发明概述
本发明的目的是规避这些问题并使用本发明的产品提供低剂量方案,其产生与单独的标准剂量的药物类似的增强治疗作用。
本发明的一个特征是提供药物组合物,所述组合物包含本发明的化合物。一个实施方案包括一种组合物,所述组合物包含至少一种式1-4的化合物,并且此外还可包含抗生素或抗微生物化合物。本发明的又一个特征涉及一种使用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物治疗感染的方法。治疗包括经口、肠胃外给予和/或局部施用有效量的本发明的化合物或其组合物,不管是单独使用还是与抗生素或抗微生物剂或本发明的两种或更多种化合物组合。
本发明涉及使用合成的查尔酮作为增强剂用于抗微生物(和抗菌)剂。本发明更具体地涉及查尔酮和含有查尔酮的组合物,所述查尔酮选自3-(4"-羟基-3"-甲氧基-苯基)-1-(2'-羟基-5'-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮(CK-1,式2)、3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮(CK-4,式1)、3-(2",3"-二甲氧基-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-烯-1-酮(CK-14,式3)、3-(2",5"-二甲氧基-苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-1-酮(CK-16,式4),和它们的混合物。
发明详述
应理解的是,详细说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案,但是旨在仅用于举例说明的目的,不旨在限制本发明的范围。
在察看本发明的描述时必须考虑以下定义和非限制性指导。本文使用的标题(例如“发明领域”、“发明背景”和“发明概述”)仅旨在一般性地组织在本发明的公开内的话题,并且不旨在限制本发明的公开或其任何方面。特别是,在“发明背景”中公开的主题可包括在本发明的范围内的技术的各方面,并且可能不构成现有技术的叙述。在“发明概述”中公开的主题不是穷举或者完全公开本发明的全部范围或其任何实施方案。在本说明书的章节内将材料分类或讨论为具有特定的效用(例如,为“活性”或“载体”成分)是为了方便,并且不应推论当其用于任何给定的组合物中时,该材料必须必然或仅仅根据其在本文中的分类而起作用。
本文中对参考文献的引用不构成承认那些参考文献是现有技术或者与本文公开的本发明的专利性具有任何关联。在发明背景中引用的对参考文献的内容的讨论仅旨在提供由该参考文献的作者做出的主张的综述,并且不构成承认该参考文献的内容的准确性。
说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案,但是旨在仅用于举例说明的目的,不旨在限制本发明的范围。此外,对具有所述特征的多个实施方案的叙述不旨在排除具有另外的特征的其它实施方案,或包括所述特征的不同组合的其它实施方案。提供具体实施例用于举例说明如何制备和使用本发明的组合物和方法的目的,除非另外明确说明,否则不旨在代表本发明的给定的实施方案已制备或测试或未制备或测试。
本文使用的词语“优选”是指在某些情况下给予某些益处的本发明的实施方案。然而,在相同的或其它情况下,其它实施方案也可以是优选的。此外,对一种或多种优选的实施方案的叙述不是暗示其它实施方案不能用,并且不旨在将其它实施方案排除于本发明的范围。此外,组合物和方法可包括、基本上由或由本文描述的要素组成。
本文使用的词语“包括”及其变体旨在为非限制性的,使得在列举中对项目的叙述不排除也可用于本发明的材料、组合物、装置和方法的另外的类似项目。
本文使用的术语“约”当用于本发明的组合物或方法的参数值时,说明该值的计算或测量允许对组合物或方法的化学或物理特性没有实质影响的一些轻微的不精确。如果,出于一些原因,由“约”提供的不精确不能在本领域中另外理解为具有其普通的含义,则本文使用的“约”说明该值可达5%的可能变化。
除非另外说明,否则本文涉及的所有组成百分比为总组合物的重量百分比。
本发明的实施方案包括包含查尔酮的组合物,所述查尔酮即3-(4"-羟基-3"-甲氧基-苯基)-1-(2'-羟基-5'-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮(CK-1,式2)、3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮(CK-4,式1)、3-(2",3"-二甲氧基-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-烯-1-酮(CK-14,式3)、3-(2",5"-二甲氧基-苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-1-酮(CK-16,式4)和它们的混合物。当与使用细菌、病毒和酵母的各种抗感染剂组合时,认为这些化合物和组合物具有提高体外筛分功效的性质。当使用被微生物感染的小鼠和豚鼠模型进行体内测试时,这些组合物和化合物也是有效的。在下表中提供优选实施方案的查尔酮的结构,其说明化合物的合成。
本发明的化合物未报道可用于提高药物的生物功效,特别是例如在本发明中描述的抗感染药物。通过合成领域已知的各种化学步骤的组合,已完成化合物的合成。使用本文提供的指导,本领域普通技术人员能合成在实施方案中描述的化合物。
式2的查尔酮衍生物,即3-(4"-羟基-3"-甲氧基-苯基)-1-(2'-羟基-5'-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮和式1的查尔酮衍生物,即3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮通过具有取代的芳族醛的苯乙酮衍生物在碱性或酸性条件下缩合而合成,而在化合物3和4的情况下,分别在取代的芳族醛和2-乙酰基呋喃以及取代的芳族醛和2-乙酰基吡咯之间进行缩合。以下示意性说明式1-4的合成和结构。
作为示例性实例,化合物1,3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮,也称为苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮,的化学结构如下所示:
虽然不旨在限制于任何理论或操作模式,但认为这些化合物抑制细菌或其它微生物的细胞外排泵。这种外排泵以能量依赖性方式从细胞质输出基质分子,并且输出的基质分子可包括抗菌剂或其它抗微生物剂和消毒剂。通过降低共同给予的抗微生物剂的输出或通过防止微生物(例如,细菌)合成的化合物的输出以允许或改进它们的生长,这种外排泵抑制剂可例如用于治疗微生物感染。降低这种化合物的输出的一个实例为通过降低铁载体的输出来抑制微生物的铁可用性。虽然不旨在束缚于任何操作理论,但通过抑制生物膜形成和/或降解生物膜,本发明的化合物还可增强某些抗菌剂的功效。因此,认为所述化合物和组合物可用于防止由生物膜形成引起的病况。因此,本发明还提供了包含所述化合物的组合物和用于治疗微生物感染、由致病微生物的存在而引起的病况以及由生物膜形成而引起的病况的方法。
因此,本发明的一个特征是提供一种阻抑细菌或真菌生长的方法,所述方法包括使所述细菌或真菌与本发明的查尔酮化合物在低于所述细菌或真菌的最小抑制浓度(MIC)的浓度的抗菌或抗真菌剂存在下接触。
本发明的另外的特征是提供,使用抗微生物剂和足以降低抗生素抗性的量或者足以抑制生物膜形成和/或降解生物膜的量的本发明的查尔酮化合物,来治疗由敏感性和抗性微生物菌株引起的人和动物感染的方法,其中查尔酮化合物提高微生物对抗微生物剂的易感性。
本发明的另一个特征提供一种用于预防性治疗人或动物的方法,所述方法包括给予处于微生物感染风险中的所述人或动物本发明的查尔酮化合物,其中所述化合物降低微生物在人或动物中的致病性。
本发明的另一个特征提供一种用于预防性治疗人或动物的方法,所述方法包括给予处于微生物感染风险中的所述人或动物抗微生物剂和本发明的查尔酮化合物,其中所述化合物提高微生物对抗微生物剂的易感性。
本发明的另一个特征提供一种使用本发明的查尔酮化合物治疗的方法,所述方法通过全身性或局部给予受感染的人或动物所述化合物,由此避免与本发明化合物的混合物相关的毒性作用。
本发明的另一个特征是通过使微生物与抗微生物剂和本发明的查尔酮化合物接触来增强抗微生物剂对微生物的抗微生物活性。
在本公开中使用的术语“药物”是指能影响有机体的病理生理学并且可用于治疗或预防疾病的化学实体。药物包括多种类型的化合物,包括但不限于氨基糖苷、青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺剂、大环内脂类、糖肽、氟喹诺酮类、四环素类、第一和第二品系抗TB药物、抗麻风病剂、抗病毒剂、多烯、三唑和咪唑和组合如嘧啶、磺胺甲噁唑、酚化合物例如三氯生、厚朴酚和它们的衍生物、和厚朴酚和它们的衍生物、季铵化合物例如鲸蜡基氯化吡啶鎓。药物可为前药、活化形式或代谢形式,由带电荷的、不带电荷的、亲水的、疏水的或两性离子物类组成,使得它们通过简单的扩散、依赖和不依赖能量要求的载体介导的转运、通过离子和/或电压门控通道进入。
特别优选的式1-4的查尔酮衍生物选自通过在实施例中描述的方法制备的下组化合物。一种或多种查尔酮衍生物可用于本文描述的实施方案。
1.
3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮
2. 3-(4"-羟基-3"-甲氧基-苯基)-1-(2'-羟基-5'-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
3. 3-(2",3"-二甲氧基-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-烯-1-酮
4. 3-(2",5"-二甲氧基-苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-1-酮
5. 1 (2-呋喃基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
6. 1-(2-呋喃基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
7. 1-(2-呋喃基)-3-(3,4,5-亚甲基二氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
8. 1-(2-呋喃基)-3-(3-羟基-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
9. 1-(2-呋喃基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮
10. 1-(2-呋喃基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮
11. 1-(2-呋喃基)-3-(4,5-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮
12. 1-(2-呋喃基)-3-(3,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
13. 1-(2-呋喃基)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
14. 1-(2-呋喃基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
15. 3-(4-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
16. 3-(3-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
17. 3-(2,5-二氯苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
18. 3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
19. 3-(2,3-二氯-苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
20. 3-(2,6-二氯苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮
适于与优选实施方案的查尔酮化合物一起使用的微生物的特别合适的实例为致病细菌物种,例如肺炎链球菌(Streptococcus
pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus
pyogenes)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌(Escherischia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、粘放线菌(Actinomycetes viscosus)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis),它们在本质上可耐常用的抗菌剂。据相信将这些细菌暴露于本发明的查尔酮化合物可显著减慢抗菌剂从细胞内部的输出或铁载体的输出。例如,已报道体外耐受氟喹诺酮的金黄色葡萄球菌菌株过表达norA多药物转运蛋白(Kaatz和Seo,Antimicrobial agents and Chemother.,1997,41 : 2733-2737)。因此,如果另一种抗菌剂与本发明的查尔酮化合物结合给予,那么该抗菌剂可累积至抑制细菌细胞生长的浓度,不然该抗菌剂通过输出过程被保持在非常低的细胞内浓度。该生长抑制可能是由于抑菌或杀菌活性,这取决于所用的具体的抗菌剂。虽然铜绿假单胞菌为合适的细菌的一个实例,但是其它细菌和微生物物种(包括如上描述的那些)可含有类似的宽的基质泵,其主动输出多种抗微生物剂,并因此也可为合适的靶标。
因此,举例说明本发明的查尔酮化合物的效用,认为抑制肺炎链球菌、酿脓链球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形链球菌、粘放线菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌的外排泵能得到以下生物学作用中的一种或多种:1 肺炎链球菌、酿脓链球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形链球菌、粘放线菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌菌株将变得对不能用于治疗相应的细菌感染的抗生素敏感,或变得对不抑制相应的细菌生长的抗生素更敏感;2 肺炎链球菌、酿脓链球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形链球菌、粘放线菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌菌株将变得对目前用于治疗相应的细菌感染的抗生素更敏感;3 使肺炎链球菌、酿脓链球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形链球菌、粘放线菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌的毒性减弱,因为可妨碍必要的携带铁载体的元件(element)的可用性;和4 对泵或泵的组分之一的抑制可能是致死的或防止生长。
得到甚至这些作用之一提供对于被这些细菌感染的潜在的治疗性治疗。使用那些微生物也可以得到上述作用中的一些或全部,并因此也是用于检测或使用外排泵抑制剂的合适靶标。因此,术语“微生物”包括例如细菌、真菌、酵母和原生动物。
如所述的,待通过使用本发明的查尔酮化合物抑制的细菌可来自其它细菌组或物种,这种细菌组或物种包括但不限于以下之一:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌(Pseudomonas
fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas
putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia capacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas
hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundil)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella
tryphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella
enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella
sonnet)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella
pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella
tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus
vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia
stuartii)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyrompnas gingivalis)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter
calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、粘放线菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia
pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia
intermedia)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、副百日咳杆菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella
bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus
influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、杜氏嗜血菌(Haemophilus duicreyi)、伴放线菌素嗜血菌(Haemopuilus
actinomycetemcomitans)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella
multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter
fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia
burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella
pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria
meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Morazella)、阴道加德纳氏菌(Gardenerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides
fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源性组、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌(Bacteroides
ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides
eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium diffile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium
tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium
diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、变形链球菌、血链球菌(Streptococcus sanguis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、酿脓链球菌、粪肠球菌(Enterococcus
faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Staphylococcus
saccharolyticus)。
术语“外排泵”是指以能量依赖性方式将基质分子从细胞的细胞质或周质输出的跨膜蛋白质装配。因此,外排泵通常位于细胞的细胞质膜(横跨细胞质膜)中。在革兰阴性细菌中,泵可横跨周质空间,并且还可存在横跨外膜的外排泵部分。
“外排泵抑制剂”为特异性干扰外排泵输出其正常基质或其它化合物例如抗生素能力的化合物。抑制剂可具有其自身的固有的抗微生物(例如,抗菌)活性,但是至少显著部分的相关活性是由于外排泵抑制活性。在各实施方案中,特别引人关注的是抑制具有宽的基质范围(包括抗菌剂)的外排泵的输出或活性的化合物。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗动物微生物感染(例如,细菌感染)的方法,所述方法通过给予罹患这种感染的动物一种或多种如上描述的查尔酮化合物,其量足以降低外排泵活性,或者其量足以抑制生物膜形成和/或降解生物膜。
在一个优选的实施方案中,查尔酮化合物为降低微生物的致病性的物质。这种致病性的降低可如下得到,例如通过抑制铁载体的转运、或通过抑制或降解生物膜形成来干扰必需细菌元素获得。通过降低或消除引起宿主组织-破坏作用的微生物产物,也可减少致病性。然而,降低致病性的其它方法也在本方面内。
在某些优选的实施方案中,微生物感染或病症可由于细菌,所述细菌可例如为上述的任何细菌物种,但是具体包括肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌。当存在于口腔中时,所述病症包括例如牙龈炎、牙齿腐烂、斑形成等。
在相关的方面,本发明提供一种治疗罹患微生物感染的动物的方法,所述方法通过给予动物本发明的查尔酮化合物,其量足以增强与查尔酮化合物一起给予的抗微生物剂的活性。在该方面,查尔酮化合物可为降低涉及感染的微生物的体内存活力的物质。通过降低体内存活力,被感染的动物可更容易清除其感染主体,或者微生物可甚至被杀灭。在具体的实施方案中,所述动物为哺乳动物。还在具体的实施方案中,微生物还可来自多种致病细菌物种之一,具体包括以上所列的那些。
在相关的方面,本发明提供了一种用于治疗动物(具体包括哺乳动物)微生物感染的方法,所述方法通过使用抗微生物剂和本发明的查尔酮化合物治疗罹患这种感染的动物,所述查尔酮化合物提高微生物对该抗微生物剂的易感性。采用这种方式,涉及感染的微生物可使用较少量的抗微生物剂治疗,或者可使用当不存在查尔酮化合物使用时在治疗上无效的抗微生物剂治疗。因此,该治疗方法特别适于由于需要高剂量水平(这可引起不期望的副作用)或由于缺乏任何临床有效的抗微生物剂而使用单独的抗微生物剂对感染的治疗。然而,还适于治疗涉及对具体的抗微生物剂敏感的微生物的感染,作为降低那些具体药剂的剂量的方式。这样可降低副作用的风险,但是也可降低由于具体抗微生物剂的一致的高水平使用引起的高度抗性微生物的选择作用。在具体的实施方案中,所述微生物为细菌,其可例如来自上述的任何组或物种。还在具体的实施方案中,可使用各种抗菌剂。它们包括喹诺酮类、四环素类、糖肽、氨基糖苷类、β-内酰胺、利福霉素、香豆霉素、大环内脂类和氯霉素。
在具体的实施方案中,以上种类的抗生素可为例如以下之一:
β-内酰胺抗生素
亚胺培南、美罗培南、山费培南(saneftrinem)、比阿培南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑啉、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松(ceftriazone)、头孢呋辛(cefurozime)、头孢唑南、头孢乙氰(cephaaceterile)、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、氨曲南(azthreonam)、卡芦莫南、氟氧头孢、拉氧头孢、氮䓬西林(amidinocillin)、阿莫西林、氨苄青霉素(amiclllin)、阿洛西林、羧苄西林、青霉素、卡非西林、氯唑西林、双氯西林、甲氧西林(methicliloin)、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺苄西林、替莫西林、替卡西林、头孢托仑、SC004、KY-020、头孢地尼、头孢布烯、FK-312、S-1090、CP-0467、BK-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、头孢唑兰、ME1228、KP-736、CP-6232、Ro 09-1227、OPC-20000、LY206763、大环内脂类、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、竹桃霉素、洛他霉素、罗沙米星、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和其它酮内酯。喹诺酮类氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、奥索利酸、培氟沙星、二氟沙星、马波沙星、罗索沙星、替马沙星、托氟沙星、司帕沙星、克林沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、那氟沙星、PD131628、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、芦氟沙星、OPC-17116、DU-6859a (在Sato,K.等人,1992,Antimicrob Agents Chemnother.37:1491 98中鉴定)、DV-7751a (在Tanaka,M.等人,1992 Antimicrob
Agents Chemnother37:2212 18中鉴定)。
四环素类
金霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、美他环素、米诺环素环素、土霉素、四环素、氨基糖苷、阿米卡星、阿贝卡星、布替罗星、地贝卡星、阿司米星、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、克林霉素、林可霉素。
噁唑烷酮类
利奈唑胺、依哌唑胺。
上述化合物的每一种已在文献中报道。可鉴定的其它抗生素化合物也可与本发明的查尔酮化合物一起使用。
在微生物(例如细菌)对于抗微生物剂的响应的上下文中,术语“易感性”是指微生物对于抗微生物剂的存在的易感性。因此,提高易感性是指在围绕微生物细胞的培养基中通过较低浓度的抗微生物剂使微生物被抑制。这等同于是说微生物对于抗微生物剂更敏感。在大多数情况下,该抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)被降低。
本发明的特征还在于提高抗微生物剂对微生物的抗微生物活性的方法,其中该微生物与本发明的查尔酮化合物(例如,非四环素-特异性查尔酮化合物)和抗菌剂接触。因此,该方法使得当细胞被抗微生物剂与查尔酮化合物的组合处理时,抗微生物剂更有效对抗表达外排泵的细胞,或对抗涉及生物膜形成的细胞。在具体的实施方案中,所述微生物为细菌或真菌,例如如上描述的那些中的任一种;抗菌剂可选自多种结构类别的抗生素,包括例如β-内酰胺、糖肽、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、利福霉素、香豆霉素、大环内脂类和氯霉素。在具体的实施方案中,以上类别的抗生素可如上所述。
在其它方面,本发明提供了有效治疗被微生物(例如细菌或真菌)感染的动物(例如,哺乳动物)的药物组合物。该组合物包含药学上可接受的载体和如上描述的查尔酮化合物。在优选的实施方案中,这样的组合物含有查尔酮化合物,它们本身是有效抗微生物剂,即使在不存在另一种抗微生物剂下(即,具有固有的抗微生物活性)。因此,包含这种查尔酮化合物的药物组合物可单独使用或与另一种抗微生物剂结合使用。
还在优选的实施方案中,在该方面的药物组合物中的查尔酮化合物增强抗微生物剂的有效性,因此这样的组合物通常与这样的其它抗微生物剂组合使用。本发明还提供了类似有效用于治疗哺乳动物感染的药物组合物,其中组合物包含查尔酮化合物和抗微生物剂。类似地,本发明提供了包含抗微生物剂、本发明的查尔酮化合物和载体的抗微生物制剂。在优选的实施方案中,抗微生物剂为抗菌剂。
“载体”或“赋形剂”为用于促进化合物的给予(例如用于提高化合物的溶解度)的化合物或材料。固体载体包括例如淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括例如无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂、和食用油例如油、花生和芝麻油。此外,可包括各种助剂,例如本领域常用的。这些和其它这些化合物描述于文献,例如Merck
Index,Merck & Company,Rahway,N.J.。对在药物组合物中包含各种组分的考虑例如描述于Gilman等人(编辑) (1990);Goodman和Gilman的:The
Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础),第8补遗版,Pergamon Press。
在其它方面,本发明提供一种制备药物组合物的方法,所述方法包括鉴定式1-4的上表所述类型的查尔酮化合物;合成该化合物,和制备含有所述化合物的药物组合物。查尔酮化合物可具有如上描述的化学结构。药物组合物还可含有一种或多种抗微生物剂(例如,如上指定的)和一种或多种载体、稀释剂和赋形剂。此外,在优选的实施方案中,查尔酮化合物对于微生物(例如,细菌)是活性的,如上鉴定的。
查尔酮化合物的鉴定
使用生物学技术领域技术人员已知的筛分方法进行具有如本发明所述结构的查尔酮化合物的鉴定,并且在下文详细描述。然而,还可使用用于检测外排泵抑制剂的其它筛分方法。本发明人已筛分了合成化学物质和经鉴定的若干化合物的文库,它们有效抑制金黄色葡萄球菌1199B
(NorA过表达)、金黄色葡萄球菌SA-K2192
(TetK过表达)和金黄色葡萄球菌SA-K2191
(MsrA过表达)的相应的外排泵。
棋盘方法:
棋盘方法是体外评价(access)抗微生物组合的最常用的方法。术语“棋盘”是指通过多次稀释两种待测试的药物形成的(管或微量滴定板孔的)图案(Eliopoulos GM,
Moellering RC. Antimicrobial Combinations, 载于:
Antibiotics in Laboratory Medicine: USA: Williams & Wilkins)。在本研究中,棋盘由列和行组成,在列中每个管(或孔)含有相同量的待沿着x-轴稀释的标准药物(抗菌/抗真菌/抗TB/抗病毒),在行中每个管(或孔)含有相同量的待在y-轴上稀释的增效剂。结果是,在棋盘中的每个正方形(代表一个管/孔或板)含有标准药物和增效剂的独特的组合。在本研究中,标准药物的浓度范围为64 μg/ml-0.03
μg/ml,而测试的增效剂的范围为500 μg/ml-0.2 μg/ml。该棋盘技术可使用液体或半固体(琼脂)培养基进行。
琼脂方法:
在琼脂方法中,将琼脂(Mueller Hinton琼脂,Middlebrook 7H10琼脂)高压蒸汽灭菌,冷却至55℃-50℃。将标准药物和增效剂的组合加入到琼脂中。在合适的溶剂中制备每一种标准药物和增效剂的连续两倍稀释物。为了保持琼脂和药物两者期望的浓度和排除溶剂的影响,使加入到琼脂中的溶剂(含有标准药物或增效剂)的体积保持很小(即≤总体积的5%)。在已倾倒琼脂平板并使其干燥后,使用设计用于递送标准接种物(约104 cfu/点)的复制装置,将待测试的细菌施用于琼脂的表面。将平板在37℃下温育24小时(在结核分枝杆菌的情况下,温育3周)。
肉汤方法:
在微量滴定板格式中还使用液体培养基进行上述棋盘法。该方法用于研究抗菌/抗真菌/抗病毒药物与增效剂的组合。
查尔酮化合物的体内筛分
细菌外排泵的抑制剂通常开始时体外表征。选择显示有效抑制泵和显示与抗生素协同活性的那些用于体内评价。使用标准程序进行功效测试。主要功效评价可使用小鼠败血病模型进行(Yun等人,Journal of Antimicrob. Chemother.,2002,46:3071-3074)。在该模型中,超-致死剂量的细菌用于攻击啮齿动物。开始治疗,治疗时间和抗生素的剂量之一或二者变化。在这些实验中,抗生素和外排泵抑制剂剂量两者均变化。相对于单独的抗生素,增效剂(外排泵抑制剂)和抗生素的组合显著提高保护免受致死的感染,表明阳性结果。
药物组合物和给予模式
以上鉴定的具体化合物可自身给予患者,或者与抗微生物(例如,抗菌)剂组合,或者在与合适的载体或赋形剂或稀释剂混合的药物组合物中。查尔酮化合物与抗微生物剂的组合可具有至少两种不同的类型。在一种类型中,一定量的查尔酮化合物与一定量的抗微生物剂在混合物(例如,在溶液或粉末混合物)中组合。在这种混合物中,查尔酮化合物和抗微生物剂的相对量可变化,以适于特定的组合和预期的治疗。在第二种类型的组合中,查尔酮化合物和抗微生物剂可共价连接,其方式使得连接的分子可在细胞内被切割。然而,术语“组合”还可指其它可能性,包括序贯给予查尔酮化合物和其它抗微生物剂。此外,查尔酮化合物和/或另一种抗微生物剂可以前药形式给予,即化合物以在细胞内被修饰以产生功能形式的形式给予。在治疗呈现目标病症的患者中,给予治疗有效量的一种或多种药剂,例如这些药剂。治疗有效剂量是指导致改善症状或延长患者存活的化合物的量,并且可包括消除微生物感染。
在细胞培养物或实验动物中,可通过标准药物程序来确定所述化合物的毒性和治疗功效,例如,用于确定LD50
(50%的群体致死的剂量)和ED50
(50%的群体治疗有效的剂量)。在毒性和治疗作用之间的剂量比率为治疗指数,其可用比率LD50/ED50表示。优选呈现大治疗指数的化合物。由这些细胞培养物测定和动物研究得到的数据可用于配制用于人的剂量范围。所述化合物的剂量优选位于循环浓度的范围内,其包括具有很少或没有毒性的ED50。剂量可在该范围内变化,这取决于采用的剂量和剂型以及利用的给予路线。优选查尔酮化合物的治疗血清浓度应在0.1-100
mcg/mL范围内。
在洁齿剂或口腔护理组合物的情况下,本文描述的化合物可与以下物质一起给予:合适的抗菌剂、防牙斑剂、防牙石剂、防牙垢剂和其它口腔护理活性物质以及这些活性物质的组合。组合物可为牙膏、牙粉、凝胶、漱口水、锭剂、口香糖、薄膜等形式。可使用任何合适的抗菌剂,包括天然抗菌剂、合成剂等。洁齿剂组合物通常含有抗菌剂、查尔酮化合物、研磨剂、润湿剂和口腔可接受的载体。组分的相应的量可变化,并且本领域普通技术人员能使用本文提供的指导配制合适的洁齿剂组合物。
不特别限制在本发明的组合物中的抗微生物剂,并且可选自卤代二苯基醚(三氯生)、草本提取物或精油(例如,迷迭香提取物、百里酚、薄荷醇、桉油精、水杨酸甲酯)、双胍(bisguanide)防腐材料(例如,氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、酚防腐材料、海克替啶、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子和它们的盐(例如,氯化锌、乳酸锌、柠檬酸锌、氧化锌、氟化亚锡和氯化亚锡)、血根碱、蜂巢蜡胶、氧合剂(例如,过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸盐)、鲸蜡基氯化吡啶鎓、木兰提取物、厚朴酚、和厚朴酚、5,5'-二丁基-2,2'-二醇、丙基和厚朴酚、硼酸酯和它们的混合物。还可包括抗附着剂例如Solrol以及斑分散剂例如酶(木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶等)。
本发明人已发现本发明的查尔酮化合物与抗微生物剂组合使用可显著增强抗微生物剂的功效。增强功效可导致使用较低浓度的抗微生物剂来实现当单独使用抗微生物剂时实现的相同或类似的作用。当与单独使用抗微生物剂而不使用本发明的查尔酮化合物时的浓度相比,抗微生物剂的量可减少10%至多于50%中的任何值,优选,减少10%-75%,更优选约10%-约50%。
在一个实施方案中,如在本文中别处详细描述的,查尔酮化合物(优选3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮)与抗微生物剂的组合对抑制生物膜形成和/或生物膜降解提供协同作用。本发明人发现意外降低生物膜根除浓度(BEC50),生物膜根除浓度为相对于对照物观察到生物质大于50%降低的最低浓度。与单独测试相比,当共同测试生物膜抑制时,查尔酮化合物和抗微生物剂的BEC50降低。
因此,在一个优选的实施方案中,与不存在抗微生物剂下查尔酮化合物的BEC50相比,在抗微生物剂存在下查尔酮化合物的BEC50为50%或更少,更优选30%或更少,最优选25%或更少。在抗微生物剂存在下,优选查尔酮化合物的BEC50为0.l ppm-40 ppm,更优选0.2
ppm-30 ppm,更优选0.2 ppm-30 ppm。
在一个优选的实施方案中,与单独的抗微生物剂(在不存在查尔酮化合物下)的BEC50相比,在查尔酮化合物存在下,抗微生物剂的BEC50为75%或更少,更优选50%或更少。在查尔酮化合物存在下,抗微生物剂的BEC50取决于在组合物中使用的具体的抗微生物剂。在查尔酮化合物存在下,抗微生物剂BEC50通常可为30 ppm或更少。在查尔酮化合物存在下,优选抗微生物剂的BEC50为20 ppm或更少,更优选6 ppm或更少,最优选2 ppm或更少。在抗微生物剂为三氯生的一个实施方案中,在查尔酮化合物存在下,三氯生的BEC50为0.5 ppm-3 ppm,更优选BEC50为0.75 ppm-1.5 ppm,而单独的三氯生的BEC50为约1.5-约2.5 ppm。
在本发明的各种实施方案中,当口腔护理组合物的载体为固体或糊膏时,口腔组合物优选包含牙齿可接受的研磨材料,其用于使牙釉质抛光或提供增白作用。非限制性实例包括二氧化硅研磨剂例如硅胶和沉淀二氧化硅。商品实施方案包括由J. M.
Huber,Edison,新泽西,美国销售的ZEODENT®
115;和由Davison Chemical Division of W. R. Grace
& Co.,纽约,美国销售的SYLODENT® XWA、SYLODENT® 783或SYLODENT®
650 XWA;和由PQ Corporation,Malvern,PA,美国销售的SORBOSIL®二氧化硅研磨剂。其它可用的洁齿剂研磨剂包括但不限于偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料,或它们的组合。
研磨剂以有效量存在。在其中口腔组合物为固体或糊膏形式的实施方案中,研磨材料通常以口腔组合物的约10%-约99%存在。在某些实施方案中,抛光材料以约10%-约75% (例如约10%-约40%,或约15%-约30%)的量存在于牙膏中,以约70%-约99%的量存在于牙粉中。
在又一个实施方案中,本发明的组合物包含至少一种润湿剂,可用于例如防止牙膏当暴露于空气时硬化。可使用任何口腔可接受的润湿剂,包括但不限于多元醇例如甘油、山梨糖醇、木糖醇和低分子量PEG。大多数润湿剂也用作增甜剂。一种或多种润湿剂任选以组合物的约1%-约70%的总量存在,例如约1%-约50%,约2%-约25%或约5%-约15%。
在又一个实施方案中,本发明的组合物包含至少一种表面活性剂,可用于例如使组合物的其它组分相容,从而提供增强的稳定性,通过去污帮助清洁牙齿表面,和在搅动时提供泡沫,例如,在使用本发明的洁齿剂组合物刷的期间。可使用任何口腔可接受的表面活性剂,其大多数为阴离子、非离子或两性的。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于C8-20烷基硫酸盐的水溶性盐、C8-20脂肪酸的磺化单酸甘油酯、肌氨酸盐、酒石酸盐等。这些和其它类别的示例性实例包括硫酸月桂酯钠、椰油单酸甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基isoethionate钠、月桂醇聚醚羧酸钠和月桂基苯磺酸钠。合适的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨坦酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔氧化膦、二烷基亚砜等。合适的两性表面活性剂包括但不限于具有阴离子基团的C8-20脂族仲胺和叔胺的衍生物,所述阴离子基团例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根。合适的实例为椰油酰氨基丙基甜菜碱。一种或多种表面活性剂存在的总量任选为组合物的约0.01%-约10%重量,例如约0.05%-约5%或约0.1%-约2%重量。
在另一个实施方案中,所述组合物包含口腔可接受的防牙石剂。可存在一种或多种这样的试剂。合适的防牙石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、三水合柠檬酸锌、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐例如氮杂环烷烃-2,2-二膦酸盐(例如,氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐、膦酰基烷烃羧酸和任何这些试剂的盐,例如碱金属盐和铵盐。可用的无机磷酸盐和聚磷酸盐示例性包括磷酸二氢钠、磷酸一氢钠和磷酸钠、三聚磷酸钠(STPP)、四聚磷酸盐、焦磷酸单-、二-、三-和四钠、焦磷酸二氢二钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠等,其中钠可任选用钾或铵代替。其它可用的防牙石剂包括聚羧酸盐聚合物。这些包括含有羧酸基的单体(例如丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸或酸酐)的聚合物或共聚物。非限制性实例包括聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物,例如以Gantrez®商标得自ISP,Wayne,新泽西,美国的那些。再其它可用的防牙石剂包括螯合剂,所述螯合剂包括羟基羧酸,例如柠檬酸、富马酸、苹果酸、戊二酸和草酸及其盐、和氨基聚羧酸例如乙二胺四乙酸(EDTA)。一种或多种防牙石剂任选以防牙石有效总量存在于组合物中,通常为约0.01%-约50%重量,例如约0.05%-约25%或约0.1%-约15%重量。
在各种实施方案中,防牙石系统包含三聚磷酸钠(STPP)和焦磷酸四钠(TSPP)的混合物。在各种实施方案中,TSPP与STPP的比率为约1:2-约1:4。在一个优选的实施方案中,第一防牙石活性成分TSPP以约1-约2.5%存在,第二防牙石活性成分STPP以约1-约10%存在。
在各种实施方案中,防牙石系统还包含合成的阴离子聚羧酸盐聚合物。在一个实施方案中,合成的阴离子聚羧酸盐存在约0.1%-约5%。在另一个实施方案中,合成的阴离子聚羧酸盐以口腔护理组合物的约0.5%-约1.5%,最优选约1%存在。在本发明的一个实施方案中,防牙石系统包含马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物,例如,如上讨论的Gantrez®
S-97产品。
在各种实施方案中,TSPP与STPP与合成的阴离子聚羧酸盐的比率为约5:10:1-约5:20:10
(或1:4:2)。在一个实施方案中,口腔护理组合物的防牙石系统包含比率为约1:7:1的TSPP、STPP和聚羧酸盐(例如马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物)。在一个非限制性实施方案中,防牙石系统基本上如下组成:TSPP以约0.5%-约2.5%存在,STPP以约1%-约10%存在,马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物以约0.5%-约1.5%存在。
在又一个实施方案中,本发明的组合物包含至少一种增稠剂,可用于例如赋予组合物期望的稠度和/或口感。可使用任何口腔可接受的增稠剂,包括但不限于卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜(也称为爱尔兰苔)更特别是ι-角叉菜、纤维素聚合物例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐例如CMC钠、天然胶例如刺梧桐、黄原胶、瓜耳胶、阿拉伯胶和黄蓍胶、胶态硅酸铝镁、胶态二氧化硅等。一种或多种增稠剂存在的总量任选为组合物的约0.01%-约15%重量,例如约0.1%-约10%或约0.2%-约5%重量。
在又一个实施方案中,本发明的组合物包含至少一种粘度调节剂,可用于例如抑制成分的沉降或分离或当搅拌液体组合物时促进再分散性。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂,包括但不限于矿物油、凡士林、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。一种或多种粘度调节剂存在的总量任选为组合物的约0.01%-约10%重量,例如约0.1%-约5%重量。
在另一个实施方案中,组合物包含口腔可接受的氟化物离子源。可存在一种或多种这种来源。合适的氟化物离子源包括氟化物、单氟磷酸盐和氟硅酸盐以及胺氟化物,包括olaflur
(N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。可使用口腔可接受的任何这种盐,包括但不限于碱金属(例如,钾、钠)、铵、亚锡和铟盐等。通常使用水溶性氟化物-释放盐。一种或多种氟化物-释放盐任选以提供共约100-约20,000 ppm、约200-约5,000 ppm或约500-约2,500 ppm氟化物离子的量存在。当氟化钠为存在的唯一的氟化物-释放盐时,可存在于组合物中的示例性量为约0.01%-约5%,约0.05%-约1%,或约0.1%-约0.5%重量氟化钠。
其它组分包括但不限于食用香料、着色剂和其它活性成分例如抗氧化剂和抗炎剂。根据已知的程序将组分配制成为口腔组合物。
牙膏和凝胶含有较大量的润湿剂和通常包含用于牙齿清洁的一种研磨剂化合物或多种化合物。除了抗菌化合物和外排泵抑制剂以外,将它们与各种活性成分(例如防龋剂、防牙斑化合物、抗炎剂等)一起配制。
漱口水和含漱剂含有外排泵抑制剂和抗菌剂在液体载体(例如水或水/乙醇)中。通常,组合物含有较大量的溶剂,可达98或99%重量。活性化合物(I)任选与表面活性剂、着色剂、食用香料和其它活性成分共同配制。
在锭剂珠粒或片剂中的口腔可接受的赋形剂或载体为非生龋的固体水溶性多元醇(多元醇)例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇(malitol)、氢化淀粉水解产物、氢化葡萄糖、氢化二糖、氢化多糖等,其量为总组合物的约85%-约95%。少量(约0.1%-5%)的乳化剂(例如甘油)和制片润滑剂可结合到片剂、珠粒或锭剂制剂中,以促进片剂珠粒和锭剂的制备。合适的润滑剂包括植物油(例如椰子油)、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、淀粉和碳蜡。合适的非生龋胶包括κ角叉菜胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
锭剂、珠粒或片剂可任选涂布涂层材料,例如蜡、紫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或κ-角叉菜胶,以进一步提高片剂或锭剂在口中溶解的时间。未涂布的片剂或锭剂缓慢溶解,提供约3-5分钟的活性成分的持续释放速率。因此,该实施方案的固体剂量片剂、珠粒和锭剂组合物提供相对较长的口腔中的牙齿与本发明的抗菌和外排泵抑制剂接触的时间。
除了抗菌化合物和外排泵抑制剂化合物以外,口香糖制剂通常还含有口香糖基料、一种或多种增塑剂、至少一种增甜剂和至少一种矫味剂。优选为无糖胶。
胶基料材料为本领域众所周知的,并且包括天然或合成的胶基料。代表性天然胶或弹性体包括糖胶树胶、天然橡胶、节路顿胶(jelutong)、巴拉塔树胶(balata)、古塔波胶、lechi caspi、sorva、guttakay、crown胶和perillo,或它们的混合物。代表性合成的胶或弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物。胶基料以约10%-约40%,优选约20%-约35%的浓度掺入到口香糖产品中。
增塑/软化剂包括但不限于明胶、蜡和它们的混合物,其量为约0.1%-约5%。用于本发明的实践的增甜剂成分可选自各种各样的材料,并且包括用于制备片剂、珠粒和锭剂的相同的人造和多元醇增甜剂。多元醇增甜剂例如山梨糖醇和麦芽糖醇(malitol)以约40%-约80%,优选约50%-约75%的量存在于本发明的口香糖组合物中。在一个非限制性实施方案中,人造增甜剂以约0.1%-约2%,优选约0.3%-约1%的量存在于本发明的口香糖组合物中。
现在参考以下非限制性实施例来说明优选的实施方案。