ES2564457T3 - Derivados de azabiciclo[3,2,1]octilo para su uso en el tratamiento de VIH - Google Patents

Derivados de azabiciclo[3,2,1]octilo para su uso en el tratamiento de VIH Download PDF

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ES2564457T3
ES2564457T3 ES10802932.3T ES10802932T ES2564457T3 ES 2564457 T3 ES2564457 T3 ES 2564457T3 ES 10802932 T ES10802932 T ES 10802932T ES 2564457 T3 ES2564457 T3 ES 2564457T3
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oct
azabicyclo
phenylbutyl
alkyl
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Maosheng Duan
Wieslaw Mieczyslaw Kazmierski
Matthew Tallant
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GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-6; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrógeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; (b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-6; o (c) C(O)R14; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 - R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R10 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 y C(O)R15, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de azabiciclo[3,2,1]octilo para su uso en el tratamiento de VIH Antecedentes de la invencion
El virus de inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del smdrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destruccion del sistema inmune, particularmente de las celulas T + CD4, con susceptibilidad auxiliar a infecciones oportunistas, y su complejo relacionado con el SIDA precursor ("ARC"), un smdrome caracterizado por smtomas tales como linfadenopatfa generalizada persistente, fiebre y perdida de peso.
Ademas de CD4, el VIH requiere un co-receptor para la entrada en celulas diana. Los receptores de quimiocinas funcionan junto con CD4 como co-receptores para el VIH. Los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5 se han identificado como los principales co-receptores para VIH-1. CCR5 actua como un importante co-receptor para la fusion y entrada de VIH macrofago-tropico en celulas huesped. Se cree que estos receptores de quimioquinas juegan un papel esencial en el establecimiento y difusion de una infeccion por VIH. Por lo tanto, se cree que los antagonistas de CCR5 son utiles como agentes terapeuticos activos contra VIH.
Armour et al., "The Discovery of Tropane-derived CCR5 Receptor Antagonists", Chem. Biol. Drugs Des., volumen 67, 2006 paginas 305-308 describe el desarrollo de un inhibidor de CCR5 a base de piperidina en un analogo derivado de tropano.
El documento WO99/04794 describe moduladores de amina dclicos de la actividad del receptor de quimiocinas que inhiben la entrada del VIH en las celulas diana y que son de valor en el tratamiento y/o prevencion de VIH / SIDA.
El documento WO2004/055011 describe compuestos heterodclicos como antagonistas de CCR5 y su uso en la inhibicion de la replicacion del VIH, la prevencion o tratamiento de una infeccion por VIH, y en el tratamiento de la SIDA resultante.
Se han descubierto ahora compuestos que son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de la infeccion por VIH.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I)
imagen1
R1 es
(a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo Ci-a; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
(b) P(O)(OR15)2 en el que R15es alquilo C1-a; o
(c) C(O)R14;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
R3 - R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo Ci-a;
R10 es uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo Ci-a;
R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del 5 grupo que consiste en alquilo Ci-a y C(O)R15;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
Los compuestos de Formula (I) son utiles en la inhibicion de la replicacion del VIH, la prevencion de la infeccion por VIH, el tratamiento de la infeccion por VIH y en el tratamiento de SIDA y/o ARC. La presente divulgacion proporciona ademas procedimientos para tratar el SIDA, procedimientos de prevencion de la infeccion por VIH, y procedimientos 10 de tratamiento de la infeccion por VIH como monoterapia o en combinacion con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibioticos o vacunas. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, que comprenden compuestos de Formula (I) que son adecuados para la prevencion o el tratamiento de una infeccion por VIH. La presente divulgacion proporciona procesos adicionales para la fabricacion de los compuestos de formula (I).
15 Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I)::
imagen2
R1 es
20 (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-a; haloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo
opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
(b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-a; o
(c) C(O)R14;
25 R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
R3 - R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-a;
R10 es uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo C1-a;
R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del 30 grupo que consiste en alquilo C1-a y C(O)R15;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) en la que:
R1 es
(a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-a; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo
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opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR en el que R es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o
(b) P(O)(OR15)2 en el que R15es alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
R3 - R9 es hidrogeno;
R10 es hidrogeno;
R11es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 y C(O)R15;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) en la que:
R1es
(a) S(O)2R en el que R es arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
R3 - R9 es hidrogeno;
R10 es hidrogeno;
R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 y C(O)R15;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) en la que R11 es benzimidazolilo o triazolilo.
La invencion tambien proporciona un compuesto de Formula (la)
imagen3
en la que:
R1 es
(a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-6; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo
13 13 14 14
opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR en el que R es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
(b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-6; o
(c) C(O)R14;
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R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
R3 - R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6; o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (la) en la que R1es
(a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-6; haloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o
(b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
R3 - R9 es hidrogeno;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (la) en la que
R1 es
12 12 13 13
(a) S(O)2R en el que R es arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
R3 - R9 es hidrogeno;
o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o (la) como se describe mas arriba en la que R5 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-6.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o (la) como se describe mas arriba en la que R5 es alquilo C1-6.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o (la) como se describe mas arriba en la que R5 es metilo.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (l) o (la) como se describe mas arriba en la que R2 es alquilo C1-6.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (l) o (la) como se describe mas arriba en la que R2 es metilo.
La presente invencion proporciona un compuesto seleccionados del grupo que consiste en:
N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
N-metil-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
3- ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
4- ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida; N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}metanosulfonamida;
3- [({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)sulfonil]benzamida;
N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxaz
ol-6-sulfonamida;
4- [({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)sulfonil]benzamida; {4-[(4R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amidofosfato de dimetilo; 2,2,2-trifluoro-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}etanosulfonamida;
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40
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N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}-4-morfolinosulfonamida;
N-{4-[(1R,5S)-3-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
bencenosulfonamida;
N-ciclobutil-N'-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}sulfamida;
N-(4,4-difluorocidohexil)-N'-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-
butil}sulfamida;
4,4-difluoro-N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1 -metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)ciclohex anocarboxamida;
N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)bencenosulfonamid
a;
3.3- difluoro-N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)ciclobut anocarboxamida;
N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
N-metil-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-
butil}bencenosulfonamida;
4.4- difluoro-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil- butil}ciclohexanocarboxamida;
4.4- difluoro-N-metil-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}cicloh exanocarboxamida;
4.4- difluoro-N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metMetM)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenMbutil)c iclohexanocarboxamida;
N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenil-
butil)bencenosulfonamida;
N-metil-N-{(2S)-2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-
butil}bencenosulfonamida;
y sales aceptables farmaceuticamente del mismo.
El termino "alquilo", solo o en combinacion con cualquier otro termino, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similar.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbodclico saturado o parcialmente saturado compuesto de 3-6 carbonos en cualquier configuracion qmmicamente estable. Los ejemplos de grupos carbodclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil, ciclohexano, y ciclohexenilo.
El termino "arilo", solo o en combinacion con cualquier otro termino, se refiere a un resto aromatico carbodclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el numero especificado de atomos de carbono, preferiblemente de 6-14 atomos de carbono, y mas preferiblemente 6-10 atomos de carbono. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridina y similares. A menos que se indique lo contrario, el termino "arilo" tambien incluye cada isomero de posicion posible de un hidrocarburo radical aromatico, tal como en 1 -naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinilo. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, terahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares.
El termino "heterociclo", "heterodclico" y "heterodclico" tal como se utiliza aqrn, se refieren a un sistema de anillo heterodclico bidclico de 8 a 11 miembros o anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros, cualquier anillo de los cuales esta saturado, parcialmente saturado o insaturado, y que puede estar benzofusionado opcionalmente si es monodclico. Cada heterociclo consiste en uno o mas atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de los del grupo que consiste del en N, O y S, y en el que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bidclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos definidos anteriormente esta
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condensado con un anillo de benceno. El anillo heterodclico puede estar unido a cualquier carbono o heteroatomo, a condicion de que la union de como resultado la creacion de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monodclicos de 5-7 miembros y heterociclos bidclicos de 8-10 miembros. Cuando el anillo heterodclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier atomo en el anillo, ya sea un heteroatomo o un atomo de carbono, con la condicion de que resulte una estructura qrnmica estable. "Heteroaromaticos" o "heteroarilo" se incluyen dentro de los heterociclos como se define anteriormente y, en general se refiere a un heterociclo en el que el sistema de anillo es un radical de anillo polidclico o monodclico aromatico que contiene cinco a veinte atomos de carbono, preferiblemente de cinco a diez atomos de carbono, en el que uno o mas carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, estan cada uno sustituidos por un heteroatomo tal como N, O, S y P. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen heterociclos monodclicos de 5-6 miembros y heteroarilos bidclicos de 8-10 miembros. Tambien se incluye dentro del alcance del termino
"heterociclos”,"heterodclico" o "heterociclilo" un grupo en el que un anillo que contiene un heteroatomo no aromatico esta fusionado a uno o mas anillos aromaticos, tales como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidro-quinolinilo, donde el radical o punto de union esta en el anillo que contiene heteroatomos no aromaticos. A menos que se indique otra cosa, el termino "heterociclo", “heterodclico" o "heterociclilo" incluye tambien cada posible isomero de posicion de un radical heterodclico, tales como en 1 -indolinilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, inilo pirrolid, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, thienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, benzimidazolilo, sulfona de tiamoorfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetradirofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
El termino "heteroatomo" significa nitrogeno, oxfgeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrogeno, tal como N (O) {N+-O'} y azufre tal como S(O) y S(O)2y la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico.
Los compuestos de Formula (I) y I la) son utiles en la inhibicion de la replicacion del VIH, la prevencion de la infeccion por VIH, el tratamiento de la infeccion por el VIH y en el tratamiento de SIDA y / o ARC. La presente descripcion proporciona ademas procedimientos de tratar el SIDA, procedimientos de prevencion de la infeccion por el VIH, y procedimientos de tratamiento de la infeccion por el VIH como mono terapia o en combinacion con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibioticos o vacunas. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, que comprenden un compuesto de Formula (I) o (Ia) que son adecuados para la prevencion o tratamiento de una Infeccion por VIH. La presente descripcion proporciona ademas procesos para la fabricacion de compuesto de Formula (I) o (Ia).
El termino "cantidad farmaceuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invencion que es eficaz en el tratamiento de una infeccion por VIH, en un paciente ya sea como monoterapia o en combinacion con otros agentes.
El termino "tratamiento" tal como se utiliza aqrn, se refiere al alivio de los smtomas de un trastorno particular en un paciente, o la mejora de una medicion comprobable asociada a un trastorno particular, y puede incluir la supresion de recurrencia de los smtomas en un paciente asintomatico tal como un paciente en el que una infeccion viral se ha convertido en latente. El termino "profilaxis" se refiere a la prevencion de una afeccion o enfermedad o la prevencion de la aparicion de smtomas de tal afeccion o enfermedad, en un paciente. Tal como se utiliza aqrn, el termino "paciente" se refiere a un mairnfero, incluyendo un ser humano. El termino "vehnculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un vehnculo que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de Formula (I) o (Ia), y que no destruye la actividad farmacologica del mismo y no es toxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapeutica del agente terapeutico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) o (Ia) incluyen aquellas derivadas de bases y acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos adecuados incluyen acidos clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, mtrico, perclorico, fumarico, glutamico, maleico, mandelico, fosforico, glicolico, lactico, salidlico, sucdnico, tolueno-p-sulfonico, tartarico, acetico, dtrico, orotico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanosulfonico, formico, benzoico, malonico, naftaleno-2-sulfonico y benceno sulfonicos. Otros acidos, tales como oxalico, aunque no en sf mismos farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparacion de sales utiles como intermediarios en la obtencion de un compuesto de Formula (I) o (Ia) o sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (por ejemplo sodio), metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio), amonio, NW4+ (en el que W es alquilo C1-4) y otras sales de amina. Las sales fisiologicamente aceptables de un atomo de hidrogeno o un grupo amino incluyen sales de acidos carboxflicos organicos tales como acido acetico, lactico, tartarico, malico, isetionico, Ilactobionico y sucdnico; acidos sulfonicos organicos tales como acidos metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico y p-toluenosulfonico y acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, sulfurico, fosforico y sulfamico. Las sales fisiologicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anion de dicho compuesto en combinacion con un cation adecuado tal como Na+, NH4+, y
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NW/ (en el que W es un grupo alquilo C1-4).
Las sales de un compuesto de Formula (I) o (la) pueden fabricarse por procedimientos conocidos para un experto en la tecnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de Formula (I) o (la) con un acido o base o apropiado en un disolvente apropiado producira la sal correspondiente.
La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o (la) para su uso en terapia medica, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de infecciones con HIV y las afecciones correspondientes. La referencia aqu al tratamiento se puede extender a la profilaxis asf como el tratamiento de infecciones establecidas, smtomas y afecciones clmicas asociadas tales como complejo relacionado con SIDA (ARC), sarcoma de Kaposi, y demencia por SIDA.
La presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula (I) o (Ia) en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infeccion por VIH.
De acuerdo a otro aspecto, la presente descripcion proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevencion de los smtomas o efectos de una infeccion por VIH en un animal infectado, por ejemplo, un mairnfero incluyendo un ser humano, que comprende tratar dicho animal con una cantidad farmaceuticamente efectiva de un compuesto de Formula ( I) o (Ia).
Un compuesto de Formula (I) o (Ia) de acuerdo a la invencion tambien puede usarse en terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH o smtomas o efectos asociados con el VIH, por ejemplo sarcoma de Kaposi.
La presente descripcion proporciona ademas un procedimiento para el tratamiento de una afeccion clinica en un animal, por ejemplo, un marnffero incluyendo un ser humano cuya condicion clinica incluye aquellas que se han debatido anteriormente, que comprende tratar dicho animal con una cantidad farmaceuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I). La presente descripcion tambien incluye un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas mas arriba. En otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula (I) o (Ia) en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones virales o afecciones mencionadas anteriormente.
Un compuesto Formula (I) o (Ia) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser empleado en combinacion con otros agentes terapeuticos para le tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de combinacion comprenden la administracion de un compuesto de Formula (I) o (Ia) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y otro agente farmaceuticamente activo. El/los principio/s activo/s y agentes farmaceuticamente activos pueden administrarse simultaneamente, ya sea en la misma o diferentes composiciones farmaceuticas o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de el/los principio/s activo/s y agente/s farmaceuticamente activo/s y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.
Los ejemplos de tales agentes terapeuticos incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones virales o afecciones asociadas. Entre estos agentes estan los nucleosidos adclicos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, famciclovir y penciclovir, fosfonatos de nucleosidos adclicos, por ejemplo
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), acido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil] fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxilo), acido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfonico (tenofovir), y acido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il) -1-metiletoxi]metil]fosf+onico bis-(isopropoxicarboniloximetil)ester (bis-POC-PMPA), inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos, por ejemplo 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-dideoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-dideoxiadenosina, 2',3'-dideoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, stavudina), (-)- (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano 5-il)-citosina (lamivudine), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3- oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9 H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), y ribavirin, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, lopinavir, tipranavir, interferones tal como a-interferon, inmunomodulatores tal como interleuquina II o timosina, factores estuimulantes de colonias de granulocitos macrofagos, eritropoyetina, CD4 soluble y derivados de los mismos manipulados geneticamente, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos (NNRTI), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (lovirida), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamida)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (S) (S) cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil) -2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), rilpivirina, inhibidores de integrasa, o inhibidores de la fusion, por ejemplo T-20 y T-1249.
La presente descripcion incluye ademas el uso de un compuesto de Formula (I) o (Ia) en la fabricacion de un medicamento para la administracion simultanea o secuencial con al menos otro agente terapeutico, tal como los definidos mas adelante.
Un compuesto de Formula (I) o (Ia) puede administrarse con un agente conocido para inhibir o reducir el metabolismo de compuestos, por ejemplo ritonavir. De acuerdo con ello, la presente descripcion proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad como se ha descrito anteriormente mediante la administracion de un compuesto de formula (I) o (Ia) en combinacion con un inhibidor metabolico. Tal combinacion
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se puede administrar simultaneamente o secuencialmente.
En general, una dosis adecuada para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente estara en el intervalo de, por ejemplo, 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) por dfa, en el intervalo de 0, 1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dfa, en el rango de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por dfa o en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por dfa. A menos que se indique lo contrario, todos los pesos del principio activo se calculan como el compuesto original de Formula (I) o (la); para las sales o esteres de los mismos, los pesos se incrementanan proporcionalmente. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas sub-dosis administradas en intervalos apropiados durante todo el dfa. En algunos casos la dosis deseada puede darse en dfas alternativos. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificacion unitarias, por ejemplo, conteniendo de 10 a 1000 mg o de 50 a 500 mg, de 20 a 500 mg, o 50 a 400 mg del principio activo por forma de dosificacion unitaria.
Si bien es posible que el principio activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Las composiciones de la presente invencion comprenden al menos un principio activo, como se define anteriormente, junto con uno o mas vehfculos aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Cada vehnculo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para el paciente.
Las composiciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para la administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo transdermica, bucal y sublingual), administracion vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intradermica, y intravftrea). Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Tales procedimientos representan una caractenstica adicional de la presente descripcion e incluyen la etapa de asociar los principios activos con el vehnculo, que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e mtimamente los principios activos con vehnculos lfquidos o vehnculos solidos finamente divididos o ambos, y a continuacion, si es necesario, formar el producto
La presente divulgacion incluye ademas una composicion farmaceutica como se ha definido mas arriba en la que un compuesto de la presente invencion o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y otro agente terapeutico se presentan por separado el uno del otro como un kit de piezas.
Las composiciones adecuadas para administracion transdermica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto mtimo con la epidermis del receptor durante un penodo prolongado de tiempo. Tales parches contienen adecuadamente el compuesto activo 1) en una solucion acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto y / o dispersado en un adhesivo o 3) dispersado en un polfmero. Una concentracion adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 25%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto activo se puede suministrar desde el parche por electrotransporte o iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas, comprimidos oblongos, sobres o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de los principios activos; como un polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. El principio activo tambien puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar por compresion en una maquina adecuada de los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropil metil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo almidon glicolato de sodio, povidona reticulada, sodica reticulada carboximetil celulosa) tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte en una maquina adecuada. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y pueden formularse de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada de los principios activos utilizando en el mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento enterico, para proporcionar la liberacion en partes del intestino distintas del estomago.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas que comprenden los principios activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehnculo lfquido adecuado.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o composiciones farmaceuticas de pulverizacion que contienen ademas del ingrediente activo vehnculos tales como se conocen en la tecnica por ser apropiados.
Las composiciones farmaceuticas para la administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con un
vehnculo adecuado que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato u otros materiales utilizados comunmente en la tecnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente por mezcla de la combinacion activa con el/los vehnculo/s ablandado/s o fundido/s seguido por enfriamiento y conformacion en moldes.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion 5 esteriles, isotonicas, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la composicion farmaceutica sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas de micropartfculas que estan disenados para dirigir el compuesto a los componentes sangumeos o uno o mas organos. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en recipientes cerrados de multiples 10 dosis o dosis unitarias, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado liofilizado (liofilizado) que requiere solo la adicion de vehfculo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas se pueden preparar a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las composiciones farmaceuticas de dosificacion unitaria incluyen aquellas que contienen una dosis diaria o 15 subdosis diaria de los principios activos, como se ha recitado, o una fraccion apropiada de la misma.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de composicion farmaceutica en cuestion, por ejemplo, los adecuados para la administracion oral pueden incluir agentes adicionales tales como edulcorantes, espesantes y agentes aromatizantes.
20 Los siguientes ejemplos estan destinados solo para ilustracion y no estan concebidos a limitar el alcance de la invencion en modo alguno.
Ejemplo 1: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosul- fonamida
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25 A una solucion del intermediario 6 (105 mg, 0,27 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,68 mmol) seguido por cloruro de fenilsulfonilo (0,045 ml, 0,34 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa en gel de sflice eluyendo con 0-5% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del tttulo (80 mg, 56% de rendimiento) como un solido blanco.
30 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 7,70 - 7,78 (m, 3 H), 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =
7,33 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,16 - 7,22 (m, 3 H), 7,07 - 7,16 (m, 2 H), 4,54 - 4,67 (m, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 2 H), 2,80 - 3,00 (m, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,29 - 2,44 (m, 2 H), 1,85 - 2,01 (m, 5 H), 1,79 (t, J = 12,28 Hz, 2 H), 1,52 - 1,68 (m, 3 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C31H36N4O2S + H, 529,2632; experimental: 529,2632.
Preparacion del intermediario 6
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Intermediary 2
3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo
imagen6
5 A una solucion de (fenilmetilideno)propanodioato de dietilo (15,0 g, 60,4 mmol) en etanol (150 ml) y agua (18 ml) se anadio cianuro de potasio (4,3 g, 66,4 mmol) y la solucion se calento hasta 70 °C durante 18 horas. La reaccion se enfrio hasta temperature ambiente, se diluyo con eter diet^lico (900 ml), se lavo con agua (900 ml) seguido por salmuera y se seco la capa organica (MgSO4) ay se concentro al vado para dar 2 (9,01 g, 73% de rendimiento) como un solido blanco.
10 1 H RMN (400 MHz, DMSO- da) d ppm 7,27 - 7,49 (m, 5 H) 4,50 (dd, J=8,61,6,05 Hz, 1 H) 4,06 (q, J=7,09 Hz, 2 H)
3,03 - 3,17 (m, 1 H) 2,85 - 3,01 (m, 1 H) 1,14 (t, J=7,15 Hz, 3 H).
ES-LCMS: m/z 204,13 (M + H)+.
Intermediario 3
4-hidroxi-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion de 3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo 2 (8,0 g, 39,4 mmol) en THF seco (200 ml) se anadio LiBH 4 como una solucion 2M en THF (40 ml) y la solucion se calento hasta 65 °C bajo atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio en NaHCO3 saturado (800 ml) y se agito durante 10 minutos y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4) y se 20 concentraron al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 20 - 75% hexanos/acetato de etilo para dar 3 (3,72 g, 59% de rendimiento) como un aceite transparente. 1
1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 7,23 - 7,44 (m, 5 H) 4,75 (t, J=4,94 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J=8,97, 6,59 Hz, 1 H) 3,33 - 3,55 (m, 2 H) 1,78 - 2,12 (m, 2 H). ES-LCMS: m/z 162,12 (M + H)+.
Intermediario 4
25 4-oxo-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion de 4-hidroxi-2-fenilbutanonitrMo 3 (2,0 g, 12,4 mmol) en CH2CI2 seco (100 ml) se anadio Dess-Martin Periodinano (10,5 g, 24,8 mmol) y se agito la solucion a temperature ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se vertio en una solucion acuosa de Na2S2O3 (350 ml) y NaHcO3 saturado (200 ml) y se agito durante 10 minutos. Se extrajo la solucion con CH2O2 (2 x 200 ml), las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4)y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 20 - 75% hexanos/acetato de etilo para dar 4 (1,75 g, 89% de rendimiento) como un aceite amarillo palido.
1 H RMN (400 MHz, DMSO- da) d ppm 9,63 (s, 1 H) 7,24 - 7,53 (m, 5 H) 4,54 (dd, J=8,71, 5,59 Hz, 1 H) 3,15 (d, J=5,68 Hz, 1 H) 3,10 (d, J=5,50 Hz, 1 H). ES-LCMS: m/z 158,19 (M - H)".
Intermediario 5
4-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion de 4-oxo-2-fenilbutanonitrilo 4 (375 mg, 2,3 mmol) en CH2Ch seco (20 ml), se anadio 1-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 7 (660 mg, 2,6 mmol) preparado como se describio previamente en el documento WO 2000/038680 A1 seguido por la adicion de NaBH(OAc)3 (1,0 g, 4,6 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se vertio en solucion acuosa de K2CO3 (50 ml), se extrajo con CH2O2 (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4)y se concentraron al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con
0- 10% acetato de etilo/metanol para producir 5 (618 mg, 70% de rendimiento) como un solido blancuzco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,35 - 7,51 (m, 6 H) 7,26 - 7,35 (m, 1 H) 7,00 - 7,16 (m, 2 H) 4,67 - 4,83 (m, 1 H) 4,36 (dd, J=8,33, 5,59 Hz, 1 H) 3,32 (br. s., 2 H) 2,50 (s, 3 H) 2,24 (t, J=6,23 Hz, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 3 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 1,82 (t, J=12,45 Hz, 2 H) 1,59 - 1,75 (m, 2 H). ES-LCMS: m/z 385,35 (M + H) +.
1- (8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 7 puede fabricarse de acuerdo a procedimientos divulgados en el documento Wo 2004/054974 o Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(20), 6538-6546.
Intermediario 6
4-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-1-butanamina
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A una solucion de 4-[3-(2-metil-1 H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutanonitrilo 5 (610 mg, 1,6 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se anadio amornaco acuoso concentrado (3,5 ml) seguido por una espatula de rnquel Raney y se hidrogeno la mezcla en un aparato Fischer-Porter a 340 kPa durante 18 horas despues de lo cual se descubrio que la reaccion estaba completa por TLC. La reaccion se filtro a traves de celite y se concentro al vado para dar 6 (613 mg, 99% de rendimiento) como un solido blanco que se utilizo en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,47 (d, J=7,15 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 7,15 - 7,26 (m, 3 H) 7,10 (dd, J=16,04, 1,19 Hz, 2 H) 4,49 - 4,68 (m, 1 H) 2,73 (br. s., 2 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,25 - 2,42 (m, 4 H) 1,86 -2,15 (m, 8 H) 1,71 -1,86 (m, 3 H) 1,54 -1,71 (m, 4 H). ES-LCMS m/z 389,34 (M + H)+.
Ejemplo 2: N-metil-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediary 14 (90 mg, 0,28 mmol) en CH2CI2 seco (3 ml), se anadio 1-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 7 (660 mg, 2,6 mmol) seguido por la adicion de NaBH(OAc)3 (120 mg, 0,56 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de sflice eluyendo con 0 - 10% acetato de etilo/metanol para producir el compuesto del titulo (95 mg, 63% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 7,72 (d, J = 7,51 Hz, 2 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,59 (t, J = 7,92 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,19 - 7,34 (m, 6H), 7,06 - 7,15 (m, 2 H), 4,56 - 4,67 (m, 1 H), 3,19 - 3,29 (m, 3 H), 3,01 - 3,16 (m, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,30 -2,44 (m, 3 H), 2,04 (t, J = 6,97 Hz, 2 H), 1,93 - 1,99 (m, 3 H), 1,76 - 1,87 (m, 3 H), 1,59 -1,70 (m, 4 H). HRMS: (M + H) + calculado para C32H38N4O2S + H, 543,2788; experimental, 543,2789.
Preparacion del intermediario 14
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Intermediary 8
Hidrocloruro de 4-amino-3-fenilbutanoato de etilo
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A una solucion de 3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo 2 (9,27 g, 45,6 mmol) en etanol (70 ml) se anadio acido clorlddrico concentrado (2,4 ml) seguido por 10% paladio sobre carbono (1,0 g) y la reaccion se hidrogeno a 544 kPa durante 18 horas. La mezcla se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se trituro en eter y se filtro para dar 2 (4,97 g en 2 cosechas, 45%) como un solido blanco. 1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,85 (br. s., 3 H) 7,16 - 7,38 (m, 5 H) 3,91 (qd, J=7,09, 2,75 Hz, 2 H) 3,05 - 3,17 (m, 1 H) 2,95 - 3,04 (m, 1 H) 2,88 (dd, J=15,95, 5,50 Hz, 1 H) 2,61 (dd, J=16,04, 9,62 Hz, 1 H) 1,01 (t, J=7,15 Hz, 3 H). ES-LCMS: m/z 208,33 (M + H)+.
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Intermediary 9
3-fenil-4-[(fenilsulfonil)amino]butanoato de etilio
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A una suspension de hidrocloruro de 4-amino-3-fenilbutanoato de etilo 8 (3,0 g, 12,3 mmol) en CH2CI2 seco (60 ml) se anadio cloruro de fenilsulfonilo (1,6 ml, 12,3 mmol) seguido por diisopropiletilamina (6,5 ml, 36,9 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se vertio en CH2Cl2 y se lavo con HCl 0,1 N y se seco la capa organica (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 10-60% hexanos/acetato de etilo para dar 9 (3,94 g, 92%).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,71 (d, 3 H) 7,51 - 7,64 (m, 3 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,10 - 7,21 (m, 3 H) 3,87 (qd, J=7,09, 2,93 Hz, 2 H) 3,06 - 3,18 (m, 1 H) 2,90 (br. s., 2 H) 2,74 (dd, J=15,76, 5,50 Hz, 1 H) 0,99 (t, J=7,15 Hz, 3 H) ES-LCMS: m/z 348,22 (M + H)+.
Intermediario 10
N-(4-hidroxi-2-fenilbutil)bencenosulfonamida
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A una solucion de 3-fenil-4-[(fenilsulfonil)amino]butanoato de etilo 9 (3,94 g, 11,3 mmol) en THF seco (100 ml) se anadio borohidruro de litio como una solucion 2m en THF (11,3 ml) y la reaccion se calento hasta 65 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en tampon acuoso pH 8 (400 ml) y se agito durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y se seco la capa organica (MgSO4) y se concentro al vado para dar 10 en rendimiento cuantitativo como un aceite transparente. 1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,69 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 7,44 - 7,62 (m, 4 H) 7,18 - 7,29 (m, 2 H) 7,11 - 7,18 (m, 1 H) 7,08 (d, J=7,14 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=4,94 Hz, 1 H) 3,10 - 3,20 (m, 1 H) 3,00 - 3,10 (m, 1 H) 2,84 (t, J=6,13 Hz,
2 H) 2,69 -2,81 (m, 1 H) 1,74 - 1,87 (m, 1 H) 1,42 - 1,59 (m, 1 H). ES-LCMS: m/z 306,13 (M + H)+.
Intermediario 11
N-(4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)bencenosulfonamida
imagen16
A una solucion de N-(4-hidroxi-2-fenilbutil)bencenosulfonamida 10 (3,45 g, 11,3 mmol) en CH2O2 seco (70 ml) se anadio imidazol (1,92 g, 28,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (160 mg, 1,3 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,21 g, 14,7 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno durante 20 minutos. La reaccion se vertio en CH2Cl2 y se lavo secuencialmente con K2CO3 acuoso y agua. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 5-50% hexanos/acetato de etilo para dar 11 (4,17 g, 88%).
1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6)d ppm 7,73 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 7,48 - 7,68 (m, 4 H) 7,26 (d, J=7,62 Hz, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,12 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 2,90 (br. s., 2 H) 2,76 - 2,86 (m, 1 H) 1,82 - 1,95 (m, 1 H) 1,54 - 1,66 (m, 1 H) 0,80 (s, 9 H) -0,10 (d, J=5,82 Hz, 6 H). ES-LCMS: 420,15 m/z (M + H)+.
Intermediario 12
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N-(4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)-N-metMbencenosul1^onamida
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A una solucion de N-(4-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)bencenosulfonamida 11 (419 mg, 1,0 mmol) en THF seco (10 ml) se anadio hidruro de sodio (48 mg, 1,2 mmol) como una suspension al 60% en aceite mineral y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio yoduro de metilo (0,25 ml, 4,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se anadio NaHCO3 saturado y la reaccion se agito durante 10 minutos. La reaccion se dividio entre acetato de etilo y agua, la capa acuosa se separo y la capa organica se lavo con salmuera y se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar 12 en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 7,62 - 7,74 (m, 3 H) 7,53 - 7,62 (m, 2 H) 7,25 - 7,34 (m, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 3,38 - 3,50 (m, 2 H) 3,12 - 3,23 (m, 1 H) 2,95 - 3,08 (m, 2 H) 2,52 (s, 3 H) 1,89 (br. s., 1 H) 1,66 (br. s., 1 H) 0,81 (s, 6 H) -0,08 (d, J=5,68 Hz, 9 H). ES-LCMS: 434,20 m/z (M + H)+.
Intermediario 13
N-(4-hidroxi-2-fenilbutil)-N-metilbencenosulfonamida
imagen18
A una solucion de N-(4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)-N-metilbencenosulfonamida 12 (432 mg, 1,0 mmol) en THF seco (5 ml) se anadio acido acetico glacial (0,75 ml) seguido por fluoruro de tetrabutilamonio como una solucion 1 M en THF (1,5 ml) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se vertio en saturado NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar 13 en rendimiento cuantitativo. 1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,62 - 7,74 (m, 3 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 4,38 (t, J=5,13 Hz, 1 H) 3,09 - 3,27 (m, 3 H) 2,93 - 3,08 (m, 2 H) 2,52 (s, 3 H) 1,84 (br. s., 1 H) 1,64 (br. s., 1 H). ESLCMS: 320,11 m/z (M + H)+.
Intermediario 14
N-metil-N-(4-oxo-2-fenilbutil)bencenosulfonamida
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A una solucion de N-(4-hidroxi-2-fenilbutil)-N-metilbencenosulfonamida 13 (317 mg,1,0 mmol) en CH2O2 seco (12 ml) se anadio Dess-Martin Periodinano (840 mg, 2,0 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1,5 horas. La reaccion se vertio en una solucion acuosa de Na2S2O3 (30 ml) y NaHCO3 (15 ml) saturado y se agito durante 10 minutos. Se extrajo la solucion con CH2O2, las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de sflice eluyendo con 10 - 70% hexanos/acetato de etilo para dar 14 (269 mg, 85% de rendimiento) como un aceite transparente.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,59 (t, J=1,65 Hz, 1 H) 7,63 - 7,76 (m, 3 H) 7,53 - 7,63 (m, 2 H) 7,24 - 7,36 (m, 4 H) 7,15 - 7,24 (m, 1 H) 3,45 - 3,59 (m, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 1 H) 3,01 (dd, J=13,20, 7,52 Hz, 1 H) 2,86 (dd, J=5,96, 1,37 Hz, 1 H) 2,73 (dd, J=8,34, 2,11 Hz, 1 H) 2,56 (s, 3 H).
Ejemplo 3: 3-ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
bencenosulfonamida
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imagen20
A una solucion de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (39 mg, 0,19 mmol) en CH2CI2 seco (1 ml) se anadio una solucion del intermediario 6 (75 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,085 ml, 0,48 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-5% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del tftulo (77 mg, 73% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 8,08 (d, J = 8,98 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,93 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,14 - 7,21 (m, 3 H), 7,06 - 7,13 (m, 2 H), 4,53 - 4,65 (m, 1 H), 3,19 - 3,29 (m, 2 H), 2,95 - 3,09 (m, 2 H), 2,78 - 2,87 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H),
2,28 - 2,42 (m, 2 H), 1,89 - 2,01 (m, 4 H), 1,74 - 1,88 (m, 3 H), 1,52 - 1,67 (m, 3 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C32H35N5O2S + H, 554,2584; experimental, 554,2586.
Ejemplo 4: 4-ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
bencenosulfonamida
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A una solucion de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (39 mg, 0,19 mmol) en CH2O2 seco (1 ml) se anadio a solucion del intermediario 6 (75 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,085 ml, 0,48 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-5% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del tftulo (80 mg, 76% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8,00 - 8,05 (m, senales superpuestas, 3 H), 7,87 (d, J = 8,61 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 7,15 Hz, 2 H), 7,14 - 7,21 (m, 3 H), 7,06 - 7,14 (m, 2 H), 4,53 - 4,65 (m, 1 H), 3,19 -3,28 (m, 2H), 2,92 -3,06 (m, 2 H), 2,80 -2,88 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,28 -2,42 (m, 2 H), 1,90 - 2,00 (m, 4 H), 1,74 - 1,88 (m, 3 H), 1,52 - 1,68 (m, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C32H35N5O2S + H, 554,2584; experimental, 554,2588.
Ejemplo 5: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}metanosul- fonamida
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A una solucion del intermediary 6 (60 mg, 0,15 mmol) en CH2CI2 seco (1,5 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,065 ml, 0,38 mmol) y la reaccion se enfrio hasta 0 °C. Una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) se anadio y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito bajo atmosfera de 5 nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-5% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del tttulo (46 mg, 66% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 7,46 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,14 Hz, 2 H), 7,18 (t, J = 7,14 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 3 H), 4,53 - 4,65 (m, 1 H), 3,05 - 3,19 (m, 2 H), 2,84 - 2,93 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,27 - 2,42 (m, 2 H), 1,98 - 2,06 (m, 2 H), 1,87 - 1,98 (m, 3 H), 1,77 (t, J = 10 11,35 Hz, 2 H), 1,56 - 1,67 (m, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C26H34N4O2S + H, 467,2481; experimental,
467,2487.
Ejemplo 6: 3-[({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)
sulfonil]benzamida
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15 El compuesto del titulo del ejemplo 3 (65 mg, 0,12 mmol) se disolvio en acetona (1 ml) y agua (0,5 ml). A la solucion se anadio peroxido hidrogeno de urea (110 mg, 1,2 mmol) seguido por K2CO3 (5 mg, 0,036 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, despues de lo cual la reaccion se encontro que estaba casi completa por LC-MS. La reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por HPLC de fase inversa eluyendo con 10-90% agua/acetonitrilo/0,1% TFA. El 20 compuesto del tftulo (37 mg, 54% de rendimiento) se obtuvo como un solido blanco (de base libre con K 2CO3).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,24 (s, 1 H) 8,16 (br. s.,1 H) 8,05 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=7,87 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=5,68 Hz, 1 H) 7,61 (t, J=7,69 Hz, 1 H) 7,55 (br. s., 1 H) 7,46 (d, J=7,51 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,24 (t, J=7,14 Hz, 2 H) 7,10 - 7,20 (m, 3 H) 7,08 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 4,48 - 4,64 (m, 1 H) 3,13 - 3,25 (m, 2 H) 2,85 - 3,06 (m, 2 H) 2,79 (br. s., 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,24 - 2,42 (m, 2 H) 1,91 (d, J=6,59 Hz, 4 H) 1,43 - 1,68 (m, 2 H). HRMS: 25 (M + H)+ calculado para C32H37N5O3S+ H, 572,2695; experimental, 572,2687.
Ejemplo 7: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}-2-oxo-2,3-di- hidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida
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A una solucion de cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonilo (35 mg, 0,15 mmol) en CH2CI2 seco (1 ml) se anadio a solucion del intermediario 6 (60 mg, 0,15 mmol) en CH2O2 seco (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,065 ml, 0,38 mmol) y se agito la solucion a temperature ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La 5 reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-5% CH2Cl2/MeOH, seguido por HPLC de fase inversa eluyendo con 10-90% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del tftulo (56 mg, 53% de rendimiento) como la sal de TFA.
1 H RMN (400 MHz, DMSO- da)d ppm 12,11 (s, 1 H) 9,21 (br. s., 1 H) 7,74 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,46 (br. s., 2 H) 7,28 (t, J=7,23 Hz, 2 H) 7,18 (t, J=8,88 Hz, 3 H) 5,04 (br. s., 1 H) 3,95 - 4,16 (m, 2 H) 10 2,80 - 3,05 (m, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,17 (br. s., 3 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C32H35N5O4S + H, 586,2488;
experimental, 586,2480.
Ejemplo 8: 4-[({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)
sulfonil] benzamida
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15 A una suspension del compuesto del tftulo del ejemplo 4 (63 mg, 0,11 mmol) en t-butanol (1 ml) se anadio NaOH 1 M (0,28 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por calentamiento hasta 80 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se dividio entre acetato de etilo y solucion tampon pH 8. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vacfo. Se purifico el residuo por HPLC de fase inversa eluyendo con 10-90% agua/acetonitrilo/0,1% TFA. El compuesto del tftulo (40 mg, 63% de rendimiento) se 20 obtuvo como un solido blanco (base libre con K2CO3). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8,13 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,43 Hz, 2 H), 7,79 - 7,87 (m, 3 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,15 - 7,23 (m, 3 H), 7,06 - 7,14 (m, 2 H), 4,53 - 4,65 (m, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 2 H), 2,90 - 3,02 (m, 2 H), 2,80 -2,89 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,29 - 2,43 (m, 3 H), 1,90 - 1,99 (m, 3 H), 1,73 - 1,87 (m, 3 H), 1,50 - 1,68 (m, 3 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C 32H37N5O3S + H, 572,2690; experimental, 572,2690.
25 Ejemplo 9: {4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amidofosfato de dimetilo
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A una solucion del intermediary 6 (65 mg, 0,17 mmol) en CH2CI2 seco (1,5 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,42 mmol) y la reaccion se enfrio hasta 0 °C. A solucion de dimetil cloridofosfato (0,018 ml, 0,17 mmol) se anadio y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de sflice eluyendo con 0-6% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del fftulo (36 mg, 43% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 7,46 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,13 --7,23 (m, 3 H), 7,04 - 7,13 (m, 2 H), 4,87 - 4,96 (m, 1 H), 4,52 - 4,65 (m, 1 H), 3,36 (dd, J = 24,87, 11,17 Hz, 6 H), 2,82-3,02 (m, 3 H), 2,73 - 2,82 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,26 - 2,42 (m, 2 H), 1,86 - 2,04 (m, 5 H), 1,72 - 1,82 (m, 3 H), 1,54 - 1,67 (m, 3 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C27H37N4O3P + H, 497,2676; experimental, 497,2676.
Ejemplo 10: 2,2,2-trifluoro-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metiMH-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-feml-
butil} etanosulfonamida
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A una solucion del intermediario 6 (65 mg, 0,17 mmol) en CH2Cl2 seco (1,5 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,42 mmol) y la reaccion se enfrio hasta 0 °C. se anadio una solucion de cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (0,019 ml, 0,17 mmol) y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-6% CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del fftulo (33 mg, 37% de rendimiento) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 7,83 (t, J = 5,49 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 2 H), 7,16 - 7,26 (m, 3 H), 7,03 - 7,13 (m, 2 H), 4,54 - 4,66 (m, 1 H), 4,14 - 4,25 (m, 2 H), 3,06 - 3,21 (m, 3 H), 2,92 (br s, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,27 - 2,42 (m, 2 H), 1,87 - 2,05 (m, 5 H), 1,77 (t, J = 11,35 Hz, 2 H), 1,55 - 1,69 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 6,04 Hz, 2 H). HRMS: (M + H) + calculado para C27H33F3N4O2S + H, 535,2349; experimental, 535,2348.
Ejemplo 11: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediario 17 (102 mg, 0,25 mmol) en CH2O2 (2,5 ml) se anadio
3-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (61 mg, 0,25 mmol) preparado como se describio previamente en el documento WO 2005/101989 A2, seguido por NaBH(OAc)3 (106 mg, 0,5 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se vertio en K2CO3 acuoso y se extrajo con CH2O2 y se seco la capa organica (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-5% CH2O2 /metanol. El residuo se disolvio en CH2Ch(1,5 ml), y se anadio acido trifluroacetico (0,3 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reaccion se vertio en K2CO3 acuoso y se extrajo con CH2O2, la capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar el compuesto del fftulo (108 mg, 82%) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8,79 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 4,82 Hz, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 4 H), 7,51 - 7,66 (m, 5 H),
5
10
15
20
25
7,25 - 7,35 (m, 3 H), 7,15 - 7,25 (m, 3 H), 4,65 (br s, 1 H), 2,80 - 3,02 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H), 1,84 - 2,03 (m, 5 H), 1,52 - 1,84 (m, 5 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C30H35N5O2S+ H, 530,2584; experimental, 530,2584.
Preparacion del intermediario 17
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(4-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenMbutil)(fenilsulfonil)carbamato de 1,1 -dimetiletiMo
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A solucion de N-(4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)bencenosulfonamida 11 (2,67 g, 6,3 mmol) en DMF seco (60 ml) se enfrio hasta 0 °C y se anadio una suspension al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (280 mg, 7,0 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio di-terc-butildicarbonato (1,73 g, 8,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua (5 ml) y la reaccion se vertio en acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y se seco (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 5-40% hexanos/acetato de etilo para producir 15 (1,82 g, 55%) como un aceite.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,64 - 7,78 (m, 3 H) 7,56 (t, J=7,72 Hz, 2 H) 7,32 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 7,12 -
7,28 (m, 3 H) 3,97 (d, J=7,62 Hz, 2 H) 3,50 (br. s., 1 H) 3,28 (br. s., 2 H) 1,98 (br. s., 1 H) 1,79 (br. s., 1 H) 1,16 (s, 9 H) 0,83 (s, 9 H) -0,07 (d, J=14,05 Hz, 6 H). ES-LCMS: m/z 542,15 (M + Na)+.
Intermediario 16
(4-hidroxi-2-fenilbutil)(fenilsulfonil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo
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A una solucion de (4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutil)(fenilsulfonil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo 15 (1,82 g, 3,5 mmol) en THF seco (20 ml) se anadio acido acetico glacial (2,6 ml) seguido por fluoruro de tetrabutilamonio como un a solucion 1 M en THF (5,2 ml) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se vertio en NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar 16 en rendimiento cuantitativo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,63 - 7,77 (m, 3 H) 7,55 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 7,30 (t, 2 H) 7,15 - 7,27 (m, 3 H ) 4,45 (t, J=4,92 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=7,62 Hz, 2 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,18 (br. s., 2 H) 1,81 -1,94 (m, 1 H) 1,68 -1,81 (m, 1 H) 1,16 (d, J=2,41 Hz, 9 H). ES-LCMS: 451,23 m/z (M + HCO2)'.
Intermediario 17
(4-oxo-2-fenilbutil)(fenilsulfonil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo
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A una solucion de (4-hidroxi-2-fenilbutil)(fenilsulfonil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo 16 (1,42 g, 3,5 mmol) en CH2CI2 seco (40 ml) se anadio Dess-Martin Periodinano (3,0 g, 7,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente 5 bajo una atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. La reaccion se vertio en una solucion de Na2S2O3 acuoso al 5% (90 ml) y NaHCO3 saturado (45 ml) y se agito durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con CH2Chy se seco la capa organica (MgSO4) y se concentro al vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 10-60% hexanos/acetato de etilo para producir 17 (1,16 g, 82%) como un aceite incoloro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 9,59 (s, 1 H) 7,65 - 7,81 (m, 3 H) 7,57 (t, J=7,72 Hz, 2 H) 7,17 - 7,42 (m, 5 H) 10 4,00 (dd, J=7,42, 5,02 Hz, 2 H) 3,57 - 3,78 (m, 1 H) 2,82 - 2,97 (m, 2 H) 1,15 (s, 9 H). ES-LCMS: 348,08 m/z (M -
tBu)+.
Ejemplo 12: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil} -4-morfolino sulfonamida
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15 A una solucion del intermediario 6 (61 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol). Se anadio una solucion de cloruro de 4-morfolinosulfonilo (0,022 ml, 0,16 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 1,5 horas y despues se calento hasta 35 °C durante 18 horas. La reaccion se concentro al vacfo y se purifico por HPLc de fase inversa eluyendo con 10-90% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del tttulo (55 mg, 64% de rendimiento) como un solido blanco 20 (base libre con K 2CO3).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,50 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 7,39 (br. s., 3 H) 7,32 (d, J=7,42 Hz, 3 H) 7,18 - 7,29 (m, 4 H) 7,05 - 7,18 (m, 3 H) 4,64 (br. s., 1 H) 3,01 - 3,23 (m, 3 H) 2,78 - 3,01 (m, 5 H) 2,53 (s, 3 H) 2,29 - 2,46 (m, 3 H) 1,90 -2,11 (m, 3 H) 1,74 - 1,88 (m, 3 H) 1,59 - 1,73 (m, 4 H)). HRMS: (M + H) + calculado para C29H39N5O3S+ H, 538,2852; experimental, 538,2849
25 Ejemplo 13: N-{4-[(1R,5S)-3-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-8-il]-2- fenilbutil}bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediary 17 (75 mg, 0,19 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se anadio
5-acetil-3-[(3-endo)-8-azabicido[3,2,1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (59 mg, 0,2 mmol) preparada como se describio previamente en el documento WO 2005/101989 A2, seguido por NaBH(OAc)3 (80 mg, 0,37 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se vertio en K2CO3 acuoso y se extrajo con CH2Cl2 y se seco la capa organica (MgSO4) y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-6% CH2Cl2 /metanol. El residuo se disolvio en CH2Ch(1,5 ml), y se anadio acido trifluroacetico (0,3 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reaccion se vertio en K2CO3 acuoso y se extrajo con CH2Cl2, la capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar el compuesto del tttulo (49 mg, 46%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 7,75 (d, J=7,22 Hz, 2 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 7,52 - 7,66 (m, 3 H) 7,23 - 7,34 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 4,27 (br. s., 1 H) 3,56 - 3,70 (m, 2 H) 3,11 - 3,27 (m, 1 H) 2,74 - 3,00 (m, 3 H) 2,32 (br. s., 2 H) 2,22 - 2,29 (m, 3 H) 2,02 - 2,14 (m, 3 H) 1,91 (br. s., 5 H) 1,28 - 1,64 (m, 6 H). HRMS: (M + H) + calculado para C32H41N5O3S+ H, 576,3008; experimental, 576,3002.
Ejemplo 14: N-ciclobutil-N'-{4-[(1R,5S)-3-(2-metiMH-benzimidazol-1-M)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-M]-2-feml-
butil}sulfamida
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A una solucion del intermediario 6 (73 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se anadio
N-ciclobutil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-sulfonamida (46 mg, 0,2 mmol), preparado como se describe en Org. Proc. R & D, 2006, pp. 770-775 , seguido por diisopropiletilamina (0,085 ml, 0,47 mmol) y la solucion se calento hasta 80 °C durante 5 horas. La reaccion se concentro al vado y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa eluyendo con 10-90% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del titulo (70 mg, 70% de rendimiento) como un solido blanco (base libre con K 2CO3).
1H RMN (400 MHz, DMSO- d6)d ppm 7,45 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,51 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 3 H) 6,97 - 7,16 (m, 4 H) 6,79 (t, J=5,40 Hz, 1 H) 4,49 - 4,68 (m, 1 H) 3,38 - 3,54 (m, 1 H) 2,78 - 3,03 (m, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,25 -2,42 (m, 2 H) 1,86-2,17 (m, 5 H) 1,69 - 1,87 (m, 5 H) 1,53 - 1,69 (m, 4 H) 1,35 - 1,55 (m, 3 H). HRMS: (M + h) + calculado para C29H39N5O2S + H, 522,2903; experimental, 522,2903.
Ejemplo 15: N-(4,4-difluorociclohexil)-N'-{4-[(1R,5S)-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-
2-fenilbutil} sulfamida
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A una solucion del intermediary 6 (65 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se anadio
N-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-sulfonamida (43 mg, 0,15 mmol), preparada como se describe en Org. Proc. R & D, 2006, paginas 770-775 , seguido por diisopropiletilamina (0,065 ml, 0,38 mmol) y la soluciOn se calentO hasta 80 °C durante 4 horas. La reacciOn se concentrO al vado y el residuo se purificO por cromatograffa en gel de s^lice eluyendo con 0-5% diclorometano/metanol para dar el compuesto del fftulo (63 mg, 72% de rendimiento) como un sOlido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 7,50 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 3 H) 7,18 -
7,28 (m, 3 H) 7,06 - 7,18 (m, 2 H) 6,87 - 6,99 (m, 2 H) 4,53 - 4,71 (m, 1 H) 3,33 (br. s., 2 H) 2,88 - 3,12 (m, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,30 -2,46 (m, 2 H) 1,88 -2,11 (m, 7 H) 1,58 - 1,88 (m, 8 H) 1,46 (br. s., 2 H). ). HRMS: (M + H) + calculado para C31H41N5O2F2S + H, 586,3027; experimental, 586,3021.
Ejemplo 16: 4,4-difluoro-N-(4-£(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]
oct-8-il}-2- fenilbutil)ciclohexanocarboxamida
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A una soluciOn de acido 4,4-difluorociclohexanocarboxflico (26 mg, 0,16 mmol) en CH2O2 (1 ml) se anadiO HATU (60 mg, 0,16 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,045 ml, 0,26 mmol) y se agitO la soluciOn a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmOsfera de nitrOgeno. Se anadiO una soluciOn de intermediario 19 (50 mg, 0,13 mmol) en CH2Ch (1,3 ml) a la reacciOn y se agitO a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacciOn se concentrO al vacfo y se purificO por cromatograffa de fase inversa eluyendo con 10-100% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del fftulo (80 mg, 96%) aislado con la sal de trifluoroacetato.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,47 (br s, 1 H), 7,80 (t, J=5,96 Hz, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 2 H) 7,17 - 7,28 (m, 3 H) 4,74 - 4,92 (m, 1 H) 4,08 (br. s., 2 H) 3,92 - 4,04 (m, 2 H) 3,27 - 3,44 (m, 2 H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 3,04 - 3,14 (m,
2 H) 2,97 (br. s., 2 H) 2,82 (br. s., 2 H) 2,60 -2,77 (m, 4 H) 2,58 (s, 3 H) 2,08 -2,35 (m, 2 H) 1,84 -2,08 (m, 4 H) 1,39 - 1,82 (m, 3 H) 1,26 (dd, J=6,78, 2,93 Hz, 6 H). HRMS: (M + H) + calculado para C30H43F2N5O + H, 528,3508; experimental, 528,3507.
PreparaciOn del intermediario 19
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Intermediary 18
4-{3-[2-metil-5-(1 -metiletil)-1H-imidazol-1-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion del intermediary 4 (500 mg, 3,1 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se anadio
3- [2-metil-5-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octano 20 (810 mg, 3,4 mmol) preparado como se describio previamente en el documento WO 2005/101989, seguido por NaBH(OAc)3 (1,30 g, 6,2 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se vertio en K2CO3 acuoso y se extrajo con CH2Cl2 y se seco la capa organica (MgSO4)y se concentro al vacy. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-6% CH2Cl2 /metanol para dar 18 (1,09 g, 93%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 7,39 - 7,46 (m, 5 H) 7,30 - 7,37 (m, J=8,68, 4,41, 4,41, 4,12 Hz, 1 H) 4,42 - 4,58 (m, 1 H) 4,34 (dd, J=8,43, 5,68 Hz, 1 H) 3,07 (quin, J=6,78 Hz, 1 H) 2,39 - 2,46 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,22 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 1,86 -2,11 (m, 5 H) 1,45 - 1,68 (m, 5 H) 1,23 (dd, J=6,78, 4,22 Hz, 6 H). ES-LCMS: 378,22 m/z (M + H)+.
Intermediario 19
4- {3-[2-metil-5-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenil-1-butanamina
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A una solucion de 4-{3-[2-metil-5-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutanonitrilo 18 (880 mg, 2,3 mmol) en etanol absoluto (30 ml) se anadio una espatula de mquel Raney seguido por amomaco concentrado (5 ml) y la reaccion se hidrogeno a 408 kPa durante 18 horas. El catalizador se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vacfo para dar 19 (843 mg, 95%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,22 - 7,35 (m, 2 H) 7,07 - 7,21 (m, 4 H) 4,05 - 4,23 (m, 1 H) 2,93 - 3,10 (m, 2 H) 2,70 - 2,84 (m, 2 H) 2,57 - 2,70 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 2,15 (t, 2 H) 1,69-2,03 (m, 6 H) 1,43 - 1,69 (m, 6 H) 1,18 (d, J=6,78 Hz, 6 H). ES-LCMS: 382,23 m/z (M + H)+.
Ejemplo 17: N-(4-£(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil) bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediary 19 (100 mg, 0,26 mmol) en CH2CI2 (2,6 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,65 mmol) seguido por cloruro de fenilsulfonilo (0,033 ml, 0,26 mmol) y se agito la solucion a temperature ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa de fase inversa eluyendo con 10-100% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del titulo (103 mg, 76% de rendimiento) como un solido blanco (base libre con K2CO3).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,74 (d, J=6,78 Hz, 2 H) 7,66 - 7,72 (m, 1 H) 7,50 - 7,66 (m, 3 H) 7,27 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 7,11 - 7,23 (m, 3 H) 4,26 -4,44 (m, 1 H) 3,26 (br. s., 2 H) 3,20 (br. s., 2 H) 2,75 - 3,06 (m, 7 H) 2,34 (s, 3 H) 2,20 - 2,33 (m, 1 H) 1,77 - 1,96 (m, 4 H) 1,42 - 1,57 (m, 2 H) 1,23 (dd, J=6,78, 1,65 Hz, 6 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C29H39N5O2S+ H, 522,2897; experimental, 522,2901.
Ejemplo 18: 3,3-difluoro-N-(4-£(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]
oct-8-il}-2- fenilbutil)ciclobutanocarboxamida
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A una solucion de acido 3,3-difluorociclobutanocarboxflico (22 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se anadio HATU (60 mg, 0,16 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,045 ml, 0,26 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio una solucion de intermediario 19 (50 mg, 0,13 mmol) en CH2Ch (1,3 ml) a la reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa de fase inversa eluyendo con 10-100% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para dar el compuesto del fftulo (80 mg, 96%) aislado como la sal de trifluoroacetato.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,33 (br. s., 1 H) 7,88 - 8,05 (m, 1 H) 7,26 - 7,36 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 3 H) 4,67 - 4,91 (m, 1 H) 3,28 - 3,39 (m, 2 H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 2,99 - 3,13 (m, 2 H) 2,94 (br. s., 1 H) 2,56 - 2,84 (m, 6 H) 2,54 (s, 3 H) 2,09 - 2,34 (m, 2 H) 1,83 - 2,09 (m, 7 H) 1,24 (dd, J=6,59, 2,56 Hz, 6 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C28H39F2N5O + H, 500,3195; experimental, 500,3196.
Ejemplo 19: N-{2-metN-4-[(1R,5S)-3-(2-metN-1H-benzimidazoM-M)-8azabicido[3,2,1]oct-8-N]-2-feml-
butil}bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediary 23 (161 mg, 0,4 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,0 mmol) seguido por cloruro de fenilsulfonilo (0,065 ml, 0,5 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de s^lice eluyendo con 0-5% metanol/ CH2Cl2 para dar el compuesto del tttulo (159 mg, 73%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 7,77 (d, J=6,97 Hz, 2 H) 7,44 - 7,65 (m, 6 H) 7,34 (d, 0 H) 7,29 (d, J=4,40 Hz, 4 H) 7,18 (d, J=4,22 Hz, 1 H) 7,04 - 7,15 (m, 3 H) 4,52 (br. s., 0 H) 2,90 (d, J=6,60 Hz, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 2 H) 1,65 - 2,08 (m, 10 H) 1,60 (br. s., 1 H) 1,27 (s, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C32H38N4O2S + H, 543,2788; experimental, 543,2787.
Ejemplo 20: N-metN-N-{2-metN-4-[(1R,5S)-3-(2-metiMH-benzimidazoM-M)-8-azabicido[3,2,1]oct-8-M]-2-
fenilbutil}bencenosulfonamida
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A una solucion de el compuesto del tttulo del ejemplo 19 (65 mg, 0,12 mmol) en THF seco (2 ml) se anadio hidruro de sodio (6 mg, 0,14 mmol) como una suspension al 60% en aceite mineral y se agito la solucion bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio yodometano (0,03 ml, 0,48 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una porcion adicional de yodometano (0,02 ml, 0,32 mmol) y se agito la solucion durante 1 hora more a temperatura ambiente. Se anadio agua y la reaccion se dividio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se seco (MgSO4)y se concentro al vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0-4% metanol/ CH2Cl2 para producir el compuesto del titulo (50 mg, 75%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,71 (d, J=7,51 Hz, 2 H) 7,61 - 7,68 (m, 1 H) 7,58 (t, 2 H) 7,46 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,24 - 7,41 (m, 5 H) 7,17 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 2 H) 4,41 - 4,59 (m, 1 H) 3,38 (d, J=13,73 Hz, 1 H) 2,93 (d, J=13,73 Hz, 1 H) 2,33 (br. s., 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 2,00 (s, 3 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,64 - 1,84 (m, 7 H) 1,47 - 1,62 (m, 2 H) 1,38 (s, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C33H40N4O2S + H, 557,2945; experimental, 557,2944.
Preparacion del intermediario 23
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Intermediary 21
2-metil-4-oxo-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion de 3-ciano-3-fenilbutanoato de etilo (1,0 g, 5,8 mmol) preparado como se describe en Journal of Organic Chemistry, volumen 19, paginas,1290-1295, en THF seco (10 ml) se enfrio hasta -78 °C, se anadio DIBAL (2,1 ml) como una solucion 1 M en THF y se agito durante 30 minutos despues de lo cual se descubrio que la reaccion estaba incompleta. Se anadio una porcion adicional de DIBAL (2,1 ml) y la reaccion se agito durante 30 minutos adicionales. La reaccion se vertio en solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con eter. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 5-75% hexanos/acetato de etilo para producir el intermediario 21 (190 mg, 19% de rendimiento) como un aceite.
1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,69 (s, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,41 (t, J=7,70 Hz, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 3,01 (dd, J=15,67, 1,92 Hz, 2 H) 1,81 (s, 3 H).
Intermediario 22
2-metil-4-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutanonitrilo
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A una solucion de 2-metil-4-oxo-2-fenilbutanonitrilo 21 (190 mg, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se anadio
1- (8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 7 (337 mg, 1,4 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (485 mg, 2,3 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18. La reaccion se diluyo con CH2O2 y se lavo con solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se seco (MgSO4)y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 10-50% hexanos/acetato de etilo para producir el intermediario 22 (375 mg, 85% de rendimiento) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,67 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,46 - 7,55 (m, 2 H) 7,41 (t, J=7,42 Hz, 2 H) 7,33 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 7,06 - 7,21 (m, 2 H) 4,84 (br. s., 1 H) 3,40 (br. s., 1 H) 3,23 (br. s., 1 H) 2,63 (s, 3 H) 2,34 - 2,58 (m, 2 H) 2,14-2,29 (m, 2 H) 2,01 - 2,14 (m, 3 H) 1,95 (t, J=12,36 Hz, 2 H) 1,78 (s, 3 H) 1,71 (d, J=7,69 Hz, 2 H) 1,25 (t, J=7,05 Hz, 1 H). ES-LCMS: 399,27 m/z (M + H)+.
Intermediario 23
2- metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-1-butanamina
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A una solucion de 2-metil-4-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutanonitrilo 22 (375 mg, 0,94 mmol) en etanol (15 ml) se anadio NH4OH concentrado (2 ml) seguido por una espatula de mquel Raney y la solucion se calento hasta 50 °C bajo una atmosfera de hidrogeno de 340 kPa durante 18 horas. La reaccion se 5 filtro a traves de celite y se concentro al vado para producir intermediario 23 (350 mg, 90% de rendimiento) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,64 (d, J=6,96 Hz, 1 H) 7,26 - 7,43 (m, 5 H) 7,06 - 7,22 (m, 3 H) 4,55 - 4,84 (m, 1 H) 3,27 - 3,46 (m, 2 H) 2,94 (d, J=13,00 Hz, 1 H) 2,75 (d, J=13,00 Hz, 1 H) 2,57 (s, 3 H) 2,32 - 2,50 (m, 2 H) 2,11 -2,26 (m, 1 H) 1,83 -2,11 (m, 6 H) 1,47 - 1,83 (m, 5 H) 1,33 (s, 3 H). ES-LCMS: 403,35 m/z (M + H)+.
10 Ejemplo 21: 4,4-difluoro-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1 -il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]
-2-fenilbutil} ciclohexanocarboxamida
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A una solucion de acido 4,4-difluorociclohexanocarboxflico (60 mg, 0,36 mmol) en CH2O2 (2 ml) se anadio HATU (140 mg, 0,36 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,115 ml, 0,66 mmol) y se agito la solucion a temperatura 15 ambiente durante 10 minutos bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio una solucion de intermediario 23 (131 mg, 0,33 mmol) en CH2Ch (3 ml) a la reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con 0 - 5% metanol/ CH2Ch para dar el compuesto del tftulo (131 mg, 72%) como un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,59 (s, 1 H) 7,47 (d, J=1,65 Hz, 1 H) 7,24 - 7,40 (m, 6 H) 7,18 (t, J=6,69 Hz, 1 20 H) 7,04 - 7,15 (m, 2 H) 4,55 (br. s., 1 H) 2,21 - 2,42 (m, 4 H) 1,39 - 2,12 (m, 16 H) 1,26 (s, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C33H42F2N4O + H, 549,3399; experimental, 549,3401.
Ejemplo 22: 4,4-difluoro-N-metil-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-8-il]-2- fenilbutil}ciclohexanocarboxamida
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A una solucion de el compuesto del titulo del ejemplo 21 (100 mg, 0,18 mmol) en DMF seco (1,5 ml) se anadio hidruro de sodio (9 mg, 0,22 mmol) como una suspension al 60% en aceite mineral y se agito la solucion bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio yodometano (0,06 ml, 0,9 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua y la reaccion se dividio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro al vacfo. Se purifico el residuo por cromatogratia en gel de silice eluyendo con 0-5% metanol/ CH2Cl2 seguido por purificacion por HPLC eluyendo con 5-70% agua/acetonitrilo/0,1% TFA para producir el compuesto del titulo (9 mg, 7%) que se aislo como la sal de trifluoroacetato.
1 H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,94 (d, J=4,85 Hz, 1 H) 7,49 (br. s., 4 H) 7,32 - 7,44 (m, 4 H) 7,29 (t, J=7,05 Hz, 1 H) 5,73 (br. s., 1 H) 4,07 (br. s., 2 H) 3,91 (d, J=13,64 Hz, 1 H) 3,37 (d, J=13,64 Hz, 1 H) 3,06 (br. s., 2 H) 2,89 (br. s., 3 H) 2,68 (s, 3 H) 2,57 (br. s., 4 H) 2,26 - 2,43 (m, 5 H) 2,08 - 2,26 (m, 5 H) 1,83 (br. s., 4 H) 1,66 - 1,76 (m , 1 H) 1,38 (s, 3 H). HRMS: (M + H) + calculado para C34H44F2N4O + H, 563,3556; experimental, 563,3557.
Ejemplo 23: 4,4-difluoro-N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo
[3,2,1]oct-8-il}-2- fenilbutil)ciclohexanocarboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo mediante el acoplamiento de acido 4,4-difluorociclohexanocarboxflico y (2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)amina (intermediario 24) como se describe en el ejemplo 21.
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,30 - 7,47 (m, 5 H) 7,25 (t, J=6,50 Hz, 1 H) 4,55 - 4,73 (m, 1 H) 4,16 (br. s., 2 H) 3,46 -3,64 (m, 3 H) 3,39 (d, J=13,55 Hz, 1 H) 2,83 -2,98 (m, 1 H) 2,74 (s, 3 H) 2,66 (t, J=13,28 Hz, 2 H) 1,94 - 2,37 (m, 12 H) 1,57 - 1,88 (m, 4 H) 1,17 - 1,47 (m, 9 H). HRMS: (M + H) + calculado para C31H45F2N5O+ H, 542,3665; experimental, 542,3669.
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Intermediario 24
O
OH
rS
hatu diclorometano 'diasopropilamina
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Ejemplo 22
La smtesis del intermediario 24 se logo a partir de 3-ciano-3-fenilbutanoato de etilo (que se describe por ejemplo en Synthetic Communications (1993), 23(10), 1371-7) mediante la via similar que se describe para el intermediario 6
Ejemplo 24: N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}
-2-fenilbutil) bencenosulfonamida
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A una solucion del intermediary 24 (158 mg, 0,4 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,0 mmol) seguido por cloruro de fenilsulfonilo (0,065 ml, 0,5 mmol) y se agito la solucion a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 18 horas. La reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en gel de s^lice eluyendo con 0-5% metanol/ CH2Cl2 para dar el compuesto del tttulo (150 mg, 70%) como un solido blanco.
Aislado como la sal de trifluoroacetato.
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,84 (d, J=7,69 Hz, 2 H) 7,49 -7,67 (m, 4 H) 7,27- 7,39 (m, 4 H) 7,24 (br. s., 1 H) 4,57 - 4,75 (m, 1 H) 4,20 (d, J=15,75 Hz, 2 H) 3,42 - 3,61 (m, 1 H) 3,16 (d, J=13,19 Hz, 1 H) 2,98 (d, J=13,19 Hz, 1 H) 2,89 (br. s., 2 H) 2,72 (br. s., 3 H) 2,65 (t, J=13,37 Hz, 2 H) 2,19 - 2,41 (m, 5 H) 2,06 - 2,24 (m, 3 H) 1,22 - 1,52 (m, 9 H). HRMS: (M + H)+ calculado para C30H41N5O2S + H, 536,3054; experimental, 536,3054.
Ejemplo 25: Ensayo HOS Actividad biologica
Las celulas HOS-Luc fueron creadas mediante la introduccion de un reportero de VIH-1 LTR-luciferasa en HOS-CD4.CCR5 (Programa de reactivos de referencia e investigacion del SIDA NIH, No. de cat. 3318). Las celulas se propagaron en medio DMEM completo. Las celulas se dividieron 1:20 por tripsinizacion estandar cuando la confluencia llego a 80% (mas o menos cada 2 a 3 dfas).
Las placas de cultivo de cultivo de tejido de paredes negras de 96 pocillos se sembraron con HOS-Luc en 6x103 celulas por pocillo en 50 ml de DMEM que contema FBS al 2% y se colocaron en un incubador humidificado a 37 °C, 5% de CO2 durante la noche. Al siguiente dfa, los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en incrementos de 4 veces a 2X la concentracion final en DMEM + FBS al 2% + DMSO al 0,2%. El compuesto diluido (50 pl) se transfirio a las celulas HOS-Luc y las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37 °C, 5% de CO2 durante 1 hora. 60 pl adicionales de compuesto 2X se transfirieron a una placa de cultivo tisular de 96 pocillos de paredes transparentes y se anadio 60 pl de virus (diluido 1:50 en medio de cultivo tisular) a cada pocillo y se mezclo homogeneamente. La entrada de virus se determino previamente mediante titulacion del virus en condiciones de ensayo sin compuesto y seleccionando una dilucion que da una respuesta en el intervalo lineal de la curva y una senal al fondo de al menos 30. La mezcla de VIH / compuesto (100 pl) se transfirio a las placas de paredes negras que conteman 100 pl de celulas/compuesto. Las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37 ° C, 5% de CO2 durante cuatro dfas. Despues de la incubacion de cuatro dfas, 150 pl de sobrenadante se retiro y se anadio 50 pl de Luclite reconstituido (Promega) a cada pocillo. Para la evaluacion de la citotoxicidad, se anadio 50 pl de CellTiter-Glo reconstituido (Promega) a cada pocillo. Cada placa se sello en la parte superior y se leyo en un luminometro Topcount (Packard) en 1 s / pocillo.
Los datos en bruto del ensayo HOS-Luc se expresaron como unidades relativas de luz (RLU) y se normalizaron de acuerdo a la siguiente formula:
(RLU en farmaco [ ] / RLU sin farmaco)*100 = % control
La potencia de los compuestos de prueba se informan como valores de IC50 derivados de la ecuacion de Hill de cuatro parametros, definidas como:
y=Vmax*(1-(xAn/(KAn+xAn)))+Y2
Donde:
x = Log10[compuesto] y = datos de respuesta normalizados Vmax = lfmite superior de la respuesta K = IC50
Y 2 = Kmite inferior o lmea basal de la respuesta n = coeficiente de Hill
Los compuestos de Formula (I) tiene valores IC50:
Ejemplo
HOS IC50 [jM]
1
**
2
***
3
**
4
**
5
**
6
**
7
**
8
**
9
**
10
**
11
**
12
**
13
***
14
**
15
**
16
*
17
*
18
*
19
*
20
***
21
*
22
*
23
*
24
*
* 1 -0,1 |JM ** 0,1 -0,01 jM *** < 0,01 jM

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    en la que:
    5 R1 es
    (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-6; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
    (b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-6; o
    10 (c) C(O)R14;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R3 - R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6;
    R10 es uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo C1-6;
    15 R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del
    grupo que consiste en alquilo C1-6 y C(O)R15,
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1 que es un compuesto de Formula (la)
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    en la que:
    R1 es
    (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo Ci-a; haloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
    (b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-a; o
    (c) C(O)R14;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
    R3 - R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-a; o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  3. 3. Un compuesto de Formula (I) de acuerdo a la reivindicacion 1 en el que:
    R1 es
    (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-a; haloalquilo' heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o
    (b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-a;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
    R3 - R9 es hidrogeno;
    R10 es hidrogeno;
    R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a y C(O)R15,
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  4. 4. Un compuesto de Formula (I) de acuerdo a la reivindicacion 1 en el que:
    R1 es
    12 12 13 13
    (a) S(O)2R en el que R es arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR14 en el que R14 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
    R3 - R9 es hidrogeno;
    R10 es hidrogeno;
    R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a y C(O)R15,
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  5. 5. Un compuesto de Formula (la) de acuerdo a la reivindicacion 2 en el que:
    R1 es
    (a) S(O)2R12 en el que R12 es alquilo C1-a; haloalquilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo; arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R13)2 en el que R13 es hidrogeno; o NR14 en el que R14is cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o
    (b) P(O)(OR15)2 en el que R15 es alquilo C1-a;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-a;
    R3 - R9 es hidrogeno;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  6. 6. Un compuesto de Formula (la) de acuerdo a la reivindicacion 2 en el que:
    R1 es
    12 12 13 13
    (a) S(O)2R en el que R es arilo opcionalmente sustituido con CN o C(O)N(R )2 en el que R es hidrogeno; o NR14 en el que R14is cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R3 - R9 es hidrogeno;
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1 en el que R11 es benzimidazolilo o triazolilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida; N-metil-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
    3- ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
    4- ciano-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida; N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}metanosulfonamida;
    3- [({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)sulfonil]benzamida;
    N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxaz
    ol-6-sulfonamida;
    4- [({4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amino)sulfonil]benzamida;
    {4-[({R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}amidofosfato de dimetilo;
    2,2,2-trifluoro-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}etanosulfonamida;
    N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
    N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}-4-morfolinosulfonamida;
    N-{4-[(1R,5S)-3-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}
    bencenosulfonamida;
    N-ciclobutil-N'-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}sulfamida;
    N-(4,4-difluorociclohexil)-N-{4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}sulfami
    da;
    4,4-difluoro-N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)ciclohex
    anocarboxamida;
    N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenil-
    butil)bencenosulfonamida;
  9. 3.3- difluoro-N-(4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)ciclobut anocarboxamida;
    N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulfonamida;
    N-metil-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil-
    butil}bencenosulfonamida;
  10. 4.4- difluoro-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenil- butil}ciclohexanocarboxamida;
  11. 4.4- difluoro-N-metil-N-{2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}cicloh exanocarboxamida;
    4,4-difluoro-N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)c
    iclohexanocarboxamida;
    N-(2-metil-4-{(1R,5S)-3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il}-2-fenilbutil)bencenosulf
    onamida;
    5 N-metil-N-{(2S)-2-metil-4-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicido[3,2,1]oct-8-il]-2-fenilbutil}bencenosulf
    onamida; y
    sales aceptables farmaceuticamente del mismo.
  12. 9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion por VIH en un ser humano.
    10 10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia medica.
  13. 11. Uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infeccion por VIH.
  14. 12. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un vehfculo aceptable farmaceuticamente.
    15 13. Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro
    agente terapeutico para su uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion por VIH en un ser humano.
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