nM) in plasma bound to albumin and other plasma proteins, whereas in tissues, they are present in low concentrations.
  • S1P binds to the S1P receptor, a G-protein coupled receptor, and exhibits various biological functions.
  • the sub-types of S1P receptors known to date are S1P1 to S1P5. ) receptor) 1, 5, 3, 6 and 8. These S1P receptors are responsible for leukocyte recirculation, neural cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and cardiovascular development ( It is known to be involved in various biological functions such as cardiovascular development.
  • the particle size specification of the active ingredient in order to secure the uniformity or pharmacokinetic properties of the active ingredient in each formulation needs to be set.
  • the present invention is 1- [1-chloro-6- (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy) -3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl of the formula 1 ]-Piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to provide a pharmaceutical composition capable of securing sufficient pharmacokinetic properties with a uniform content of:
  • the present invention as an active ingredient 1- [1-chloro-6- (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy) -3,4-dihydro -naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the active ingredient has a particle size d (0.9) of 60 ⁇ m
  • d 0.9
  • a pharmaceutical composition comprising methyl]-piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the active ingredient has a particle size d (0.9) of 60 ⁇ m or less do.
  • particle size d(0.9) means that 90% of the particle volume has a diameter in a specific diameter d range. Specifically, it means that the particle diameter (d(0.9)) of the point where the cumulative frequency of volume distribution reaches 90% by accumulating from the particle of the smaller particle diameter is within the range of the specific diameter d.
  • the active ingredient may be micronized to have a specific particle size, for example.
  • the micronization of the active ingredient may be performed by a method known in the art, such as, for example, milling.
  • the lower limit of the particle size d(0.9) is not particularly limited, and may be, for example, more than 0 ⁇ m, 2 ⁇ m or more, or 5 ⁇ m or more, but is not limited thereto. In one embodiment of the present invention, the particle size d (0.9) of the active ingredient is 5 to 60 ⁇ m.
  • the pharmaceutically acceptable salt is hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid , benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be hydrochloric acid.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is a diluent, binder, lubricant and/or disintegrant.
  • the diluent is lactose or a hydrate thereof
  • the binder is hydroxypropyl cellulose
  • the lubricant is sodium stearyl fumarate
  • the disintegrant is croscarmellose sodium.
  • the lactose hydrate is lactose monohydrate.
  • the pharmaceutical composition may further include other additives, for example, colorants, fragrances, flavoring agents, sweeteners, coating agents, and the like, if necessary.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is suitable for preventing or treating sphingosine-1-phosphate receptor-related diseases.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of autoimmune disorders including multiple sclerosis.
  • the pharmaceutical composition may be used for the prevention or treatment of diseases caused by undesirable lymphocyte infiltration involving sphingosine-1-phosphate.
  • the pharmaceutical composition can be used for the prevention or treatment of immunomodulatory disorders.
  • the immunomodulatory disorder is, for example, systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, multiple sclerosis ), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), arteriosclerosis, atherosclerosis, scleroderma and autoimmune hepatitis autoimmune or chronic selected from the group consisting of It may be an inflammatory disease, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can provide a medicament that contains a sphingosine-1-phosphate receptor agonist in an appropriate uniformity and exhibits sufficient efficacy.
  • 1 is a graph showing a change in blending uniformity with time.
  • 2 is a graph comparing in vitro dissolution patterns in various buffers.
  • 3 is a graph comparing pharmacokinetic properties (plasma concentration) according to particle size.
  • samples having various particle distributions as shown in Table 2 below were prepared through milling of the active ingredient.

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Abstract

본 발명은 입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 60 μm 이하인 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 60 μm 이하인 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022005371-appb-img-000001
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 약제의 제조에 있어서 유효성분의 균일성 및 효능을 위하여, 특히 유효성분의 함량이 낮은 경우에 있어 각 제제에서의 유효성분 균일성이나 약동학적(pharmacokinetic) 특성 확보를 위하여 유효성분의 입도 규격을 설정할 필요가 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 균일한 함량으로 충분한 효능을 보이는 약동학적 특성을 확보할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022005371-appb-img-000002
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 60 μm 이하인 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면, 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 60 μm 이하인 약제학적 조성물을 제공된다.
본 명세서에서 “입도 d(0.9)”는 입자 부피의 90%가 특정 직경 d 범위의 직경을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.9))이 특정 직경 d의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 유효성분은 특정 입도를 갖기 위하여, 예를 들면 미분화될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 유효성분의 미분화는, 예를 들면 밀링(milling) 등 당 분야에 공지된 방법에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입도 d(0.9)의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 0 μm 초과, 2 μm 이상 또는 5 μm 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 상기 유효성분의 입도 d(0.9)는 5 내지 60 μm이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 결합제, 활택제 및/또는 붕해제이다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 희석제가 락토오스 또는 이의 수화물이고, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스이며, 상기 활택제가 소듐 스테아릴 푸마레이트이고, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스나트륨이다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 락토오스의 수화물은 락토오스 일수화물(monohydrate)이다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 필요에 따라 다른 첨가제, 예를 들면 착색제, 방향제, 향미제, 감미제, 코팅제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 면역조정 이상의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 면역조정 이상은, 예를 들면 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 만성 류마티스 관절염(chronic rheumatoid arthritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 동맥경화증(arteriosclerosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부경화증(scleroderma) 및 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 적절한 균일성(uniformity)으로 함유하고 충분한 효능을 보일 수 있는 약제를 제공할 수 있다.
도 1은 시간에 따른 blending uniformity 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 다양한 완충액에서 in vitro 용출 패턴을 비교한 그래프이다.
도 3은 입자 크기에 따른 약동학적 특성(혈장 농도)을 비교한 그래프이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터를 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 제조예 153-1에 기재된 방법에 따라 합성하고, 에스터를 NaOH로 가수분해하고, HCl로 산성화시킨 다음 결정화하여 염산염(이하에서 “API”라 한다)을 얻었다.
실시예 1: 정제의 제조
다음의 표 1의 조성으로 성분을 혼합한 다음 직접타정하여 정제를 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2022005371-appb-img-000003
실시예 2: 균일성(uniformity) 변화 측정
유효성분의 입자 크기 분포에 따른 혼합 시 균일성의 변화를 확인하기 위해서 유효성분의 milling을 통해서 다음의 표 2와 같은 다양한 입자 분포를 가지는 시료를 준비하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2022005371-appb-img-000004
상기 표 2의 각기 다른 입도 크기 분포를 가지는 유효성분을 상기 표 1의 처방을 사용하여서 혼합 후 혼합 균일도를 측정한 다음 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1로부터 볼 수 있듯이, 입자 크기가 작아질수록 균일한 혼합에 유리하다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3: In Vitro 용해 속도 측정
다음의 표 3의 각기 다른 입도 분포를 가지는 유효성분을 젤라틴 캡슐에 넣어서 시간별 용해속도를 다양한 pH와 공복상태의 인공위액(FaSSGF)와 공복상태의 인공장액(FaSSIF, V2)에서 확인하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2022005371-appb-img-000005
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2로부터, 용액의 조건에 따른 정도의 차이가 있으나 입자 크기에 따라 in vitro 조건에서 용해속도에 차이가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 약동학적(pharmacokinetic) 특성 측정
세 가지 정제(Sample 5 내지 7의 입도를 갖는 유효성분)를 모두 복용하는 교차설계가 본 시험에 적용되었으며, 14일간의 휴약기를 두고 세 가지 정제를 각각 1회 수컷 비글견에 투약하였다. 투약할 때마다 14시간 이상 공복을 유지한 상태에서 물 50 mL과 같이 복용하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3으로부터 볼 수 있듯이, API 입자 크기에 따라 약동학적(PK) 특성에 차이가 있는 것을 확인할 수 있었고, Cmax 기준으로 입도 d(0.9)가 60 μm 이하이어야 약동학적 측면에서 생물학적 동등성을 보이며, 안정적인 약효를 보일 수 있을 것으로 판단되었다.

Claims (11)

  1. 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 60 μm 이하인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효성분의 입도 d(0.9)가 5 내지 60 μm인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 희석제, 결합제, 활택제 및/또는 붕해제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스 또는 이의 수화물이고, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스이며, 상기 활택제가 소듐 스테아릴 푸마레이트이고, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 락토오스의 수화물이 락토오스 일수화물(monohydrate)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 면역조정 이상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학 적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 면역조정 이상이 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 피부경화증 및 자가면역성 간염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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