CN115300474A - 缓释片 - Google Patents

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CN115300474A CN202210502511.8A CN202210502511A CN115300474A CN 115300474 A CN115300474 A CN 115300474A CN 202210502511 A CN202210502511 A CN 202210502511A CN 115300474 A CN115300474 A CN 115300474A
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李伟
李远达
池絮影
童伟勤
刘荣
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Guangzhou Bositao Controlled Release Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

公开了缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基)‑β‑氧代‑1‑哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。

Description

缓释片
领域
本公开大体上涉及医药领域，更具体地，本公开涉及片剂。
背景
酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)是一种酪氨酸特异性蛋白激酶。酪氨酸激酶可分为三类：(1)受体酪氨酸激酶；(2)胞质酪氨酸激酶；以及(3)核内酪氨酸激酶。Janus激酶属于胞质酪氨酸激酶，在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。
概述
一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
另一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
又一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
再一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
另一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
又一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
再一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
另一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
又一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
再一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
另一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
又一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
再一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
另一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
又一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
再一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本申请中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
在整个说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“药物可接受的辅料”的缓释片包括一种药物可接受的辅料，或两种或多种药物可接受的辅料。
定义
在本公开中，术语“粘度”系指流体对流动的阻抗能力。
在本公开中，术语“药物可接受的”系指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。
在本公开中，术语“药物可接受的辅料”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
在本公开中，术语“药物可接受的盐”包括“可以接受的酸加合盐”和“可以接受的碱加合盐”。
在本公开中，术语“可以接受的酸加合盐”系指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
在本公开中，术语“可以接受的碱加合盐”系指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加合盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在某些实施方案中，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在本公开中，术语“乙基纤维素N50”系指美国Ashland公司的商标为AqualonTM的粘度为40至52mPa·s的乙基纤维素。
在本公开中，术语“乙基纤维素N100”系指美国Ashland公司的商标为AqualonTM的粘度为80至105mPa·s的乙基纤维素。
在本公开中，术语“哺乳动物”系指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。
在本公开中，术语“患者”系指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。
正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
在本公开中，术语“
Figure BDA0003634841800000071
XR”系指辉瑞公司(Pfizer Inc.)上市药品枸橼酸托法替布片。
在本公开中，术语“释放曲线”系指以药物制剂释放时间为横坐标，以药物制剂中药物活性成分的累计释放量为纵坐标所绘制的曲线。
在本公开中，术语“释放曲线相似”系指采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法，将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较，当两条释放曲线相似因子(f2)数值不小于50时，认为溶出曲线相似。
具体实施方式
一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
另一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量约为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量约为3至6％。
又一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
再一方面，本公开涉及缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度约为30至110mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度约为40至52mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度约为80至105mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度约为50mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度约为100mPa·s。
在某些实施方案中，乙基纤维素的粘度为乙基纤维素质量浓度为5％的甲苯:乙醇(80:20)的溶液的粘度。
在某些实施方案中，基于所述包衣的重量，乙基纤维素的含量约为50％。
在某些实施方案中，(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈的药物可接受的盐的示例性实例包括但不限于枸橼酸盐、葡糖醛酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、扁桃酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、没食子酸、谷氨酸盐和山梨酸盐。
在某些实施方案中，缓释片为渗透泵片。
在某些实施方案中，缓释片的体内释放曲线与
Figure BDA0003634841800000091
XR的体内释放曲线一致。
在某些实施方案中，能够用于本公开的乙基纤维素的示例性实例包括但不限于重均分子量约为160,000至215,000的乙基纤维素。
在某些实施方案中，能够用于本公开的乙基纤维素的示例性实例包括但不限于乙基纤维素N50和乙基纤维素N100。
在某些实施方案中，能够用于本公开的乙基纤维素的示例性实例包括但不限于AqualonTM乙基纤维素N50和AqualonTM乙基纤维素N100。
在某些实施方案中，本公开的缓释片的体外释放曲线与
Figure BDA0003634841800000101
XR的体外释放曲线基本一致。
另一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
又一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量约为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量约为3至6％。
再一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
另一方面，本公开涉及制备缓释片的方法，其包括：制备片芯；制备包衣液；以及使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
在某些实施方案中，进行包衣的温度约为30°至100℃。
在某些实施方案中，进行包衣的温度约为50℃。
又一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
再一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量约为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量约为3至6％。
另一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
又一方面，本公开涉及抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
在某些实施方案中，能够用于本公开的胞质酪氨酸激酶的示例性实例包括但不限于Janus激酶(JAK)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的Janus激酶(JAK)的示例性实例包括但不限于JAK1和JAK3。
再一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
另一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量约为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量约为3至6％。
又一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s。
再一方面，本公开涉及治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的缓释片，其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s。
在某些实施方案中，能够用于本公开的胞质酪氨酸激酶的示例性实例包括但不限于Janus激酶(JAK)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的anus激酶(JAK)的示例性实例包括但不限于JAK1和JAK3。
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病的示例性实例包括但不限于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、银屑病(psoriasis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、克罗恩病(Crohn’s disease)和斑秃(alopecia areata)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的个体的示例性实例包括但不限于哺乳动物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的哺乳动物的示例性实例包括但不限于人类。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。
实施例
本公开的实施例中使用的试剂和设备均为常规的并且可商购的。
例如：
表1.原辅料来源
Figure BDA0003634841800000131
Figure BDA0003634841800000141
表2.实验主要仪器设备
Figure BDA0003634841800000142
实施例1
制备枸橼酸托法替布片芯
表3.
Figure BDA0003634841800000151
实验步骤：
1.按处方表第一部分，精密称取各原辅料，按约一半山梨醇，共聚维酮VA 64，枸橼酸托法替布，羟乙纤维素以及剩余山梨醇的顺序加入混合容器中，混合200转数(8min,25rpm)，得混合物A；
2.将混合物A置于粉碎机中，粉碎5s时间，得混合物B；
3.将混合物B投入混合容器中，混合200转数(8min,25rpm)；
4.按处方表第二部分，精密称取硬脂酸镁加入混合物B中，混合3min(25rpm)，得混合物C；以及
5.将混合物C进行压片，压片压力为2500磅，得枸橼酸托法替布片芯。
实施例2
制备枸橼酸托法替布缓释片
表4.
Figure BDA0003634841800000152
Figure BDA0003634841800000161
实验步骤：
1.按处方表的“配液量”称量各物料；
2.称取纯化水于烧杯中，加入羟丙纤维素(EXF)，搅拌至分散均匀后加入无水乙醇；搅拌均匀后分别加入枸橼酸三乙酯和乙基纤维素(N50)，搅拌至完全溶解，即得包衣液；
3.将枸橼酸托法替布片芯与约1kg空白片芯混合，进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重15％。
实施例3
制备枸橼酸托法替布缓释片
表5.
Figure BDA0003634841800000162
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重7％。
实施例4
制备枸橼酸托法替布缓释片
表6.
Figure BDA0003634841800000163
Figure BDA0003634841800000171
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重10％。
实施例5
制备枸橼酸托法替布缓释片
表7.
Figure BDA0003634841800000172
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重15％。
实施例6
制备枸橼酸托法替布缓释片
表8.
Figure BDA0003634841800000173
Figure BDA0003634841800000181
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重5％。
实施例7
制备枸橼酸托法替布缓释片
表9.
Figure BDA0003634841800000182
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重7％。
实施例8
制备枸橼酸托法替布缓释片
表10.
Figure BDA0003634841800000183
Figure BDA0003634841800000191
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重17％。
实施例9
制备枸橼酸托法替布缓释片
表11.
Figure BDA0003634841800000192
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重10％。
实施例10
制备枸橼酸托法替布缓释片
表12.
Figure BDA0003634841800000193
Figure BDA0003634841800000201
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重14％。
实施例11
制备枸橼酸托法替布缓释片
表13.
Figure BDA0003634841800000202
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重11％。
实施例12
制备枸橼酸托法替布缓释片
表14.
Figure BDA0003634841800000203
Figure BDA0003634841800000211
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重9％。
实施例13
制备枸橼酸托法替布缓释片
表15.
Figure BDA0003634841800000212
按照实施例2的实验步骤对枸橼酸托法替布片芯进行包衣，包衣进风温度为50℃，包衣增重10％。
实施例14
枸橼酸托法替布缓释片释放度测定
待测样品：
枸橼酸托法替布缓释片原研制剂；
实施例2到13制备得到的枸橼酸托法替布缓释片；
每种样品设置3个平行样。
释放度实验采用Sotax溶出仪和岛津紫外分光光度计测定。
释放度测定
参考FDA枸橼酸托法替布缓释片的释放度检测方法和《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，建立样品释放度测定方法：转速50rpm，水浴温度(37.0±0.5)℃，溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液，介质体积900mL。
溶出介质pH 6.8磷酸盐缓冲液配制方法：称取氢氧化钠8.0g，加水溶解并稀释至1000mL，混合均匀，即得0.2M氢氧化钠溶液，储存于塑料瓶中；分别称取磷酸二氢钾40.83g和氢氧化钠5.376g，精密称定，置适合的容器中，加入纯化水6000mL，搅拌至完全溶解，用0.2M的氢氧化钠溶液或磷酸调pH值至6.80±0.05，混匀，即得pH6.8磷酸盐缓冲液。
将待测样品置于沉降篮中，投入溶出杯中，分别于0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，4h，5h，6h，8h，12h取样10mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液用紫外分光光度计测定吸光度。分别计算枸橼酸托法替布在不同释放时间的累积释放度，如表16至28所示。
表16.枸橼酸托法替布缓释片原研制剂
Figure BDA0003634841800000221
Figure BDA0003634841800000231
表17.实施例2样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值 ％RSD
0 0.00 0.00 0.00 0.00 -
0.5 1.75 1.36 1.48 1.53 13.14
1 5.52 5.50 5.05 5.35 4.92
1.5 22.87 23.28 21.75 22.63 3.49
2 45.35 44.82 43.65 44.61 1.94
2.5 61.78 60.53 60.81 61.04 1.07
3 72.33 70.53 72.62 71.83 1.58
4 84.43 81.75 84.90 83.69 2.03
5 91.17 88.23 92.51 90.64 2.42
6 94.53 91.01 96.24 93.92 2.84
8 96.59 92.87 98.48 95.98 2.97
12 97.33 93.61 99.86 96.93 3.25
表18.实施例3样品
Figure BDA0003634841800000232
Figure BDA0003634841800000241
表19.实施例4样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值 ％RSD
0 0.00 0.00 0.00 0.00 -
0.5 0.86 0.70 0.82 0.79 10.87
1 4.74 3.08 5.99 4.60 31.71
1.5 17.88 13.97 18.97 16.94 15.52
2 30.47 27.38 33.25 30.37 9.66
2.5 42.13 43.09 50.10 45.11 9.65
3 54.42 55.71 62.54 57.56 7.58
4 72.29 74.49 77.26 74.68 3.34
5 81.39 83.62 85.24 83.42 2.32
6 86.80 89.75 89.81 88.79 1.94
8 91.90 95.04 93.06 93.33 1.70
12 96.76 98.59 95.10 96.82 1.80
表20.实施例5样品
Figure BDA0003634841800000242
Figure BDA0003634841800000251
表21.实施例6样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值 ％RSD
0 0.00 0.00 0.00 0.00 -
0.5 1.01 1.32 2.04 1.46 36.21
1 7.89 9.84 11.18 9.64 17.14
1.5 25.61 27.92 28.42 27.32 5.48
2 43.72 47.57 48.27 46.52 5.27
2.5 56.82 62.95 63.45 61.07 6.05
3 67.72 73.52 76.24 72.49 6.00
4 82.82 85.22 87.97 85.34 3.02
5 89.96 91.06 93.12 91.38 1.76
6 92.82 93.74 94.88 93.81 1.10
8 94.65 95.54 96.40 95.53 0.91
12 96.56 97.38 97.69 97.21 0.60
表22.实施例7样品
Figure BDA0003634841800000252
Figure BDA0003634841800000261
表23.实施例8样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值
0 0.00 0.00 0.00 0.00
0.5 0.60 0.48 0.24 0.44
1 3.63 3.32 3.53 3.49
1.5 17.34 17.59 17.35 17.43
2 36.58 37.30 36.07 36.65
2.5 54.71 55.29 54.63 54.88
3 65.27 66.32 66.65 66.08
4 77.93 78.47 78.94 78.45
5 84.65 85.17 85.69 85.17
6 87.93 88.70 89.41 88.68
8 90.12 91.07 91.81 91.00
12 91.78 92.75 93.76 92.76
表24.实施例9样品
Figure BDA0003634841800000262
Figure BDA0003634841800000271
表25.实施例10样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值
0 0.00 0.00 0.00 0.00
0.5 0.41 0.48 0.44 0.44
1 2.09 3.42 6.05 3.85
1.5 12.60 15.97 21.95 16.84
2 29.39 33.71 43.40 35.50
2.5 47.99 52.70 61.78 54.16
3 62.55 64.72 72.56 66.61
4 77.18 80.27 84.17 80.54
5 85.38 87.99 90.99 88.12
6 90.43 92.03 94.00 92.15
8 93.75 94.31 95.54 94.53
12 95.37 95.76 96.85 95.99
表26.实施例11样品
Figure BDA0003634841800000272
Figure BDA0003634841800000281
表27.实施例12样品
时间(h) Tab1 Tab2 Tab3 平均值
0 0.00 0.00 0.00 0.00
0.5 0.00 0.00 0.00 0.00
1 0.00 4.79 1.21 2.00
1.5 11.04 21.46 15.69 16.06
2 25.11 42.75 35.50 34.45
2.5 49.37 61.61 57.69 56.23
3 65.07 72.96 71.08 69.71
4 79.29 86.38 84.46 83.38
5 87.18 92.57 92.25 90.67
6 91.12 95.47 95.86 94.15
8 93.56 97.24 98.40 96.40
12 94.90 98.12 99.38 97.47
表28.实施例13样品
Figure BDA0003634841800000282
Figure BDA0003634841800000291
表29列出实施例2-7样品和枸橼酸托法替布缓释片原研制剂的f2值，及实施例2-7样品在释放度测定过程中和结束后缓释衣膜情况。
表29.实施例2-7样品的衣膜破裂情况及f2
Figure BDA0003634841800000292
表30列出实施例8-13样品和枸橼酸托法替布缓释片原研制剂的f2值，及实施例8-13样品在释放度测定过程中和结束后缓释衣膜情况。
表30.实施例8-13样品的衣膜破裂情况及f2
Figure BDA0003634841800000293
Figure BDA0003634841800000301
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (12)

1.缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
2.缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
3.缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s，优选为乙基纤维素N50。
4.缓释片，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，其中基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s，优选为乙基纤维素N100。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的缓释片，其中所述乙基纤维素的粘度为40至110mPa·s，优选所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s，优选所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s，更优选所述乙基纤维素的粘度为50mPa·s，甚至更优选所述乙基纤维素的粘度为100mPa·s。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的缓释片，其中所述缓释片为渗透泵片。
7.制备缓释片的方法，其包括：
制备片芯；
制备包衣液；以及
使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，
其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至7％。
8.制备缓释片的方法，其包括：
制备片芯；
制备包衣液；以及
使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，
其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％。
9.制备缓释片的方法，其包括：
制备片芯；
制备包衣液；以及
使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，
其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为4至7％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为40至52mPa·s，优选为乙基纤维素N50。
10.制备缓释片的方法，其包括：
制备片芯；
制备包衣液；以及
使用所述包衣液对所述片芯进行包衣，从而得到所述缓释片，
其中所述缓释片包含片芯和包衣，所述片芯包含(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈或其药物可接受的盐，以及药物可接受的辅料，所述包衣包含乙基纤维素，基于所述包衣的重量，所述乙基纤维素的含量为40至60％，并且相对于所述片芯，所述乙基纤维素的含量为3至6％，并且其中所述乙基纤维素的粘度为80至105mPa·s，优选为乙基纤维素N100。
11.抑制胞质酪氨酸激酶的方法，其包括向胞质酪氨酸激酶给予抑制有效量的权利要求1至6中任一权利要求所述的缓释片，优选所述所述胞质酪氨酸激酶为Janus激酶(JAK)，更优选所述Janus激酶(JAK)选自JAK1和JAK3。
12.治疗胞质酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的权利要求1至6中任一权利要求所述的缓释片，优选所述所述胞质酪氨酸激酶为Janus激酶(JAK)，更优选所述Janus激酶(JAK)选自JAK1和JAK3，优选所述疾病选自类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、银屑病(psoriasis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、克罗恩病(Crohn’s disease)和斑秃(alopecia areata)，优选所述个体为哺乳动物，更优选人类。
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