CZ196197A3 - 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití - Google Patents

3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ196197A3
CZ196197A3 CZ971961A CZ196197A CZ196197A3 CZ 196197 A3 CZ196197 A3 CZ 196197A3 CZ 971961 A CZ971961 A CZ 971961A CZ 196197 A CZ196197 A CZ 196197A CZ 196197 A3 CZ196197 A3 CZ 196197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ971961A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen
Joseph M. Karpinski
Dominic M. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ196197A3 publication Critical patent/CZ196197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

3,3-(Disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití í
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových 3,3-(disubstituovaných)cyklohexan-1-olových monomerů a odvozených příbuzných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro léčení alergických a zánětových onemocnění a inhibování tvorby faktoru nekrotizujícího nádory (TNF).
Dosavadní stav techniky
Bronchiální astma představuje komplexní, vícefaktorové onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením vzduchových cest a hyperaktivitou respiračního traktu na externí podněty.
Identifikace nových terapeutických činidel vhodných pro léčení astma je značně ztížena vzhledem ke skutečnosti, že vývoj tohoto onemocnění je způsoben řadou zprostředkovatelů (mediátorů).·· Vzhledem k výše uvedenému se jeví jako nepravděpodobné, že eliminování účinků jednoho mediátorů by mohlo vést k nějakému podstatnému efektu pokud se týče všech tří komponent chronického astma. Alternativou k, mediátorovému přístupu je regulování aktivity buněk způsobujících patofyziologický stav této nemoci.
Jedním z těchto způsobů je zvýšení hladiny cAMP (adenosin cyklický 3’,5’-monofosfát). Ukázalo se, že cyklický AMP představuje druhý posel zprostředkující • fl fl* • · · * • · · • ··· · • · •••fl flfl ·· ··»· » flfl · · · · » · flfl • fl flfl · biologickou odezvu na široký rozsah hormonů, neurotransmiterů a léčiv [víz Krebs, Endocrinology
Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973}. V případě, že se vhodný agonist váže .na_specifické...receptory .povrchu buněk, potom se aktivuje_ adenylátcykláza, která přeměňuje Mg -ATP na cAMP se zvýšenou rychlostí.
Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii vnějšího (alergického) astma. Zvýšení hladiny cAMP by mohlo vyvolat příznivé efekty, zejména :
(1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, (2) inhibování uvolnění mediátoru žírných buněk, (3) potlačení degranulace neutrofilů, (4) inhibování degranulace bazifilů, (5) inhibování monocytové nebo makrofágové aktivace.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo které inhibují fosfodiesterázu by mohly být účinné při potlačování nevhodné aktivace hladkého svalstva dýchacích cest a celé řady zánětových buněk. Základním buněčným mechanizmem pro inaktivování cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo více látek ze skupiny isozymů, označovány jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).
V poslední době bylo zjištěno, že distinktivní cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) isozym, PDE IV, způsobuj e cAMP rozrušení v hladkém svalstvu dýchacích cest a v zánětových buňkách [viz Torphy, Phosphodiesterase Isozymes : Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes,. vydavatel IBC Technical Services Ltd., 2989] . Provedené výzkumy naznačují.
·* 44 • 4 4 4 4 4 · 4 4« • 44 4444 4 4 4
4 4 44 4 4 · 4 4 444 4
• · 4 4 4 4 4
44·4 ·4 4 · 4 4 44 *
že inhibováním tohoto enzymu se nedosáhne jenom relaxace hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž se potlačí degranulace žírných buněk, bazofilů a neutrofilů společně s inhibováním aktivace monocytů a neutrofilů. Kromě toho je třeba uvést, že pozitivní efekty PDE IV inhibitorů jsou značně umocněny> jestliže je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšena vhodnými hormony nebo autokoidy,což by mohlo přicházet v úvahu in vivo. Vzhledem k výše uvedenému by mohly být PDE IV inhibitory účinné v případě astmatických plic, kdy hladina prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) jsou zvýšené. Tyto sloučeniny by mohly poskytnout unikátní přístup pokud se týče farmakoterapie bronchiálního astma a dosáhnout významných terapeutických výhod oproti činidlům, které jsou nyní běžně na trhu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž inhibují faktor nekrotizující nádory (TNF), což je sérový glykoprotein. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF má za následek zprostředkování nebo aktivování řady nemocí, včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnové artritidy a jiných artritidových stavů, dále sepse, septického šoku, endotoxického šoku gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, ARDS (adult respirátory dístress syndrom), mozkové malárie, chronického pulmonálního zánětového onemocnění, silikózy, pulmonální sarkoidózy, resorpce kostí, reperfuzního poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, horečka a myalgie v důsledku infekce, jako je například chřipka, kachexie sekundárně k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundárně k syndromu získané imunodeficience (AIDS), AIDS, ARC (komplex souvisící s AIDS), keloidní tvorba, skarifikace tkáně, Crohnova. nemoc, ulcerózní • 44 4 · · 4« «4*4 • · · · ϊ ♦ 4 • 44* 44 4>« 44 4 · 4 j
e i
r í kolitida nebo pyresis, kromě řady autoimunních onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, autoimunní diabetes a systemický lupus erythematosis.
K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV, Human Imraunodeficiency Virus).
Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem | HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se í zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty. po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace.
Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNF, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikace zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například inhibováni produkce cytokinů, zejména TNF, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování aktivace T-buněk, čímž se , zmenšuje postup HIV infekce na předtím neinfikované buňky, což má za následek zpomalení nebo eliminaci postupu imunitní i dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním ·
stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol.,
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, (1989)]. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že monokiny, jako je TNF, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce monokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že TNF je zapojen různým způsobem do jiných virových infekcí, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a virus herpes, a sice z podobných důvodů jako bylo výše uvedeno.
TNF rovněž souvisí s infekcemi způsobené kvasinkami nebo plísněmi. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že Candida albicans vyvolává tvorbu TNF in vitro v případě lidských monocytů a přírodních buněk zabiječů [viz. Riipi a kol., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; a Jafari a kol., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991; a rovněž Wasan a kol., Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; a Luke a kol., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990].
Schopnost kontrolovat nepříznivý účinek TNF je podpořen použitím sloučenin, které inhibují TNF u savců, kteří potřebují toto podání. V tomto oboru tedy existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF, které jsou aktivovány nebo způsobeny nadměrnou a/nebo neregulovanou tvorbou TNF.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
• · · 4
4 4··
4
4444 44 · 4 44
ve kterém znamená :
R-L skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg, skupinu -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)inR6, skupinu - (CR^J^CCR^)^ nebo skupinu -(CR4R^)rRg, ve kterých alkylové Části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, ra j e 0 až 2, n je 0 až 4, r je 0 až 6,
R4 a R^ představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu,
pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené ___________ vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo i' hydroxylovou skupinou, , s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a ra je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R5)n0(CR4Rg)mRg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m f, / m’ je 0, 1 nebo 2,
I X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
X3 znamená atom vodíku nebo X,
X4 znamená atom vodíku, Rg, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg,
C(O)NRgRg nebo NRgRg,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo
• Φ ·· • • · • · Φ··
b b · • * • b b «
« ··· · • b * · ·· • ·
• · b«« * ·♦ • · b · * • • * b * • b •
-CH2CHj, které jsou případně substituované jedním nebo více atomy halogenů, s je 0 až 4,
V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů jjhlí ku .„-alkenylovou-skupinu- obsahující—2-až~6-atomů—uMrí-ku-^nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Rj znamená skupina COOR^, CtOjNR^R^ nebo Rj,
Z znamená skupinu 0R-£4, OR^g, SR^, S(O)m-R7,
S(0) 2^10^14’ ^10^14’ NR74C(O)R9, NR^qC(Y’ )R74 ,
NR10C(O)OR7, NR10C(Y’)NR10R14, NR10S(0)2NR10R14,
NR10C(NCN)NR10R14, nr10s(0)2r7, NR10C(CR4N02)NR10R14, NR1oC(NCN)SR9, NR10C(CR4N02)SR9, NR10C(NR10)NR10Rl4, NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14,
Y’ znamená atom kyslíku nebo síry,
R7 znamená skupinu -(CR4R5) R12 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
-N02, -NR-lqR-u, -C(O)Rg, -C02Rg, -O(CH2)2_4OR8, -0(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10Rn, -0(0^)^(0)^(^, -0(CH2)qC(0)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(0)0R9 , -NR1QC(0)R13, -C(NR1O)NR1OR11., -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9,
-NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR1oS(O)2R9,
-S(O)^’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10 nebo R13, a je 0, 1 nebo 2,
R^2 znamená skupinu R^3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- nebo
2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, ·· ···· φφ ·· φ ·· • ft ft · · φ ft · φ . » · • ft · · · · * · φ φ ·Φ· · φ φ φ · φφφ · • φ · φ φ φ φ ft»·· ·Φ. ·ΦΦ ·· φφ · piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom___ vodíku a skupinu Rg„
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru,
R-£q znamená skupinu ORg nebo R^^i
R^| znamená atom vodíku riebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R-^g a R^ tvoří skupinu NR-^gR^-^, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími.heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
R-£3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^g je substituován na R^ nebo ^13’ P°Tom mohou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^g kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanýrai nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru, ·· *··· » · » · »··
R-£4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R-^4 znamenají NRgR14, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny 'zahrnující kyslík, dusík a síru, znamená skupinu C(0)R^4, C(O)NRgR-^4, S(O)qNRgR14 nebo S(O)qRy, kde q znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkoui že :
(f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli.odvozené od těchto sloučenin.
Vynález se rovněž týká.farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm podává savci, potřebujícímu toto léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je uvedeno dále.
Dále se vynález týká způsobu léčení alergických a zánětových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení astma, j ehož «'· c πς to c <:
cy c c r r> c- c o * *' (»ř* o c a e <J. π Γ fi c Ρ Γ.
c,t r fi
o.í r. β c· ri. i: r ti &'*’ <V «ftr , c < « » *
h »> <ifer c i/·' C
·)«'/ »’ podstataspočívá-y;tom,„že;sě*savci; včetnětlidského jedince, který/ potřebuje toto léčení;npodává.účinné množství sloučeniny obecného! vzorce T.mtu .<
Výnáleztse rovněž' týkážpůsóbw inhibování? tvorbyiTNF u savce, včetněVlidškého:jedince, přičemžlpodstata tohoto postupu1 spočívá· vs tom,+ že-se savci; . kterým potřebujé*,.totóy . ‘léčení ,*'»podává; účinné; množství sloučeniny.obechéholvzorce . t ' i li pro inhibováníi TNF:. Tentcripostupyje^niožno ipóužítípro ; i profylaktické-léčeníynebo?protprevěnci Určitýchí onemocnění
- 'zprostředkovaných·· TNF: při podlehnutí, této nemoci* .
a .,·»·, li j. ι,-ΐ.ron'rk a -1 <-. -,ť *· x i» ,dk ·· m*··4 .'···. .· , • i Vynález se rovněž týká;způsobu léčení lidských jedinců postižéných:;virem;!-lidskémimuřiodeficience '(HIV); jehož podstata i spočívá) v vtom,. žeisevtomuto jedinci’ podává účinné množství i sloučeniny;, obecného\vzorce I inhibující TNF.
SloučeninyxobecnéhoyvžorcěiI jsou rovněž účinné při léčeni) dalších^virových? infekcí;’,úikterých) jsou;tyto* viry senzitivníma regulaci.TNF nebo utkterých je; vyvolána j tvorba; TNF.....incvivoYA. i-’-'. hov Ani jxko j 7 mpt -i d tv1.ik.ce, .q/ j.v> přYC-é í.ch-i jvprí-ví; . TNF· nl b t Kromě/ tohoj jeLtřeba uvést ,h že/sloučeniny;obecnéhorI y vzorce ii jsout rovněž?vhodné{pro’ léčení?kvasinkových a,· fungáliiích* ínfěkčí\ u kterých jsou tyto7kvasinky aí plísně senzitivní’ na> regulaci. TNF nebo? uj,kterých.. je“;vyvolána tvorba TNF ín vivo..* c.j t -...n přétt-.itΉ· - L
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo» inhibování enzymatické -aktivity, (nebo katalytické) aktivity) PDE IV? u, savců,· kteří- potřebují tento druh inhibování enzymatické;aktivity»(nebo,katalytické se aktivity)YPDEhIV;t}a -způsobu; inhibovánív tvorbyéTNF/unsavců, • 4 ·· 9*9«
99 » 4 4 9
9 9
444 ·9·β 99 • •• 9 4 4 4
9 · 9 9 4 • 9 9 9 944' *
4 4 4 4 ··· 44 44 4 u kterých se vyskytuje potřeba tohoto inhibování, jehož podstata spočívá v tom, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
__..Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné pro_ léčení řady různých alergických a zánětových onemocnění, včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, urtikárie, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, jarní konjunktivitidy, eozinofilního granulomu, psoriázy, revmatoidní artritidy, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfuzního poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a ARDS (respirační distres syndrom u dospělých). Kromě toho jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení diabetes insipidus a poruch centrálního nervového systému,jako jsou například deprese a multi-infarktová demence.
Postup léčení podle předmětného vynálezu se uvažuje v souvislosti s viry, které produkují TNF jako výsledek infekce, nebo jsou těmito viry takové viry, které jsou senzitivní na inhibování, jako je například snížená replikace, af již přímé nebo nepřímé, dosažené TNF inhibitory výše uvedeného obecného vzorce I. Mezí tyto viry je možno zařadit například HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako jsou například Herpes zoster a Herpes simplex, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není na tyto příkladně uvedené viry nijak omezen.
Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu léčení savců, kteří jsou postiženi virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá vtom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce
99 9 99 • 9 9 9 99 * 9 · « ··· 9*9 99.»
999· · 9 «9 999 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 *99 99 99 »
9999
I inhibujicl TNF.
Sloučeniny podlé předmětného vynálezu mohou být rovněž použity pro veterinární léčení zvířat, to znamená živočichů jiných než lidé, u kterých se vyskytuje potřeba inhibovat “TNF“pro3ííícci. Mezi druhy léčení nemocí zprostředkovaných TNF, ať již terapeuticky nebo profylakticky, je možno v případě zvířat zařadit léčení takových nemocí, které jsou uvedeny výše, ovšem zejména je třeba zdůraznit léčení virových infekcí. Jako příklad těchto virů je možno uvést virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo jiné retrovirové infekce, jako. je například infekční virus koňské anémie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž použitelné pro léčení.infekcí způsobených kvasinkami a pro léčení fungálních infekcí, v případech, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci prostřednictvím TNF nebo které vyvolávají tvorbu TNF in vivo. Ve výhodném provedení v tomto případě léčení fungální meningitidy. Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny.obecného vzorce I mohou být podávány ve spojení s jinými doporučovanými léčivy určenými pro léčení systemických infekcí způsobených kvasinkami nebo fungálních infekcí. Mezi tato doporučená léčiva v případě fungálních infekcí patří například látky ze skupiny sloučenin označovaných jako polymixiny, jako je například Polymyčin B, dále zé skupiny sloučenin označovaných jako imidazoly, jako je například clotrímazol, econazol, miconazoí a ketoconazol, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako triazoly, jako je například fluconazol a itranazol, a ze skupiny sloučenin označovaných jako
Amphotericiny, zejména je možno v této souvislostí uvést f>c f» C ¢3 q c .
tr1 cl c
Cj OÚÍ c.
-- i!4
Gř C-C »'«) *ilť*C i z íí a $ λ cJ c « c* mrc c/.c f d <a (··»;.<> »:·< «SQ i·.?
t fc á| ; - -v
AmphoteríciiKILáyliposoiiiální Amphoterícin*B7rpřičemž ovšem /řózšah’' vynálezu1 nenír nijak-ňálvýšéiúvedeňéVl'átky>omezen. s‘ tfpitnt;'
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou být. rovněžapóúžityprbiínhíbováni a'/nebóssnížení toxicity_____ anti i fůhgálňích·,^ anti-bakteriálních nebol anti -virových .3 !í ' ČiňidélVhpřiVktérém. še, savci^luVkteréhořjeypotřebá: provést ctoto?léčení 3podává účinňévmnóžštvíttsloučeninývobecnéhbt» Cvžorce‘41} cvé výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce I použije k podávání za účelem inhibování nebo sní žení f toxicity ε Sloučenin'· zě * skupiny Ámphótěricinů, 'zejména
PÁfephotericinufBÍ*r»né iváno ji 1 te g4.íí í,rv .. cky Lryh nebo iřytftéss oi +<jj· 4 », . · i.
ih’ ι ‘ υ.Výšětuvedeným,termíňemylaikylová skupina.obsahuj ící
T áž 3.atomyfUhlíku, alkylovábskupina obsahújíči.il až 4 % atómýí uhlíRu?d alkylová skupiňácobsahuj ícínl áž^ó· atomů v uhlíků’.’ nebo jalkylová skiipiňávvkteré’j sou použity- v textu tohótoývynálěžuf4se míní jak?·skupiny s přímýriittak , · sSřbžyětveňýínířétězcem, které obsahují 1 áž?10εatomům uhlíku, pokúd 'ovšemídélkaT tohoto řetězce/není omežčňaVujak i byl o;; výše ntivěděňó? ás jako ipřrklad 4 těchtot skupin'. jeímóžnoOuvést i τ methylovou!skupinu;Methylovou. skupinu.; -n-propylovou skupinu, ř-isopropylovoutškupinu', n-Butylovou·-'skupinu?tsekundárňí »butylovou’skupinu^ isobutylovou.skupinu;^isobutylovou . - škupiňu^úteřciární butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladňětuvedenými skupiňámihnijak omezen.t
-5 ťl ,Μ’Γ , -···' t rf ;'o4 '
Termínem alkenylová skupina, se míní skupiny jak s přímým-tak-sroz větveným'řetězcem „·. které obsahuj iv Ir až 6 ?-atomů uhlíku·“; pokud ovšem není délka tohoto řetězce omezena jinak-,aa. jákb'příkládí jěi iňožno·'uvést' viny lovbů?sktip inu p » 1 - própéňylovoú^ skupinu·,2—propenyIovou- skupinu - nebo 3ώ1η í !
• 44
4 • 4 4 4 4 4 *
4 * · · φ * 4*44 4·4 *
4 4 *
44 44 ·
3-methyl-2-propenylovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
_Termínem cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina se míní skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Termínem arylová skupina nebo aralkylová skupina, pokud nebude výslovně specifikováno jinak, se míní aromatický kruh nebo kruhový systém obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Ve výhodném provedení je touto arylovou skupinou monocyklická skupina, jako je například fenylová skupina. Uvedeným alkylovým řetězcem se míní jak přímý tak rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Termínem heteroarylová skupina se míní aromatický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů, jako je například imidazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyridylová skupina, pýrimídylová skupina, pyrazolylová skupina pyrrolylová skupina, furnylová skupina nebo thienylová skupina.
Termínem halogen se míní všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
' ............KI—.................
Termínem inhibování tvorby IL-1 nebo inhibování tvorby TNF se míní :
(a) pokles přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců na normální úroveň nebo na podnormální «4 44 ·
4 4 4 4 4 4 « 4 « ····
444 4 « 4 « * »4« 4
4 4 4 4 4 4 • 444 44 ··· 44 4« · úroveň inhibováním uvolňováni IL-1 in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen, (b) na translační nebo transkripční úrovni regulování Přeby-t-kové-úrovně—IL=.l_nebo TNF in vivo u lidských jedinců směrem dolů na normální hladinu nebo na podnormální hladiny, nebo (c) regulace úrovně IL-1 nebo TNF inhibováním přímé syntézy IL-1 nebo TNF směrem dolů při posttranslačním stádiu.
Termínem “nemoc nebo stav nemocí zprostředkovaný TNF se míní libovolné nebo všechny stavy nemoci, ve kterých hraje nějakou, roli TNF, ať již se to týká produkování TNF jako takového nebo jevů při kterých TNF způsobuje uvolňování dalšího cytokinu, jako je například IL-1 nebo IL-6, přičemž ovšem rozsah tímto není nijak omezen. Nemoc, ve které například IL-1 představuje hlavní komponentu a jejíž produkce nebo účinek je aktivován nebo secernován v odezvě na TNF, je je tudíž možno považovat za stav nemoci zprostředkovaný TNF. Vzhledem k tomu, že TNF-β (který je rovněž znám jako lymfotoxin) má velice podobnou strukturální homologii jako TNF-α (který je rovněž znám jako kachektin) a vzhledem k tomu, že každý z nich vyvolává podobnou biologickou odezvu a váže se na stejné buněčné receptory, jsou oba. TNF-α a TNF-β inhibovány sloučeninami podle předmětného vynálezu a vzhledem k výše uvedenému jsou proto v textu předmětného vynálezu společně označovány jako TNF, pokud nebudou v konkrétním.případě., uváděny.. i inak.^.Ve , , výhodném provedeni je inhibován TNF-a.
Termínem cytokin se míní jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, přičemž
44 «4 4 ·· 4« 4444
• 4 4 4 4 > • 4 ft
4 >44 4 • 4 4 4 444 4
4 4 4 4 • 4
4*44 «4 444 • 4 44 4
představuje molekulu, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětové nebo hematopoietické odezvě. Mezi tyto cytok-iny je možno zařadit monokiny á lymfokiny, bez ohledu jakými buňkami jsou produkovány, přičemž ovšem není
-tímto... rozsah,nijak omezen.__'
Tento cytokin inhibovaný způsobem podle vynálezu při léčení lidských jedinců infikovaných HIV musí představovat cytokin, který je zapojen :
(a) do iniciování a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo HIV genové exprese a/nebo replikace zprostředkované aktivovanými T buňkami, (b) do jakýchkoliv potíží vyskytujících se při nemocích zprostředkovaných cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů.
Ve výhodném provezení je tímto inhibovaným cytokinem TNF-a.
Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro použití při postupu inhibování tvorby TNF, ve výhodném provedení tohoto postupu se jedná o makrofágy, monocyty nebo makrofágy a monocyty, u savců, včetně lidí, u kterých se vyskytne potřeba tohoto léčení. Všechny tyto sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při postupu inhibování nebo zprostředkování enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV a při léčení veškerých nemocí zprostředkovaných tímto způsobem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu, pokud je možno tyto sloučeniny v jednotlivých případech připravit. Těmito solemi jsou takové látky, které jsou přijatelné z hlediska jejich aplikování pro farmaceutické účely. Tímto konstatováním se
44
4 4 4
4 4
444
4 •444 44 •
444
4
4
4 4
4 •4 4444 • 4 4
4 4 >44 4
4
4 β míní to, žě tato sůl si zachovává svoji biologickou aktivitu základní sloučeniny, a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace a použití při léčení těchto nemocí.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující látky :
V případě, že substituentem R^ je alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, potom těmito halogeny jsou ve výhodném provedení fluor a chlor, podle ještě výhodnějšího provedení se jedná o alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou halogenem je řetězec obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, a podle nejvýhodnějšího provedení se jedná o zbytky -CF3 , -CH2F, -CHF2 , CF2CHF2 , -CH2CF3 a -CH2CHF2 . Ve výhodném provedení jsou těmito substituenty R^ v případě sloučenin obecného vzorce I CH2-cyklopropylová skupina, CH2-cykloalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou OH, polycykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, (3- nebo 4- cyklopentenyl)ová skupina, fenylová skupina, tetrahydrofuran-3-yl, benzylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, - (CH2)1_3C(O)O(CH2)()_2CH3, - (CH2) 3,30(CH2) 0_2CH3 a -(CH2)2_4OH.
V případě, že R^ obsahuje část (CR4R3), potom R4 a R5 znamenaj i na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Tímto způsobem je umožněno rozvětvení jednotlivých ·* · · · ftft ftft··»· « · · · *· ft · · · • •v · · · ftft ft ft «··· ftft ftft ftftftft • ft ftftft ftft ftftftft*· ftftft·· ftft ft methylenových jednotek za vzniku například skupin (CR4R5)n nebo (CR4R5)m, ve kterých každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, jako například skupina (CR4Rg)n, ve které n je 2, může představovat -CH2CH(-CH3)-, například. Jednotlivé vodíkové atomy opakujících se methylenových jednotek nebo rozvětveného uhlovodíku mohou být nesubstituovány nebo mohou být substituovány atomy fluoru, navzájem na sobě nezávisle, za vzniku například výhodných substituovaných skupin R|, jak bylo uvedeno výše.
V případě, že skupina R^ představuje polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, je možno jako příklad těchto skupin uvést bicyklo[2,2,1]-heptylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]-oktylovou. skupinu, bicyklo[3,2,1]-oktylovou skupinu,
A tricyklo[5,2,l,0’]decylovou skupinu,, atd. další podobné příklady, které jsou popisovány například V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 87/06576, zveřejněné
5. listopadu 1987 (autoři Saccamano a kol.), která je zde uvedena celá jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu V představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž v případě, že touto skupinou je alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom mohou být přítomny jedna nebo dvě dvojné vazby nebo trojné vazby. Podle nej výhodnějšího provedení V znamená ethiňylovou skupinu nebo
1,3-butadiynylovou skupinu.
Ve výhodném provedení jsou uvedenými skupinami Z skupiny 0R14, 0R15, SR14, S(O)m,R7, S (0) 2NR10 R14, ^RioRi4* NRi4c(o)Rg, nr10c(o)r14, NR-^qC(O)OR7, ·· A ·« AA · AA A • ·AA A A A A· AAA A • A AAA A A •♦•A AA AAA AA AA A
NR10C(0)NR10R14, nr10s(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NRl0C(CR4NO2)NR10R14, nr10c(NCN)SRg, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(0)C(0)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14.
Ve výhodném provedení jsou skupinami X ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I takové skupiny, ve kterých X znamená skupinu YR2, přičemž Y znamená atom kyslíku. Výhodnými skupinami X2 v případě sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, kdy X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami Xg v případě sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, kdy Xg je atom vodíku. Výhodnými skupinami R2, v případě kdy je to možné, jsou alkylové skupiny obsahující 1. nebo 2 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované. nebo které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenů. Těmito halogenovými atomy jsou ve výhodném provedení podle vynálezu:atom fluoru; a chloru, podle ještě výhodnějšího provedení atom fluoru., Ještě výhodnějšími skupinami. R2 jsou methylováskupina nebo alkylové skupiny substituované fluorem, zejména alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je například -CFg, -CHF2 nebo -CH2CHF2. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou uvedenými skupinami skupiny -CHF2 a -CHg.
Substituentem Rg je skupina C00R|4, C(O)NR^4R-£4 nebo substituent Rj,
Mezi výhodné Ry skupiny je možno zařadit nesubstituované nebo substituované skupiny
- (CH2) 2 (cyklopropyl)ovou skupinu,
-(CH2)q 2(eyklobutyl)ovou skupinu,
- (CH2)Q_2(cyklopentyl)ovou skupinu,
- (CH2)Q_2(cyklohexyl)ovou skupinu, -(CH2)0_2(2-·, 3- nebo • ·* • ·
4- pyridyl) , (CI^) _2 ircidazolyl) , (CH2)2(4-m°rfolinyl) > (CH2)2(4~PÍPerazinyl, (CH2)1-2(2-thienyl), (CH2) i_2(4-thiazolyl) a (CH2)Q_2fenylovou skupinu.
-Výhodnými— kruhovými—systémy”—v—případě—kdy— R^q—a-Rj^— ve skupině -NR^qR^I společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou l-imidazolylová skupina,
2- (Rg) “^-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- (Rg)-1-pyrazolylová skupina, l-triazolylová skupina, 2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-l-triazolylová skupina,
5- (Rg)-2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-l-tetrazolylová skupina, 5-(Rg)-2-tetrazolylová skupina, l-tetrazolylová skupina, 2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-(Rg)-1-piperazinylová skupina nebo pyrrolylový kruh,, přičemž ovšem tímto výčtem není tento výše uvedený termín nijak omezen.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě, kdy R^q a R^4 ve skupině -NR|qR|4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo siru S, jsou l-imidazolylová skupina,
1- pyrazolylová skupina, l-triazolylová skupina,
2- triazolylová skupina, l-tetrazolylová skupina,
2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a pyrrolylová skupina, přičemž ovšem tímto výčtem není tento termín nijak omezen. Odpovídající kruhy mohou být kromě toho dále substituovány, tam kde je to možné, na přístupném atomu dusíku nebo uhlíku skupinou Ry, .která byla definována výše v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce I. Pro ilustraci těchto substitucí na atomu uhlíku je možno uvést 2-(R7)-1-imidazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu,
-5—xmidazolylOVou-“ skupinu-;—B-^Ryj-d-pyrazol-y-lovouskupinu, 4-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-2-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-2-triazolylovou skupinu,
4-(Ry)-1-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-1-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-l-tetrazolylovou skupinu a 5-(Ry)-2-tetrazolylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady neni rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. Mezi vhodné substituce na atomu dusíku skupinou Ry je možno zařadit například 1-(Ry)-2-tetrazolylovou skupinu,
2-(Ry)-l-tetrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-piperazinylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. V případě vhodnosti může být tento kruh substituován jednou nebo vícekrát skupinou Ry.
Výhodnými skupinami v případě NR^qR|4, které obsahují heterocyklický kruh, jsou 5-(R^4)-l-tetrazolylová skupina,
2-(R-j^)-1-imidazolylová skupina, 5-(Ry4)-2-tetrazolylová skupina, 4-(R-j^)-1-piperazinylová skupina nebo
4-(Ri^)-l-piperazinylová skupina.
Mezi výhodné kruhové systémy v případě R^j je možno zařadit (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-,-4- nebo
5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo 5-triazolyl[1,2,3])ovou skupinu, (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
5-oxadiazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, *· 9 99 99 »9·* • · 9 9 9 « 9 9 · 9 ( • 499» 44 9 · 4994
4 9 9 9 4 » • •94 99 494 99 »4 4 (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, ¢2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu.
V případě, že skupina Ry je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklickým kruhem, jako je například imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, potom heterocyklický kruh jako takový může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rg buďto na přístupném dusíkovém atomu nebo na uhlíkovém atomu, jako je například 1-(Rg)-2-imidazolylová skupina,
1-(Rg)-4-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-5-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-3-pyrazolylová skupina,
1-(Rg)-4-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-5-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-4-triazolylová skupina nebo 1-(Rg)-5-triazolylová skupina V případě, kdy je to možné, může být tento kruhový systém substituován jednou nebo vícekrát substituentem Rg.
Vě výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých R^ znamená -Cř^-cyklopropylovou skupinu, -d^-C^g-cykloalkylovou skupinu, C.j_^-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ýlovou skupinu, (3- nebo 4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -Ci_2-alkylov°u skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(CH2)2-4pH; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru; V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, Rj znamená Ry, kde Rj je •· 9* 9 99 999999
9*99 999· 99 * nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový kruhový systém; X znamená skupinu YR2 a Z znamená skupinu OR^, θ^ΐ5 ^10^14 ne^° skupinu
NR14C(O)R9.
Nej výhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R| znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,
3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H; X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku, X2 znamená atom kyslíku, X3 znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu, R3 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný pýrimidinylový kruhový systém.
Z výše uvedeného je zřejmé pro odborníky v daném oboru, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemických formách tak v opticky aktivních formách, přičemž některé mohou rovněž existovat v odlišných diastereomernich formách, které projevují odlišné fyzikální, a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu, pokud je možno tyto sloučeniny v jednotlivých případech připravit. Těmito solemi jsou takové látky, které jsou přijatelné z hlediska jejich aplikování pro farmaceutické účely. Tímto konstatováním se míní to, že tato sůl si zachovává svoji biologickou aktivitu základní sloučeniny a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace
>·· • 9 a použití při léčení těchto nemocí.
Farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky.
Základní sloučenina, která se rozpustí ve vhodném__ rozpouštědle, se zpracuje přebytkovým množstvím organické nebo anorganické kyseliny, v případě adičních solí s kyselinami, nebo přebytkovým množstvím organické nebo anorganické bazické látky, v případech kdy uvedená molekula obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu obsahují farmaceutickou nosičovou látku nebo ředidlo a určitý podíl sloučeniny obecného vzorce I. Tato výše uvedená sloučenina může být přítomna v množství účinném k dosažení fyziologické odezvy, nebo může být obsažena v množství menším, což. platí.pro případy, kdy uživatel potřebuje brát dvě nebo více jednotek tohoto prostředku k dosažení potřebného léčebného účinku. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jako pevné látky, kapalné látky nebo mohou být v plynné formě. Libovolná z těchto třech forem může být převedena na jinou při podávání, jako například v případě, kdy je pevná látka podávána jako aerosolový přípravek, nebo kdy je kapalná látka uvolňována ve sprejové formě nebo jako aerosol.
Povaha tohoto prostředku a farmaceutické nosičové látky, nebo ředidla bude samozřejmě záviset na uvažovaném způsobu podávání, přičemž může v úvahu přicházet například parenterální, místní nebo perorální podávání nebo aplikace inhalováním.
V případě místního podávání může být tento.
·· ··♦· • · · · · <··· *· ·«· ·» farmaceutický prostředek ve formě krému, masti, linimentu, lotionu, pasty, aerosolu a kapek vhodných pro aplikaci na kůži, do očí, do uší nebo do nosu.
_V případě parenterálního podávání tohoto farmaceutického prostředku bude tento prostředek ve formě sterilní kapaliny vhodné pro injekce, jako je například ampule nebo vodný roztok nebo nevodná kapalinová suspenze.
V případě perorálního podávání je tento farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, dražé, pastilky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
V případech, kdy je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, potom je možno jako příklady vhodných farmaceuticky nosičových látek nebo ředidel, uvést. :
- v případě vodných systémů vodu,
- v případě nevodných systémů ethanol, glycerol, propylenglykol, kukuřičný olej, olej ze lněného semene, olej z podzemnice olejné, sezamový olej, kapalné parafiny a směsi těchto látek s vodou,
- v případě pevných systémů laktozu, kaolin a roanitol,
- a v případě aerosolových systémů dichlor dif luormethan, chlortrifluorethan a komprimovaný oxid uhličitý.
Rovněž je třeba uvést, že kromě farmaceutických nosičových látek nebo ředidel mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i jiné složky, jako jsou například stabilizátory, antioxidační látky, konzervační přísady, maziva, suspendační činidla, modifikátory viskozity a podobné další látky, s tou podmínkou, že tyto další komponenty nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek • fl fl · prostředků podle předmětného vynálezu.
Tyto farmaceutické prostředky, jejich popis je uveden v předchozím textu, je možno připravit za použiti běžně používaných metod ve farmaceutické chemii, které jsou vhodné k přípravě požadovaného konečného produktu,
V těchto farmaceutických prostředcích se množství nosičové látky a ředidla mění podle potřeby, ovšem ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto komponenty představují hlavní podíl suspenzí nebo roztoků obsahujících účinnou složku. V případech, kdy toto ředidlo je v pevné formě, potom může být přítomno v menším množství, ve stejném množství nebo ve větším množství než je podíl účinné látky.
V obvyklém ..provedení se sloučenina výše uvedeného obecného vzorce’I podává; danému subjektu ve formě prostředku obsahujícího netoxické množství, které je dostatečné k dosažení inhibování symptomů dané nemoci, v případě kterých představují faktory leukotrieny. Prostředky pro místní aplikaci (topické prostředky) obsahují účinnou látku v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních, přičemž tyto látky se aplikují podle potřeby pro preventivní účely nebo jako léčebné prostředky na postižené místo.
V případě, že se tyto látky použijí jako perorální prostředky, nebo jako jiné další prostředky pro vstřebávání nebo jako injekce, potom dávka tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do 1000 miligramů účinné látky v případě každého podávání. Pokud se týče tohoto podávání, je vhodné podávat odpovídající dávky jedenkrát až pětkrát ža den a dávkovači režim zvolit v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 5000 miligramů.
♦· »·»» • · ·.
Postupy přípravy
Schémata syntetické přípravy a jejich popis.
Postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno provést běžným způsobem, který je pro odborníky pracující vdaném oboru všeobecně známý, přičemž je možno rovněž odkázat na dále uvedené příklady. Postupy pířípravy dalších sloučeni, které nejsou výslovně zmiňovány je možno provést analogickým způsobem jako jsou postupy uvedeným dále.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem znázorněným dále, který zahrnuje reakci · terminálního acetonu, ve kterém Z znamená substituent . i
Z definovaný v souvislosti, s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou. na Z, jako je například sloučenina vzorce 1 v dále uvedeném Schématu 1, se vhodným halogenidem obecného vzorcě :
R3X ve kterém :
Rg znamená substituent Rg definovaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nebo skupinu převoditelnou na R3>
v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid měďný, a dvojmocné sloučeniny paladia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím a v přítomnosti například trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž je možno postupovat stejným způsoben jako je postup podle Brandsma a kol. (Syn. Comm, 1990, 20,
1889), přičemž se získá sloučenina vzorce 2, viz dále uvedené schéma 1.
44 4 * ·♦ ♦ ·*· 4
4* 4444 «44
4 «4 4 4
V případě sloučenin, ve kterých X nebo Xj mají jiný význam než Br, I, skupinu NO2, aminovou skupinu nebo skupinu S(O)m.R2, ve které m’ znamená 0, 1 nebo 2 a ve kterých Z znamená hydroxylovou skupinu OH, se postup provádí tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (2) :
ve které. :.
Rg znamená substituent Rg definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Rg, a
X a Xj znamenají substituenty X a Xj definované v souvislsoti se sloučeninou obecného vzorce I nebo skupinu převeditelnou na tyto substituenty X a Xj, a
Rj znamená acetylínickou skupinu, se vhodným redukčním činidle, jako je například borohydrid lithný, disiamylboran, lithiumaluminium-tris (ΐ-butoxid) nebo borohydrid sodný, ve vhodném nereakčním rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo alkohol, přičemž se tímto způsobem získá sloučenina obecného vzorce I, ve které Z znamená hydroxylovou skupinu OH. Příprava těchto sloučenin obecného vzorce I probíhá analogickým způsobem jako v případě sloučenin obecného vzorce (2), ve kterých -Z’ znamená aldehydovou chránící ·· *··· · 44 4 44 • 4 4 4 4* 4 4 44 « *·4 444 44 4 • 444« 4 4 4 · «44 4
4 4 4 4 « ••44 ·* 444 4« «4 4 skupinu, jako je například dimethylacetalová skupina nebo dioxolanová skupina, přičemž potom následuje odstranění chránící skupiny na aldehydovou skupinu a v následné fázi je možno zpracování provést standardními postupy běžně známými z dosavadního stavu techniky a získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z’ má jiný význam než atom kyslíku.
V případě sloučenin, ve kterých Z znamená skupinu NH2, NHCHg nebo N(CHg)2, se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (2) , ve které R| znamená substituent R-^ definovaný v - souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Rg, a X a Xg znamenají substituenty X a Xg definované v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na X a Xg, s amonnou solí, jako je například mravenčan amonný, hydrochlorid methylaminu nebo dimethylaminhydrochlorid, a tento postup se provede v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný,. ve- vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, a tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu NH2, NHCHg nebo N(CHg)2.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená skupinu NH2, připravit reakcí vhodného alkoholu obecného vzorce (2), ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu OH, R^ znamená substituent R1 definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nbo skupinu převeditelnou na R|, a X a Xg představují substituenty
X a Xg definované v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na X nebo Xg, s komplexem fosfinu, jako je například trifenylfosfin, a azodikarboxylovým esterem v přítomnosti imidové sloučeniny, jako je například ftalimid, přičemž potom následuje například hydrazinolýza
4444
· 444 · • · 4
4« · v alkoholickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená skupinu SR24, je možno připravit reakcí vhodné sloučeniny obecnéhovzorce (2), ve které Z znamená odštěpítelnou skupinu, jako je například mesylátová skupina, tosylátová skupina, chloridová skupina nebo bromidová skupina, R^ představuje substituent R-^ definovaný v souvíslsoti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na tento substituent , a X a X3 znamenají substituenty X a X3 definované v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupiny převoditelné na tyto substituenty X a X^, s kovovou solí merkaptanu, jako je například NaSR^, ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu SH, je možno připravit reakcí vhodného alkoholu obecného vzorce (2) , ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu s komplexem fosfinu, jako je například trifenylfosfin, a. azidikar.boxylátovým esterem v přítomnosti thioloctové kyseliny, přičemž potom následuje hydrolýza takto získanéh ovýsledného thiolacetátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená hydroxylovou skupinu OH, jsou navzájem konvertovatelné, přičemž v tomto případě je možno použít standardních alkoholových inverzních postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky. V dané souvislosti je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v rozdílných diastereomerních formách, přičemž tyto jednotlivé formy mají rozdílné fyzikální a biologické vlastnosti, a tyto isomery je možno oddělit standardními chromatografickými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Tyto isomery je možno nezávisle převést na zbývající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z má jiný význam než skupiny OH, SH a NH2· přičemž je možno použít libovolných různých 0, S nebo N alkylačních, sulfamidačních, imidačních, oxidačních nebo acylačních postupů, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé.
Například je možno uvést, že vhodným zpracováním libovolné chemicky senzitivní funkční skupiny ve sloučenině výše uvedeného obecného vzorce I, ve které NR^R^ představuje kruhový systém, jako je například 1- nebo 2-tetrazolovou skupinu, je možno získat vhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například mesylátová skupina, tosylátová skupina, chloridová skupina nebo bromidová skupina, reakcí se vhodnou kovovou solí HNR13R14, jako je například
5-(R14)-tetrazolol, přičemž vhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu,Br, neboj Cl je možno odvodit naopak ze vhodných sloučenin obecného?vzorce I, ve kterých Z znamená hydroxylovou skupinu-OH.
Vhodným manipulováním (zavedením chránících skupin/odstranění chránících skupin) s libovolnými chemicky senzitivními funkčními skupinami je možno provést následující operace :
(a) sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých X a X3 znamenají formylaminovou skupinu, je možno připravit v posledním stupni formylací sloučeniny, ve které X nebo X3 znamenají skupinu NH2, získanou odstraněním chránící skupina aminové funkční skupiny, přičemž tyto funkční skupiny jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé, viz například Greene T.,. a Wlíís, P.G.M. , Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed; , John Wiley and Sons, New York (1991);
• · · 4 ·· 4 · 4 4 4
• ♦·· · * 4 4444 ·· • 4 4 4; 4*4 «4· «4 444 4 >4 4 4 4
(b) sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých X a X3 znamenají Br, I nebo SR2 je možno připravit podobným způsobem, při kterém se vychází že sloučenin zbavených aminových chránících skupin a provede se diazotace aminové skupiny a diazoniové vytěsnění;
(c) sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých X nebo X3 znamenají skupinu N02 je možno připravit pdoborným způsobem, při kterém se vychází ze sloučenin zbavených aminových chránících skupin a provede se oxidace aminové skupiny na nitroskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (1), viz následující Schéma 1, je možno připravit postupem analogickým jako jsou postupy uvedené výše, které jsou rovněž uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/131053 a v přihláškách následujících.
R e a k č ní schéma 1
(a) Pd(PPH3)4, PPh3,
Cul, r3x piperidin
v· ·· ♦ • · fttft·
• · * · • · · • • · «
* ··* · • · • « •
• · • · • • •
···· ·« • · «
(1) (2)
9·· · • 9 9 • 9
9999 ··
V alternativním provedení je možno sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých Z a Rj znamenaj í substituenty Z a Rj tak jak byly definovány v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I nebo skupiny převeditelné na Z a R3, připravit z odpovídajících ketonů, jako je například sloučenina 1, viz dále uvedené Schéma 2, přičemž se použije syntetického postupu, při kterém se používá určitých cyklohexan-3-onových meziproduktů, což je popsáno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/131053 a v přihláškách následujících.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit z jejích prekurzorů, ve kterých Z znamená atom kyslíku, přičemž při tomto postupu se vychází ze sloučenin obecného vzorce I, které mají skupinu CHO na poloze 1 cyklohexanového kruhu a v poloze 3 mají cyrbonylovou skupinu, která je chráněna ve formě ketalové chránící skupiny, reakcí této karbonylové;sloučeniny se směsí dimethyl(diazomethyl)fosfonátu a t-butoxidu draselného nebo jiné vhodné bazické sloučeniny, což se provede v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při snížené teplotě, načež potom, následuje vhodné zpracování a odstranění ketonové chránící skupiny. Tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce I, které mají skupinu C=CH. V alternativním provedení se před odstraněním ketonové chránící skupiny provede alkylace acetylenové skupiny za vhodných podmínek, přičemž se použije silné bazické sloučeniny a.potom alkylačního činidla R^L, ve kterém L znamená odštěitelnou skupinu, načež následuje odstraněni ketonové chránící skupina a získá se sloučenina obecného vzorce I, která má C=CR3 skupinu.
Meziprodukty, ve kterých X nebo X3 znamenají
• 9 9« 9 • 9 ·· 999
• 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 . 999 9 9 9 9 9 99· 9
9 9 • 9 9 9 9
• 99 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9
formylaminovou skupinu a Z znamená atom kyslíku, je možno připravit formylací, provedenou jako poslední stupeň, sloučeniny, ve které =Z znamená chráněnou ketovou skupinu a X znamená skupinu NH2, která byla získána odstraněním chránící skupiny z aminové funkční skupiny, přičemž tyto chránící skupiny jsou z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé, viz například Greene T. , a Wuts,P.G.M. , Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. , John Wiley and Sons, New York (1991).
(c) Meziprodukty, ve kterých X nebo X3 znamenají Br nebo I a Z znamená atom kyslíku, je možno připravit z podobných sloučenin, ve kterých byla odstraněna aminová chránící skupina, diazotací aminové skupiny a diazoniovým vytěsněním při aplikaci Sandmeyerovy reakce.
(d.) Meziprodukty, ve kterých X nebo Xj znamenají skupinu N02 a Z znamená atom (kyslíku, je možno připravit z podobných sloučenin, zbavených aminové chránící skupiny, oxidací aminové skupiny na nitroskupinu.
(e) Meziprodukty, ve kterých Y znamená skupinu S(0)m*, ve které m’ je 1 nebo 2, a Z znamená atom kyslíku, je možno připravit z meziproduktů, ve kterých Y znamená atom síry oxidací skupiny SR2, přičemž se použije podmínek běžně známých v tomto oboru.
Převedením ketonů na alkoholy nebo na jiné skupiny Z, jak to bylo definováno.výše, je možno provést podle následujícího reakčního schématu 2.
Réakční schéma 2
·· ·« • · « · « · 9 * «·· · ···« ·· ·· ·♦·· • · · • · ·«· « • · • · · • · · · ·· · * · · · ··· ·«··· • ··· · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·«· ·· «·
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se provede oxidační karbonyláce terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 v dále uvedeném reakčním Schématu 3, přičemž se použije vhndnčknvnvé -so1-T·—jako—je^např.íklad_sůl mědi _ s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což je postup obdobný jako postup podle Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980,
21, 849), a tímto způsobem se získá sloučenina 2, viz Schéma 3, přičemž tuto sloučeninu je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I manipulací s ketonovou částí, jak bylo blíže popisováno výše, a nezávislou manipulací karboxylové esterové části za použití běžných standardních transesterifikačních metod nebo amidačních podmínek. Syntetické postupy- přípravytěchto ketonových výchozích látek jsou:popsány: v publikované PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US94/10815, podané 23.září 1994, kde je popsán následující postup.
V případě meziproduktů, ve kterých X a X3 mají jiný význam než Br, I, N02, aminovou skupinu, formylovou skupinu,, aminovou skupinu nebo skupinu S(0)m», kde m’ znamená 1 nebo 2, se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce 2 :
ve kterém :
- 39 ·· ·· • · · · • · · • · ·· · « * • ·· · · ·
R-^ představuje substituent R-^ definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na R^
X představuje substituent X definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na X, a
--——X-g-předst a vujl—substituent-Xg_.de fino vany v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Xg, a
X4 znamená protiion (jako je například lithium, hořčík, atd.), se sloučeninou obecného vzorce 3 :
(3)
OCH(CHg)2, atď.., přičemž; následuje vhodné zpracování a získá se sloučenina obecného vzorce 4 :
(4) 've kterém : ...... ........ , _
R^ představuje substituent R^ definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na R^
X představuje substituent X definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na X, a
9 · · » * • 9 9
999 · ··· · 99
X3 představují substituent Xj definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Xg, (viz mezinárodní patentová přihláška EO 9115-451-A, publikovaná VIPO). Jestliže se tato sloučenina obecného ___vzorce 4 zpracuj e reakcí_Michaelova-typu._pričemž—se—použ i-j e vhodného prekurzoru R^, získá se sloučenina obecného vzorce 1; například při použití diethylaluminiumkyanidu se získá sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém znamená substituent R^ definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Rp a X představuje substituent X definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na X, a X3 představují substituent definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Xj, a R3 je skupina CN.
Meziprodukty, u kterých je v poloze 3 skupina CHO a Z znamená atom kyslíku, je možno připravit z jiných meziproduktů, ve kterých v poloze 3 je skupina CN a Z znamená atom kyslíku, po vhodném chránění ketonové skupiny, jako například ve formě ketalové skupiny. Tyto sloučeniny je možno potom podrobit redukci CN skupiny, například za použití di-isobutylaluminiumhydridu, přičemž potom následuje vhodné zpracování.
Za použití metody podle Tsujiho a kol. (viz. Tet.
Lett. 1980, 21, 849) a zpracováním acetylenického meziproduktu obecného vzorce 2, viz Schéma 3 uvedené dále, je možno tyto meziprodukty převést na sloučeniny obecného
- vzorce .I zpracován-ím-tohoto ketonu, jako-je to-uvedeno výše, a nezávisle provedeným klzpracováním části s karboxylovým esterem, přičemž sé použije běžných standardních transesterifikačních nebo amidačních podmínek.
·· ftft • · · · • · · * * * • • · * • ftftft • ·
• · · · » • · • ft • ft • «
• · • · • • ·
• · · ·· • · · ftft ·· ft
COOCHc (2)
a) PdCl2 . CuCl2
.. .NaO2.CCH3 ,_______________
CO,
CH3OH stejně jako u Schématu 2
4.444« 4 · · « 4*4
4444 44 4«· «4
Podobným způsobem je možno provést oxidační karbonylaci terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 viz Schéma 4, ve kterém Z znamená substituent Z definovaný v souvislosti s definováním sloučeniny obecného vzorce I nebo skupiny převeditelné na tento substi-tuent_Z.._ přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi, s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanoi, což jě postup obdobný jako postup podle Tsuj i a kol. (Tet. Lett. 1980, 21, 849), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2, viz Schéma 4, a tyto sloučeniny je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I manipulací s karboxylovou esterovou částí, přičemž se použije standardních transesterifikačních podmínek nebo amidačních podmínek.
schéma
h3co a,b ▼
·♦ φφ • · φ · · φ β
Φφφφ φφ (1) φφ ΦΦ ΦΦΦΙ φ · φ · · φ φ • · φ φ φφφ φφ «
a) PdCl2, CuCl2 NaO2CCH3, CO ch3oh
A A A A A A A « A AA*· • A Á A A A A A A A A A
AA· AA AA A
Sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu jinou než -OH, je možno připravit metodami běžně známými v tomto oboru, a zejména je možno v tomto směru uvést zpracování hydroxylové skupiny. Tyto postupy jsou popsány v souvisící „patent ové„přihlášce_Spoj,ených„S-tátů_amer.ick.ých„č___0.8./.13_1.0.S3_ a navazující PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US94/10798 ze 23. září 1994..
Přípravu zbývajících sloučenin výše uvedených obecných je možno provést postupy analogickými, jako jsou postupy uvedené výše a postupy obdobnými jako jsou dále uvedené postupy v příkladech.
V dané souvislosti je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v rozdílných diastereomerních formách, přičemž tyto jednotlivé formy mají rozdílné fyzikální a,biologické vlastnosti, a tyto isomery je možno oddělit standardními chromatografickými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu
Výše uvedené 3,3-(disubstituované)cyklohexan-lolových monomery a odvozené sloučeniny, postup jejich přípravy a použití a rovněž testy farmakologické účinnosti budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Rozsah tohoto vynálezu je dán-pouze patentovými-nároky,-které-následuj i- na těmito příklady.
·· «44« ·· ·· 4 4« • 44 · 4 4« « * . 4 · 4 · · « « « · · 4 ·
44·· 4« 44· ··
Příklad 1
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3ethinylcyklohexan-l-onu.
(la) Postup přípravy 3-(3-cyklopentvloxy-4-methoxyfenyl)_-_
3-trimethyIsilylethinylcyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo n-butyllithium (2,45 M roztok v hexanech, použito 5,7 mililitru, což je 13,96 mmolů) přidáváno po kapkách během intervalu 5 minut k roztoku obsahujícímu trimethylsilylacetylen (použito 1,97 mililitru, 13,96 mmolů) rozpuštěný v suchém etheru (30 mililitrů) , což bylo prováděno při teplotě -45 ‘C pod atmosférou argonu. Po 1,5 hodině byl takto získaný roztok přidáván prostřednictvím kanyly dó roztoku dimethylaluminiumchloridu (1,0 M roztok v hexanech, použito 13,96 mililitru,.. což. je 13,96 mmolů). Po 3,5 hodině zpracovávání při teplotě místnosti byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes Celit, přičemž tento proces probíhal pod atmosférou argonu. V oddělené nádobě byl diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M roztok v toluenu, použito 1,4 mililitru, což je 1,4 mmolů) přidáván po kapkách k promíchávané směsi obsahující acetylacetonát niklu (360 miligramů, což je 1,4 mmolů) v suchém etheru (25 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě 0 “C pod atmosférou argonu.
Po 10 minutách byla takto připravená reakční směs dále ochlazena na teplotu -10 “C, načež byl přidáván pomocí kanyly k.této směsi roztok acetylidu hlinitého, přičemž toto přidávání bylo .prováděno, v intervalu.. 15 minutK této — reakční směsi byl potom přidáván 3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohex-2-en-l-on (použity 2,0 gramy, což je
6,98 mmolů, přičemž tato sloučenina byla připravena postupem podle patentu Spojených států amerických č. 5362915) rozpuštěný v suchém etheru (70 mililitrů), přičemž toto přidávání bylo provádějo po kapkách během intervalu 20 minut. Po 18 hodinách zpracovávání při teplotě místnosti byla táto réakční směs nalita do 100 mililitrů nasyceného ^odnéhomr.oz.t.oku_fosforečnanu_draselného_(jiednos-y-tná_sůl.)_,_ což bylo prováděno při teplotě 0 ’C, načež bylo přidáno 100 mililitrů vodného 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát etherem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, načež byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a odpařen. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činila použito směsi hexanů a etheru v poměru 2 : 1, po které následovala triturace ze směsi etheru a hexanu a potom opět další čištění matečného louhu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi hexanů :a ethylacetátu v poměru 4:1, a triturace. ze směsi etheru.a hexanů, byla získána konečná požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 102 - 103 °C.
l(b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-ethinylcyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala fluorid draselný (použito 900 miligramů, což je
15,6 mmolu) a 3-(3-cyklopentyloxý-4-methoxyfenyl)-3trimethylsilylethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,3 gramu, což -je-0,78 mmolu) , -přičemž-tato reakční-směs -byla-promíchávána v suchém N,N-dimethylformamidu (3 mililitry) a pod atmosférou argonu. Po 18 hodinách bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, získaný zbytek byl rozdělen methi vodu a ethylacetát, vodná vrstva byla ·· 4444 extrahována dvakrát ethylacetátem, získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu horečnatého) a odpařen. Potom následovalo přečištění takto získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi hexanu · ·
444 44
444 a ethylacetátu v poměru 4 : 1 a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého čirého oleje.
Analýza pro ^20^24θ3 ‘ ^2θ
7,76 % Η 7,60 % Η.
vypočteno nalezeno
76,45
76,32
Příklad 2
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 3fenylethinylcyklohexan-l-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval sloučeninu, získanou postupem podle příkladu l(b) (použito,0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a jodbenzen (v množství 0,4 mililitru, což jsou 2,0 mmoly) v piperidinu (6 mililitrů) , přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáváno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosf in)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Takto získaná reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 . hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 mililitrů), promyt solankou, usušen (za pomoci síranu horečnatého) a odpařen. Produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako.elučního činidla.bylo použito.směsi hexanu.- ........
a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovalo triturování tohoto produktu ze směsi etheru a hexanů, a tímto shora popsaným Způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
♦ · • 9
♦ 9
V 9 9 9
Výtěžek ; 0,09 gramu (58 %).
Teplota tání : 90 - 91 3 4 C.
Příklad 3
Postup přípravy trans- [3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -_
3- fenylethinylcyklohexan-l-olu] a cť5-[3-(3-cyklopentyloxy4- methoxyfenyl)-3-fenylethinylcyklohexan-l-oÍu].
Při tomto postupu byla sloučenina podle příkladu l(b) (použito 0,18 gramu, což je 0,46 mmolu) rozpuštěna ve směsi methanolu a ethanolu v poměru 10 : 1 (v množství 11 mililitrů), přičemž toto rozpouštění bylo prováděna za mírného zahřívání a pod atmosférou argonu, načež byla tato reakční směs zpracována borohydridem sodným (použito 0,035 grmau, což je 0,9 mmolu) Po 0,5 hodině byl přidán 10 %-ní vodný roztok hydroxidu sodného a tato reakční směs byla zkoncentrována. ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu, Organická fáze byla promyta solankou a usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a potom byl tento podíl odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný titulní produkt ve formě bezbarvého oleje.
Hlavní produkt :
TLC Rf 0,26 (silikagel, hexany/ethylacetát v poměru 3:1).
NMR (400 MHz, CDC13) 5
7,44 (m, 2H),
7,16 (d, J=2,3_ Hz, IH) , ;
6,84 (d, 1=8,5 Hz, IH),
4,1 (m, IH),
2,35-1,60 (m, 16H).
7,30 (m, 3H), .7. ,.06., (dd ,..1=84,-2,2-Hz, - IH)
4,80 (m, IH), 3,84 (s, 3H), • ··· > · · ·· ··· · * · · · · · ««•9 99 *»· «« ·· ·
Minoritní produkt :
TLC R£ 0,20 (silikagel, hexany/ethylacetát v poměru 3:1).
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), _7,25 (br s, 1H) ,_7,12 (m. 1H) . _
6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H),
4,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H),
2,35 (m, 1H), 2,12 - 1,57 (in, 13H) ,
1,27 - 1,35 (ra, 2H).
Relativní stereochemické uspořádání nebylo prokázáno.
Podobným způsobem je možno připravit i další sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je možno postupovat podobným způsobem jako bylo uvedeno výše á jednuchým způsobem nahradit uváděné meziprodukty v příkladech 1 a 2 jinými vhodnými meziprodukty, nutnými k přípravě těchto dalších sloučenin obecného vzorce I,
Testy na použitelnost sloučenin podle vynálezu
PříkladA
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty.
Inhibiční účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty byla stanovena testem podle protokolu v EPO publikované přihlášce vynalezu .0 411 754 A2.,, ..ze...6...února. 1991- (autor-Badger-a—- kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
44 44 « · * v 4 4 4 · 44 4 44 ·444 4 4 4
4 444 · 4 » 4 • · · 4
4 · 4 4 4 4 4
«444 44 444 44 44 4
Příklad B
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II bylo ke stanovené endotoxického šoku použito dvou modelů sloužících k určení TNF aktivity in vivo. Popis těchto modelů je uveden v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
V případě sloučeniny podle příkladu 1, viz výše, byla prokázána pozitivní ih vivo odezva při snižování hladiny TNF v séru vyvolaná injekcí endotoxinu.
Příklad C
Izolování PDE isozymů.
Fosfodiesterázový inhibiční účinek a selektivitu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II je možno určit za použití skupiny pěti odlišných PDE isozymů. Jednotlivé tkáně použité jako zdroje těchto rozdílných isozymů byly následuj ící :
(1) PDE lb aorta vepře, (2) PDE Ic, srdce morčete, (3) PDE III, srdce morčete, (4) PDE IV, lidský monocyt, a (5) PDE V, (rovněž označovaný la), canine trachealis,
PDE Ta, lb, Ic a III byly částečně vyčištěny za použití běžných , standardních.chromatograf ických-metod [ viz.— Torphy ~ a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV byl vyčištěn na kinetickou homogenitu postupným použitím aniontové výměny, po které následovala heparin-Sepharosová chromatografie [viz. Torphy a kol., J. Biol. Chem.
267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesterázová aktivita byla testována za použití protokolu popsaného v publikaci Torphy a Cieslinski, Mol.
2.0,6--^27-4. ._V_př.ípadě_sloLUČenin„px)dl^yýše_ uvedených příkladů obecného vzorce I a II byly prokázány pozitivní hodnoty IC^q v nanomolárním až μΜ rozsahu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    Z R1X2 (R2) (I) ve kterém znamená :
    R-£ skupinu -(CR4Rg)nC(0)0(CR4Rg)mRg, skupinu -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)inR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mRg nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, m je 0 až 2, n je 0 až 4, r j e 0 až 6,
    R4 a R^ představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substitúovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou„skupinu_obsahující.___ v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranýlovou skupinu, •φ φφφφ » φ φ
    Φ· φφ φ ♦ · * • φ φ V ΦΦΦ φ φ φφφφ φφ φφφ φ
    φφ pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující
    3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující
    4 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené_ vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část je nesubstituovaná nebo substituovaná
    1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
    (á) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r j e 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině - (CR4R5)nO(CR4R5)inRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4Rg nebo formylaminovou skupinu,
    Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2, __X2 . znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg , ,....., ...........
    X3 znamená atom vodíku nebo X,
    X4 znamená atom vodíku, Rg, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg,
    C(O)NRgRg nebo NRgRg,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo • 4 444» . ·· ·· * 44 • 4 4 4 44 · 4 4 4 4 ♦ 4 * 4 4 · · 4 4
    4 ·44 4 4 · * 4 444 4
    4 · 4 · 4 4»
    4444 44 444 ·* ·♦ 4
    -CHgCHj, které jsou případně substituované jedním nebo více atomy halogenů, s j e 0 až 4,
    V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku___alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    Rj znamená skupina COÚRg4, C(O)NR4Rg4 nebo R7,
    Z znamená skupinu 0Rg4, ORg3, SRg4, S(O)rt.R7,
    S(0)2NR10Rl4, nr10r14, NR14C(0)R9, nr10c(Y’)r14, nr10c(o)or7, nr10c(Y’-)nr10r14, NRi0S(0)2NR10R14,
    NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4N02)NR10R14,
    NR1oC(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR1OC(NR1O)NR1OR14,
    NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14,
    Y’ znamená atom kyslíku nebo síry,
    R7 znamená skupinu -(CR4R5)qR12 nebo alkylovou skupinu· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená Rg2 část nebo alkylová skupina,,obsahující'1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo.<substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
    -N02, “NRggRgg, -C(O)Rg, -C02Rg, -0(CH2)2_4ORg, -0(CH2)qRg,
    -CN, -C(O)NRg0Rgg, - 0 (¾) QC (0) NRgQRgg , -0 (¾) qC (0) Rg ,
    -NRl0C(O)NR10R11; -NR10C(0)Rn,.. -NRg0C(O)OR9, -NRg0C(O)Rg3, -C(NR1O)NR1OR11, -CÍNCNJNRgQRgg, -C(NCN)SRg,
    -nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r1:l, -nr10s(o)2r9,
    -S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NRl0Rllt -NR10C(O)C(O)R10 nebo Rg3, (j. je 0, 1 nebo 2,
    Rg2 znamená skupinu Rgj, cykloalkylovou skupinu obsahující-3»až-7 atomů,., uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo ** —-..- .w,· ιιιιιιιιρ, ' I m -W-. -twtWWIMtWfrxiMlWWMtMMWi·' substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- nebo
  2. 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, φφ φφ φφφ · φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ «φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ
    Φ· *· piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
  3. 3-thienyl)ovou skupinu, chinolínylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    --^Rg—j.e„atom_vodíku nebo Skupina Rg,
    Ro znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru,
    R^q znamená skupinu ORg nebo >
    R^l znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a tvoří skupinu NRiqRh, potom mohou představovat společně s. atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusik a síru,
    R33 znamená, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího oxazolidinýlovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imídazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazólylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^3 je substituován na R^2 nebo ^13’ P°toID moh°u být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^3 kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
    R^4 znamená atom vodíku nebo skupinu R7, »« ···· »· ·· · ♦* • · t ···· * * » t » · ·«» t » · • ··» · a · * a ··* ♦ « · · · * · · • fl«« ·· ««· «8 ·· » nebo v případě, kdy Rg a R-^4 znamenají NRgR^, potom mohou, společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny _zahrnující kyslík, dusík a síru, ___
    R^5 znamená skupinu C(0)R^4, C(0)NRgR-£4, S(O)QNRgRj4 nebo S(O)qRy, kde q znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že :
    (f) Rj neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -CH2-C^_g-cykloalkylovou skupinu, -CH2-C4_g-cykloalkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo 4-cyklopentenyl)ovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a -(CH2)2_40H, R2 znamená methylovou skupinu nebo fluorem substituovanou alkylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo
    1,3-butadiynylovou skupinu, Rj znamená Rj.kde Rj představuje nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, X znamená YR2 ,-;—a_Z_znamená-skupinu. ORj-^.—OR^.-NR-j-qR^— nebo- skupinu-.---------—
    NR14C(O)R9.
    3. Sloučenina podle nároku 2, ve které Rj znamená nesubstituovanou nebo substituovanou -(CH2)q_2(2-, 3- nebo flfl · ♦ > flfl * ······ fl flflfl fl flfl flfl flflflfl fl * flflfl flfl • flflfl flfl flfl· flfl flfl ·
  4. 4-pyridyl)ovou skupinu, (CH2)i_2(2-imidazolyl)ovou skupinu, (CH2)2(4-morfolinylovou skupinu, (CH2)2(4-piperazinyl)ovou skupinu), (CH2)1_2(2-thienyl)ovou skupinu, (CH2)1_2(4-thiazolyl)ovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou—pyr imi-di-ny-l-ovou—skupinu—nebo-— nesubstituovanou nebo substituovanou (CH2)θ_2^enylovou skupinu.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je : trans-3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -3-fenylethinylcyklohexan-l-on, nebo cis-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylethinylcyklohexan-l-on.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou: nosičovou .látku..
  6. 6. Způsob léčení astma, vyznačující se tím, že se savci, u kterého se vyskytuje potřeba tohoto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, buďto samotné nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
CZ971961A 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití CZ196197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36312694A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ196197A3 true CZ196197A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23428919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971961A CZ196197A3 (cs) 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5866616A (cs)
EP (1) EP0796091A4 (cs)
JP (1) JPH10511664A (cs)
CN (1) CN1175209A (cs)
AU (1) AU711101B2 (cs)
BR (1) BR9510289A (cs)
CA (1) CA2208445A1 (cs)
CZ (1) CZ196197A3 (cs)
FI (1) FI972674A0 (cs)
HU (1) HUT77356A (cs)
NO (1) NO972907L (cs)
NZ (1) NZ300524A (cs)
PL (1) PL321000A1 (cs)
WO (1) WO1996019977A1 (cs)
ZA (1) ZA9510826B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
MXPA04000134A (es) 2001-06-26 2005-06-06 Abgenix Inc Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina.
WO2004060911A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605923A (en) * 1992-04-02 1997-02-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5646158A (en) * 1994-12-23 1997-07-08 Smithkline Beecham Corporation 1,3,3-(trisubstituted)cyclohex-1-ene monomers and related compounds
US5723681A (en) * 1994-12-23 1998-03-03 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-01 dimers and related compounds
US5767151A (en) * 1995-12-21 1998-06-16 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5866616A (en) 1999-02-02
FI972674A (fi) 1997-06-19
PL321000A1 (en) 1997-11-24
CA2208445A1 (en) 1996-07-04
JPH10511664A (ja) 1998-11-10
WO1996019977A1 (en) 1996-07-04
CN1175209A (zh) 1998-03-04
FI972674A0 (fi) 1997-06-19
NZ300524A (en) 1998-08-26
AU4590096A (en) 1996-07-19
HUT77356A (hu) 1998-03-30
NO972907L (no) 1997-08-15
EP0796091A4 (en) 1998-03-25
ZA9510826B (en) 1996-06-20
EP0796091A1 (en) 1997-09-24
NO972907D0 (no) 1997-06-20
AU711101B2 (en) 1999-10-07
BR9510289A (pt) 1997-11-11
MX9704740A (es) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5449686A (en) Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JP3192424B2 (ja) アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
US5449687A (en) 4-phenyl-1,2-cyclohexyl derivatives and anti-inflammatory compositions and methods thereof
EP0727990B1 (en) Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5723681A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-01 dimers and related compounds
CZ196197A3 (cs) 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití
US5869677A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5646158A (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohex-1-ene monomers and related compounds
US5990119A (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
US5767151A (en) 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
EP0799205B1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
US6118017A (en) Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
WO1996020159A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds
US5900417A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
US5795918A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohex-1-ene dimers and related compounds
CZ195997A3 (cs) 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
MXPA97004740A (en) Monomeros de 3,3- (disustitución) ciclohexan-1-ol and components related
JPH10511388A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
EP0799204A1 (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
JPH10511392A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
WO1996019985A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
EP0799031A1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane dimers and related compounds
SI9300168A (sl) 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv
EP0796097A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds