NO337788B1 - Piperazinylpiperidinderivater som cytokin-reseptor-antagonister, preparat og anvendelse derav - Google Patents

Piperazinylpiperidinderivater som cytokin-reseptor-antagonister, preparat og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO337788B1
NO337788B1 NO20065151A NO20065151A NO337788B1 NO 337788 B1 NO337788 B1 NO 337788B1 NO 20065151 A NO20065151 A NO 20065151A NO 20065151 A NO20065151 A NO 20065151A NO 337788 B1 NO337788 B1 NO 337788B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
c6alkyl
dihydro
inden
carbonyl
methylpiperidin
Prior art date
Application number
NO20065151A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065151L (no
Inventor
Brian Metcalf
Anlai Wang
Chu-Biao Xue
Ganfeng Cao
Lihua Chen
Ke Zhang
Taisheng Huang
David Meloni
Rajan Anand
Joseph Glenn
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of NO20065151L publication Critical patent/NO20065151L/no
Publication of NO337788B1 publication Critical patent/NO337788B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som modulerer aktiviteten til eller binder til kjemokinreseptorer så som CCR5. I noen utførelsesformer er forbindelsene selektive for CCR5. Forbindelsene kan anvendes, for eksempel for å behandle sykdommer forbundet med kjemokinreseptor-ekspresjon eller -aktivitet så som inflammatoriske sykdommer, immun- sykdommer og virale infeksjoner.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Migrering og transport av leukocytter fra blodkar til sykt vev er involvert i initiering av normale sykdomsbekjempende inflammatoriske responser. Prosessen, også kjent som leukocytt-rekruttering, er også relatert til begynnelse og progresjon av livstruende inflammatoriske, så vel som svekkende autoimmune sykdommer. Den resulterende patologi av disse sykdommer stammer fra angrep av kroppens immunsystem-forsvar på normalt vev. Følgelig ville forhindring og blokkering av leukocytt-rekruttering til målvev ved inflammatorisk og autoimmun sykdom være en meget effektiv metode for terapeutisk intervensjon.
De forskjellige klasser av leukocytt-celler som er involvert i cellulære immunresponser omfatter monocytter, lymfocytter, nøytrofiler, eosinofiler og basofiler. I de fleste tilfeller er lymfocytter leukocytt-klassen som initiererr, koordinerer og opprettholder kroniske inflammatoriske responser og blokkering av disse celler fra inntrenging på inflammatoriske steder er ønskelig. Lymfocytter tiltrekker monocytter til vevområder, som, sammen med lymfocytter, er ansvarlige for mesteparten av den aktuelle vevskade som forekommer ved inflammatorisk sykdom. Infiltrering av lymfocytter og/eller monocytter er kjent å føre til et bredt område av kroniske, autoimmune sykdommer og også organ- transplantat-awisning. Disse sykdommer omfatter, men er ikke begrenset til, revmatoid artritt, kronisk kontakt-dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom, lupus, systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, aterosklerose, psoriasis, sarkoidose, idiopatisk pulmonal fibrose, dermatomyositt, hud-pemfigoid og beslektede sykdommer (f.eks. Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), glomerulonefritides, vaskulitides, hepatitt, diabetes, allotransplantatawisning og graft-versus-host sykdom.
Prosessen ved hvilken leukocytter forlater blodstrømmen, akkumulerer på inflammatoriske steder og starter sykdom er antatt å ha minst tre trinn som er beskrevet som (1) rulling, (2) aktivering/fast adhesjon og (3) transendotel-migrering [Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence og Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E. C, Cell 67:1033-1036 (1991)]. Det andre trinn blir mediert på molekylært nivå av kjemotiltrekkende reseptorer. Kjemotiltrekkende reseptorer på overflaten av leukocytter binder deretter kjemotiltrekkende cytokiner som blir utskilt av celler på stedet for skade eller infeksjon. Reseptorbinding aktiverer leukocytter, øker adhesivitet til adhesjonsmolekyler som medierer transendotel-migrering og fremmer målrettet migrering av cellene mot kilden for det kjemotiltrekkende cytokin.
Kjemotaktiske cytokiner (leukocytt kjemotiltrekkende/aktiverende faktorer) også kjent som kjemokiner også kjent som interkriner og SIS-cytokiner er en gruppe inflammatoriske/ immunomodulerende polypeptid-faktorer med molekylvekt 6-15 kDa som blir frigjort av en rekke celler så som makrofager, monocytter, eosinofiler, neutrofiler, fibroblaster, vaskulære endoterial-celler, glattmuskelceller og mastceller, på inflammatoriske steder (oversikt i Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) og Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Kjemokiner er også beskrevet i Oppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol.,
9:617-648 (1991); Schall og Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al. og Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Kjemokiner har evnen til å stimulere dirigert cellemigrering, en prosess kjent som kjemotaksi. Hvert kjemokin inneholder fire cysteinrester (C) og to indre disulfidbindinger. Kjemokiner kan grupperes i to underfamilier, basert på hvorvidt de to amino-terminale cysteinrester er umiddelbart tilstøtende (CC-familien) eller separert med én aminosyre (CXC-familien). Disse forskjeller korrelerer med organiseringen av de to underfamilier i separate gen-clustere. Innen hvert gencluster viser kjemokiner typisk sekvens-similariteter mellom 25 til 60%. CXC-kjemokinene, så som interleukin-8 (IL-8), nøytrofil-aktiverende protein-2 (NAP-2) og melanom vekststimulerende aktivitet protein (MGSA) er kjemotaktiske primært for nøytrofiler og T-lymfocytter, mens CC kjemokinene, så som RANTES, MIP-la, MIP-ip, monocytt kjemotaktiske proteiner (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 og MCP-5) og eotaksiner (-1 og -2) er kjemotaktiske for, blant andre celletyper, makrofager, T-lymfocytter, eosinofiler, dendrittiske celler og basofiler. Det eksistere også kjemokinene lymfotaktin-1, lymfotaktin-2 (begge C kjemokiner) og fractalkin (et CXXXC kjemokin) som ikke faller inn i noen av kjemokin hoved-underfamilier.
MCP-1 (også kjent som MCAF (forkortelse for makrofag kjemotaktisk og aktiverende faktor) eller JE) er et CC-kjemokin produsert av monocytter/makrofager, glattmuskelceller, fibroblaster og vaskulære endotel-celler og forårsaker cellemigrering og celleadhesjon av monocytter (se for eksempel Valente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K, et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), hukommelse T-lymfocytter (se for eksempel Carr, M. W., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 3652), T-lymfocytter (se for eksempel Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) og naturlige dreperceller (se for eksempel Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol, 1994, 24, 3233), så vel som mediering av histamin-frigjøring av basofiler (se for eksempel Alam, R., et al., J. Clin. Invest, 1992, 89, 723; Bischoff, S. C, et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al, J. Exp. Med., 1992, 175, 489). I tillegg er høy ekspresjon av MCP-1 rapportert i sykdommer hvor akkumulering av monocytt/makrofag og/eller T-celler er antatt å være viktige for initiering eller progresjon av sykdommer, så som aterosklerose (se for eksempel Hayes, I. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M.. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest, 1991, 88, 1121), reumatoid artritt (se for eksempel Koch, A. E., et al, J. Clin. Invest, 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritt (se for eksempel Noris, M, et al., Lab. Invest, 1995, 73, 804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al, Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropati (se for eksempel Saitoh, A., et al, J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), pulmonal fibrose, pulmonal sarkoidose (se for eksempel Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (se for eksempel Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. CareMed., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am. J. Respir. Celle Mol. Biol., 1994, 10, 142), multippel sklerose (se for eksempel McManus, C, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), psoriasis (se for eksempel Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), inflammatorisk tarmsykdom (se for eksempel Grimm, M. C, et al., J. Leukoc. Biol, 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), myokarditt (se for eksempel Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), endometriose (se for eksempel Jolicoeur, C, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneal adhesjon (se for eksempel Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), kongestiv hjertesvikt (se for eksempel Aurust, P., et al, Circulation, 1998, 97, 1136), kronisk leversykdom (se for eksempel Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), viral meningitt (se for eksempel Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol, 1997, 27, 2484), Kawasaki sykdom (se for eksempel Wong, M.; et al, J. Rheumatol, 1997, 24,1179) og sepsis (se for eksempel Salkowski, C. A.; et al, Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Videre er anti-MCP-1 antistoff rapportert å vise en hemmende effekt eller en terapeutisk effekt i dyremodeller av revmatoid artritt (se for eksempel Schimmer, R. C, et al, J. Immunol, 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol, 1998, 63, 359; Ogata, H, et al, J. Pathol, 1997, 182, 106), multippel sklerose (se for eksempel Karpus, W. J., et al, J. Leukoc. Biol, 1997, 62, 681), nefritt (se for eksempel Lloyd, C. M., et al, J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al, FASEB J., 1996, 10, 1418), astma (se for eksempel Gonzalo, J.-A., et al, J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol, 1997, 158, 4398), aterosklerose (se for eksempel Guzman, L. A., et al, Circulation, 1993, 88 (suppl), 1-371), forsinket type hypersensitivitet (se for eksempel Rand, M. L., et al, Am. J. Pathol, 1996, 148, 855), pulmonal hypertensjon (se for eksempel Kimura, H., et al, Lab. Invest, 1998, 78, 571) og intraperitoneal adhesjon (se for eksempel Zeyneloglu, H. B., et al, Am. J. Obstet. Gynecol, 1998, 179, 438). En peptid antagonist av MCP-1, MCP-1 (9-76), er også angitt å hemme artritt i musemodell (se Gong, J.-H., J. Exp. ,4ed., 1997, 186, 131), så vel som at undersøkelser i MCP-1-fattige mus har vist at MCP-1 er essensiell for monocytt-rekruttering in vivo (se Lu, B., et al, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al, Moll. Cell, 1998, 2, 275).
Litteraturen indikerer at kjemokiner så som MCP-1 og MEP-la tiltrekker monocytter og lymfocytter til sykdomssteder og medierer deres aktivering og således er antatt å være intimt involvert i initiering, progresjon og opprettholdelse av sykdommer som sterkt involverer monocytter og lymfocytter, så som aterosklerose, restenose, revmatoid artritt, psoriasis, astma, ulcerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, pulmonal fibrose, myokarditt, hepatitt, pankreatitt, sarkoidose, Crohn's sykdom, endometriose, kongestiv hjertesvikt, viral meningitt, cerebralt infarkt, nevropati, Kawasaki sykdom og sepsis (se for eksempel Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proe., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
Kjemokinene binder til spesifikke celle-overflate-reseptorer som tilhører familien av G-protein-koblede syv-transmembran-domene-proteiner (oversikt i Horuk, Trends Pharm. Sei., 15, 159-165 (1994)) som er betegnet "kjemokinreseptorer". Ved binding av deres kognate ligander, transduserer kjemokinreseptorer et intracellulært signal gjennom de assosierte trimere G-proteiner, hvilket resulterer i, blant andre responser, en rask økning i intracellulær kalsium-konsentrasjon, endringer i celleform, øket ekspresjon av cellulære adhesjonsmolekyler, degranulering og fremming av cellemigrering.
Gener som koder for reseptorer av spesifikke kjemokiner er klonet og det er kjent at disse reseptorer er G protein-koblede syv-transmembran-reseptorer til stede på forskjellige leukocytt-populasjoner. Hittil er minst fem CXC kjemokinreseptorer (CXCR1-CXCR5) og åtte CC kjemokinreseptorer (CCR1-CCR8) identifisert. For eksempel er IL-8 en ligand for CXCR1 og CXCR2, MIP-la er den for CCR1 og CCR5 og MCP-1 er de for CCR2A og CCR2B (for referanse, se for eksempel Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C, et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Det har vært rapportert at lunge-inflammasjon og granulom-dannelse er undertrykket i CCR1-fattige mus (se Gao, J.-L., et al, J. Exp. Med., 1997,185,1959; Gerard, C, et al., J. Clin. Invest, 1997, 100, 2022) og at rekruttering av makrofager og dannelse av aterosklerotisk lesjon er redusert i CCR2-fattige mus (se Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest, 1997, 100, 2552).
Kjemokinreseptorer er også kjent som koreseptorer for viral inntrenging som fører til viral infeksjon så som for eksempel HIV-infeksjon. Revers transkripsjon og protein- prosessering er det klassiske trinn av den virale livscyklus som antiretrovirale terapeutiske midler er utformet for å blokkere. Selv om mange nye medikamenter som er antatt å blokkere viral inntrenging er lovende, er det for tiden intet middel til hvilket HfV-1 ikke er i stand til å oppnå resistens. Multiple runder av viral replikasjon er nødvendig for å danne det genetiske mangfold som danner basis for resistens. Kombinasjonsterapi hvor replikasjon er maksimalt undertrykket er fortsatt en hjørnesten for behandling med entry-inhibitorer, som med andre midler. Målretting av multiple trinn innen den virale inntrengingsprosess er antatt å ha potensiale for synergi (Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681.)
HIV-1 inntrenging i CD4(+) celler krever sekvensielle interaksjoner av de virale kappe-glykoproteiner med CD4 og en koreseptor så som kjemokin-reseptorer CCR5 og CXCR4. En plausibel metode for blokkering av denne prosessen er å anvende lavmolekylære antagonister med koreseptor-funksjon. TAK-779 molekyl er én slik antagonist av CCR5 som virker til å forhindre HTV-1 infeksjon. TAK-779 hemmer HTV-1 replikasjon ved membran- fusjonsstadiet ved å blokkere interaksjonen av det virale overflate glykoprotein gpl20 med CCR5. Bindingssetet for TAK-779 på CCR5 er lokalisert nær den ekstracellulære overflate av reseptoren, innen hulrommet dannet mellom transmembran helikser 1, 2, 3 og 7 (Dragic et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 2000, 97(10), 5639).
Kjemokin-reseptorene CXCR4 og CCR5 er antatt å være anvendt som koreseptorer av henholdsvis T-celle-trope (X4) og makrofag-trope (R5) HIV-1 stammer, for inntrenging i deres vertsceller. Propagering av R5 stammer av HTV-1 på CD4 lymfocytter og makrofager krever ekspresjon av CCR5 koreseptor på celleoverflaten. Individer som mangler CCR5 (CCR5 Delta 32 homozygot genotype) er fenotypisk normale og resistente mot infeksjon med HIV-1. Viral inntrenging kan hemmes av de naturlige ligander for CXCR4 (CXC kjemokin SDF-1) og CCR5 (CC kjemokiner RANTES, MTP-lalfa og MTP-lbeta). Den første ikke-peptide forbindelse som interagerer med CCR5 og ikke med CXCR4, er et kvaternært ammonium-derivat, betegnet TAK-779, som også har kraftig men variabel anti-HIV aktivitet (De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Suppl. 1,19.
SCH-C (SCH 351125) er en annen lavmolekylær inhibitor av HTV-1 inntrenging via CCR5 koreseptor. SCH-C, en oksim-piperidin-forbindelse, er en spesifikk CCR5 antagonist som bestemt ved multiple reseptor-bindings- og signaltransduksjons-forsøk. Denne forbindelsen hemmer spesifikt HIV-1 infeksjon mediert av CCR5 i U-87 astrogliomceller men har ingen effekt på infeksjon av CXCR4-uttrykkende celler. (Strizki et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 2001, 98(22), 12718 eller Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336).
AD101, kjemisk beslektet med SCH-C hemmer også inntrenging av human immunsvikt-virus type 1 (HIV-1) via human CCR5. Det er funnet at ADlOl hemmer HTV-1 inntrenging via rhesus macaque CCR5 mens SCH-C ikke gjør det. Blant de åtte rester som avviker mellom humane og macaque versjoner av koreseptor, er det bare én, metionin-198, som forklarer insensitiviteten av macaque CCR5 for hemning av SCH-C. Posisjon 198 er i CCR5 transmembran (TM) heliks 5 og er ikke lokalisert innen det tidligere definerte bindingssete for AD101 og SCH-C, som involverer rester i TM helikser 1, 2, 3 og 7. Basert på undersøkelser av aminosyre-substitusjoner i CCR5, har det vært foreslått at regionen av CCR5 nær rest 198 kan innvirke på den konformasjonelle tilstand av denne reseptor. (Billick et al., 2004, J. Virol, 78(8), 4134).
Følgelig kan medikamenter som hemmer binding av kjemokiner til deres respektive reseptorer være anvendelige som farmasøytiske midler som hemmer virkningen av kjemokiner på målceller og/eller blokkerer viral inntrenging i celler som uttrykker disse reseptorer. Identifikasjon av forbindelser som modulerer aktiviteten til kjemokinreseptorer eller blokkerer bindingen av virale proteiner representerer en utmerket medikament design-metode for utvikling av farmakologiske midler for behandling av inflammatoriske tilstander, viral infeksjon og andre sykdommer forbundet med kjemokinreseptor-aktivering. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hjelper til å oppfylle disse og andre behov.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor komponent-elementer er definert her.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre preparater omfattende forbindelsene med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19, for anvendelse for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra en inflammatorisk sykdom, immunlidelse og viral infeksjon hos en pasient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en inflammatorisk sykdom.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en immunlidelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en viral infeksjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse ifølge krav 24, hvor nevnte virale infeksjon er HTV-infeksjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsessss ifølge krav 25, som videre omfatter samtidig eller sekvensiell administrering av minst ett anti-viralt middel.
DETALJERT BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse, kjennetegnet ved formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1>er en 5-10 leddet heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere R<6>;
R<2>er H, halogen, cyano, nitro, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C6.loaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, SOR<7>, S02R<7>, COR<8>, OR<9>, SR<9>, COOR<9>,NR10R<n>eller NR<10>COR8;R<3>er F, Cl, Br, I, Cx-C4halogenalkyl, Cx-C4halogenalkoksy eller 5-10 leddet heteroaryl;
R<4>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller Ci-C6halogenalkyl;
R<5>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller Cx-C6halogenalkyl; R<6>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Ci-Cg halogenalkyl, Ci-Cg alkoksy, Ci-Cg halogenalkoksy, amino, (Cx-C6alkyl)amino eller di(Cx-C6alkyl)amino; R<7>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-(Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyl)-(Cx-C6alkyl), 4-7 leddet heterocykloalkyl)-(Cx-C6alkyl) eller NR12R13;
R<8>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-(Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)- (Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyl)- (Cx-C6alkyl), (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller NR12R13;
R<9>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, (Cx-C6alkoksy)- (Cx-C6alkyl), (Cx-C6halogenalkoksy)-(Cx-C6alkyl), (Cg-CXoaryloksy)-(CxC6alkyl), (5-10 leddet heteroaryloksy)-( Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyloksy)-( Cx-C6alkyl), 4-7 leddet heterocykloalkyloksy)-( Cx-C6alkyl), C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-( Cx-C6alkyl)510 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl); (C3-C7cykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl);
R<10>og R<11>er hver uavhengig H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, CXC6halogenalkyl, C6-Cxoaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-( Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl); (C3-C7cykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6 alkyl); eller R<10>og R<11>sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 3-, 4-, 5-,
6- eller 7-leddet heterocykloalkylgruppe;
R<12>og R<13>er hver uavhengig H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, CiC6halogenalkyl, C6-Cioaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-Ci0aryl)-( Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl);
(C3-C7cykloalkyl)alkyl eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl); eller R<12>og R<13>sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 3-, 4-, 5-,
6- eller 7-leddet heterocykloalkylgruppe; r er 1, 2 eller 3.
I noen utførelsesformer er R<1>en 5-, 6-, 9- eller 10-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 5-, 6-, 9- eller 10-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>en 9- eller 10-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 6-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>en 6- eller 5-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 5-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>en 6-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 6-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>en 5-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 5-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>kinolinyl, isokinolinyl, naftyridinyl, indolyl, indazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, N-oksopyridyl, N-oksopyrimindinyl, isoksazol, pyrazol, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl eller tiazolyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>kinolinyl, isokinolinyl, naftyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, N-oksopyridyl, isoksazol eller pyrazol, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>pyridyl, pyrimidinyl, N-oksopyridyl, N-oksopyrimindinyl, isoksazol, pyrazol, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl eller tiazolyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>pyridyl, pyrimidinyl, N-oksopyridyl, isoksazol eller pyrazol, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
I noen utførelsesformer er R<1>:
I noen utførelsesformer er R<1>
I noen utførelsesformer er R<1>
I noen utførelsesformer er R<2>H, Cx-C6alkyl, Cx-C6halogenalkyl, OR<9>,SR<9>eller NR<10>R<n>. I noen utførelsesformer er R<2>H eller OR<9>.
I noen utførelsesformer er R<3>F, Br, CF3eller 6- eller 5-leddet heteroaryl.
I noen utførelsesformer er R<3>F, Br, CF3, OCF3, tiazolyl, pyrimidinyl, pyridyl.
I noen utførelsesformer er R<3>F, Br eller CF3.
I noen utførelsesformer er R<4>Cx-C6alkyl.
I noen utførelsesformer er R<4>er metyl.
I noen utførelsesformer er R<5>Cx-C6alkyl.
I noen utførelsesformer er R<5>metyl.
I noen utførelsesformer er r 1.
I noen utførelsesformer er r 2.
I noen utførelsesformer har forbindelsene Formel Ila eller Ub:
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<1>:
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<1>:
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<1>: I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<1>
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<2>H, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, OR<9>,SR<9>eller NR<10>R<n>.
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<2>H eller OR<9>.
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<3>F, Br, CF3, 5- eller 6-leddet heteroaryl.
I noen utførelsesformer av forbindelser som har Formel Ila eller Ub er R<3>F, Br eller CF3.
Det vil forstås at visse trekk ved oppfinnelsen, som for klarhets skyld er beskrevet i sammenheng med separate utførelsesformer, også kan være i kombinasjon i en enkel utførelsesform. Omvendt kan forskjellige trekk ved oppfinnelsen som for korthets skyld er beskrevet i sammenheng med en enkel utførelsesform, også være separat eller i hvilken som helst egnet subkombinasjon.
Som anvendt her menes betegnelsen "alkyl" å referere til en mettet hydrokarbongruppe som er lineær eller forgrenet. Eksempel på alkylgrupper omfatter metyl (Me), etyl (Et), propyl (f.eks. n-propyl og isopropyl), butyl (f. eks. n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl), pentyl (f. eks. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) og lignende. En alkylgruppe kan inneholde fra 1 til ca. 20, fra 2 til ca. 20, fra 1 til ca. 10, fra 1 til ca. 8, fra 1 til ca. 6, fra 1 til ca. 4 eller fra 1 til ca. 3 karbonatomer.
Som anvendt her angir "alkenyl" en alkylgruppe som har én eller flere doble karbon-karbon-bindinger. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, butadienyl, pentadienyl, heksadienyl og lignende.
Som anvendt her angir "alkynyl" en alkylgruppe som har én eller flere triple karbon-karbon-bindinger. Eksempler på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl og lignende.
Som anvendt her angir "halogenalkyl" en alkylgruppe som har én eller flere halogensubstituenter. Eksempler på halogenalkylgrupper omfatter CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15og lignende. En alkylgruppe hvor alle hydrogenatomene er erstattet med halogenatomer kan refereres til som "perhalogenalkyl". Eksempler på perhalogenalkylgrupper omfatter CF3og C2F5.
Som anvendt her angir "aryl" monocykliske eller polycykliske aromatiske hydrokarboner så som for eksempel fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl og lignende. I noen utførelsesformer har arylgrupper fra 6 til ca. 18 karbonatomer.
Som anvendt her angir "cykloalkyl" ikke-aromatiske cykliske hydrokarboner, omfattende cykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-grupper. Cykloalkylgrupper kan omfatte bi- eller poly-cykliske ringsystemer og kan eventuelt inneholde umetninger. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, adamantyl og lignende. Også omfattet i definisjonen av cykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en felles binding) til cykloalkylringen, for eksempel benzo-derivater av cyklopentan (indanyl), cykloheksan (tetrahydronaftyl) og lignende. Cykloalkylgrupper kan ha fra ca. 3 til ca. 20, 3 til ca. 12 eller 3 til ca. 7 karbonatomer.
Som anvendt her er "heteroaryl" grupper monocykliske og polycykliske aromatiske hydrokarboner som har minst ett heteroatom ring-element så som svovel, oksygen eller nitrogen. Heteroarylgrupper omfatter, uten begrensning, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrimidinyl, N-oksopyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, naftyridinyl, furyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oksazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benztiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, benzotienyl, purinyl, karbazolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oksid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioksid og lignende. I noen utførelsesformer kan heteroarylgrupper ha fra 1 til ca. 20 karbonatomer og i ytterligere utførelsesformer fra ca. 3 til ca. 20 karbonatomer. I noen utførelsesformer har heteroarylgrupper 1 til ca. 4, 1 til ca. 3 eller 1 til 2 heteroatomer. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen 5 til 50, 5 til 20, 5 til 14 eller 5 til 7 ringelementer. I noen utførelsesformer er heteroarylgruppen en 5-, 6-, 9- eller 10-leddet gruppe. I noen utførelsesformer inneholder heteroarylgruppen minst ett ringdannende N-atom.
Som anvendt her angir "heterocykloalkyl" et cyklisert, ikke-aromatisk hydrokarbon omfattende cykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-grupper hvor ett eller flere av de ring-dannende karbonatomer er erstattet med et heteroatom så som et O-, N- eller S-atom. Eksempler på heterocykloalkylgrupper omfatter piperidinyl, pyrolidinyl, morfolino, tetrahydrofuranyl og lignende. Også omfattet av definisjonen av heterocykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en felles binding) til den ikke-aromatiske heterocykliske ring, for eksempel ftalimidyl-, naftalimidyl- pyromellitt-diimidyl-, ftalanyl- og benzo-derivater av mettede heterocykliske grupper så som indolen- og isoindolen-grupper. I noen utførelsesformer har heterocykloalkylgruppen 3 til 20, 3 til 14 eller 3 til 7 ringelementer.
Som anvendt her omfatter "halogen" fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her angir "alkoksy" en -O-alkylgruppe. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy (f. eks. n-propoksy og isopropoksy), t-butoksy og lignende. "Halogenalkoksy" angir en -O-halogenalkylgruppe.
Som anvendt her angir "arylalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én arylgruppe. Et eksempel på arylalkylgruppe er benzyl.
Som anvendt her angir "cykloalkylalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én cykloalkylgruppe. Som anvendt her angir "heteroarylalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én heteroarylgruppe.
Som anvendt her angir "heterocykloalkylalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én heterocykloalkylgruppe.
Som anvendt her angir "aryloksy" -O-aryl.
Som anvendt her angir "heteroaryloksy" -O-heteroaryl.
Som anvendt her angir "cykloalkyloksy" -O-cykloalkyl.
Som anvendt her angir "heterocykloalkyloksy" -O-heterocykloalkyl.
Som anvendt her angir "alkoksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én alkoksygruppe. Eksempler på alkoksyalkylgrupper omfatter metoksymetyl, metoksyetyl, metoksypropyl og lignende.
Som anvendt her angir "halogenalkoksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én halogenalkoksygruppe.
Som anvendt her angir "arylalkoksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én aryloksygruppe.
Som anvendt her angir "cykloalkyloksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én cykloalkyloksygruppe.
Som anvendt her angir "heteroaryloksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én heteroaryloksygruppe.
Som anvendt her angir "heterocykloalkloksyalkyl" en alkylgruppe substituert med minst én heterocykloalkyloksygruppe.
Som anvendt her angir betegnelsen "amino" NH2. Tilsvarende angir betegnelsen "alkylamino" en aminogruppe substituert med en alkylgruppe og betegnelsen "dialkylamino" angir en aminogruppe substituert med to alkylgrupper.
Som anvendt her angir "substituert" at minst ett hydrogenatom i en kjemisk gruppe er erstattet med en ikke-hydrogen gruppe. Når en kjemisk gruppe her er "substituert" kan den ha opptil fullstendig valens av substitusjon, gitt at den resulterende forbindelsen er en stabil forbindelse eller stabil struktur; for eksempel en metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, en metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, en fenylgruppe kan være substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter og lignende.
Forbindelsene beskrevet her kan være asymmetriske (f.eks. ha ett eller flere stereosentere). Alle stereoisomerer, så som enantiomerer og diastereomerer, er omfattet hvis ikke annet er angitt. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder asymmetrisk substituerte karbonatomer kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Metoder for hvorledes fremstille optisk aktive former fra optisk aktive utgangsmaterialer er kjent på området, så som ved spaltning av racemiske blandinger eller ved stereoselektiv syntese. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N dobbeltbindinger og lignende kan også være til stede i forbindelsene beskrevet her og alle slike stabile isomerer er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Cis og trans geometriske isomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som separerte isomere former.
Spaltning av racemiske blandinger av forbindelser kan utføres ved hvilken som helst av en rekke metoder kjent på området. Et eksempel på en metode omfatter fraksjonert omkrystallisering ved anvendelse av en "chiral spaltende syre" som er en optisk aktiv, salt-dannende organisk syre. Egnede spaltende midler for fraksjonert omkrystallisering er for eksempel optisk aktive syrer, så som D- og L-former av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer så som P-kamfersulfonsyre. Andre spaltende midler egnet for fraksjonert krystallisering omfatter stereoisomert rene former av a-metylbenzylamin (f. eks. S- og i?-former eller diastereomert rene former), 2-fenylglycinol, norefedrin, efedrin, N-metylefedrin, cykloheksyletylamin, 1,2-diaminocykloheksan og lignende.
Spaltning av racemiske blandinger kan også utføres ved eluering på en kolonne pakket med et optisk aktivt spaltende middel (feks. dinitrobenzoylfenylglycin). Egnet eluerings-løsningsmiddel-sammensetning kan bestemmes av fagfolk på området.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte tautomere former, så som keto-enol-tautomerer. Tautomere former kan være i likevekt eller sterisk låst i én form ved passende substitusjon.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter også hydrater og solvater.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i mellomproduktene eller de endelige forbindelser. Isotoper omfatter de atomer som har samme atomnummer, men forskjellig massetall. For eksempel omfatter isotoper av hydrogen tritium og deuterium.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable" blir anvendt her for å referere til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, er egnet for anvendelse i kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene beskrevet her. Som anvendt her angir "farmasøytisk akseptable salter" derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen er modifisert ved omdannelse av en eksisterende syre- eller base-gruppe til dens saltform. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali- eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvaternære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller baseformer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to; generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter kan finnes i Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 og Journal of Pharmaceutical Science, 66,2(1977).
Prodrug refererer til hvilke som helst kovalent bundede bærere som frigjør det aktive parentale medikament når administrert til et pattedyr. Prodrug kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsene på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsene. Prodrug omfatter forbindelser hvor hydroksyl-, amino-, sulfhydryl- eller karboksylgrupper er bundet til hvilken som helst gruppe som, når administrert til et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis en fri hydroksyl-, amino-, sulfhydryl- eller karboksyl-gruppe. Eksempler på prodrug omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoat- derivater av alkohol og amin funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremstilling og anvendelse av prodrug er beskrevet i T. Higuchi og V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 av A.C.S. Symposium Series og i Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Syntese
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, omfattende salter, hydrater og solvater derav, kan fremstilles ved anvendelse av kjente organiske syntese-teknikker og kan syntetiseres i henhold til hvilken som helst av en rekke mulige synteseveier.
Reaksjonene for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan utføres i egnede løsningsmidler som lett kan velges av fagfolk på området organisk syntese. Egnede løsningsmidler kan være hovedsakelig ikke-reaktive med utgangsmaterialene (reaktanter), mellomproduktene eller produktene ved temperaturene ved hvilke reaksjonene blir utført, f.eks. temperaturer som kan være i området fra løsningsmidlets frysetemperatur til løsningsmidlets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i ett løsningsmiddel eller en blanding av mer enn ett løsningsmiddel. Avhengig av det spesielle reaksjonstrinn kan egnede løsningsmidler for et spesielt reaksjonstrinn velges.
Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan involvere beskyttelse og avbeskyttelse av forskjellige kjemiske grupper. Behovet for beskyttelse og avbeskyttelse og seleksjon av passende beskyttelsesgrupper kan lett bestemmes av fagfolk på området. Kjemien til beskyttelsesgrupper kan finnes, for eksempel i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Reaksjoner kan overvåkes i henhold til hvilken som helst egnet metode kjent på området. For eksempel kan produkt-dannelse overvåkes ved spektroskopiske metoder, så som kjernemagnetisk resonans-spektroskopi (f.eks.<X>H eller<13>C) infrarød spektroskopi, spektrofotometri (f. eks. UV-synlig) eller massespektrometri eller ved kromatografi så som høyytelse væskekromatografi (HPLC) eller tynnskiktskromatografi.
Eksempler på synteseveier til forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt i Skjemaer 1-5 nedenfor, hvor komponent-elementer i de viste formlene er definert her.
Indanon-mellomprodukter med formel 1-8 kan syntetiseres ved anvendelse av prosedyrer beskrevet i Skjema 1. For eksempel kan benzaldehyd 1-3 dannes ved deprotonering av brombenzen (1-1) med en sterk base så som 2,2,6,6-tetrametylpiperidin/n-butyllitium fulgt av behandling, feks. med DMF. Alternativt kan benzaldehyd 1-3 dannes ved reduksjon av benzonitril (1-2) ved anvendelse av et passende reduksjonsmiddel så som diisobutylaluminium-hydrid (DIBAL). Etter reduksjon av aldehydet til alkohol ved anvendelse av et ytterligere reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid, kan den resulterende alkohol 1-4 omdannes til et klorid ved behandling med et egnet kloreringsmiddel så som tionylklorid. Fortrengning av klorid 1-5 med dietylmalonat ved anvendelse av en egnet base (feks. natriumhydrid) gir diesteren 1-6. Forsåpning av diesteren ved anvendelse av en base så som natriumhydroksid fulgt av dekarboksylering gir monokarboksylsyre 1-7. Behandling av 1-7 med et passende cykliseringsmiddel så som «-butyllitium gir det cykliserte produkt indan-l-on 1-8.
Mellomprodukter med formel 2-6 kan syntetiseres ved anvendelse av metodene vist i Skjema 2. Et keton-derivat med formel 2-1 kan underkastes reduksjon ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid, hvilket gir alkoholen 2-2. Etter omdannelse av alkoholen til klorid ved anvendelse av et passende kloreringsreagens så som SOCl2, blir klorid 2-3 omsatt med et piperazin-derivat med formel 2-4, hvilket gir 2-5. Fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe ved anvendelse av en syre så som 4N HC1 i dioksan resulterer i mellomprodukter med formel 2-6.
Mellomprodukter med formel 3-4 kan fremstilles ved anvendelse av en sekvens beskrevet i Skjema 3. Alkoholmellomproduktet 2-2 blir underkastet dehydratisering under egnede betingelser (feks. p-TsOH, tilbakeløp i toluen), hvilket gir inden 3-1. Epoksidering ved anvendelse av en passende oksidant så som tert-butyl-hydroperoksid gir epoksidet 3-2. Ringåpning av epoksidet med et piperazin-derivat med formel 2-4 gir 3-3. Alkylering av alkoholen i 3-3 med et alkyleringsreagens så som alkyljodid (RI) fulgt av fjerning av Boe ved anvendelse av en syre gir mellomprodukter med formel 3-4 (hvor R er en alkylgruppe).
Forbindelser med formel 4-4 kan fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet i Skjema 4. Omsetning av piperazin-derivatet med formel 4-1 med det beskyttede piperidin med formel 4-2 (Pr er en amino-beskyttelsesgruppe så som Boe) gir derivatet 4-3. Etter fjerning av amino-beskyttelsesgruppen (Pr) ved anvendelse av et egnet reagens (feks. syre så som 4N HC1 i dioksan) kan det resulterende frie amin kobles med en karboksylsyre ved anvendelse av et egnet koblingsmiddel så som BOP for å danne forbindelser med formel 4-4.
Forbindelser med formel 5-4 kan fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet i Skjema 5. Omsetning av piperazin-derivatet med formel 5-1 med ferf-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat fulgt av behandling med dietylaluminium-cyanid gir opphav til cyano- derivatet 5-2. Fortrengning av cyano-resten med metylmagnesiumbromid gir 5-3. Etter fjerning av Boc-gruppen ved anvendelse av en syre så som 4N HC1 i dioksan, kan det resulterende amin kobles med en karboksylsyre ved anvendelse av et koblingsmiddel så som BOP for å danne forbindelser med formel 5-4. 4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyrer (6-5) kan fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet i Skjema 6. Omsetning av etylacetoacetat med keten-dietylacetal i nærvær av en base så som natriumetoksid gir opphav til mellomproduktet 6-3. Cyklisering av 6-3 med formamidin-acetat tilveiebringer etylester 6-4 som blir forsåpet, hvilket gir karboksylsyren 6-5.
Alternativt kan forbindelser med formel I syntetiseres ved anvendelse av metodene vist i Skjemaer 7-9. Litiering av et benzaldehyd-derivat 7-1 med n-butyllitium i nærvær av N,N,N'-trimetyletan-l,2-diamin fulgt av behandling med allylbromid gir allyl-derivat 7-2. Etter omdannelse av aldehydet til olefin ved behandling med Ph3PCH3Br/n-BuLi, blir 7-3 cyklisert ved anvendelse av Grubbs katalysator, hvilket gir inden-derivatet 7-4. Asymmetrisk epoksidering ved anvendelse av Jacobsen's katalysator gir epoksidet 7-5.
Alkylering av 4-Boc-2-metylpiperazin 8-1 med benzylbromid fulgt av fjerning av Boe ved anvendelse av en syre så som HC1 gir 8-3. Mellomprodukt 8-3 kan omdannes til 8-4 ved anvendelse av metoden beskrevet i Skjema 5. Fjerning av benzylgruppen i 8-4 ved hydrogenering ved anvendelse av Pd(OH)2som katalysator genererer mellomproduktet 8-5.
Mellomprodukter 7-5 og 8-5 kan settes sammen ved en forhøyet temperatur i et løsningsmiddel så som etanol, hvilket gir mellomprodukt 9-1 som vist i Skjema 9. Alkylering av den resulterende alkohol med R<9>! kan gjennomføres ved anvendelse av en base så som natriumhydrid. Etter fjerning av Boc-gruppen i 9-2 gir kobling av det resulterende amin med R<x>C02H ved anvendelse av et koblingsmiddel så som EDCI, forbindelser med formel 9-3.
Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles som vist i Skjema 10. Et benzaldehyd-derivat 7-1 kan alkyleres ved behandling med n-butyllitium i nærvær av N,N,N'-trimetyletan-l,2-diamin fulgt av behandling med akrolein. Det resulterende semiacetal 10-1 kan omdannes til et olefin ved behandling med Ph3PCH3Br/n-butyllitium. Cyklisering ved anvendelse av Grabbs katalysator gir 3-hydroksyinden-derivat 10-3 som kan underkastes oksidasjon ved anvendelse av en oksidant så som pyridinium-klorkromat (PCC). Michael-addisjon av mellomprodukt 8-5 til det resulterende keton 10-4 gir mellomprodukt 10-5. Etter reduksjon av ketonet til alkohol, kan alkylering med R<9>! gjennomføres ved anvendelse av en base så som natriumhydrid. Fjerning av Boe fulgt av kobling med R<x>C02H ved anvendelse av et koblingsmiddel så som EDCI/HOBt gir forbindelser med formel 10-7.
Metoder
I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge oppfinnelsen modulere aktivitet til én eller flere kjemokinreseptorer. Betegnelsen "modulere" menes å referere til en evne til å øke eller redusere aktivitet til en reseptor. Følgelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes ved metoder for å modulere en kjemokinreseptor ved å bringe reseptoren i kontakt med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene eller preparatene beskrevet her. I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse virke som inhibitorer av kjemokinreseptorer. I ytterligere utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til å modulere aktivitet til en kjemokinreseptor hos et individ med behov for modulering av reseptoren ved administrering av en modulerende mengde av en forbindelse med formel I.
I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge oppfinnelsen binde til en kjemokinreseptor på en slik måte at de blokkerer eller hemmer binding av endogene og andre kjemokinreseptor-ligander. I noen utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen blokkere eller hemme binding av eksogene ligander omfattende virale proteiner involvert i viral inntrenging i celler som uttrykker kjemokin-reseptor. Følgelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen blokkere viral inntrenging og hemme viral infeksjon. I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge oppfinnelsen hemme human immuno-svikt virus- (HIV) infeksjon ved for eksempel blokkering av interaksjon av en kjemokinreseptor (feks. CCR5) med HTV glykoproteinl20 (gpl20).
Kjemokinreseptorer til hvilke foreliggende forbindelser binder og/eller modulerer omfatter hvilken som helst kjemokinreseptor. I noen utførelsesformer tilhører kjemokin- reseptoren CC-familien av kjemokinreseptorer omfattende for eksempel CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 og CCR8. I noen utførelsesformer er kjemokin-reseptoren CCR2. I noen utførelsesformer er kjemokin-reseptoren CCR5.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være selektive. Med "selektive" menes at forbindelsen henholdsvis binder til eller hemmer en kjemokinreseptor med større affinitet eller potens, sammenlignet med minst én annen kjemokinreseptor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være selektive bindemidler av CCR5, hvilket betyr at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan binde til CCR5 med større affinitet enn en annen kjemokinreseptor så som minst én av CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7 og CCR8. I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen har bindings-selektivitet for CCR5 fremfor CCR2.1 noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindingsselektivitet for CCR5 fremfor CCR1.1 noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindingsselektivitet for CCR5 fremfor hvilke som helst andre CCR. Selektivitet kan være minst ca. 10 ganger, minst ca. 20 ganger, minst ca. 50 ganger, minst ca. 100 ganger, minst ca. 200 ganger, minst ca. 500 ganger eller minst ca. 1000 ganger. I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindingsaffinitet for CCR5 som er minst ca. 10 ganger, minst ca. 20 ganger, minst ca. 50 ganger, minst ca. 100 ganger, minst ca. 200 ganger, minst ca. 500 ganger eller minst ca. 1000 ganger større enn bindingsaffinitet for CCR1, CCR2 eller hvilken som helst annen kjemokinreseptor. Bindingsaffinitet kan måles i henhold til rutinemessige metoder på området, så som i henhold til forsøkene gitt her.
I noen utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være selektive inhibitorer av CCR5, hvilket betyr at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan hemme aktivitet til CCR5 sterkere enn minst én annen kjemokinreseptorer så som for eksempel CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7 og CCR8.1 noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemnings-selektivitet for CCR5 fremfor CCR2.1 noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemnings-selektivitet for CCR5 fremfor CCR1. I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemnings-selektivitet for CCR5 fremfor hvilken som helst annen CCR. Selektiviteten kan være minst ca. 10 ganger, minst ca. 20 ganger, minst ca. 50 ganger, minst ca. 100 ganger, minst ca. 200 ganger, minst ca. 500 ganger eller minst ca. 1000 ganger. I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemningsaffinitet for CCR5 som er minst ca. 10 ganger, minst ca. 20 ganger, minst ca. 50 ganger, minst ca. 100 ganger, minst ca. 200 ganger, minst ca. 500 ganger eller minst ca. 1000 ganger større enn bindingsaffinitet for CCR1, CCR2 eller hvilken som helst annen kjemokinreseptor. Inhibitor-potens kan måles i henhold til rutinemessige metoder på området, så som i henhold til forsøkene gitt her.
Det er mulig å behandle en kjemokinreseptor-assosiert sykdom eller lidelse hos et individ (feks. pasient) ved administrering til individene med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde eller dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat derav. En kjemokinreseptor-assosiert sykdom kan omfatte hvilken som helst sykdom, lidelse eller tilstand som er direkte eller indirekte bundet til ekspresjon eller aktivitet til kjemokinreseptoren. En kjemokinreseptor-assosiert sykdom kan også omfatte hvilken som helst sykdom, lidelse eller tilstand som kan forhindres, forbedres eller kureres ved å modulere kjemokinreseptor-aktivitet. En kjemokinreseptor-assosiert sykdom kan videre omfatte hvilken som helst sykdom, lidelse eller tilstand som erkarakterisert vedbinding av et infeksiøst middel så som et virus eller viralt protein med en kjemokinreseptor. I noen utførelsesformer er den kjemokin-reseptor-assosierte sykdom en CCR5-assosiert sykdom så som HTV-infeksjon.
Eksempler på kjemokinreseptor-assosierte sykdommer, lidelser og tilstander omfatter inflammasjon og inflammatoriske sykdommer, immunlidelser og virale infeksjoner. Eksempler på inflammatoriske sykdommer omfatter sykdommer som har en inflammatorisk komponent så som astma, allergisk rhinitt, restenose, aterosklerose, multippel sklerose, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, hypersensitivitet lungesykdommer, hypersensitivitet pneumonitt, eosinofile pneumonier, forsinket-type hypersensitivitet, astma, interstitiell lungesykdom (ILD) (feks. idiopatisk pulmonal fibrose eller ILD forbundet med revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitt, systemisk sklerose, Sjogren's syndrom, polymyositt eller dermatomyositt) og lignende. Eksempler på immunlidelser omfatter revmatoid artritt, psoriatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, myastenia gravis, ungdoms-begynnende diabetes; glomerulonefritt, autoimmun throiditis, organtransplantat-awisning omfattende allotransplantatawisning og graft-versus-host sykdom. Eksempel på virale infeksjoner omfatter HTV-infeksjon.
Som anvendt her angir betegnelsen "kontakte" å bringe sammen angitte grupper i et in vitro system eller et in vivo system. For eksempel omfatter "kontakting" av kjemokin-reseptoren med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en individuell eller pasient, så som et menneske, som har en kjemokinreseptor, så vel som for eksempel innføring av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en prøve inneholdende et cellulært eller renset preparat inneholdende kjemokin-reseptor.
Som anvendt her angir betegnelsen "individ" eller "pasient," anvendt om hverandre, hvilket som helst dyr, omfattende pattedyr, fortrinnsvis mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater og mest foretrukket mennesker.
Som anvendt her angir uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremkaller den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr, individ eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som omfatter én eller flere av de følgende: (1) forhindring av sykdommen; for eksempel forhindring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som kan være predisponert for sykdommen, tilstanden eller lidelsen, men ikke ennu opplever eller oppviser patologi eller symptomatologi av sykdommen; (2) hemning av sykdommen; for eksempel hemning av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologi eller symptomatologi av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. stanser videre utvikling av patologien og/eller symptomatologien) så som stabilisering av viral belastning i tilfellet av en viral infeksjon; og (3) forbedring av sykdommen; for eksempel forbedring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. reversering av patologien og/eller symptomatologien) så som nedsetting av viral belastning i tilfellet av en viral infeksjon.
Ett eller flere ytterligere farmasøytiske midler så som for eksempel antivirale midler, antistoffer, anti-inflammatoriske midler og/eller immunoundertrykkende midler kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av kjemokinreseptor-assosierte sykdommer, lidelser eller tilstander. Midlene kan kombineres med foreliggende forbindelser i en enkel doseform eller midlene kan administreres samtidig eller sekvensielt som separate doseformer.
Egnede antivirale midler omfattet for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte nukleosid og nukleotid revers transkriptase inhibitorer (NRU), ikke-nukleosid revers transkriptase inhibitorer (NNRTI), proteaseinhibitorer og andre antivirale medikamenter.
Eksempler på egnede NRTI omfatter zidovudin (AZT); didanosin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (også betegnet beta-L-D4C og betegnet beta-L-2', 3'-dicleoksy-5-fluor-cytiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin-dioksolan); og lodenosin (FddA).
Typiske egnede NNRTI omfatter nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (l-(etoksy-metyl)-5-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(lH,3H)-pyrimidindion); og (+)-calanolid A (NSC-675451) og B.
Typiske egnede proteaseinhibitorer omfatter saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; og AG-1 549.
Andre antivirale midler omfatter hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project Nr. 11607.
I noen utførelsesformer kan anti-inflammatoriske eller analgetiske midler ment for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel omfatte en opiat-agonist, en lipoksygenase-inhibitor så som en inhibitor av 5-lipoksygenase, en cyklooksygenase-inhibitor så som en cyklooksygenase-2-inhibitor, en interleukin-inhibitor så som en interleukin-I inhibitor, en NNMA-antagonist, en inhibitor for nitrogenoksid eller en inhibitor for syntese av nitrogenoksid, et ikke-steroid antiinflammatorisk middel eller et cytokin-undertrykkende antiinflammatorisk middel, for eksempel så som acetaminofen, asprin, codien, fentanyl, ibuprofen, indometacin, ketorolac, morfin, naproxen, fenacetin, piroxicam, et steroid analgetisk middel, sufentanyl, sunlindac, tenidap og lignende. Tilsvarende kan foreliggende forbindelser administreres med en smerte-lindrer; en potensiator så som koffein, en H2-antagonist, simethicon, aluminium eller magnesiumhydroksid; en dekongestant så som fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudofedrin, oksymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedfin eller levo-desoksyefedrin; antitussiva så som kodein, hydrokodon, karamifen, karbetapentan eller dekstrametorfan; et diuretisk middel; og et sederende eller ikke-sederende antihistamin.
I noen utførelsesformer kan farmasøytiske midler aktuelle for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatte (a) VLA-4 antagonister så som de beskrevet i US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 og W098/58902; (b) steroider så som beclometason, metylpi-ednisolon, betametason, prednison, dexametason og hydrokortison; (c) immuno-undertrykkende midler så som cyklosporin , tacrolimus, raparnycin og andre FK506 type immunoundertrykkende midler; (d) antihistaminer (HI-histamin-antagonister) så som bromfeniramin, klorfeniramin, dexklorfeniramin, triprolidin, clemastin, difenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, methdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, feniramin pyrilarnin, asternizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, fexofenadin, desearboetoksyloratadin og lignende; (e) ikke-steroide anti-astmatiske midler så som terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetaiin, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofyllin, cromolyn-natrium, atropin, ipratropiumbromid, leukotrien-antagonister (feks. zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), leukotrien-biosyntese-inhibitorer (feks. zileuton, BAY-1005); (f) ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NS AID) så som propionsyrederivater (feks. alminoprofen, benoksaprofen, bucloxinsyre, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederivater (f. eks. indometacin, acernetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyre-derivater (flufenaminsyre, meclofenaminsyre, rnefenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oksikamer (isoksikam, piroksikam, sudoksikam og tenoksikam), salicylater (acetyl-salicylsyre, sulfasalazin) og pyrazoloner (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon, fenylbutazon); (g) cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer; (h) inhibitorer av fosfodiesterase type IV (PDE-IV); (i) andre antagonister for kjemokin-reseptorer, spesielt CXCR-4, CCRI, CCR2, CCR3 og CCR5 ; (j) kolesterol-nedsettende midler så som HMG-CoA reduktase- inhibitorer (lovastatin, sirrivastatin og pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og andre statiner), sequestranter (cholestyramin og colestipol), nikotinsyre, fenofibrinsyrederivater (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrat og benzafibrat) og probucol; (k) anti-diabetiske midler så som insulin, sulfonylurinstoffer, biguanider (metformin), U.-glukosidase-inhibitorer (akarbose) og orlitazoner (troglitazon og pioglitazon); (1) preparater av interferon beta (interferon beta- lo., interferon beta-1 P); (m) andre forbindelser så som aminosalicylsyrer, antimetabolitter så som azatioprin og 6-merkaptopurin og cytotoksiske kreft kjemoterapeutiske midler. Vektforholdet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til den andre aktive bestanddel kan varieres og vil avhenge av den effektive dosen av hver bestanddel.
Farmasøytiske formuleringer og doseformer
Når anvendt som farmasøytiske midler kan forbindelsene med formel I administreres i form av farmasøytiske preparater. Disse preparater kan fremstilles på en måte velkjent på det farmasøytiske området og kan administreres ved en rekke ruter, avhengig av hvorvidt lokal eller systemisk behandling er ønsket og av området som skal behandles. Administrering kan være topisk (omfattende oftalmisk og til slimhinnene omfattende intranasal, vaginal og rektal levering), pulmonal (feks. ved inhalering eller insufflasjon av pulvere eller aerosol-preparater, omfattende med forstøver; intratrakeal, intranasal, epidermal og transdermal), okulær, oral eller parenteral. Metoder for okulær levering kan omfatte topisk administrering (øyedråper), subkonjunktival, periokulær eller intravitreal injeksjon eller innføring med ballong-kateter eller oftalmiske innlegg kirurgisk plassert i konjunktivalsekken. Parenteral administrering omfatter intravenøs, intraarteriell, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; eller intrakraniell, feks. intratekal eller intraventrikulær administrering. Parenteral administrering kan være i form av en enkel bolus-dose eller kan for eksempel skje med en kontinuerlig perfusjonspumpe. Farmasøytiske preparater og formuleringer for topisk administrering kan omfatte transdermale plastere, salver, losjoner, kremer, geler, dråper, suppositorier, spray-preparater, væsker og pulvere. Konvensjonelle farmasøytiske bærere, vandige, pulveraktige eller oljeaktige baser, fortykningsmidler og lignende kan være nødvendig eller ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater som inneholder, som den aktive bestanddel, én eller flere av forbindelsene med formel I ovenfor i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen blir den aktive bestanddel typisk blandet med et tilsetningsmiddel, fortynnet med et tilsetningsmiddel eller innelukket i en slik bærer i form av, for eksempel en kapsel, dosepose, papir eller annen beholder. Når tilsetningsmidlet tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et fast stoff, halvfast eller flytende materiale, som virker som konstituent, bærer eller medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, doseposer, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosol-preparater (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende for eksempel opptil 10 vekt% av den aktive forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger og sterile pakkede pulvere.
Ved fremstilling av en formulering kan den aktive forbindelsen være malt for å gi den passende partikkelstørrelse før kombinering med de andre bestanddeler. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig uoppløselig, kan den males til en partikkelstørrelse på mindre enn 200 mesh. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig vannoppløselig kan partikkelstørrelsen reguleres ved maling for å gi en hovedsakelig jevn fordeling i formuleringen, feks. ca. 40 mesh.
Noen eksempler på egnede tilsetningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsium- silikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg omfatte: smøremidler så som talk, magnesiumstearat og mineralolje; fuktemidler; emulgerings- og suspenderingsmidler; konserveringsmidler så som metyl- og propylhydroksy-benzoater; søtningsmidler; og smaksgivende midler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi rask, forlenget eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer kjent på området.
Preparatene kan formuleres i en enhetsdoseform, hvor hver dose inneholder fra ca. 5 til ca. 100 mg, mer vanlig ca. 10 til ca. 30 mg, av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseformer" angir fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekt, sammen med et egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel.
Den aktive forbindelse kan være effektiv over et bredt doseområde og blir generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelsen faktisk administrert vanligvis vil bli bestemt av en lege, i henhold til de relevante omstendigheter, omfattende lidelsen som skal behandles, den valgte administreringsvei, den aktuelle forbindelse administrert, alder, vekt og respons til den individuelle pasient, alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og lignende.
For fremstilling av faste preparater så som tabletter blir den prinsipale aktive bestanddel blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel for å danne et fast preformulerings- preparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved angivelse av disse preformuleringspreparater som homogene, er den aktive bestanddel typisk dispergert jevnt gjennom hele preparatet slik at preparatet lett kan underoppdeles i like effektive enhetsdoseformer så som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformulering blir deretter underoppdelt i enhetsdoseformer av typen beskrevet ovenfor inneholdende for eksempel fra 0,1 til ca. 500 mg av den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse.
Tablettene eller pillene som danness kan belegges eller på annen måte formuleres for å gi en doseform som gir fordelen med forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose og en ytre dose komponent, idet den sistnevnte er i form av en kappe rundt førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrering i magen og tillate den indre komponent å passere intakt til duodenum eller bli forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, idet slike materialer omfatter flere polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
Flytende former hvor forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres for administrering oralt eller ved injeksjon omfatter vandige løsninger, hensiktsmessig smakstilsatte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer så som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller jordnøttolje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske konstituenter.
Preparater for inhalering eller insufflasjon omfatter løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vandige eller organiske løsningsmidler eller blandinger derav og pulvere. De flytende eller faste preparater kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet ovenfor. I noen utførelsesformer blir preparatene administrert via oral eller nasal respiratorisk rute for lokal eller systemisk effekt. Preparater kan forstøves ved anvendelse av inerte gasser. Forstøvede løsninger kan pustes inn direkte fra forstøvningsanordningen eller forstøvningsanordningen kan være festet til et ansiktsmasketelt eller en pustemaskin med intermitterende positivt trykk. Løsnings-, suspensjons- eller pulverpreparater kan administreres oralt eller nasalt fra anordninger som leverer formuleringen på en passende måte.
Mengden av forbindelse eller preparat administrert til en pasient vil variere avhengig hva som administreres, formålet med administreringen, så som forebygging eller terapi, tilstanden til pasienten, administreringsmetoden og lignende. Ved terapeutiske anvendelser kan preparatene administreres til en pasient som allerede lider av en sykdom i en mengde tilstrekkelig til å kurere eller i det minste delvis stanse symptomene på sykdommen og dens komplikasjoner. Effektive doser vil avhenge av sykdomslidelsen som behandles så vel som av bedømmelsen til den behandlende kliniker, avhengig av faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen, alderen, vekten og den generelle tilstanden til pasienten og lignende.
Preparatene administrert til en pasient kan være i form av farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Disse preparater kan steriliseres ved konvensjonelle steriliseringsteknikker eller kan sterilfiltreres. Vandige løsninger kan pakkes for anvendelse som de er eller lyofilisert, idet det lyofiliserte preparat blir kombinert med en steril vandig bærer før administrering. pH av forbindelse-preparater vil typisk være mellom 3 og 11, mer foretrukket fra 5 til 9 og mest foretrukket fra 7 til 8. Det vil forstås at anvendelse av visse av foregående tilsetningsmidler, bærere eller stabiliseringsmidler vil resultere i dannelse av farmasøytiske salter.
Den terapeutiske dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere i henhold til for eksempel den spesielle anvendelsen for hvilken behandlingen blir utført, administreringsmetoden av forbindelsen, helsen og tilstanden til pasienten og bedømmelsen til foreskrivende lege. Andelen eller konsentrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk preparat kan variere avhengig av flere faktorer, omfattende dose, kjemiske karakteristika (feks. hydrofobisitet) og administreringsveien. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende ca. 0,1 til ca. 10% vekt/volum av forbindelsen for parenteral administrering. Noen typiske doseområder er fra ca. 1 ug/kg til ca. 1 g/kg kroppsvekt pr. dag. I noen utførelsesformer er doseområdet fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Dosen vil sannsynligvis avhenge av slik variabler som typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt, formulering av tilsetningsmidlet og administreringsveien. Effektive doser kan ekstrapoleres fra dose-respons-kurver avledet fra in vitro eller dyremodell testsystemer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive bestanddeler som kan omfatte hvilket som helst farmasøytisk middel så som antivirale midler, antistoffer, immunundertrykkende midler, anti-inflammatoriske midler og lignende. I noen utførelsesformer blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen formulert i kombinasjon med ett eller flere antivirale midler omfattende proteaseinhibitorer og andre midler anvendt for anti-HIV-terapi.
Merkede forbindelser og analysemetoder
Et annet aspekt heri angår radio-merkede forbindelser med formel I som vil være anvendelige ikke bare ved radio-avbildning men også i forsøk, både in vitro og in vivo, for lokalisering og kvantifisering av kjemokin-reseptor i vevprøver, omfattende humane og for å identifisere kjemokinreseptor-ligander ved hemning av binding av en radio-merket forbindelse. Følgelig er det beskrevet kjemokinreseptor-forsøk som inneholder slike radio-merkede forbindelser.
Det er videre mulig med isotopisk merkede forbindelser med formel I. En "isotopisk" eller "radiomerket" forbindelse er en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor ett eller flere atomer er erstattet eller substituert med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet typisk funnet i naturen (dvs. naturlig forekommende). Egnede radionuklider som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til 2H (også skrevet som D for deuterium),<3>H (også skrevet som T for tritium),<n>C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150,170,180,18F, 35S, 36C1,82Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,1<23>1,1241,12<5>I og13<1>I. Radionuklidet som er innført i foreliggende radio-merkede forbindelser vil avhenge av den spesifikke anvendelse av den radio-merkede forbindelse. For eksempel for in vitro kjemokinreseptor-merking og konkurranse-forsøk, vil forbindelser som omfatter<3>H,14C,<82>Br,125I,1311,<35>S eller generelt være mest anvendelige. For radio-avbildnings-anvendelser vil UC,18F,125I,123I,124I, 13 XI, 75Br,<76>Br eller<77>Br generelt være mest anvendelige.
Det skal forstås at en "radio-merket" eller "merket forbindelse" er en forbindelse som har innført minst ett radionuklid. I noen utførelsesformer er radionuklidet valgt fra gruppen bestående av<3>H,<14>C,<125>I, 35S og 82Br.
Syntese-metoder for innføring av radio-isotoper i organiske forbindelser er anvendbare for forbindelser ifølge oppfinnelsen og er velkjent på området.
En radio-merket forbindelse kan anvendes i et screeningsforsøk for å identifisere/evaluere forbindelser. Generelt kan en ny-syntetisert eller -identifisert forbindelse (dvs. testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding av den radio-merkede forbindelse ifølge oppfinnelsen til kjemokinreseptoren. Følgelig korrelerer evnen til en testforbindelse til å konkurrere med den radio-merkede forbindelse for binding til kjemokinreseptoren direkte med dens bindingsaffinitet.
Sett
Det er mulig å danne farmasøytiske sett anvendelige for eksempel for behandling eller forebygging av kjemokin-assosierte sykdommer eller lidelser, så som HTV-infeksjon, som omfatter én eller flere beholdere inneholdende et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Slike sett kan videre omfatte, om ønsket, én eller flere av forskjellige konvensjonelle farmasøytiske sett-komponenter, så som for eksempel beholdere med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere beholdere, etc., som lett vil være klare for fagfolk på området. Instruksjoner, enten som innlegg eller som merker, som indikerer mengder av komponentene som skal administreres, retningslinjer for administrering og/eller retningslinjer for blanding av komponentene, kan også være inkludert i settet.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert ved spesifikke eksempler.
sEKSEMPLER
Eksempel 1
5-({4-[(3^)-4-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Trinn A
5- brom- l- indanol
Til en løsning av 5-brom-l-indanon (2,0 g, 9,5 mmol) i THF (20 ml) ble satt NaBH4(0,5 g, 12,8 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble løsningen behandlet ved tilsetning av vann. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De samlede EtOAc-lag ble tørket over Na2S04og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2,0 g av tittelforbindelsen som et fast stoff. MS beregnet for C9H9BrO: (M+H)<+>212,9; funnet 194,9 (M+H-H20)<+>, 197,0 (M+H-H20)<+>.
Trinn B
tert- butyl-( 3S)- 3- metylpiperazin- l- karboksylat
Til en løsning av (25)-2-metylpiperazin (20,0 g, 0,200 mol) i metylenklorid (300 ml) og trietylamin (20,4 g, 0,202 mol) ble satt dråpevis en løsning av di-fert-butyl-dikarbonat (44,0 g, 0,202 mol) i CH2C12(100 ml) over 5 timer. Blandingen ble vasket med vann, saltvann og deretter tørket over MgS04 og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (10-20% MeOH i EtOAc) ga 32,0 g (80%) av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn C
tert- butyl-( 3S)- 4-( 5- brom- 2, 3Hiihydro- lH- inden- l- yl)- 3- m
5-brom-l-indanol (1,0 g, 4,7 mmol) Trinn A ble oppløst i tionylklorid (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert under vakuum. Residuet ble tatt opp i DMF (10 ml). Til blandingen ble satt te/*Nbutyl-(35)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (0,94 g, 4,7 mmol), Nal (2 g, 13 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 10 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt ved 70°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De samlede EtOAc-lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (50% EtOAc i heksan) ga to isomerer. Isomer 1 (raskt bevegende isomer): 0,36 g; MS beregnet for Ci9H27BrN202(M+H)<+>395; funnet 395,1, 397,0. Isomer 2 (langsomt bevegende isomer): 0,33 g; MS funnet 395,1, 397,0.
Trinn D
tert- butyl 4- f( 3S)- 4-( 5- brom- 2, 3^ ihydro- lH- inden- l- yl)- 3- meytlpiperazin- l- ylJ- 4^ yanopiperidin- l-karboksylat
Isomer 1 fra Trinn C (0,33 g, 0,83 mmol) ble oppløst i 4N HC1 i dioksan (4 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH2C12 (5 ml). Til denne ble satt ferf-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (0,17 g, 0,85 mmol), Ti(Oi-Pr)4(0,87 ml) og trietylamin (0,6 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i THF (5 ml). Til blandingen ble satt en 1,0 M løsning av dietylaluminiumcyanid (1 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt ved 30°C i 5 timer og konsentrert for å gi den rå tittelforbindelse (0,32 g) som ble anvendt for neste reaksjon uten rensning. MS beregnet for C25H35BrN402: (M+H)<+>503; funnet 503,1, 505,1.
Trinn E
tert- butyl- 4- f( 3S)- 4-( 5- brom- 2, 3^ ihydro- lH- inden- l- yl)- 3- metylpiperazin- l- ylJ- 4- m karboksylat
Til en løsning av te/*^-butyl-4-[(35)-4-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-cyanopiperidin-1-karboksylat (0,32 g, 0,64 mmol) i THF (2 ml) ble satt en 3 M løsning av metylmagnesiumbromid (1,1 ml, 3,3 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble løsningen konsentrert. Rensning på silika (2:1 heksan/EtOAc) ga tittelforbindelsen (0,25 g). MS beregnet for C25H37BrN302: (M+H)<+>491; funnet 491,2, 494,2.
Trinn F
( 2S)- l-( 5- brom- 2, 3^ ihydro- lH- inden- l- yl)- 2- metyl- 4-( 4- metylpiperidin- 4- yl) pipera^
Mellomproduktet oppnådd fra trinn E (0,23 g) ble oppløst i en løsning av 4N HC1 i dioksan (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et trihydrokloridsalt (0,23 g). MS beregnet for C2oH3oBrN3: (M+H)<+>392; funnet 392,2, 394,2.
Trinn G
4, 6- dimetylpyrimidin- 5- karboksylsyre
Etyl-2-acetyl-3-etoksybut-2-enoat. En 5 L 4-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, kjøler, termometerlomme, tilsetningstrakt og N2-innløp ble fylt med etylacetoacetat (493,1 g, 483 ml, 3,7931 mol, 1,0 ekv.) og natriumetoksid (3,1 g, 0,046 mol, 1,2 mol %). Keten-dietylacetal (880,0 g, 1000 ml, 7,5862 mol, 2,0 ekv.) ble tilsatt over 1 time mens reaksjonstemperaturen holdes ved <22° C med ytre avkjøling. Da tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 85 °C ± 5°C i 7,5 timer. Den gulbrune reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur og omrørt natten over. Meget av de lavere kokende komponenter [EtOH, EtOAc, Me(OEt)3]ble fjernet på en roto-inndamper (bad- temperatur~65°C). Den gjenværende gul-oransje olje ble destillert, med oppsamling av fraksjonen med kp 100-107°C (1,8-2,1 Torr), hvilket ga 675,2 g (89%) av produktet som en gul væske.
Etyl-4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylat. Etyl-2-acetyl-3-etoksybut-2-enoat (10,7 g, 0,0537 mol), formamidin-acetat (5,6 g, 0,054 mol) og natriumetoksid (2,7 M i etanol, 20,0 ml) ble blandet i etanol (30 ml) og blandingen ble omrørt ved 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, behandlet med vann og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel, under eluering med 10%, 50%
etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt (7,4 g, 76%) som en gul olje. MS (EI) 181,1 (M+l).<*>H
NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) 8,97 (s, 1H), 4,44 (q, 2H), 2,56 (s, 6H), 1,42 (t, 3H).
4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre. Etyl-4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylat (10,9 g, 0,0605 mol) ble blandet med en løsning av natriumhydroksid (4,0 g, 0,10 mol) i vann (70 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den vandige reaksjonsblandingen ble surgjort ved anvendelse av konsentrert saltsyre og deretter konsentrert til tørrhet. Til dette residuet ble satt aceton (100 ml). Det uoppløselige natriumklorid ble filtrert fra og vasket med metanol (100 ml). Filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble vasket med ACN, hvilket ga 8,5 g (92%) av produkt som et fast stoff. MS (EI) 153,1 (M+l). lU NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,89 (s, 1H), 2,56 (s, 6H).
Trinn H
5-({ 4-[( 3S)- 4-( 5- brom- 2, 3Hiihydro- lH4nden- l- yl)- 3- metylpipem 4, 6- dimetylpyrimidin
Til en løsning av (25)-l-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2-metyl-4-(4-metylpiperidin-4-yl)piperazin-trihydroklorid (30 mg, 0,06 mmol) og 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (9 mg, 0,06 mmol) i DMF (2 ml) ble satt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (30 mg, 0,06 mmol) fulgt av trietylamin (30 mg, 0,3 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble blandingen fortynnet med EtOAc og en løsning av Na2C03i vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann mange ganger, tørket over Na2S04og konsentrert. Rensning på revers fase HPLC og lyofilisering ga sluttproduktet som et TFA-salt (20 mg). MS beregnet for C27H36BrN50: (M+H)<+>526; funnet 526,1, 528,1.
Eksempel 2
5-({4-[(3S)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS beregnet for C27H36FN50: (M+H)<+>466; funnet 466,2.
Eksempel 3
5-({4-[(3^)-4-(6-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS beregnet for C27H36BrN50: (M+H)<+>526; funnet 526,1, 528,1.
Eksempel 4
5-({4-[(3S)-4-(6-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS beregnet for C27H36FN50: (M+H)<+>466; funnet 466,2.
Eksempel 5
5-({4-[(3^)-4-(6-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS beregnet for C28H38BrN50: (M+H)<+>540; funnet 540,2, 542,1.
Eksempel 6
5-({4-[(3^)-4-(7-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS beregnet for C28H38BrN50: (M+H)<+>540; funnet 540,2, 542,1.
Eksempel 7
4,6-dimetyl-5-[(4-metyl-4-{(3^-3-metyl-4-[6-(trilfuormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl}piperidin-l-yl)karbonyl]pyrimidin
Trinn A
Dietyl-[ 2- brom- 4-( trifluormetyl) benzylJmalonat
Til en suspensjon av natriumhydrid (1,4 g, 58 mmol) i DMF (37 ml) ved 10 °C ble dråpevis satt etylmalonat (14 g, 88 mmol). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til denne ble langsomt satt en løsning av 2-brom-l-(klormetyl)-4-(trifluormetyl)benzen (10,0 g, 36,6 mmol) i DMF (20 ml). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble blandingen hellet i isvann (300 ml). Den resulterende løsningen ble ekstrahert to ganger med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (5-10% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen som en olje (13,5 g, 93%). MS beregnet ford5H16BrF304: (M+H)<+>397; funnet 397,0, 399,0.
Trinn B
2- brom- 4-( trifluorme tyl) benzylJmalonsyre
Til en løsning av dietyl-[2-brom-4-(trifluormetyl)benzyl]malonat (13,5 g, 34 mmol) i etanol (60 ml) og vann (28 ml) ble satt en 5 M løsning av natriumhydroksid i vann (20 ml). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble etanol fjernet i vakuum. Vannløsningen ble fortynnet ved tilsetning av mer vann og ekstrahert med eter to ganger. Det resulterende vannlag ble surgjort til pH=3 med konsentrert HC1 og ekstrahert med eter 3 ganger. De samlede eterlag ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (9,8 g, 84%). MS beregnet for CnH8BrF304:
(M+H)<+>341; funnet 363 (M+Na)<+>.
Trinn C
3- f2- brom- 4-( trifluorme tyl) fenyl] propansyre
[2-brom-4-(trifluormetyl)benzyl]malonsyre (9,80 g, 28,7 mmol) i en rundbunnet kolbe ble oppvarmet til 180°C og oppvarmning ble fortsatt ved 180°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste stoffet oppløst i eter. Den resulterende løsningen ble tørket over MgS04 og konsentrert. Det faste stoffet ble vasket med heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (7,20 g, 85%). MS beregnet for Ci0H8BrF3O2:
(M+H)<+>297; funnet 297,0, 299,0.
Trinn D
6-( trifluormetyl) indan- 1- on
Til en løsning av 3-[2-brom-4-(trifluormetyl)fenyl]propansyre (6,40 g, 21,5 mmol) i THF (300 ml) og heksan (80 ml) ved -78°C ble satt en 2,5 M løsning av «-butyllitium i heksan (19 ml). Etter omrøring i 15 min ble blandingen hellet i en 2N HCl-løsning (150 ml). De to lagene ble separert og vannlaget ble ekstrahert med eter. De samlede organiske lag ble vasket med NaHC03-løsning, vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (10-20% EtOAC i heksan) ga tittelforbindelsen (2,2 g, 51%) som en olje. MS beregnet for Ci0H7F3O: (M+H)<+>201; funnet 201,0.
Trinn E
6-( trifluormetyl) indan- l- ol
Til en løsning av 6-(trifluormetyl)indan-l-on (2,20 g, 11 mmol) i THF (30 ml) ble satt natrium-borhydrid (0,50 g, 13 mmol). Etter omrøring i 30 min ble metanol (10 ml) tilsatt langsomt. Omrøring ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en vandig ammoniumklorid-løsning. De to lagene ble separert og vannlaget ble ekstrahert med eter. De samlede organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (10-15% EtOAC i heksan) ga tittelforbindelsen (1,52 g, 68%) som en olje. MS beregnet for Ci0H9F3O: (M+H)<+>203; funnet 185,0 (M-H20+1)<+>.
Trinn F
l- klor- 6-( trifluormetyl) indan
6-(trifluormetyl)indan-l-ol (1,52 g, 7,5 mmol) ble oppløst i tionylklorid (15 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,5 g, 90%).
Trinn G
tert- butyl-( 3S)- 3- metyl- 4-[ 6-( trifluormetyl)- 2, 3- dihy
En løsning av l-klor-6-(trifluormetyl)indan (1,52 g, 6,89 mmol), te/*Nbutyl-(35)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (2,1 g, 10 mmol), natriumjodid (3 g, 20 mmol) og trietylamin (3 g, 30 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved 60°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (10%-30% EtOAc i heksan) ga to isomerer. Isomer 1: 0,52 g (brun olje). MS beregnet for C20H27F3N2O2: (M+H)<+>385; funnet 385,2. Isomer 2: 0,41 g (brun olje). MS: (M+H)<+>385,2
Trinn H
( 2S)- 2- metyl- l-[ 6-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylJpiperazin
Tert-butyl-(3 S)-3 -mety 1-4-[6-(trifluormety l)-2,3-dihy dro-1 H-inden-1 -yl]-piperazin-1 -karboksylat (isomer 1 fra trinn G, 0,52 g, 1,4 mmol) ble oppløst i en 4 M løsning av HC1 i 1,4-dioksan (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et dihydrokloridsalt (0,48 g, 100%). MS beregnet for Ci5Hi9F3N2: (M+H)<+>285; funnet 285,1.
Trinn I
Tert- butyl- 4- cyano- 4-{( 3S)- 3- metyl- 4-[ 6-( Mfluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- indenyl} piperidin- l- karboksylat
(2^-2-metyl-l-[6-(trifluormetyl)-2,3-dity (0,38 g, 1,3 mmol) ble oppløst i diklormetan. Løsningen ble vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble tatt opp i diklormetan (20 ml). Til dette ble satt ferf-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (0,32 g, 1,6 mmol) og titan- tetraisopropoksid (0,8 g, 3 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i THF (20 ml). Dietylaluminiumcyanid (0,18 g, 1,6 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble løsningen behandlet ved tilsetning av vann (3 ml). Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom Celite og Celite ble vasket med diklormetan mange ganger. Filtratet ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,72 g, 98%) som en brun viskøs olje. MS beregnet for C26H35F3N402: (M+H)<+>493; funnet 493,2.
Trinn J
Tert- butyl- 4- metyl- 4-{ f3S)- 3- metyl- 4- f6-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylJpiperazin- l- yljpiperidin-1- karboksylat
Til en løsning av te/*^-butyl-4-cyano-4-{(35)-3-metyl-4-[6-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl}piperidin-l-karboksylat (0,72 g, 1,3 mmol) i THF (20 ml) ble satt en 3 M løsning av metylmagnesiumbromid i eter (4,0 ml). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vann. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De samlede EtOAc-lag ble tørket og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (20-30% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen (0,32 g, 50%) som en viskøs olje. MS beregnet for C26H38F3N302: (M+H)<+>482; funnet 482,3.
Trinn K
( 2S)- 2- metyl- 4-( 4- metylpiperidin- 4- yl)- l-[ 6-( trilfuormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylJpiperazin.
Ter t- buty 1-4-mety 1-4- { (3 S) -3 -metyl-4- [6-(trifluormety l)-2,3 -dihy dro-1 H-inden-1 -yl] piperazin-1 - yl}piperidin-1 -karboksylat (0,32 g, 0,6 mmol) ble oppløst i en 4 M løsning av HC1 i dioksan (8,0 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,35 g) som et trihydrokloridsalt. MS beregnet for C21H30F3N3: (M+H)<+>382; funnet 382,2.
Trinn L
4, 6- dimetyl- 5-[( 4- metyl- 4-{ f3S)- 3- metyl- 4- f6-( trilfuormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJpiperazin- 1-yl} piperidin- l- yl) karbonyl] pyrimidin
Til en løsning av (25)-2-metyl-4-(4-metylpiperidin-4-yl)-l-[6-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-trihydroklorid (100 mg, 0,183 mmol), 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (67 mg, 0,22 mmol) i DMF (5 ml) ble satt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (97 mg, 0,22 mmol) fulgt av trietylamin (90 mg, 0,9 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble en løsning av NaHC03i vann tilsatt. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De
samlede EtOAc-lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kolonnekromatografi på silika (10-20% MeOH i EtOAc) ga tittelforbindelsen (60 mg) som en olje. MS beregnet for C28H36F3N50:
(M+H)<+>516; funnet 516,2.
Eksempel 8
4,6-dimetyl-5-[(4-metyl-4-{(3^)-3-metyl-4-[5-(trilfuormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl}piperidin-l-yl)karbonyl]pyrimidin
Trinn A
f2- brom- 5-( trifluormetyl) fenylJmetanol
Til en løsning av 2-brom-5-(trifluormetyl)benzonitril (10,0 g, 40 mmol) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis satt en 1,0 M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan (48 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter fortynnet ved tilsetning av eter (100 ml). Etter avkjøling i et isbad ble en 3N løsning av HC1 forsiktig tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved "flash" kromatografi (5% EtOAc/heksan) hvilket ga 5 g 2-brom-5-trifluormetylbenzaldehyd.<*>H NMR (CDC13) 6 10,39 (s, 1H), 8,18 (d, J=2 Hz, 1H), 7,82 (d, .7=8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, .7=8,5 Hz, 2 Hz, 1H).
Til en blanding av 2-brom-5-(trifluormetyl)benzaldehyd (5 g, 20 mmol) i THF (20 ml) ved 0°C ble satt natrium-borhydrid (0,8 g, 20 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C til omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en vandig løsning av NaHC03. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga den ønskede alkohol som et hvitt, fast stoff (4,4 g).<X>H NMR (CDC13) 6 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, .7=8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, .7=8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,81 (d, .7=6,3 Hz, 2H), 2,03 (m, 1H).
Trinn B
l- brom- 2-( klormetyl)- 4-( trifluormetyl) benzen
Til [2-brom-5-(trifluormetyl)fenyl]metanol (4,4 g, 17 mmol) ble satt tionylklorid (5 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Inndampning i vakuum ga råproduktet som en olje.<X>H NMR (CDC13) 6 7,77 (d, .7=8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, .7=2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, .7=8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,66 (d, .7=12,7 Hz, 1H), 5,46 (d, .7=12,2 Hz).
Trinn C
Dietyl-[ 2- brom- 5-( trifluormetyl) benzylJmalonat
Til en løsning av etylmalonat (23 g, 140 mmol) i DMF (70 ml) ved 0°C ble satt natriumhydrid (3,9 g, 60% i mineralolje, 97 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Til blandingen ble satt en løsning av l-brom-2-(klormetyl)-4-(trifluormetyl)benzen (16 g, 60 mmol) i DMF
(20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og behandlet med isvann. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silika under eluering med 3% deretter 5% EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt (15,2 g, 64% ) som en olje. LC/MS beregnet for C15H16BrF304: (M+H)<+>397; funnet 397,1/399,1.
Trinn D
3- f2- brom- 5-( trifluorme tyl) fenyl] propansyre
Til en løsning av dietyl-[2-brom-5-(trifluormetyl)benzyl]malonat (22,9 g, 57,6 mmol) i etanol (100 ml) og vann (50 ml) ble satt en 5 M løsning av natriumhydroksid i vann (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etanol ble fjernet ved inndampning. Det vandige laget ble ekstrahert med eter og deretter surgjort med konsentrert HC1 til pH 5 på hvilket tidspunkt et parti av hvitt fast stoff ble utfelt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat to ganger og ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff.
Det samlede faste stoff ble dekarboksylert ved oppvarmning i et oljebad til 180°C i ca. 1 time. Den resulterende gule olje ble avkjølt og pumpet i vakuum, hvilket ga den ønskede mono-syre (11,5 g, 67%). LC/MS beregnet for C10H8BrF3O2: (M+H)<+>297; funnet 297,1/299,1.
Trinn E
5-( trifluormetyl) indan- 1- on
Til en løsning av 3-[2-brom-5-(trifluormetyl)fenyl]propansyre (2,8 g, 9,4 mmol) i THF (100 ml) og heksan (20 ml) ved -78°C ble dråpevis satt en 2,5 M løsning av «-butyllitium i heksan (8,3 ml). Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonen stanset med mettet NH4C1. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silika under eluering med 10- 20% EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,7 g, 37%). LC/MS beregnet for C10H7F3O: (M+H)<+>201; funnet 201,1.
Trinn F
5-( trifluormeytl) indan- l- ol
Til en løsning av 5-(trifluormetyl)indan-l-on (0,7 g, 3 mmol) i THF (5 ml) avkjølt i et isbad ble satt natrium-borhydrid (0,1 g, 3 mmol) fulgt av MeOH (1 ml). Etter omrøring i 30 min ble reaksjonen stanset med vandig NaHC03. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silika under eluering med 20% EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt (0,65 g, 92%) som en olje. LC/MS beregnet for Ci0H9F3O: (M+H)<+>203; funnet 185,1 (M+H-H20)<+>.
Trinn G
4, 6- dimetyl- 5-[( 4- metyl- 4-{ f3S)- 3- meytl- 4-[ 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJpiperazin- 1-yl} piperidin- l- yl) karbonyl] pyrimidin
Ved å starte fra 5-(trifluormetyl)indan-l-ol ble tittelforbindelsen fremstilt ved å følge metodene beskrevet for Eksempel 7. MS beregnet for C28H36F3N50: (M+H)<+>516; funnet 516,2.
Eksempel 9
l-((2^)-4-{l-[(4,6-dimetylpyrimidin-5-yl)karbonyl]-4-metylpiperidin-4-yl}-2-metylpiperazin-l-yl)-5-(trifluormetyl)indan-2-ol
Trinn A
6-( trifluormetyl)- lH- inden
En blanding av 5-(trifluormetyl)indan-l-ol (1,6 g, 7,9 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,02 g, 0,1 mmol) i toluen (20 ml) ble tilbakeløpskokt gjennom en Dean-Stark felle i ca. 3 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika under eluering med 5% EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt som en olje (1,4 g, 96%).
Trinn B
4-( trifluormeytl)- 6, 6a- dihydro- laH- indeno[ 1, 2- bJoksiren
Til en løsning av 6-(trifluormetyl)-l H-inden (1,1 g, 6 mmol) i vannfri diklormetan (80 ml) ved -78°C ble satt en 5,5 M løsning avferf-butyl-hydroperoksid i «-dekan (1,3 ml) fulgt av titantetraklorid (0,79 ml, 7,2 mmol). Etter omrøring ved -78°C i 1 time ble den resulterende brune løsning behandlet med en blanding av Et20/mettet Na2S03-løsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, hvilket ga en fargeløs løsning. Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga råproduktet (1,2 g) som et fast stoff. LC/MS beregnet for Ci0H7F3O: (M+H)<+>201; funnet 201,0.
Trinn C
tert- butyl-( 3S)- 4-[ 2- hydroksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH4nde
En blanding av 4-(trifluormetyl)-6,6a-dihydro-laH-indeno[l,2-b]oksiren (1,2 g, 6,0 mmol) og tert-butyl-(35)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (1,4 g, 7,2 mol) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Et ytterligere gram av te/*r-butyl-(35)-3-metylpiperazin-l-karboksylat ble tilsatt. Blandingen ble overført til en lukket kolbe og oppvarmet til 95°C i 2 dager. Løsningsmidlet ble konsentrert og residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med 25% EtOAc/heksan, fulgt av 5% MeOH/EtOAc + 0,5% konsentrert NH4OH. To isomerer ble isolert. Isomer 1 (raskt bevegende isomer): 0,45 g; MS beregnet for C20H27F3N2O3(M+H)<+>401; funnet 401,1. Isomer 2 (langsomt bevegende isomer): 0,38 g; MS funnet 401,1.
Trinn D
l-(( 2S)- 4-{ l- f( 4, 6- dimetylpyrimidin- 5- yl) karbonylJ- 4- metylpiperidin- 4- yl}- 2- m ( trifluormetyl) indan- 2- ol
Ved å starte fra te/-r-butyl-(35)-4-[2-hydroksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-1 -karboksylat (isomer 1 fra trinn C), ble tittelforbindelsen fremstilt ved anvendelse av prosedyrer lignende de beskrevet i Eksempel 7. MS beregnet for C28H36F3Ns02: (M+H)<+>532; funnet 532.
Eksempel 10
5-[(4-{(3^)-4-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Trinn A
Tert- butyl ( 3S)- 4-[ 2- metoksy- 5-( Mfluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- yl]
Til en løsning av te^butyl-(35)-4-[2-hydroksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-1-karboksylat (isomer 1 fra trinn C i Eksempel 9) (50 mg, 0,1 mmol) i THF (2 ml) ved 0°C ble satt NaH (8 mg, 60% i olje, 0,2 mmol). Etter omrøring i 10 min, ble Mel (28 mg, 0,2 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og behandlet med vandig NH4C1. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. LC/MS beregnet for C21H29F3N2O3: (M+H)<+>415; funnet 415,2.
Trinn B
( 2S)- l-[ 2- metoksy- 5-( Mfluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ytf
Til te/*^-butyl-(35)-4-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-3-metylpiperazin-1 - karboksylat (51,8 mg, 0,125 mmol) ble satt en 4,0 M løsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et dihydrokloridsalt. LC/MS beregnet for Ci6H22ClF3N20: (M+H)<+>351; funnet 351,1.
Trinn C
Tert- butyl- 4-{( 3S)- 4-[ 2- metoksy- 5-( Mfluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- yl]- 3- me metylpiperidin- 1- karboksylat
Til en blanding av (25)-l-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2-metylpiperazin-hydroklorid (44 mg, 0,12 mmol) og ferf-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (25 mg, 0,12 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble satt trietylamin (0,07 ml, 0,5 mmol), fulgt av titan-tetraisopropoksid (0,037 ml, 0,12 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og konsentrert for å gi det rå enamin.
Det rå enamin ble oppløst i THF og behandlet med 1,0 M av dietylaluminiumcyanid i toluen (0,15 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og behandlet ved tilsetning av vandig NaHC03og EtOAc. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble separert og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga den rå cyano-forbindelse. LC/MS: 523,2 (M+H)<+>.
Den rå cyano-forbindelse ble oppløst i THF og behandlet med en 3,0 M løsning av metylmagnesiumbromid i eter (0,2 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ytterligere 0,2 ml metylmagnesiumbromid-løsning ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Reaksjonen ble stanset med vandig NaHC03 og ekstrahert med EtOAc to ganger. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silika under eluering med 25% deretter 50% EtOAc/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (25 mg). MS beregnet for C27H40F3N3O3: (M+H)<+>512; funnet 512,2.
Trinn D
5-[( 4-{( 3S)- 4-[ 2- metoksy- 5-( Mfluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- yl]- 3- m metylpiperidin- 1- yljkarbonylJ- 4, 6- dimetylpyrimidin
Til tert- butyl- 4- {(35)-4-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-1 -yl} -4-metylpiperidin-l -karboksylat (0,02 g, 0,04 mmol) ble satt en 4,0 M løsning av HC1 i 1,4-dioksan (2,0 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert og pumpet til tørrhet i vakuum.
Til amin-hydrokloridet ovenfor ble satt DMF (2,0 ml), 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (0,01 g, 0,08 mmol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium- heksafluorfosfat (0,026 g, 0,059 mmol) og trietylamin (0,02 ml, 0,1 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble reaksjonen stanset med vandig NaHC03og ekstrahert med EtOAc to ganger. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved revers fase HPLC (10- 80% acetonitril-vann med 0,05% TF A, 30 min, 10 ml/min), hvilket ga tittelforbindelsen (25 mg) som bis-TFA-salt. LC/MS beregnet for CzÆ^NjOz: (M+H)<+>546; funnet 546,2.
Eksempel 11
5-[(4-(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trilfuormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin- dihydroklorid.
Trinn A
2- allyl- 4-( trifluormetyljbenzaldehyd
Til en ovnstørket 5 L 4-halset rundbunnet kolbe utstyrt med overliggende omrøring, nitrogen-nål, 500 ml tilsetningstrakt, 250 ml tilsetningstrakt og termometer, ble satt tetrahydrofuran (1400 ml) og N,N,N'-trimetyletan-l,2-diamin (105 ml, 0,788 mol). Løsningen ble avkjølt til -40°C (tørris/ MeCN-bad). n-butyllitium (1,6 M i heksan, 510 ml) ble satt til 500 ml tilsetningstrakten og deretter satt til løsningen ovenfor over 40 minutter (-40 til -35°C). Den fargeløse løsningen ble lysegul av farge. Det kalde badet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter mens den ble oppvarmet til en temperatur på -10°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40 til -45°C og p-trifluormetylbenzaldehyd (77 ml, 0,56 mol) ble tilsatt via en sprøyte til 250 ml tilsetningstrakten. Aldehydet ble tilsatt dråpevis over 15 minutter mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -40 til -35°C. Reaksjonsblandingen ble brun av farge i løpet av tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50 til -40°C i 30 minutter. Den andre tilsetning av 1,6 M av H-butyllitium i heksan (400 ml) ble utført over 50 minutter via tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -25°C og ble holdt ved -20 til -30°C i 3 timer før kobber(I)bromid (108 g, 0,738 mol) ble tilsatt direkte via pulvertrakt. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes og ble omrørt i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30 til -25°C og en løsning av allylbromid (78 ml, 0,90 mol) i tetrahydrofuran (240 ml) ble tilsatt dråpevis over 40 minutter gjennom 250 ml tilsetningstrakt i porsjoner. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av metanol (100,0 ml). Det kalde badet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 5 minutter før 6,00 M saltsyreløsning (300,0 ml) ble tilsatt ( pH=~7). Etter at blandingen var omrørt i ytterligere 15 minutter ble den ført gjennom et celite-sjikt og celite-puten ble skyllet med eter. Mettet ammoniumklorid (400 ml) ble tilsatt og den organiske fasen ble oppsamlet. Vandig fase ble videre ekstrahert med 300 ml eter. Den samlede organiske fase ble vasket med 400 ml mettet ammoniumklorid (400 ml), 1 M natriumbikarbonat (3x400 ml) og saltvann (400 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering, ble filtratet konsentrert på rotovap, hvilket ga en brun væske. Ytterligere rensning ble utført ved destillasjon hvilket ga 105,4 g (85%) av produkt, 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 10,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,06(m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,89 (d, 2H).
Trinn B
2- allyl- 4-( trifluormetyl)- l- vinylbenzen.
Trifenylmetylfosfoniumbromid (182 g, 0,508 mol) ble suspendert i dietyleter (900 ml, 8 mol) og avkjølt til 0°C. H-butyllitium (1,60 M i heksan, 289 ml) ble tilsatt raskt gjennom en sprøyte og den resulterende blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over (18 timer). Omrøringen ble stanset for å la de faste stoffene sette seg og den klare toppløsning ble overført via kanyle til en løsning av 2-allyl-4-(trifluormetyl)benzaldehyd (99,0 g, 0,462 mol) i metylenklorid (900 ml), som ble omrørt ved 0°C. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ca. 30 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den oransje løsning konsentrert inntil en liten mengde av løsningsmiddel var til stede. Silikagel ble satt til den omrørte løsning inntil en tykk oppslemning ble oppnådd. Pentan (500 ml) ble tilsatt og mer fast stoff ble utfelt. Blandingen ble ført gjennom silikagel i en glass-frittet vakuumtrakt ved anvendelse av pentan (1,5 L). Pentanløsningen ble oppsamlet i en 3 L rundbunnet kolbe. Den nesten fargeløse væsken ble deretter konsentrert, hvilket ga ren dien (78 g, 79,3 %);<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5
(ppm) 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 5,95(m, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,48 (d, 2H).
Trinn C
6-( trifluormetyl)- lH- inden.
Metylenklorid (0,6 L) ble satt til en 1 L kolbe inneholdende 2-allyl-4-(trifluormetyl)-l-vinylbenzen (80,0 g, 0,377 mol). Bis(tricykloheksylfosfin)benzylidin-ruthenium(IV)diklorid (Grabbs katalysator, 1. generasjon) (3,1 g, 0,0038 mol) ble satt til løsningen og den resulterende løsningen ble tilbakeløpskokt natten over (18 timer). Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga en mørk olje som ble ført gjennom et silikagelsjikt ved anvendelse av pentan. Etter at pentan forsiktig var fjernet ble 57 g (82,8%) rent produkt oppsamlet som en lysebrun olje.<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,46 (brs, 1H).
Trinn D
4-( trifluormeytl)- 6, 6a- dihydro- laH- indeno[ 1, 2- bJoksiren.
Til en løsning av 2 M natriumhypokloritt i vann (200 ml) ved 0°C ble satt vandig natriumhydroksid (1 M, 40 ml), 4-(3-fenylpropyl)pyridin N-oksid (6,0 g, 0,03 mol) og en løsning av (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-l,2-cykloheksanediamino-mangan(III)klorid (4,13 g, 0,00651 mol) i diklormetan (700 ml). Den resulterende brune løsning fikk omrøres i 15 min ved 0°C. Til den kalde løsningen ble en løsning av 6-(trifluormetyl)-l H-inden (51 g, 0,24 mol) i diklormetan (700 ml) tilsatt med samtidig tilsetning av vandig natrium-hypokloritt (2 M, 200 ml). Reaksjonen ble holdt ved 0°C og den brune løsningen hadde fortsatt samme farge etter tilsetning av inden. Etter 4 timer ble den organiske fasen oppsamlet og tørket over natriumsulfat. Blandingen ble ført gjennom silikagel ved anvendelse av pentan. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 42 g (88%, 84% ee) epoksid oppnådd.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,46 (brs, 1H).
Trinn E
( 2S)- l- benzyl- 2- metylpiperazin.
Tert-butyl-(3S)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (380,0 g, 1,897 mol) og benzylbromid (248 ml, 2,09 mol) ble blandet i acetonitril (440 ml). Trietylamin (300,0 ml, 2,152 mol) ble forsiktig tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble det faste stoffet filtrert fra. Filtratet ble konsentrert. Residuet ble kombinert med det faste stoffet og oppløst i metylenklorid. Metylenklorid-løsningen ble vasket med IN NaOH og tørket over magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var fjernet ble residuet direkte behandlet med 6N HC1 ved 0°C og 3 timer senere ble løsningen gjort basisk ved langsom tilsetning av fast natriumhydroksid. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 330 g (91,4%) av produkt oppnådd. Produktet ble anvendt direkte for neste trinn, 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,05 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,36 (bs, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,14 (d, 3H). MS (EI) 191,1 (M+l).
Trinn F
t- butyl- 4-[( 3S)- 4- benzyl- 3- meytlpiperazin- l- yl]- 4- cyanopiperidin- l- karboksylat.
I en 5 L kolbe ble (2S)-l-benzyl-2-metylpiperazin (260,0 g, 1,366 mol), diklormetan (1000 ml), t-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (272 g, 1,37 mol) og titan-tetraisopropoksid (480,0 ml, 1,626 mol) blandet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og dietylaluminiumcyanid i toluen (1,0 M, 1600 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsinnholdet ble deretter delt i to 5 L kolber, til hver kolbe ble IL av etylacetat, 500 g natriumbikarbonat, 150 g celite tilsatt før de ble avkjølt til -40°C ved anvendelse av tørr is/acetonitril. Til hver kolbe ble 200 ml mettet vandig natriumsulfat deretter langsomt tilsatt med kraftig omrøring. Etter at reaksjonsblandingen var langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer ble 1 L metanol satt til hver kolbe. Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et tynt lag sand. Kaken ble tatt tilbake til en 5 L kolbe og omrørt med 3 L metanol i 5 timer og uoppløselig fast stoff ble filtrert fra. De samlede filtrater ble konsentrert til tørrhet og 3 L metylenklorid ble tilsatt. Uoppløselig fast stoff ble filtrert fra. Filtratet ble tørket med magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 484 g (88,9%) av produkt som et svakt gult fast stoff. Råproduktet var i det vesentlige rent og ble anvendt direkte for neste trinn.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 7,32 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,95 (brs, 2H), 3,15 (d, 1H), 3,15 (brs, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (d, 3H); MS (EI) 399,2 (M+l).
Trinn G
t- butyl- 4- f( 3S)- 4- benzyl- 3- metylpiperazin- l- ylJ- 4- metylpiperidin- l- karboksylat.
En løsning av tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyl-3-metylpiperazin-l-yl]-4-cyanopiperidin-l-karboksylat (242 g, 0,605 mol) i tetrahydrofuran (1,5 L) i en 5 L kolbe ble avkjølt til -40°C ved anvendelse av tørris/acetonitril. Metylmagnesiumbromid (3,0 M i tetrahydrofuran, 800 ml) ble langsomt tilsatt. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Etter avkjøling til -40°C ved anvendelse av tørris/acetonitril, ble celite (200 g) og deretter etylacetat (500 ml) forsiktig tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 4 timer mens temperaturen langsomt steg til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ned til -40°C igjen og vann (200 ml) og deretter metanol (1,5 L) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble blandingen filtrert gjennom et tynt lag av sand. Kaken ble tatt tilbake til en 5 L kolbe og omrørt med metanol (2 L) i 5 timer. Uoppløselig fast stoff ble filtrert fra. De samlede filtrater ble konsentrert til tørrhet. Metylenklorid (3,5 L) ble tilsatt. Uoppløselig fast stoff ble filtrert fra. Filtratet ble tørket med magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var fjernet ble 436 g (92,6%) av produkt oppnådd som et hvitt klebrig fast stoff. Råproduktet var i det vesentlige rent og ble anvendt direkte for neste trinn. MS (EI) 388,3 (M+l).
Trinn H
t- butyl- 4- metyl- 4-[( 3S)- 3- metylpiperazin- l- yl] piperidin- l- karb
En løsning av ^-butyl-4-[(3S)-4-benzyl-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-karboksylat (45,5 g, 0,118 mol) i metanol (320 ml) og eddiksyre (35 ml,~5 ekv.) i en 2,25 L Parr-flaske ble fylt med H2 til 4,2 kg/cm<2>og blandingen ristet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og puten ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Den gjenværende oljen ble oppløst i DCM (500 ml) og vasket med vandig natriumhydroksid (300 ml). Den vandige fasen ble tilbake-ekstrahert med metylenklorid (200 ml). Den samlede organiske løsning ble vasket med saltvann (500 ml), tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 35 g (100%) av produkt som en blekgul viskøs olje som langsomt krystalliserte.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,97 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,71 (brd, 2H), 2,16 (dt, 1H), 1,81 (t, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,90 (s, 3H); MS (EI) 298,2 (M+l).
Trinn I
t- butyl- 4-( 3S)- 4-[( IR, 2R)- 2- hydroksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- yl]- 3- metylpiperazin- l- yl- 4-metylpiperidin- 1- karboksylat [( lR)- 7, 7- dimetyl- 2- oksobicyklo[ 2. 2. 1] hept- l- yl] metansulfonsyresalt.
En blanding av (laS,6aR)-4-(trifluormetyl)-6,6a-dihydro-laH-indeno[l,2-b]oksiren (118,4 g, 0,5917 mol) og ^-butyl-4-metyl-4-[(3S)-3-metylpiperazin-l-yl]piperidin-l-karboksylat (160,00 g, 0,53793 mol) i etanol (100 ml) ble oppvarmet ved 70°C (oljebad- temperatur) over to dager. Blandingen ble konsentrert og residuet ble ført gjennom et silika-sjikt ved anvendelse av etylacetat inneholdende 1% trietylamin. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 267,67 g skumaktig fast stoff oppnådd. Til dette faste stoffet ble acetonitril (500 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min. Til blandingen ovenfor ble fast [(lR)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-l-yl]metansulfonsyre (124,96 g, 0,53793 mol) tilsatt på én gang. Løsningen ble langsomt klar, deretter startet hvitt fast stoff å felles ut. Etter omrøring natten over ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med acetonitril og tørket, hvilket ga 232 g produkt. Filtratet ble nøytralisert og konsentrert og på residuet ble en lignende saltdannelse-prosess utført, hvilket ga ytterligere 74 g produkt. Det samlede utbytte var 70%. MS (EI) 498,2 (M+l).
Trinn J
t- butyl- 4-( 3S)- 4-[( IR, 2R)- 2- hydroksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJ- 3- metylpiperazin- l- yl- 4-metylpiperidin- 1- karboksylat.
Tert-butyl-4-(3S)-4-[(lR,2R)-2-hydroksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl-4-metylpiperidin-l-karboksylat [(lR)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl]metansulfonsyresalt (512 g, 0,701 mol) ble oppløst i 1 M vandig natriumhydroksid (1 L) og løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (2x2 L). De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble videre tørket under høy vakuum, hvilket ga gråhvitt skumaktig fast stoff (346 g. 99,1%). MS (EI) 498,2 (M+l).
Trinn K
t- butyl- 4-( 3S)- 4-[ 2- etoksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihy metylpiperidin- 1- karboksylat.
Natriumhydrid (5,225 g, 0,1306 mol) ble blandet med tørr DMF (150 ml) ved 0°C. En løsning av t-butyl-4-(3 S)-4-[2-hydroksy-5-(trifluormety l)-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yl] -3 -metylpiperazin-1 -yl-4-metylpiperidin-1-karboksylat (50,0 g, 0,1005 mol) i DMF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C over 20 min. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 20 min før jodetan (12,06 ml, 0,1507 mol) ble tilsatt i én porsjon. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingens innhold forsiktig hellet i 500 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (500 ml x 3). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet oppløst i metylenklorid og ført gjennom et silikasjikt med etylacetat/heksan/trietylamin 50:50:1 (sjiktet var forhåndsmettet med samme løsningsmiddelsystem). Etter fjerning av løsningsmidlet ble 48,4 g (91,6%) produkt oppnådd som et klebrig fast stoff, MS (EI) 526,2 (M+l).
Trinn L 5-[( 4-( 3S)- 4-[( IR, 2R)- 2- etoksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- yl]- 3- metylpiperazin- l- yl- 4-metylpiperidin- l- yl) karbonyl]- 4, 6- dimetylpyrimidin- dihydroklorid r-butyl-4-(3S)-4-[2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl-4-metylpiperidin-1-karboksylat (48,4 g, 0,0921 mol) ble behandlet med en 4,0 M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (230 ml) ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble videre tørket under høyvakuum. Det dannede amin-hydroklorid ble blandet med 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (16,8 g, 0,110 mol) i metylenklorid (100 ml) og deretter ble 1-hydroksybenzotriazol (16,80 g, 0,1243 mol), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (25,00 g, 0,1304 mol) og trietylamin (65,0 ml, 0,466 mol) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur natten over før den ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vandig natriumhydroksid (1 M) og saltvann. Det organiske laget ble oppsamlet og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet oppløst i metylenklorid (50 ml) og løsningen ble ført gjennom et silika-sjikt med etylacetat inneholdende 1% trietylamin. Løsningen ble konsentrert og residuet ble oppløst i 900 ml isopropylacetat. Til løsningen ovenfor ble 185 ml 1,0 N HC1 i isopropylacetat langsomt tilsatt. Blandingen ble langsomt uklar og ble omrørt natten over. Det dannede hvite faste stoff ble oppsamlet, vasket med 40 ml isopropylacetat. Kaken ble luft-tørket, hvilket ga 47,0 g (80,7%) av produkt. MS (EI) 560,3 (M+l).
Eksempel 12
5-[(4-{(3^-4-[(lR,2R)-2-(2-metoksyetoksy)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>590.
Eksempel 13
4-[(4-{(3S)-4-[(lS,2R)-2-etoksy-5-(trilfuormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin- l-yl)kar bonyl] cinnolin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>582,4.
Eksempel 14
4-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>581,4.
Eksempel 15
5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>581,4.
Eksempel 16
4-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-l,8-naftyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>582,4.
Eksempel 17
5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]isokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 11 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>581,4.
Eksempel 18 5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin.
Trinn A
6- brom- lH- inden
En løsning av 5-bromindan-l-ol (5,00 g, 23,5 mmol) og p-toluensulfonsyre- monohydrat (100 mg, 0,5 mmol) i benzen (150,00 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og vann ble kontinuerlig fjernet fra reaksjonsblandingen med en Dean-Stark felle. Etter avkjøling til romtemperatur ble benzen-løsningen vasket med vann, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert under redusert trykk. Rensning av residuet ved "flash" kromatografi (heksan) ga ren 5-brominden (4,0 g, 87%).
Trinn B
4- brom- 6, 6a- dihydro- laH- indeno[ 1, 2- bJoksiren
Til en løsning av 4-(3-fenylpropyl)pyridin-N-oksid (68,88 mg, 0,323 mmol) i metylenklorid (6,00 ml) ble satt (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-l,2-cykloheksandiamino-mangan(Tn)klorid (58,62 mg, 0,09,23 mmol) og 2,0 M natrium- hypokloritt i vann (4,00 ml) ved 0°C. Den resulterende brune suspensjon ble omrørt ved 0°C i 15 min. Til den avkjølte suspensjonen ble satt en løsning av 6-brom-lH-inden (900 mg, 4,6141 mmol) i metylenklorid (6,00 ml) ved 0°C med samtidig tilsetning av 2,0 M av natrium-hypokloritt i vann (4,00 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble holdt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i saltvann og deretter ekstrahert med metylenklorid (4 x 40 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble anvendt direkte for neste reaksjon. Forholdet av de to diastereomerene var 8/1.
Trinn C
tert- butyl- 4-{ f3S)- 4- f( IR, 2R)- 5- brom- 2- hydroksy- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJ- 3- metylpiperazin- l- yl}- 4-metylpiperidin- 1- karboksylat
Til en løsning av 4-brom-6,6a-dihydro-laH-indeno[l,2-b]oksiren (247,9 mg, 1,1746 mmol) i etanol (10,00 ml) ble satttert-butyl-4-metyl-4-[(3S)-3-metylpiperazin-l-yl]piperidin-l-karboksylat (349,36 mg, 1,1746 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter avkjøling ble blandingen inndampet under redusert trykk. Rensning på silikagel med 50% etylacetat (1% NH4OH) og heksan ga det raskt bevegende produkt som den ønskede forbindelse (295 mg; 49,4%).
Trinn D
tert- butyl- 4-{ f3S)- 4-[( IR, 2R)- 5- brom- 2- etoksy- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- yl]- 3- metylpiperazin- l- yl}- 4-metylpiperidin- 1- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-hydroksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-karboksylat (564 mg, 1,1 mmol) i tetrahydrofuran (20,00 ml) ble satt natriumhydrid (448 mg, 17,75 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 10 min. ble jodetan (1,42 ml, 17,75 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Det organiske laget ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet (488 mg, 82%). LC-MS [M+l]=536,3, 538,8.
Trinn E
( 2S)- l- f( lR2R)- 5- brom- 2- etoksy- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylJ- 2- metyl- 4-( 4- metylpiperid^ trihydroklorid
Til en løsning av tert-butyl-4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-karboksylat (50 mg, 0,093 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble satt en 4,00 M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Inndampning under redusert trykk ga det ønskede de-Boc-produkt.
Trinn F
5- f( 4-{( 3S)- 4- f( IS, 2R)- 5- brom- 2- etoksy- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJ- 3- metylpiperazin- l- yl}- 4-metylpiperidin- l- yl) karbonylJ- 4, 6- dimetylpyrimidin
Til en oppslemning av (2S)-l-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2-metyl-4-(4-metylpiperidin-4-yl)piperazin-trihydroklorid (50 mg, 0,0916 mmol) i metylenklorid (6 ml) ble satt 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (27,88 mg, 0,183 mmol), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (21,07 mg, 0,11 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (13,62 mg, 0,101 mmol) og trietylamin (0,0894 ml, 0,641 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Direkte kromatografi på silikagel med 10% MeOH/EtOAc(l% NH4OH) ga det ønskede produkt (42 mg, 80%). LC-MS [M+l]=570,10; 572,05.
Eksempel 19
4-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin- l-yl)kar bonyl] cinnolin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 18 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>592,3, 594,3.
Eksempel 20 4-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-l,8-naftyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 18 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS (M+H)<+>592,3, 594,3.
Eksempel 21
5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-(pyridin-2-yloksy)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet i Eksempel 18 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer. MS: (M+H)<+>619,3, 621,3.
Eksempel 22
5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(l,3-tiazol-2-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Trinn A
f( 5- brom- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- yl) oksyJ( tert- butyl) dimetylsilan
Til en løsning av 5-bromindan-l-ol (4,00 g, 18,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (25,00 ml) ble satt trietylamin (5,23 ml, 37,5 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (4,244 g, 28,16 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (115 mg, 0,939 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (100 ml) og behandlet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (4 x 40 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel med 5% EtOAc/heksan ga det ønskede produkt (6,05 g, 98%).
Trinn B
2-(!-{[ tert- butyl( dimetyl) silyl] oksy}- 2, 3- dihydro- lH- inden- 5- yl)- l, 3- tiazol
Til en omrørt suspensjon av sink (899 mg, 13,75 mmol) i tetrahydrofuran (1,60 ml) ble satt 1,2-dibrometan (0,118 ml, 1,37 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet med en varmepistol inntil ingen utvikling av etylengass. Klortrimetylsilan (0,0698 ml, 0,55 mmol) og en løsning av 2-bromtiazol (0,413 ml, 4,58 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter 15 min ble [(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)oksy](tert-butyl)dimetylsilan (1,0 g, 3,055 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (70,6 mg, 0,0611 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (8,00 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved tilbakeløp og behandlet med 15 ml saltvann. Det organiske laget ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (25 ml x 3). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2S04og inndampet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel med 2,5% EtOAc/heksan ga det ønskede koblingsprodukt (800 mg, 79%).
Trinn C
5-( 1, 3- tiazol- 2- yl) indan- l- ol
Til en løsning av 2-(l-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-l,3-tiazol (630 mg, 1,9 mmol) i tetrahydrofuran (10,00 ml) ble satt en 1,00 M løsning av tetrabutylammonium-fluorid-trihydrat i tetrahydrofuran (1,90 ml) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med eter, vasket med mettet NaCl vandig løsning, tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt (410 mg, 99%).
Trinn D
2-( IH- inden- 6- yl)- l, 3- tiazol
Til en løsning av 5-(l,3-tiazol-2-yl)indan-l-ol (900,00 mg, 0,0041420 mol) i tetrahydrofuran (20,00 ml) ble satt en 1,0 M løsning av hydrogenklorid i vann (20,00 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stanset med 30 ml IN NaOH vandig løsning. Det organiske laget ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt (381 mg, 46%). LC-MS [M+l]=200,2.
Trinn E
5-[( 4-{( 3S)- 4-[( lR, 2R)- 2- etoksy- 5-( l, 3- tiazol- 2- yl)- 2, 3- dity metylpiperidin- 1- yl) karbonylJ- 4, 6- dimetylpyrimidin
Ved å starte fra mellomproduktet fra trinn D ble tittelforbindelsen fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 18. MS (M+H) 575,2.
Eksempel 23
5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den for Eksempel 22. MS (M+H) 569,3.
Eksempel 24
5-[(4-{(3S)-4-[3-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Trinn A
5-( trifluormetyl)- 3- vinyl- l, 3- dihydro- 2- benzofuran- l- ol
Til en løsning av N,N,N'-trimetyl-l,2-etandiamin (4,76 ml, 37,4 mmol) i tetrahydrofuran (150,00 ml) ble satt en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (25,7 ml) ved -40°C. Den fargeløse løsningen ble lysegul. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 30 min under oppvarming til -15 °C. Reaksjonen ble igjen avkjølt til -40°C og 4-trifluormetylbenzaldehyd (5,00 ml, 37,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50°C i 35 min før en andre tilsetning av 1,60 M løsning av n-butyllitium i heksan ble utført. Reaksjonen fikk oppvarmes til -25 °C og holdt ved -25 °C i 2 timer på hvilket tidspunkt akrolein (2,75 ml, 41,2 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og behandlet ved tilsetning av 30 ml 6N HC1 vandig løsning. Det organiske laget ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc to ganger (2x30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, inndampet i vakuum og renset ved "flash" kromatografi, hvilket ga det ønskede produkt (2,4 g, 28% utbytte). LC-MS [M+l]=231,2.
Trinn B
l-[ 5-( trifluormetyl)- 2- vinylfenylJprop- 2- en- l- ol
Trifenylmetylfosfoniumbromid (1,71 g, 4,78 mmol) ble oppløst i eter (20,00 ml). Etter avkjøling til 0°C ble en 1,60 M løsning av n-butyllitium i heksan (2,72 ml) tilsatt raskt med sprøyte og den resulterende oransje blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Omrøringen ble stanset for å la de faste stoffene sette seg og deretter ble ylidet overført via kanyle til en løsning av 5-(trifluormetyl)-3-vinyl-l,3-dihydro-2-benzofuran-l-ol (1,00 g, 4,34 mmol) i eter (10,00 ml) under omrøring ved 0°C. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og deretter ble de faste stoffene filtrert fra og vasket med en liten mengde av eter. Mesteparten av løsningsmidlene ble avdampet og råproduktet ble fylt på silikagel og eluert med heksan/EtOAc (10:1), hvilket ga det ønskede produkt (0,81 g, 82%), LC-MS [M+l]=229,2.
Trinn C
6-( trifluormetyl)- lH- inden- l- ol
Til en løsning av l-[5-(trifluormetyl)-2-vinylfenyl]prop-2-en-l-ol (462 mg, 2,02 mmol) i metylenklorid (20 ml) under nitrogen ble satt benzyliden-bis(tricykloheksylfosfin)diklorruthenium (70 mg, 0,08 mmol). Den mørke blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min og konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, hvilket ga den ønskede forbindelse (278,1 mg, 68%). LC-MS [M+l]=279,2.
Trinn D
6-( trifluormetyl)- lH- inden- l- on
Til en løsning av pyridinium-klorkromat (1,08 g, 5,0 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble dråpevis satt en løsning av 6-(trifluormetyl)-lH-inden-l-ol (500 mg, 2,498 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter omrøring i 14 timer ble eter (30 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble kromatografert (10:1 heksan/EtOAc), hvilket ga 200 mg (40%) av produktet. LC-MS [M+l]=199,2.
Trinn E
tert- butyl- 4- metyl- 4-{ 3- metyl- 4-[ 3- okso- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 1- ylJpiperazin- 1-yl} piperidin- l- karboksylat
En løsning av 6-(trifluormetyl)-lH-inden-1-on (100 mg, 0,505 mmol) og tert-butyl-4-metyl-4-(3-metylpiperazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat (420 mg, 1,412 mmol) i karbontetraklorid (8,00 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 18 timer med omrøring. Etter inndampning av løsningsmiddel ble residuet renset på silikagel, hvilket ga to diastereomerer (3/1 forhold). Utbytte 180 mg (72%). LC-MS [M+l]=496,4.
Trinn F
Tert- butyl- 4-{ f3S)- 4-[ 3- hydroksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- yl]- 3- metylpiperazin- l- yl}- 4-metylpiperidin- 1- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-4-metyl-4-{3-metyl-4-[3-okso-5-(trifluo yl]piperazin-l-yl}piperidin-l -karboksylat (100 mg, 0,202 mmol) i etanol (7 ml) ble satt natrium-borhydrid (57 mg, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet ble behandlet med 10 ml IN vandig NaOH-løsning og 10 ml EtOAc. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc to ganger (2x15 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt som ble direkte anvendt for neste trinn (93 mg, 92%). LC-MS [M+l]=498,4.
Trinn G
Tert- butyl- 4-{( 3S)- 4-[ 3- metoksy- 5-( Mjluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden-metylpiperidin- 1- karboksylat
Til en suspensjon av natriumhydrid (150 mg, 3,75 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble satt en løsning av tert-butyl-4- {4-[3-hydroksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-3-metylpiperazin-1 - yl}-4-metylpiperidin-l-karboksylat (92 mg, 0,185 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før metyljodid (0,50 ml, 8,05 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kontinuerlig omrørt ved romtemperatur natten over og behandlet ved tilsetning av 10 ml vann og 10 ml EtOAc. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc to ganger (2x15 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet (81 mg, 85%) som ble anvendt direkte for neste trinn. LC-MS [M+l]=511,3.
Trinn H
5-[( 4-{( 3S)- 4-[ 3- metoksy- 5-( trifluormetyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylJ- 3- metylpipe metylpiperidin- 1- yljkarbonylJ- 4, 6- dimetylpyrimidin
Tert-butyl-4- {4-[3-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l -yl]-3-metylpiperazin-l -yl} -4-metylpiperidin-1-karboksylat (85 mg, 0,166 mmol) ble oppløst i en 4,00 M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og konsentreret til tørrhet og pumpet i vakuum.
Til en oppslemning av 4,6-dimetyl-pyrimidin-5-karboksylsyre (50,6 mg, 0,333 mmol) i acetonitril (4 ml) ved 0°C, ble satt en dråpe av DMF (anvendt som katalysator) fulgt av oksalylklorid (0,028 ml, 0,333 mmol). Den resulterende oppslemningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt løsningen av amin-hydrokloridet ovenfor i acetonitril (4 ml) i nærvær av trietylamin (0,139 ml, 0,998 mmol) ved 0°C. Den resulterende oppslemningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 6 timer og ved 80°C i 3 timer. Direkte kromatografi på silikagel ga det ønskede produkt (71 mg, 78%). LC-MS [M+l]=546,3.
Eksempel 24
5-[(4-{(3S)-4-[3-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den for Eksempel 23. MS (M+H) 560,2.
Eksempel A
CCR5-ekspresj on
Leukoforese (Biological Specialty, Colmar, PA) ble oppnådd fra normale, medikament-frie donorer og perifert blod mononukleære celler (PBMC) ble isolert via densitet gradient sentrifugering. Monocytter ble videre isolert via sentrifugal utslemming. Etter vasking ble monocyttene resuspendert med 10<6>celler/ ml med RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) supplert med 10% FBS (Hyclone, Logan, UT) og 10-20 ng/ml rekombinant human IL-10 (R&D systems, Minneapolis, MN) og inkubert i samme medium ved 37°C med 5% C02i 24-48 timer. CCR5-ekspresjon på de IL-10-behandlede monocytter ble deretter verifisert ved å merke cellene med PE-konjugert anti-humant CCR5-antistoff ((PharMingen, San Diego, CA), fulgt av FACS-analyse ved anvendelse av FACSCalibur (BD Biosciences, Bedford, MA).
Eksempel B
CCR5-bindingsforsøk
I en 96-brønn MultiScreen™ filterplate (Millipore Systems, Billerica, MA) ble 3x10<5>IL-10-behandlede monocytter i 150 uL RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) med 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA) og 0,3% BSA (Sigma, St Louis, MO) inkubert ved romtemperatur i 1 time med 0,2 nM<125>I- MEP-ip (Perkin Eimer, Boston, MA) og en serie konsentrasjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Uspesifikk binding ble bestemt ved inkubering av cellene med 0,3 uM MEP-ip (R&D Systems, Minneapolis, MN). Bindingsreaksjonen ble avsluttet ved høsting av cellene på filteret i platen på en vakuum manifold (Millipore Systems, Billerica, MA). Filteret ble deretter vasket 5 ganger med RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) supplert med 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0,3% BSA (Sigma, St Louis, MO) og 0,4 M NaCl på vakuum-manifolden, lufttørket og løsnet fra platen. Filterskålene svarende til prøvebrønner i en filterplate ble banket ut ved anvendelse av Millipore Punch System (Millipore Systems, Billerica, MA). Mengden av bundet radioaktivitet på hver filterskål ble bestemt ved telling på en gamma-teller. Spesifikk binding ble definert som den totale binding minus den uspesifikke bindingen. Bindingsdata ble evaluert med Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble funnet å ha en bindingsaffinitet på ca. 1 uM eller mindre i henhold til dette forsøket.
Eksempel C
HIV-1 inntrengingsforsøk
Replikasjonsdefekte HIV-1 rapportør-virioner blir dannet ved kotransfeksjon av et plasmid som koder for NL4-3 stamme av HIV-1 (som er modifisert ved mutasjon av kappe-gen og innføring av et luciferase rapportør-plasmid) sammen med et plasmid som koder for ett av mange HIV-1 kappe-gener som beskrevet av, for eksempel Connor et al, Virology, 206 (1995), 935-944. Etter transfeksjon av de to plasmider ved kalsiumfosfat-utfelling blir de virale supernatanter høstet på dag 3 og en funksjonell viral titer bestemt. Disse lågere blir deretter anvendt for å infisere U87 celler som stabilt uttrykker CD4 og kjemokinreseptor CCR5 som er preinkubert med eller uten testforbindelse. Infeksjoner blir utført i 2 timer ved 37 °C, cellene vasket og medium erstattet med friskt medium inneholdende forbindelse. Cellene blir inkubert i 3 dager, lyset og luciferase-aktivitet bestemt. Resultater er angitt som konsentrasjon av forbindelse nødvendig for å hemme 50% av luciferase-aktiviteten i kontrollkulturer.
Eksempel D
HIV-1 replikasjonsforsøk i MT-4 celler
Hemning av HIV-1 NL4.3 (eller inB) replikasjon forsøk kan utføres som tidligere beskrevet (Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); De Clercq, et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 89:5286-5290
(1992); De Clercq, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668-674 (1994); Bridger, et al. J. Med Chem. 38:366-378 (1995)). Som oppsummering blir anti-HTV-aktivitet og cytotoksisitetsmålinger utført parallelt og er basert på levedyktigheten til MT-4 celler som er infisert med HIV i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Etter at MT-4 celler får proliferere i 5 dager blir antallet levedyktige celler kvantifisert ved tetrazolium-basert kalorimetrisk 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) prosedyre i 96-brønn mikrobrett. Resultater kan kvantifiseres for å gi EC5o-verdier som representerer konsentrasjonen som er nødvendig for å beskytte 50% av de virus-infiserte celler mot viral cytopaticitet.
Eksempel E
Kjemokinreseptor hemnings/bindingsforsøk
Kapasiteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å antagonisere kjemokinreseptor- (feks. CCR2) funksjon kan bestemmes ved anvendelse av en egnet screening (feks. høy-kapasitet forsøk). For eksempel kan et middel testes i et ekstracellulært surgjøringsforsøk, kalsium-flux-forsøk, ligand-bindingssforsøk eller kjemotaksi-forsøk (se for eksempel Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 og WO 98/02151 som hver er inntatt her ved referanse i sin helhet).
I et eksempel på forsøk blir en kjemokinreseptor som kan isoleres eller rekombinant avledes, anvendt som har minst én egenskap, aktivitet eller funksjonell karakteristikk til en pattedyr-kjemokinreseptor. Den spesifikke egenskap kan være en bindingsegenskap (for eksempel til en ligand eller inhibitor), en signaliseringsaktivitet (feks. aktivering av et pattedyr-G protein, induksjon av rask og transient økning i konsentrasjonen av cytosol fri kalsium [Ca^Ji, cellulær responsfunksjon (feks. stimulering av kjemotaksi eller inflammatorisk mediator-frigj øring av leukocytter) og lignende.
I én utførelsesform blir et preparat inneholdende en kjemokinreseptor eller variant derav holdt under betingelser egnet for binding. Reseptoren blir bragt i kontakt med en forbindelse som skal testes og binding blir detektert eller målt.
I ytterligere utførelsesformer er forsøket et celle-basert forsøk hvor celler blir anvendt som er stabilt eller transient transfektert med en vektor eller ekspresjonskassett som har en nukleinsyresekvens som koder for reseptoren. Cellene blir holdt under betingelser som passer for ekspresjon av reseptoren og blir bragt i kontakt med et middel under betingelser som passer for at binding skal skje. Binding kan detekteres ved anvendelse av standard teknikker. For eksempel kan graden av binding bestemmes i forhold til en egnet kontroll. En cellulær fraksjon, så som en membran-fraksjon, inneholdende reseptoren kan anvendes i stedet for hele celler.
Deteksjon av binding eller kompleksdannelse mellom forbindelser ifølge oppfinnelsen og kjemokinreseptorer kan detekteres direkte eller indirekte. For eksempel kan forbindelsen være merket med et egnet merke (feks. fluorescerende merke, merke, isotop-merke, enzym- merke og lignende) og binding kan bestemmes ved deteksjon av merket. Spesifikk og/eller kompetitiv binding kan bedømmes ved konkurranse- eller fortrengnings-undersøkelser, ved anvendelse av umerket middel eller en ligand som konkurrent.
Antagonistaktiviteten til testmidler kan være angitt som inhibitor-konsentrasjonen nødvendig for 50% hemning (IC50-verdier) av spesifikk binding i reseptor bindingsforsøk ved anvendelse av for eksempel<125>I-merket MCP-1 som ligand og perifert blod mononukleære celler (PBMC) fremstilt fra normalt humant helblod via densitet gradient sentrifugering. Spesifikk binding er fortrinnsvis definert som den totale binding (feks. total cpm på filtere) minus den uspesifikke bindingen. Uspesifikk binding er definert som mengden av cpm fortsatt detektert i nærvær av overskudd av umerket konkurrent (feks. MCP-1).
De humane PBMC beskrevet ovenfor kan anvendes i et egnet bindingsforsøk. For eksempel kan 200.000 til 500.000 celler inhiberes med 0,1 til 0,2 nM<125>I-merket MCP-1, med eller uten umerket konkurrent (10nM MCP-1) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelser som skal testes.<125>I-merket MCP-1 kan fremstilles ved egnede metoder eller anskaffes fra kommersielle leverandører (Perkin Eimer, Boston MA). Bindingsreaksjonene kan utføres i 50 til 250 ul av en bindingsbuffer bestående av IM HEPES pH 7,2 og 0,1% BSA (bovint serumalbumin) i 30 min ved romtemperatur. Bindingsreaksj onene kan avsluttes ved høsting av membranene ved rask filtrering gjennom glassfiber-filtere (Perkin Eimer) som kan være forhåndsbløtet i 0,3% polyetylenimin eller fosfatbufret saltløsning (PBS). Filtrene kan skylles med omtrent 600 uL av bindingsbuffer inneholdende 0,5 M NaCl eller PBS, deretter tørkes og mengden av bundet radioaktivitet kan bestemmes ved telling på en Gamma-teller (Perkin Eimer).
Kapasiteten av forbindelser til å antagonisere kjemokinreseptor-funksjon kan også bestemmes i et leukocytt kjemotaksi-forsøk ved anvendelse av egnede celler. Egnede celler omfatter for eksempel cellelinjer, rekombinante celler eller isolerte celler som uttrykker en kjemokinreseptor (feks. CCR2) og gjennomgår kjemokinreseptor ligand-fremkalt (feks. MCP-1) kjemotaksi. Forsøket anvender humant perifert blod mononukleære celler, i et modifisert Boyden Chamber (Neuro Probe). 500.000 celler i serumfritt DMEM-medium (In vitrogen) blir inkubert med eller uten inhibitorene og oppvarmet til 37 °C. Kjemotaksi- kammeret (Neuro Probe) er også forvarmet. 400 uL av oppvarmet 10 nM MCP-1 blir satt til bunnkammeret i alle brønner bortsett fra den negative kontrollen som har DMEM tilsatt. Et 8 mikron membranfilter (Neuro Probe) blir plassert på toppen og kammer-lokket lukket. Celler blir deretter satt til hullene i kammerlokket som er forbundet med kammer-brønner nedenfor filtermembranen. Hele kammeret blir inkubert ved 37 °C, 5% C02i 30 minutter. Cellene blir deretter aspirert fra, kammer-lokket åpnet og filteret forsiktig fjernet. Toppen av filteret blir vasket 3 ganger med PBS og bunnen får være urørt. Filteret blir lufttørket og merket med Wright Geimsa merke (Sigma). Filtere blir tellet ved mikroskopi. De negative kontroll- brønnene tjener som bakgrunn og blir subtrahert fra alle verdier. Antagonist-potens kan bestemmes ved å sammenligne antallet celler som migrerer til bunnkammeret i brønner som inneholder antagonist, med antallet celler som migrerer til bunnkammeret i MCP-1 kontroll- brønner.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan betraktes aktive hvis de har IC50-verdier i området ca. 0,01 til ca. 500 nM for bindingsforsøket ovenfor. I kjemotaksiforsøket har aktive forbindelser IC50-verdier i området ca. 1 til ca. 3000 nM.

Claims (26)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1>er en 5-10 leddet heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere R<6>; R<2>er H, halogen, cyano, nitro, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C6. xoaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, SOR<7>, S02R<7>, COR<8>, OR<9>, SR<9>, COOR<9>,NR10R<n>eller NR<10>COR<8>; R<3>er F, Cl, Br, I, Ci-C4halogenalkyl, C1-C4halogenalkoksy eller 5-10 leddet heteroaryl; R<4>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller Cx-C6halogenalkyl; R5 er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller Cx-C6halogenalkyl; R<6>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, Cx-C6alkoksy, Cx-C6halogenalkoksy, amino, (Cx-C6alkyl)amino eller di(Cx-C6alkyl)amino; R<7>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-(Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyl)-(Cx-C6alkyl), 4-7 leddet heterocykloalkyl)-(Cx-C6alkyl) ellerNR12R13; R<8>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-(Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)- (Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyl)- (Cx-C6alkyl), (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller NR12R13; R<9>er H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, (Cx-C6alkoksy)- (Cx-C6alkyl), (Cx-C6halogenalkoksy)-(Cx-C6alkyl), (C6-CX0aryloksy)-(Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryloksy)-( Cx-C6alkyl), (C3-C7cykloalkyloksy)-( Cx-C6alkyl), 4-7 leddet heterocykloalkyloksy)-( Cx-C6alkyl), C6-CX0aryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-( Cx-C6alkyl)5-10 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl); (C3-C7cykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl); R<10>og R<11>er hver uavhengig H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, C6-Cxoaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-( Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl); (C3-C7cykloalkyl)-( Cx-C6alkyl) eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-(Cx-C6alkyl); eller R<10>og R<11>sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocykloalkylgruppe; R<12>og R<13>er hver uavhengig H, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Cx-C6halogenalkyl, Cg-Cxoaryl, 5-10 leddet heteroaryl, C3-C7cykloalkyl, 4-7 leddet heterocykloalkyl, (C6-CX0aryl)-( Cx-C6alkyl), (5-10 leddet heteroaryl)-( Cx-C6alkyl); (C3-C7cykloalkyl)alkyl eller (4-7 leddet heterocykloalkyl)-( Cx-C6alkyl); eller R<12>og R<13>sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocykloalkylgruppe; r er 1, 2 eller 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en 5-, 6-, 9- eller 10-leddet heteroarylgruppe inneholdende minst ett ring-dannende N-atom, hvor nevnte 5-, 6-, 9- eller 10-leddede heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 R<6->grupper.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er:
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er:
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er:
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>er H, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, OR9, SR<9>eller NR10Rn.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>er H eller OR<9>.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>er F, Br, CF3eller 6- eller 5-leddet heteroaryl.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<4>er Ci-C6alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<4>er metyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<5>er Ci-C6alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<5>er metyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel Ha:
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R<1>er:
15. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R<1>er:
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra: 5-({4-[(35)-4-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 5-({4-[(35)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-metylpiperazin-l-yl]-4-metylpiperidin-l-yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 5-( {4-[(35)-4-(6-brom-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3 -mety lpiperazin-1 -yl]-4-metylpiperidin-1 - yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 5-( {4-[(3 S)-4-(6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3 -mety lpiperazin-1 -yl] -4-metylpiperidin-1 - yl} karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 5-( {4-[(3iS)-4-(6-brom-1,2,3,4-tetrahy dronaftalen-1 -yl)-3 -mety lpiperazin-1 -yl] -4-mety lpiperidin-1 - yl} karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 5-( {4-[(35)-4-(7-brom-1,2,3,4-tetrahy dronaftalen-1 -yl)-3 -mety lpiperazin-1 -yl] -4-metylpiperidin-1 - yl}karbonyl)-4,6-dimetylpyrimidin; 4,6-dimetyl-5-[(4-metyl-4-{(3^-3-metyl-4-[6-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-1 -yl} piperidin-1 -yl)karbonyl]pyrimidin; 4,6-dimetyl-5-[(4-metyl-4-{(35)-3-metyl-4-[5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-1 -yl} piperidin-1 -yl)karbonyl]pyrimidin; 1 -((25)-4- {1 -[(4,6-dimetylpyrimidin-5-yl)karbonyl]-4-metylpiperidin-4-yl} -2-mety lpiperazin-1 -yl)-5-(trifluormetyl)indan-2-ol; 5-[(4- {(35)-4-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l -yl]-3-mety lpiperazin-1 -yl} -4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin; 5-[(4-(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl-4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin dihydroklorid; 5-[(4-{(3^-4-[(lR,2R)-2-(2-metoksyetoksy)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-mety lpiperazin-1 -yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl] -4,6-dimety lpyrimidin; 4-[(4- {(3 S)-4-[(l S,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro- lH-inden-1 -yl] -3-metylpiperazin-1 - yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl] cinnolin; 4- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-23-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]kinolin; 5- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormetyl)-23-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]kinolin; 4- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(1rifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl] -1,8-nafty ridin; 5- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(trifluormet<y>l)-23-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl] isokinolin; 5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin; 4-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-mety lpiperidin-1 -yl)karbonyl] cinnolin; 4- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-mety lpiperidin-1 -yl)karbonyl] -1,8-naftyridin; 5- [(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-5-brom-2-(pyridin-2-yloksy)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-1 -yl} -4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin; 5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-(l,3-tiazol-2-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin; 5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-etoksy-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin; 5-[(4-{(3S)-4-[3-metoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3-metylpiperazin-l-yl}-4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 5-[(4-(3S)-4-[(lR,2R)-2-Etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro- lH-inden-1 -yl]-3-mety lpiperazin-1 -yl-4-metylpiperidin-1 -yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 16,karakterisert vedat den er 5-[(4-(3S)-4-
[(1 R,2R)-2-Etoksy-5-(trifluormetyl)-2,3 -dihy dro- lH-inden-1 -yl] -3 -metylpiperazin-1 -yl-4-mety lpiperidin-1 - yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin dihydroklorid.
19. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 16,karakterisert vedat den er 5-[(4-{(3S)-4-[(lR,2R)-2-Etoksy-5-(l ,3-tiazol-2-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-l -yl]-3-metylpiperazin-l -yl} -4-metylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4,6-dimetylpyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 19 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19, for anvendelse for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra en inflammatorisk sykdom, immun-lidelse og viral infeksjon hos en pasient.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en inflammatorisk sykdom.
23. Forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en immun-lidelse.
24. Forbindelse ifølge krav 21, hvor nevnte sykdom eller lidelse er en viral infeksjon.
25. Forbindelse ifølge krav 24, hvor nevnte virale infeksjon er HIV-infeksjon.
26. Forbindelse ifølge krav 25, som videre omfatter samtidig eller sekvensiell administrering av minst ett anti-viralt middel.
NO20065151A 2004-04-13 2006-11-09 Piperazinylpiperidinderivater som cytokin-reseptor-antagonister, preparat og anvendelse derav NO337788B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56169704P 2004-04-13 2004-04-13
US57222104P 2004-05-18 2004-05-18
PCT/US2005/012265 WO2005101838A2 (en) 2004-04-13 2005-04-12 Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065151L NO20065151L (no) 2007-01-04
NO337788B1 true NO337788B1 (no) 2016-06-20

Family

ID=35150660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065151A NO337788B1 (no) 2004-04-13 2006-11-09 Piperazinylpiperidinderivater som cytokin-reseptor-antagonister, preparat og anvendelse derav

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7678798B2 (no)
EP (1) EP1734966B1 (no)
JP (2) JP4948395B2 (no)
KR (1) KR101235090B1 (no)
CN (1) CN103012374B (no)
AU (1) AU2005234596B8 (no)
BR (1) BRPI0509803A (no)
CA (1) CA2562235C (no)
CR (1) CR8680A (no)
EA (1) EA015517B1 (no)
EC (1) ECSP066925A (no)
ES (1) ES2431524T3 (no)
GE (1) GEP20094680B (no)
HU (1) HU229709B1 (no)
IL (1) IL178622A (no)
MX (1) MXPA06011722A (no)
NO (1) NO337788B1 (no)
NZ (1) NZ550370A (no)
RU (1) RU2369604C2 (no)
WO (1) WO2005101838A2 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4828829B2 (ja) 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
EP1734966B1 (en) * 2004-04-13 2013-07-31 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
CN101293820B (zh) * 2007-04-27 2012-10-10 天津药明康德新药开发有限公司 5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法
WO2009012259A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Incyte Corporation Pentafluorosulfanyl-substituted piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
KR101374409B1 (ko) * 2011-10-17 2014-03-18 성균관대학교산학협력단 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도
TW201706244A (zh) 2015-05-07 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類
MA46461A (fr) 2016-10-10 2021-04-07 Bristol Myers Squibb Co Sulfones tricycliques en tant que modulateurs de ror gamma
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066558A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
AU2964295A (en) 1994-07-11 1996-02-09 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
GB9522372D0 (en) 1995-11-01 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5704960A (en) 1995-12-20 1998-01-06 Corning, Inc. Method of forming an optical fiber for reduced polarization effects in amplifiers
GB9603741D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Lin Mei Treatment of water by electrolysis
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
ATE224884T1 (de) 1996-07-01 2002-10-15 Schering Corp Muscarin-antagonisten
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
ES2257808T3 (es) 1997-05-29 2006-08-01 MERCK &amp; CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular.
US6093696A (en) 1997-05-30 2000-07-25 Celltech Therapeutics, Limited Tyrosine derivatives
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6635646B1 (en) 1999-05-04 2003-10-21 Schering Corporation Pegylated interferon alfa-CCR5 antagonist combination HIV therapy
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
CN1524527A (zh) 1999-05-04 2004-09-01 ���鹫˾ 用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
PL364560A1 (en) 2001-03-29 2004-12-13 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
WO2002079157A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2467555A1 (en) 2001-11-29 2003-08-14 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl)-1'-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4'-me thyl-1,4' bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections
AU2003207646C1 (en) 2002-01-22 2008-09-18 Vanderbilt University Treating stress response with chemokine receptor CCR5 modulators
AU2003224777A1 (en) 2002-03-29 2003-10-20 Schering Corporation Synthesis of piperidine and piperazine compounds as ccr5 antagonists
CN1678586A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 舍林股份公司 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2004056772A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
JP4828829B2 (ja) 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
ES2312845T3 (es) 2002-12-17 2009-03-01 Schering Corporation Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
PE20040769A1 (es) 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
WO2004056800A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7514424B2 (en) 2002-12-23 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
WO2004087685A2 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Phospholipase c inhibitors for use in treating inflammatory disorders
ES2307025T3 (es) 2003-06-10 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor.
RU2006100190A (ru) 2003-06-13 2006-08-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные хинолиламида в качестве антагонистов ccr-5
EP1644366A1 (en) 2003-06-30 2006-04-12 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
CN102344398B (zh) 2003-12-18 2015-02-25 因赛特公司 作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物
EP1734966B1 (en) * 2004-04-13 2013-07-31 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2005115392A2 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino) cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP4116670B2 (ja) 2004-06-28 2008-07-09 インサイト コーポレイション ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
KR100856155B1 (ko) 2004-06-28 2008-09-03 인사이트 코포레이션 케모카인 수용체의 조절자로서의3-아미노사이클로펜탄카복스아마이드
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
ATE484500T1 (de) 2005-01-06 2010-10-15 Schering Corp Synthese von ccr5 rezeptor antagonisten
CN101189238A (zh) 2005-02-16 2008-05-28 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶
CA2598418A1 (en) 2005-02-16 2006-08-31 Schering Corporation Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101203509B (zh) * 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
KR20070107060A (ko) 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘
MX2007010067A (es) * 2005-02-16 2007-12-07 Schering Corp Compuestos heterociclicos novedosos sustituidos con piridina o fenilo con actividad antagonista de cxcr3.
WO2006088919A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101163692B (zh) 2005-02-16 2012-01-18 先灵公司 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪
CN101163695A (zh) 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
US7705019B2 (en) 2005-02-23 2010-04-27 Schering Corporation Piperidinyl piperidine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
TW200745087A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Schering Corp CCR5 antagonists useful for treating HIV
WO2008030853A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066558A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005101838A3 (en) 2006-03-02
IL178622A0 (en) 2007-02-11
EP1734966A4 (en) 2009-04-22
US8268826B2 (en) 2012-09-18
NZ550370A (en) 2009-09-25
ECSP066925A (es) 2006-12-20
KR20070008635A (ko) 2007-01-17
ES2431524T3 (es) 2013-11-26
US7678798B2 (en) 2010-03-16
KR101235090B1 (ko) 2013-02-20
WO2005101838A8 (en) 2006-05-11
US20090197887A1 (en) 2009-08-06
AU2005234596B8 (en) 2011-06-16
EA015517B1 (ru) 2011-08-30
EA200601894A1 (ru) 2007-02-27
IL178622A (en) 2012-10-31
BRPI0509803A (pt) 2007-09-18
HU229709B1 (en) 2014-05-28
US20120295912A1 (en) 2012-11-22
US20050261310A1 (en) 2005-11-24
CA2562235A1 (en) 2005-10-27
AU2005234596A1 (en) 2005-10-27
US20140155404A1 (en) 2014-06-05
EP1734966B1 (en) 2013-07-31
CN103012374A (zh) 2013-04-03
CA2562235C (en) 2013-09-24
JP4948395B2 (ja) 2012-06-06
GEP20094680B (en) 2009-05-10
JP2012036210A (ja) 2012-02-23
MXPA06011722A (es) 2007-01-25
US9067921B2 (en) 2015-06-30
NO20065151L (no) 2007-01-04
EP1734966A2 (en) 2006-12-27
CR8680A (es) 2007-08-28
WO2005101838A2 (en) 2005-10-27
RU2006139946A (ru) 2008-05-20
AU2005234596B2 (en) 2011-06-02
HUP0600858A2 (en) 2008-10-28
JP2007532654A (ja) 2007-11-15
CN103012374B (zh) 2015-05-20
US8680104B2 (en) 2014-03-25
RU2369604C2 (ru) 2009-10-10
AU2005234596A8 (en) 2011-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2562235C (en) Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP4116671B2 (ja) ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
JP4116670B2 (ja) ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
US7700624B2 (en) 3-aminocyclopentanecrboxamides as modulators of chemokine receptors
WO2009012259A1 (en) Pentafluorosulfanyl-substituted piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: INCYTE HOLDINGS CORPORATION, US