JP5946608B2 - オートインデューサー−2阻害剤 - Google Patents
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Description
また、本発明は、前記オートインデューサー−2阻害剤を含有してなる、非抗菌性の歯周病の予防及び/又は治療剤に関する。
また、本発明は、前記オートインデューサー−2阻害剤を含有してなる、非抗菌性の齲蝕の予防及び/又は治療剤に関する。
また、本発明は、前記オートインデューサー−2阻害剤を適用し、生存する細菌による歯垢原因物質の産生を抑制する、歯垢原因物質産生抑制方法に関する。
さらに、本発明は、前記オートインデューサー−2阻害剤を含有してなる、医薬組成物、食品組成物又は化粧料組成物に関する。
ラクトンは、エステルの官能基を含む環を構成する原子数により、α−ラクトン、β−ラクトン、γ−ラクトン、δ−ラクトン、ε−ラクトン、等に分類される。本発明に用いるγ−ラクトンはエステルの官能基を含む環が5員環である。
本発明におけるAI−2の具体例としては、下記式で表される4,5−ジヒドロキシ−2,3−ペンタンジオン(本明細書において、DPDともいう)、及びDPDが有するAI−2活性と同等のAI−2活性を有する化合物が包含される。
前記フラノシルボレートジエステル及びPhospho-DPDの具体例を以下に示す。しかし、本発明はこれらに制限するものではない。
なお、本明細書において「非抗菌性」とは、細菌の増殖及び/又は生育を抑制しないことをさす。なお、特公平7−17499号公報、特開平9−169624号公報、特開2000−44471号公報、特表2002−540123号公報、特開2004−18470号公報、特開2007−99782号公報には、細菌に対する抗菌性、すなわち細菌の増殖及び/又は生育抑制能を示す、抗菌用組成物が記載されている。しかし、これらの組成物は、抗菌性の有無の観点から、本発明の非抗菌性の歯周病又は齲蝕の予防及び/又は治療剤とは全く異なるものである。
口腔用組成物に配合することができる成分としては、具体的に、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ゼオライト、合成アルミノケイ酸塩、ベンガラ等の研磨剤;前記の研磨剤を結合剤を用いて造粒した顆粒状研磨剤;グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール等の湿潤剤;モノフルオルリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウム等の歯質強化剤;クロルヘキシジン及びその塩類、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤;リン酸ナトリウム等のpH調整剤;デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リゾチーム、ムタナーゼ等の酵素類;塩化ナトリウム、ヒノキチオール、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アラントイン類、トコフェロール類、オクチルフタリド、ニコチン酸エステル類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩類、グリセロホスフェート、クロロフィル、水溶性無機リン酸化合物、アズレン類、カミツレ、センブリ、当帰、センキュウ、生薬類等の抗炎症剤・血行促進剤;サッカリンナトリウム、ステビオサイド、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル等の甘味剤;p−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤;二酸化チタン等の着色剤・色素類;ペパーミント油、スペアミント油、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、n−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、メチルアセテート、シトロネリルアセテート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、アニス油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油等の香料等が挙げられる。
本発明の歯垢原因物質産生抑制方法において、前記AI−2阻害剤の適用対象に特に制限はなく、ヒト;並びにサルなどの霊長類、マウス、ラット及びウサギなどの齧歯類、イヌ及びネコなどの愛玩動物、並びにウシ、ウマ及びブタなどの家畜等、非ヒト動物が挙げられる。
AI−2バイオアッセイ系のためのレポーター菌株としてのビブリオ・ハーベイBB170株(ATCC BAA−1117)をMarine Agar 2216培地(商品名、Difco社製)で30℃、好気条件下で培養した。このように培養したビブリオ・ハーベイBB170株の一白金耳をMarine Broth 2216培地(商品名、Difco社製)3mLに植菌し、好気条件下8時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。前記菌液200μLをAB(Autoinducer Bioassay)培地に植菌し、好気条件下16時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。この菌液をAB培地で5000倍に希釈し、レポーター菌液とした。
なお、AB培地は、Mol.Microbiol.,9(4),p.773-786,1993を参照して以下の通り調製した。0.2%Vitamin-free casamino acids(Difco社製)、0.3M NaCl(和光純薬社製)、0.05M MgSO4・7H2O(和光純薬社製)の溶液を任意の濃度のKOH溶液(和光純薬社製)でpH7.5に調整し、オートクレーブ後室温で保存した。この溶液1Lに対し、1Mリン酸カリウムバッファー(1M KH2PO4 21.1mL+1M K2HPO4 28.9mL)10mL、0.1M L−アルギニン(free-base、和光純薬社製)10mL、1mg/mL thiamine HCl(和光純薬社製)1mL、10μg/mL リボフラビン(和光純薬社製)1mL及びグリセロール(和光純薬社製)20mLをよく混和後、濾過滅菌したもの42mLを添加し、AB培地を調製した。
その結果を表1に示す。
試験例1と同様に調製したレポーター菌液と、炭素数8〜12のγ−ラクトンのエタノール/AB培地溶液とを9:1の割合(体積比)で混和し、好気条件下で30℃、4時間インキュベートした(各化合物の終濃度は0.01質量%)。さらに、培養菌液をAB培地で100〜10000倍に任意に希釈しMarine Agar 2216培地(商品名、Difco社製)に播種し、30℃で1日培養後、コロニー数をカウントし生菌数を算出した。なお、対象試験として、被験品溶液の代わりにAB培地を用いた以外は同様にして生菌数を算出した。
その結果を表2に示す。
終濃度が0.01%になるように調製した例示化合物(4)(小林香料株式会社より入手)のエタノール/AB培地溶液400μLと、106-108CFU/mLに調製した、歯周病・齲蝕に関連する細菌の1種であるポリフィロモナス・ジンジバリス(ATCC33277株)、フゾバクテリウム・ヌクレアタム(ATCC10953株)、プレボテラ・インタメディア(ATCC25611株)、アクチノマイセス・ビスコーサス(ATCC43146株)、アクチノマイセス・イスラエリー(ATCC12102株)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(ATCC33384株)、ストレプトコッカス・ミュータンス(JC2株)又はストレプトコッカス・サンギニス(ATCC10556株)の菌液100μLとを30秒攪拌混合した後、任意濃度に希釈し、GAM寒天培地又はBHI寒天培地(それぞれ日水製薬社製)に播種した。37℃で嫌気培養後、生育コロニー数をカウントした。なお、コントロールとして、例示化合物(4)のエタノール/AB培地溶液の代わりに、γ−ラクトンを含まない溶媒を用いて、同様に試験した。
その結果を表3〜10に示す。
シリアンハムスター(7週齢、雄)の下顎左右第一臼歯歯頚部に絹糸を結紮し、当日より同結紮部位に、例示化合物(4)(小林香料株式会社より入手)のエタノール/PBS溶液(濃度:0.01質量%)又はエタノール/PBS(コントロール)200μLを1日2回、9日間滴下し、各群5匹にて飼育した。
飼育終了後、麻酔下にて下顎骨を摘出し、被験剤の添加前及び9日間添加後の、摘出下顎骨の舌側面における第一臼歯近心咬頭頂から歯槽骨頂上までの垂直距離から、歯槽骨吸収深度を測定した。
その結果を表11に示す。
健常男性7名を被験者とし、歯科衛生士による歯面清掃処理後、0.01質量%の例示化合物(4)(小林香料社より入手)含有洗口剤、γ-ラクトンを含まないプラセボ洗口剤、又は殺菌剤として既知である塩化セチルピリジニウム(和光純薬社製)の水溶液(濃度:0.05%)を2日間使用させた。所定の時間(歯面清掃直後、並びに毎食後及び就寝前の計9回/2日間)に、前記洗口剤20mLで30秒間の含嗽を行った。歯面清掃処理から約48時間後に、鈴木らの方法(口腔衛生学会誌,20(3),p.9-16,1971)に従い、歯肉辺縁からの歯垢付着距離を測定し、歯垢形成量とした。なお試験は、3品のクロスオーバーとし、ダブルブラインドにて実施した。
その結果を表12に示す。
ストレプトコッカス・ミュータンス(ATCC25175株)を用いて、10μCi/mL[3H]メチル化チミジン、0.2%グルコース含有Brain Heart Infusion(BHI)培地(BD Pharmingen社製)に接種し、37℃で24時間培養した。遠心分離により菌体を回収し、緩衝KCl溶液(50mM KCl、1mM KPB(pH6.0)、1mM CaCl2、0.1mM MgCl2)にて洗浄後、1×109CFU/mLとなるように0.5%ウシ血清アルブミン含有KCl緩衝液に分散し、[3H]標識ストレプトコッカス・ミュータンス液を調製した。
その結果を表13に示す。
本発明の歯周病又は齲蝕の予防及び/又は治療剤として、下記に示す組成のチューブ入り練歯磨、練歯磨及び樹脂製容器入りマウスウォッシュを常法により各々調製した。
ソルビトール 35質量%
無水ケイ酸 20質量%
濃グリセリン 5質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1質量%
香料 1質量%
フッ化ナトリウム 0.2質量%
サッカリンナトリウム 0.2質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.1質量%
精製水 残余
計100質量%
炭酸カルシウム 30質量%
ソルビトール 28質量%
無水ケイ酸 8質量%
濃グリセリン 5質量%
ラウリル硫酸ナトリウム 1.2質量%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1質量%
香料 1質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.2質量%
フッ化ナトリウム 0.2質量%
サッカリンナトリウム 0.2質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.1質量%
精製水 残余
計100質量%
ソルビトール 25質量%
無水ケイ酸 20質量%
プロピレングリコール 6質量%
ラクチトール 5質量%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1質量%
香料 1質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
フッ化ナトリウム 0.2質量%
サッカリンナトリウム 0.2質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.1質量%
精製水 残余
計100質量%
ソルビトール 28質量%
ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(40)共重合体 16質量%
無水ケイ酸 12質量%
濃グリセリン 8質量%
ラウリル硫酸ナトリウム 1.2質量%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.5質量%
香料 1質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.7質量%
サッカリンナトリウム 0.2質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.1質量%
精製水 残余
計100質量%
ソルビトール 28質量%
無水ケイ酸 15質量%
ポリエチレングリコール400 8質量%
キシリトール 5質量%
ラウリル硫酸ナトリウム 1.2質量%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1質量%
香料 1質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.2質量%
フッ化ナトリウム 0.2質量%
サッカリンナトリウム 0.2質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.1質量%
精製水 残余
計100質量%
エタノール 15質量%
キシリトール 7質量%
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 2質量%
サッカリンナトリウム 0.5質量%
例示化合物(4) 0.01質量%
香料 0.2質量%
安息香酸ナトリウム 0.1質量%
酢酸dl−α−トコフェロール 0.05質量%
トリクロサン 0.02質量%
精製水 残余
計100質量%
Claims (3)
- 炭素数8〜10のγ−ラクトンからなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分として0.001〜0.01質量%含有する、オートインデューサー−2を介したクオラムセンシングシステムを有する病原性細菌を殺菌することなくそのオートインデューサー−2活性を阻害する、オートインデューサー−2阻害剤。
- 請求項1若しくは2記載のオートインデューサー−2阻害剤を適用し、生存する細菌による歯垢原因物質の産生を抑制する、歯垢原因物質産生抑制方法(但し、ヒトに対する医療行為を除く)。
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