TW202302101A - 包含粒徑調整之鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種醫藥組成物，其包含粒徑調整的鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑。更具體地，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含以下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，以及醫藥上可接受的載體，其中活性成分的粒徑d(0.9)為60μm或更小：

Description

包含粒徑調整之鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑的醫藥組成物
本發明係關於一種醫藥組成物，其包含粒徑調整的鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑。更具體地，本發明係關於醫藥組成物，其包含以下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸或其其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，以及醫藥上可接受的載體，其中活性成分的粒徑d(0.9)為60μm或更小：
Figure 111114265-A0202-12-0001-4
磷酸-1-鞘胺醇(S1P)係藉由細胞內神經醯胺途徑產生，其中神經醯胺是起始原料。神經醯胺係藉由兩種途徑產生，第一種是從頭生物合成途徑(de novo biosynthetic pathway)。神經醯胺也是由細胞中的細胞 膜成分之鞘磷脂的降解產生。每個組織中的S1P濃度由兩種生物合成鞘胺醇激酶(SphK)和兩種可生物降解的S1P磷酸酶(S1P裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。S1P係藉由鞘胺醇激酶對鞘胺醇的磷酸化產生，已知S1P介導各種細胞反應，例如細胞增殖、細胞骨架的組織和遷移、黏附和緊密連接組裝以及形態發生。S1P與血漿蛋白(包括血漿中的白蛋白)呈結合形式存在且在血漿中為高含量(100-1,000nM)，而在組織中則處於低含量。
S1P與S1P受體(一種G-蛋白偶聯受體)結合，以顯示出各種生物學功能。作為S1P受體亞型，迄今為止已知S1P1至S1P5，其分別被命名為內皮分化基因(EDG)受體1、5、3、6及8。已知S1P受體參與各種生物功能，例如白血球再循環、神經細胞增殖、形態變化、遷移、內皮功能、血管調節和心血管發育。
與此同時，在藥物製備過程中，需要針對活性成分的均勻度和功效設定粒徑規格。具體而言，當活性成分的含量低時，需要設定粒徑規格，以確保每種製劑中活性成分的均勻度或藥物動力學特性。
本發明旨在於提供一種能確保發揮充分效力的藥物動力學特性的醫藥組成物，其中，以下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸或其醫藥上可接受的鹽以均勻的含量組成：
Figure 111114265-A0202-12-0003-5
為了解決上述技術問題，本發明提供了醫藥組成物，其包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分及醫藥上可接受的載體，其中活性成分的粒徑d(0.9)為60μm或更小。
在下文中詳細描述本發明。
根據本發明，提供一種包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸的醫藥組成物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分及醫藥上可接受的載體，其中活性成分的粒徑d(0.9)為60μm或更小。
如本文所用，「粒徑d(0.9)」係指90%的顆粒體積具有在特定直徑d範圍內的直徑。具體而言，這表示當中藉由從較小粒徑(particle diameter)的顆粒累積達到90%的體積分佈的累積頻率之粒徑d(0.9)的點在特定直徑d的範圍內。
在根據本發明的一實施態樣中，為了達成特定粒徑，活性成分可以是，例如微粉化的(micronized)。在根據本發明的一實施態樣中，活性成分的微粉化可以藉由所屬技術領域已知的方法進行，例如研磨。
在根據本發明的一實施態樣中，粒徑d(0.9)的下限沒有特別限定，例如可為0μm、2μm或更大及5μm或更大，但不限於此。在根據本發明的一實施態樣中，活性成分的粒徑d(0.9)可為5至60μm。
在根據本發明的一實施態樣中，醫藥上可接受的鹽可以選自由下述所組成群組：氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和萘磺酸。在根據本發明的一實施態樣中，醫藥上可接受的鹽可為氫氯酸。
在根據本發明的一實施態樣中，醫藥上可接受的載體係稀釋劑、黏合劑、潤滑劑和/或崩解劑。在根據本發明的一實施態樣中，該稀釋劑為乳糖或其水合物，黏合劑為羥丙基纖維素，潤滑劑為硬脂富馬酸鈉，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodiunm)。在根據本發明的一實施態樣中，乳糖水合物係乳糖一水合物(monohydrate)。在根據本發明的一實施態樣中，如果需要，醫藥組成物可復包含其他添加劑，例如，著色劑、香料、矯味劑、甜味劑、包衣劑等。
本發明的醫藥組成物適用於預防或治療與鞘胺醇-1-磷酸受體相關的疾病。在根據本發明的一實施態樣中，該醫藥組成物可使用於治療包括多發性硬化在內的自體免疫疾病。在根據本發明的一實施態樣中，該醫藥組成物可由相關於鞘胺醇-1-磷酸之非所欲之淋巴細胞浸潤引起的疾病。在根據本發明的一實施態樣中，該醫藥組成物可用於預防或治療免疫調節疾患。在根據本發明的一實施態樣中，免疫調節疾患的實例可為選自由系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、炎症性腸病、多發性硬化症、 肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、硬皮病和自體免疫性肝炎所組成群組的自體免疫病或慢性發炎疾病，但不限於此。
根據本發明的醫藥組成物能提供一種含有鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑的藥物，其具有適當均勻度並顯示出充份功效。
圖1係顯示混合均勻度隨時間變化的圖表。
圖2係顯示在各種緩衝液中的體外溶出模式的圖表。
圖3係顯示根據粒徑比較藥物動力學性質(血漿濃度)的圖表。
在下文中，藉由以下實施例更詳細地解釋本發明。然而，必須理解，本發明的保護範圍並不限於這些實施例。
製備實施例：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸的合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成係按照國際公開WO 2014/129796 A1文件中製備例153-1所述的方法，將酯用NaOH水解，隨後使用HCl對其酸化，然後結晶得到氫氯酸鹽形式(以下簡稱「API」)。
實施例1：錠劑的製備
根據下列表1所示的組成混合成分後，藉由直接壓製製備錠劑。
Figure 111114265-A0202-12-0006-6
實施例2：均勻度變化的測量
為了檢查混合過程中均勻度隨活性成分的粒徑分佈的變化，製備具有下列表2中所示的各種顆粒分佈的樣品，其係藉由研磨活性成分而得。
Figure 111114265-A0202-12-0006-7
將表2中具有不同粒徑分佈的活性成分按照表1的組成混合後，測量混合均勻度，結果呈現圖1中。
從圖1可以看出，粒徑越小，越有利於均勻混合。
實施例3：體外溶離率(dissolution rate)的測量
將具有下表3中不同粒徑分佈的活性成分放入明膠膠囊中，並在各種pH、禁食狀態刺激胃液(FaSSGF)及禁食狀態刺激腸液(FaSSIF，V2)中，測量隨時間的溶解率。
Figure 111114265-A0202-12-0007-8
結果如圖2所示。在圖2中，雖然根據溶液的條件不同，程度有所不同，但在體外條件下，可以確認根據粒徑，溶解率存在差異。
實施例4：藥物動力學特性的測定
本實驗採用了服用所有三種錠劑(具有樣品5至7的粒徑的活性成分)的交叉設計，將這三種錠劑各施用於雄性小獵犬一次，每次具有14天的洗除期間。每次使用時攝入50mL的水，同時保持禁食狀態至少14小時。結果如圖3所示。
從圖3可見，證實根據API粒徑的不同，藥物動力學(PK)特性存在差異，並確認基於Cmax的粒徑d(0.9)應為60μm或更小，以表現藥物動力學方面的生物等效性和穩定功效。
Figure 111114265-A0202-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種醫藥組成物，包含作為活性成分之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載體，其中，該活性成分的粒徑d(0.9)為60μm或更小。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該活性成分的粒徑d(0.9)係5至60μm。
  3. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該其醫藥上可接受的鹽係選由氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和萘磺酸所組成群組。
  4. 請求項3所述之醫藥組成物，其中，該其醫藥上可接受的鹽係氫氯酸。
  5. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該醫藥上可接受的載體係稀釋劑、黏合劑、潤滑劑和/或崩解劑。
  6. 如請求項5所述之醫藥組成物，其中，該稀釋劑係乳糖或其水合物，該黏合劑係羥丙基纖維素，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉，該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
  7. 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，該乳糖的水合物係乳糖一水合物。
  8. 如請求項1所述之醫藥組成物，其係使用於治療包括多發性硬化症的自體免疫疾病。
  9. 如請求項1所述之醫藥組成物，其係使用於預防或治療由相關於鞘胺醇-1-磷酸之非所欲之淋巴細胞浸潤引起的疾病。
  10. 如請求項1所述之醫藥組成物，其係使用於預防或治療免疫調節疾患。
  11. 如請求項10所述之醫藥組成物，其中，該免疫調節疾患係選自由系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、炎症性腸病、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、硬皮病和自體免疫性肝炎所組成群組的自體免疫病或慢性發炎疾病。
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