CN117120037A - 包含具有受控粒度的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物组合物 - Google Patents

包含具有受控粒度的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有受控粒度的鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂，更具体地，涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：作为活性成分的化学式1的1‑[1‑氯‑6‑(3‑氯‑1‑异丙基‑1H‑吲唑‑5‑基甲氧基)‑3,4‑二氢‑萘‑2‑基甲基]‑哌啶‑4‑甲酸或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为60μm以下。

Description

包含具有受控粒度的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物组 合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含粒度经过调整的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。更具体地，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为60μm以下。
[式1]
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质。神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径。神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的S1P介导各种细胞应答，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装，以及形态发生。S1P以与血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高水平(100-1000nM)存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，以显示出各种生物功能。作为S1P受体亚型，迄今已知S1P1至S1P5，分别命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
同时，在药物制备中，为了活性成分的均匀度和功效，需要设定粒度规格。具体地，当活性成分的含量较低时，有必要设定粒度规格，以确保每一种制剂的活性成分均匀度或药代动力学性质。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种能够确保药代动力学性质从而显示出足够功效的药物组合物，其中以均匀的含量包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐：
[式1]
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为60μm以下。
下文详细描述了本发明。
根据本发明，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为60μm以下。
如本文所用，“粒度d(0.9)”意指90％的粒子体积的直径在特定的直径d范围内。具体地，它意指体积分布累积频率通过从较小粒径的粒子累积而达到90％的点的粒径(d(0.9))在特定的直径d范围内。
在根据本发明的一个实施方式中，为了具有特定的粒度，所述活性成分可以例如微粉化。在根据本发明的一个实施方式中，所述活性成分微粉化可以通过本技术领域中已知的方法，例如研磨来进行。
在根据本发明的一个实施方式中，对粒度d(0.9)的下限没有具体限制，并且可以为例如大于0μm、2μm以上或5μm以上，但不限于此。在根据本发明的一个实施方式中，所述活性成分的粒度d(0.9)可以是5至60μm。
在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以是盐酸。
在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的载体是稀释剂、粘结剂、润滑剂和/或崩解剂。在根据本发明的一个实施方式中，所述稀释剂是乳糖或其水合物，所述粘结剂是羟丙基纤维素，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在根据本发明的一个实施方式中，所述乳糖水合物是乳糖单水合物。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物在必要时还可以包含其它添加剂，例如着色剂、芳香剂、调味剂、甜味剂、包覆剂等。
根据本发明的药物组合物适合于预防或治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体相关的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗免疫调节病症。在根据本发明的一个实施方式中，所述免疫调节病症的示例可以是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病，但不限于此。
发明效果
根据本发明的药物组合物可以提供含有具有适当的均匀度且显示出足够的功效的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物。
附图说明
图1是混合均匀度随时间变化的图。
图2是示出了在不同缓冲液中的体外溶出模式的比较的图。
图3是示出了药代动力学性质(血浆浓度)随粒度变化的比较的图。
具体实施方式
下文利用以下实施例更详细地说明本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不局限于所述实施例。
制备例：1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基 甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐的合成
根据国际公开号WO 2014/129796 A1的制备例153-1所述的方法来合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯，利用NaOH使所述酯水解，用HCl酸化，然后进行结晶，得到盐酸盐形式(下文称为“API1”)。
实施例1：片剂的制备
根据下表1所示的组成将所述成分混合后，通过直接压缩来制备片剂。
[表1]
实施例2：均匀度变化的测量
为了根据活性成分的粒度分布检查混合过程中的均匀度变化，通过对活性成分进行研磨制备了具有不同粒度分布的样品，如下表2所示。
[表2]
样品1 样品2 样品3 样品4
D(0.1)[μm] 78 6 4 3
D(0.5)[μm] 174 22 10 5
D(0.9)[μm] 309 60 19 9
使用表1的组成将表2中具有不同粒度分布的活性成分混合后，测量混合均匀度，结果示于图1中。
如图1可见，可知粒度越小，对均匀混合越有利。
实施例3：体外溶出率的测量
将下表3中具有不同粒度分布的活性成分放入明胶胶囊中，在不同的pH以及空腹状态刺激胃液(FaSSGF)和空腹状态刺激肠液(FaSSIF，V2)下测量溶出率随时间的变化。
[表3]
样品5 样品6 样品7
D(0.1)[μm] 73.9 5.6 2.6
D(0.5)[μm] 176 22.4 6.4
D(0.9)[μm] 297 60.3 15.8
结果示于图2中。根据图2，虽然取决于溶液条件而存在程度差异，但证实了在体外条件下，溶出率随粒度变化而不同。
实施例4：药代动力学性质的测量
本实验应用了服用所有三种片剂(活性成分具有样品5至样品7的粒度)的交叉设计，三种片剂各向雄性比格犬施用一次，洗脱期为14天。在保持空腹状态至少14小时时随50mL水服用各剂量。结果示于图3中。
如图3可见，证实了取决于API粒度，药代动力学(PK)性质存在差异，并确定了基于Cmax，粒度d(0.9)应为60μm以下，以显示就药代动力学而言的生物等效性和稳定功效。

Claims (11)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为60μm以下。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分的粒度d(0.9)为5至60μm。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是稀释剂、粘结剂、润滑剂和/或崩解剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖或其水合物，所述粘结剂是羟丙基纤维素，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述乳糖的水合物是乳糖单水合物。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗免疫调节病症。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述免疫调节病症是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
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