KR20230170692A - 망막 혈관병증을 치료하는 방법 - Google Patents

망막 혈관병증을 치료하는 방법 Download PDF

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샤론 클라이어
제이미 다난버그
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유니티 바이오테크놀로지, 인크.
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Abstract

본 발명은 특히 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막증 및 연령 관련 황반 변성과 같은 특정 망막 혈관병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 망막 혈관병증을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 개시되는 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 단계를 포함한다.

Description

망막 혈관병증을 치료하는 방법
본 출원은 2021년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/174,188, 2021년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/237,454, 2022년 2월 11일에 출원된 가출원 번호 63/309,260 및 2022년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/325,056의 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 참조에 의해 본원에 원용된다.
본 발명은 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막증 및 연령 관련 황반 변성과 같은 특정 망막 혈관병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
병리학적 혈관신생은 종종 시력 손실 및 실명으로 이어지는 중증 질환인 당뇨병성 황반 부종(DME), 당뇨병성 망막증(DR) 및 연령 관련 황반 변성(AMD)과 같은 특정 망막 혈관병증의 치료에서 주요 과제 중 하나로 남아 있다.
DME는 만성적이고 잘 조절되지 않는 당뇨병에 따른 당뇨병성 망막증(DR)의 합병증이며 당뇨병을 가진 사람에게 가장 일반적인 형태의 시력을 위협하는 망막증이다(Tan 등 2016, IDF 2019). 당뇨병 환자 14명 중 대략 1명은 어느 정도 DME를 앓고 있다(Coney 2019). 망막 영상을 사용하여 당뇨병 환자에서 DR의 전체 유병률은 35%로, 시력을 위협하는 DR은 12%에 존재한다고 추산되었다(WHO 2015). 유병률은 당뇨병의 유형과 질환의 지속 기간에 따라 다르다. 두 가지 당뇨병 유형인 제1형 당뇨병(T1D) 및 제2형 당뇨병(T2D)의 경우, 25년의 지속 기간 후 유병률이 대략 30%이다(Browning 등 2018).
연령 관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 55세가 넘는 개인의 중증 시력 손실의 주요 원인이며 이는 전 세계 법적 실명(legal blindness)의 6 내지 9%를 차지한다(Wong 등. Lancet Glob. Health (2014); Jonas 등 Asia Pac J. Ophthalmol (2017)). 2040년까지 전 세계적으로 약 2억 8천8백만 명이 AMD의 영향을 받을 것으로 추산된다(Wong 등 (2014)).
AMD는 다인성 실명 질환이다. 산화 스트레스, 노화, DNA 손상 및 자외선 방사선은 망막 색소 상피(RPE) 세포의 자가포식 기능, 세포 노화 및 면역 염증 반응에 영향을 주어 AMD로 이어질 수 있다는 것이 이전에 입증되었다(Wang 등 Oxid Med Cell Longev. 2019).
이러한 안구 질환 환자의 시력을 안정화하기 위한 이전 표준 치료는 레이저 광응고 요법, 외과적 유리체 절제술 및 베르테포르핀(verteporfin)을 사용한 광역학 요법을 포함한다. 현재, 이러한 안혈관 질환 환자에서 항혈관 내피 성장 인자(항-VEGF) 요법 및 이들의 시력 회복 능력은 2006년 루센티스(Lucentis®, 라니비주맙) 및 2011년 아일리아(Eylea®, 애플리버셉트)가 승인된 이래 널리 사용되고 있다.
그러나, 이러한 항-VEGF 치료는 종종 건강한 혈관에 대해 표적외(off-target effect) 효과로 이어졌다. 따라서, 건강한 혈관과 질환이 있는 혈관 사이의 분자적 불일치를 식별하면 생리학적 조직 기능에 필수적인 혈관을 남겨두면서 병리학적 혈관계를 선택적으로 제거하는 표적 치료가 가능하게 된다.
항-VEGF 표준 치료의 다른 결점은 시력 회복을 유지하기 위해 빈번한(예를 들어, 매월 및 심지어 격주 유리체강내 주사) 및 장기 투여를 필요로 한다는 점이다(Heier 등 Ophthalmology 2012;119:2537-48; the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials [CATT] Research Group 2016 Ophthalmology 2016; 123:1751-61). 이로 인해 이러한 빈번한 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 떨어졌다.
또한 항-VEGF 치료에 대해 최적이 아닌 반응을 경험하는 일부 환자뿐만 아니라 항-VEGF 치료에 반응하지 않는 일부 환자에 대한 증거도 있다. (Brown DM, 등, Ophthalmology. 2013;120:2013-2022; 및 Nguyen-Khoa BA, 등, BMC Ophthalmol. 2012;12:11 참조)
따라서, 표준 치료에 비해 장점이 있는 망막 혈관병증 치료법의 개발에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 표준 치료에 비해 장점이 있는 DME, DR 또는 AMD를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
개시된 발명의 일부로서 다음이 구체적으로 고려된다:
실시양태 1. 망막 혈관병증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 하기 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염(화합물-메글루민):
화학식 (I),
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포나미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카르복실산을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하되, 치료적 유효량은 안구당 최대 25 ug의 화합물-메글루민인 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염 중 메글루민이 1 내지 3의 화학양론비로 존재하는 방법.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염이 12개월 이상 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 안정한 방법.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선 최고 교정 시력(BCVA)이 70 내지 20의 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 문자이거나 스넬렌(Snellen) 차트상에서 20/40 내지 20/400의 기준선을 갖는 방법.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 이전에 기준선에서 항혈관 내피 성장 인자(항-VEGF) 치료를 받은 적이 있는 방법.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 항-VEGF 치료를 사용한 이전 치료는 이전 6개월 기간 내에 발생한 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 환자는 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 um, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥150 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥200 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥250 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥300 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 μm의 황반 중심부 두께(CST)를 또한 나타내는 방법.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 실시양태 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 헤모글로빈 A1C(HbA1C)가 기준선에서 < 12%, 기준선에서 < 11%, 기준선에서 < 10%, 기준선에서 < 9%, 기준선에서 < 8%, 기준선에서 < 7%, 기준선에서 < 6%, 기준선에서 < 5%, 기준선에서 < 4%, 기준선에서 < 3%, 기준선에서 < 2%, 기준선에서 < 1%인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 안압(IOP)이 기준선에서 ≤ 23 mmHg, 기준선에서 ≤ 22 mmHg, 기준선에서 ≤ 21 mmHg, 기준선에서 ≤ 20 mmHg, 기준선에서 ≤ 19 mmHg, 기준선에서 ≤ 18 mmHg, 기준선에서 ≤ 17 mmHg, 기준선에서 ≤ 16 mmHg, 기준선에서 ≤ 15 mmHg, 기준선에서 ≤ 14 mmHg, 기준선에서 ≤ 13 mmHg, 기준선에서 ≤ 12 mmHg, 기준선에서 ≤ 11 mmHg, 기준선에서 ≤ 10 mmHg, 기준선에서 ≤ 9 mmHg, 기준선에서 ≤ 8 mmHg, 기준선에서 ≤ 7 mmHg, 기준선에서 ≤ 6 mmHg, 기준선에서 ≤ 5 mmHg, 기준선에서 ≤ 4 mmHg, 기준선에서 ≤ 3 mmHg, 기준선에서 ≤ 2 mmHg, 기준선에서 ≤ 1 mmHg인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 실시양태 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 0.5 ug, 1 ug, 2 ug, 2.5 ug, 3 ug, 4 ug, 5 ug, 6 ug, 7 ug, 8 ug, 9 ug, 10 ug, 11 ug, 12 ug, 13 ug, 14 ug, 15 ug, 16 ug, 17 ug, 18 ug, 19 ug, 20 ug, 21 ug, 22 ug, 23 ug, 24 ug 또는 25 ug인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 0.5 μg 내지 1 μg, 안구당 1 μg 내지 2 μg, 안구당 2 μg 내지 2.5 μg, 안구당 2.5 μg 내지 3 μg, 안구당 3 μg 내지 4 μg, 안구당 4 μg 내지 5 μg, 안구당 5 μg 내지 6 μg, 안구당 6 μg 내지 7 μg, 안구당 7 μg 내지 8 μg, 안구당 8 μg 내지 9 μg, 안구당 9 μg 내지 10 μg, 안구당 10 μg 내지 11 μg, 안구당 11 μg 내지 12 μg, 안구당 12 μg 내지 13 μg, 안구당 13 μg 내지 14 μg, 안구당 14 μg 내지 15 μg, 안구당 15 μg 내지 16 μg, 안구당 16 μg 내지 17 μg, 안구당 17 μg 내지 18 μg, 안구당 18 μg 내지 19 μg, 안구당 19 μg 내지 20 μg, 안구당 20 μg 내지 21 μg, 안구당 21 μg 내지 22 μg, 안구당 22 μg 내지 23 μg, 안구당 23 μg 내지 24 μg 또는 안구당 24 μg 내지 25 μg인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 실시양태 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 0.5 내지 2 ug이거나, 안구당 2 내지 4 ug이거나, 안구당 3 내지 5 ug이거나, 안구당 4 내지 6 ug이거나, 안구당 5 내지 7 ug이거나, 안구당 6 내지 8 ug이거나, 안구당 7 내지 9 ug이거나, 안구당 8 내지 10 ug이거나, 안구당 9 내지 11 ug이거나, 안구당 10 내지 15 ug이거나, 안구당 15 내지 20 ug이거나, 안구당 20 내지 25 ug인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물-메글루민은 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 환자의 안구에 투여되는 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 화합물-메글루민의 부하용량은 안구당 0.5 μg 내지 1 μg, 안구당 1 μg 내지 2 μg, 안구당 2 μg 내지 2.5 μg, 안구당 2.5 μg 내지 3 μg, 안구당 3 μg 내지 4 μg, 안구당 4 μg 내지 5 μg, 안구당 5 μg 내지 6 μg, 안구당 6 μg 내지 7 μg, 안구당 7 μg 내지 8 μg, 안구당 8 μg 내지 9 μg, 안구당 9 μg 내지 10 μg, 안구당 10 μg 내지 11 μg, 안구당 11 μg 내지 12 μg, 안구당 12 μg 내지 13 μg, 안구당 13 μg 내지 14 μg, 안구당 14 μg 내지 15 μg, 안구당 15 μg 내지 16 μg, 안구당 16 μg 내지 17 μg, 안구당 17 μg 내지 18 μg, 안구당 18 μg 내지 19 μg, 안구당 19 μg 내지 20 μg, 안구당 20 μg 내지 21 μg, 안구당 21 μg 내지 22 μg, 안구당 22 μg 내지 23 μg, 안구당 23 μg 내지 24 μg 또는 안구당 24 μg 내지 25 μg인 방법.
실시양태 15. 실시양태 13에 있어서, 화합물-메글루민의 부하용량은 안구당 0.5 내지 2 ug인, 안구당 2 내지 4 ug인, 안구당 3 내지 5 ug인, 안구당 4 내지 6 ug인, 안구당 5 내지 7 ug인, 안구당 6 내지 8 ug인, 안구당 7 내지 9 ug인, 안구당 8 내지 10 ug인, 안구당 9 내지 11 ug인, 안구당 10 내지 15 ug인, 안구당 15 내지 20 ug인, 안구당 20 내지 25 ug인 방법.
실시양태 16. 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물-메글루민의 부하용량은 안구당 총 용량이 50 ul인 방법.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 실시양태 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 18. 실시양태 14 내지 실시양태 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 부하용량의 화합물-메글루민은 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 실시양태 12, 실시양태 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2개월마다, 매 3개월마다, 매 4개월마다, 매 5개월마다, 매 6개월마다, 매 7개월마다, 매 8개월마다, 매 9개월마다, 매 10개월마다, 매 11개월마다, 매 12개월마다 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 실시양태 12, 실시양태 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다, 매 3 내지 4개월마다, 매 5 내지 6개월마다, 매 6 내지 7개월마다, 매 8 내지 9개월마다, 매 9 내지 10개월마다, 매 11 내지 12개월마다 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 실시양태 12, 실시양태 17, 실시양태 19 내지 실시양태 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2개월마다, 매 3개월마다, 매 4개월마다, 매 5개월마다, 매 6개월마다, 매 7개월마다, 매 8개월마다, 매 9개월마다, 매 10개월마다, 매 11개월마다, 매 12개월마다 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 실시양태 12, 실시양태 17, 실시양태 19 내지 실시양태 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다 단일 용량, 매 3 내지 4개월마다 단일 용량, 매 5 내지 6개월마다 단일 용량, 매 6 내지 7개월마다 단일 용량, 매 8 내지 9개월마다 단일 용량, 매 9 내지 10개월마다 단일 용량, 매 11 내지 12개월마다 단일 용량으로 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 실시양태 12, 실시양태 17, 실시양태 20 내지 실시양태 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 단일 용량으로 1회 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 이전 부하용량과 병행해 사용하지 않고 단일 용량으로 1회 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
실시양태 25. 실시양태 13 내지 실시양태 16, 실시양태 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 부하용량은 2개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 3개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사로 투여되는 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 부하용량은 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월의 치료 공백이 뒤따르는 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 실시양태 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 SD-OCT에 의해 측정된 기준선으로부터 적어도 40 μm, 기준선으로부터 50 μm, 기준선으로부터 적어도 60 μm, 기준선으로부터 적어도 70 μm, 기준선으로부터 적어도 80 μm, 기준선으로부터 적어도 90 μm의 CST 감소를 나타내는 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 실시양태 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선과 비교하여 SD-OCT에 의해 평가된 황반액의 부재를 더 나타내는 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 실시양태 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선과 비교하여 SD-OCT에 의해 평가된 삼출의 부재를 더 나타내는 방법.
실시양태 30. 실시양태 1 내지 실시양태 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 2회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 3회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 4회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 5회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 환자가 임의의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 방법.
실시양태 32. 실시양태 1 내지 실시양태 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 5(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 6(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 7(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 8(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 9(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 10(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 15(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에 대해 적어도 20(개) ETDRS 문자의 개선을 나타내는 방법.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 실시양태 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선에 비해 BCVA에서 5 내지 7(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 6 내지 8(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 7 내지 9(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 10 내지 15(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 15 내지 20(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 20 내지 25(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 25 내지 30(개) ETDRS 문자의 개선의 개선을 나타내는 방법.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 실시양태 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 형광 혈관조영술(FA) 또는 광 간섭 단층 혈관조영술(OCT-A)에 의해 측정된 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.10 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.20 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.30 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.40 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.50 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.60 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.70 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.80 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.90 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 1.0 mm2 감소를 나타내는 방법.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 실시양태 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 기준선에 비해 당뇨병성 망막증 중증도 척도(DRSS)에서 2단계 개선이 있는 방법.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 실시양태 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자는 FA 또는 OCT-A에 의해 측정된 기준선에 비해 혈관신생의 퇴행을 나타내는 방법.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 실시양태 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 망막 혈관병증은 당뇨병성 황반 부종(DME)인 방법.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 실시양태 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 망막 혈관병증은 당뇨병성 망막증(DR)인 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 실시양태 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 망막 혈관병증은 연령 관련 황반 변성(AMD)인 방법.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 실시양태 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 망막 혈관병증은 지도형 위축(GA)인 방법.
실시양태 41. 실시양태 38에 있어서, 환자는 기준선에서 비증식성 당뇨병성 망막증을 또한 나타내는 방법.
실시양태 42. 실시양태 38에 있어서, 환자는 기준선에서 증식성 당뇨병성 망막증을 또한 나타내는 방법.
도 1은 실시예 1에서 설명되는 제1상 단일 상승 용량 증량, 안전성 및 독성 연구의 개략도를 도시한다.
도 2는 실시예 2에서 설명되는 DME의 제2a상 개념 증명 연구의 개략도를 도시한다.
도 3은 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구의 결과로서 DME 환자에 대한 기준선 대비 BCVA 변화를 나타낸다. 공표된 VISTA 연구로부터 가져온 애플리버셉트 데이터는 비교 목적으로만 데이터상에 중첩된다. 연구된 모든 용량에서, 환자 8명 중 6명이 2주차에 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다. 4주차에 환자 8명 중 7명이 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났으며, 12주차에 환자 8명 중 6명이 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다.
도 4는 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구의 결과로서 nAMD 환자에 대한 기준선 대비 BCVA 변화를 나타낸다. 연구된 모든 용량에서, 환자 4명 중 3명이 2주차에 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났으며, 환자 4명 중 2명이 4주차에 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다. 12주차에 환자 4명 중 2명이 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 입증되었다. 환자 1명에게 항-VEGF 구제치료를 투여하였다는 점에 유의하여야 한다.
도 5는 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구의 결과로서 DME 환자에 대한 기준선 대비 CST 변화를 나타낸다. 연구된 모든 용량에서, 환자 7명 중 3명이 2주차에 기준선 대비 CST가 감소하였으며, 7명 중 2명의 환자가 4주차에 기준선 대비 감소하였다. 12주차에 환자 7명 중 4명이 기준선 대비 감소한 것으로 나타났다.
도 6은 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구의 결과로서 nAMD 환자에 대한 기준선 대비 CST 변화를 나타낸다. 연구된 모든 용량에서, 환자 4명 중 2명이 2주차에 기준선 대비 CST가 감소하였으며, 4명 중 3명의 환자가 4주차에 기준선 대비 감소하였다. 12주차에 환자 4명 중 3명이 기준선 대비 감소한 것으로 나타났다. 환자 1명에게 항-VEGF 구제치료를 투여하였다는 점에 유의하여야 한다.
도 7은 실시예 3에서 설명되는 nAMD의 제2a상 개념 증명 연구의 개략도를 도시한다.
도 8은 실시예 1에서 개시되는 제1상 연구에서 설명되는 화학식 I의 화합물의 단일 주사의 결과로서의 24주에 걸쳐 DME 환자의 BCVA의 평균 변화를 나타낸다.
도 9는 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구에서 4주, 8주, 12주 및 24주에 측정된 화학식 I의 화합물을 단일 주사한 후 5 문자 이상 또는 10 문자 이상의 임계값 BCVA 증가를 달성한 DME 환자의 백분율을 도시한다.
도 10은 실시예 1에서 설명되는 제1상 연구에서 +75 μm 또는 -10 ETDRS 문자인 항-VEGF 요법을 사용하는 제2상 DME 구제 기준을 충족하지 않는 DME 환자의 백분율을 도시한다.
도 11은 24주 동안 화학식 I의 화합물의 단일 주사를 받은 후 DME 환자 8명의 고용량 코호트에서의 CST의 평균 변화를 나타낸다. (실시예 1 참조)
그림 12는 시험된 모든 용량에서 환자 10명을 대상으로 ETDRS로 측정된 BCVA의 개별 AMD 환자 플롯 변화를 나타낸다. 환자 5명이 "골드" 윤곽선과 같이 항-VEGF 구제 치료를 받았다. (실시예 1 참조)
도 13은 화학식 I의 화합물을 단일 주입한 후 1주, 2주, 4주, 8주, 12주 및 24주에 ETDRS 문자 ± SEM으로 측정된 AMD 환자 9명(AMD 환자 6명은 항-VEGF 구제 치료를 받았으며 3명은 받지 않았음)의 BCVA 평균 변화에 대한 치료 목적(Intent-to-Treat, ITT) 분석을 나타낸다. (실시예 1 참조)
도 14는 화학식 I의 화합물을 단일 주입한 후 1주, 2주, 4주, 8주, 12주 및 24주에 AMD 환자 10명을 대상으로 μm ± SEM으로 측정된 CST의 평균 변화에 대한 치료 목적(ITT)분석을 나타낸다. (실시예 1 참조)
도 15는 뉴질랜드 백색 토끼의 유리액, 망막 및 수정체 내 메글루민염 형태와 비교하여 나트륨 염 형태(Na 염)의 분포 비교를 나타낸다. (실시예 4 및 표 1 참조)
I. 정의
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 이 기술 분야의 기술자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 값 또는 매개변수 "약"에 대한 언급은 그 값 또는 매개변수 그 자체에 관한 실시형태를 포함(및 설명)한다.
본원에서 사용되는 "투여"는 본원에서 망막 혈관병증 환자에게 화합물-메글루민의 투여량을 제공하는 방법을 의미한다. 본원에서 설명되는 방법에서 활용되는 조성물은 예를 들어, 유리체강내로(예를 들어, 유리체강내 주사에 의해), 안구로(예를 들어, 안구 주사에 의해) 또는 안구내로(예를 들어, 안구내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자(예를 들어, 투여되는 화합물 또는 조성물, 및 치료되는 상태, 질병 또는 장애의 중증도)에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항-VEGF 치료" 또는 "항-VEGF 요법"은 망막 혈관병증을 치료하기 위해 지정된 현재 승인된 임의의 항-VEGF 약물을 의미한다. 이러한 승인된 약물은 예를 들어 루센티스(Lucentis®, 라니비주맙) 또는 아일리아(Eylea®, 애플리버셉트) 및 라니비주맙 또는 애플리버셉트에 대한 승인된 바이오시밀러 약물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "기준선"은 환자와 관련하여 본 발명으로 치료하기 이전 담당 건강 관리 전문가에게 제시된 환자 진단을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "최고 교정 시력"(BCVA)은 안경 또는 콘택트 렌즈를 사용하여 달성될 수 있는 최고의 시력 교정의 측정을 의미한다. 이는 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "CST"는 중앙 1 mm 격자에서 황반의 평균 두께로 정의되는 중심와 두께라고도 알려진 황반 중심부 두께의 변화를 의미한다. 평균 황반 두께는 9개 부분의 두께의 평균으로 정의된다. CST의 임상적으로 의미 있는 변화는 기준선과 비교하여 예를 들어, 50 μm 내지 100 μm 사이의 감소일 수 있다.
문자 개선과 관련하여 사용되는 본원에서 사용되는 "조기 치료 당뇨병성 망막증 연구"(ETDRS)는 시력을 평가하기 위해 사용되는 측정의 한 유형이며, 차트상에서 사용되는 기호 또는 문자의 기하학적 진행은 로그 최소 해상 시각(logarithmic minimum angle of resolution; logMAR)으로 지칭된다. 각 줄은 동일한 수의 기호 또는 문자를 포함하고, 각 줄 값은 0.1 로그 단위 또는 25%이며, 이는 (차트 상단에서 시작하는 경우) 선행 줄보다 작다. 환자는 규정된 거리에서 알려진 높이의 일련의 글자를 읽도록 요청받으며, 읽을 수 있는 가장 작은 글자는 근거리 또는 원거리 시력의 정도를 나타낸다. 이러한 표준화를 통해 근거리 및 원거리 시력 수준을 일관성 있게 평가할 수 있다. 정상 시력은 4미터 거리에서 80개의 ETDRS 글자로 간주된다. ETDRS의 임상적으로 의미 있는 개선은 기준선과 비교하여 4미터 거리에서 10개 내지 15개의 ETDRS 문자가 증가한 것이다.
본원에서 사용되는 "삼출물" 또는 "망막 삼출물"은 DR, DME 또는 AMD 환자에게 존재할 수 있는 손상된 모세혈관으로부터 누출되는 지질 잔류물을 지칭한다. 구체적으로, AMD 환자에게 존재하는 삼출물은 망막하액(SRF)일 수 있다. 이는 황반 아래의 비정상적인 혈관 누출로부터 발생한다. 대안적으로, AMD 환자에게 존재하는 삼출물은 OCT상에서 망막 조직 반사율의 감소와 연관되는 증가된 망막 비후인 망막내액(IRF)일 수 있다. 마지막으로, AMD 환자에게 존재하는 삼출물은 낭포성 부종일 수 있다. 이러한 다발성 낭종 모양(낭종) 체액 부위가 황반에 나타나며 망막 부종 또는 부종을 야기한다.
본원에서 사용되는 "스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영법(SD-OCT)"은 정확한 망막 두께 측정과 함께 고해상도 구조 영상을 제공하는 기법이다. 이는 황반 부종이나 망막 삼출물의 조기 검출 및 당뇨병성 황반병증의 추적관찰을 위해 선택되는 기법이다.
본원에서 사용되는 “헤모글로빈 A1c”(HbA1C)는 환자의 지난 2 내지 3개월간 평균 혈당치를 나타내는 검사이다. 당화 헤모글로빈 검사 또는 당헤모글로빈 검사로도 지칭된다. HbA1C는 일반적으로 당뇨병 전당뇨병(prediabetes) 및 당뇨병을 진단하는 데 사용된다. 일반적으로, 정상 HbA1C 수치는 5.7% 미만이고, 수치 5.7% 내지 6.4%는 일반적으로 전당뇨병을 나타내며, 수치 6.5% 이상은 일반적으로 당뇨병을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "안압"(IOP)은 안구 내부의 유체 압력이다. 안압(IOP) 측정값은 각막 두께 및 강성에 영향을 받는다. 일반적으로, 정상 안압은 10 mmHg 내지 20 mmHg로 알려져 있다.
단독으로 사용되는 경우 본원에서 사용되는 “환자”(예를 들어, “치료적 유효량의 화합물-메글루민으로 치료되는 환자”)는 망막 혈관병증 환자를 의미한다. 대조적으로, "DME 환자"는 특정 망막 혈관병증, 즉, DME 환자를 의미한다. 또한, "AMD 환자"는 특정 망막 혈관병증, 즉, AMD 환자를 의미한다. 또한, "DR 환자"는 특정 망막 혈관병증, 즉, DR 환자를 의미한다.
본원에서 사용되는 "망막 혈관병증"은 예를 들어, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막증 및 연령 관련 황반 변성과 같은, 병원성 혈관신생과 관련된 안구 질환을 의미한다. 다른 안구 질환은 예를 들어, 지도형 위축증을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료"(및 "치료한다" 또는 "치료하는")는 치료되는 개체의 천연 과정을 변경하려는 시도의 임상적 개입을 지칭하고 예방을 위해 또는 임상 병리상태의 과정 중에 수행될 수 있다. 치료 방법의 바람직한 효과는 DME, DR 또는 AMD의 발생 또는 재발 방지, DME, DR 또는 AMD의 증상의 완화, DME, DR 또는 AMD의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, DME, DR 또는 AMD의 질환 진행 속도의 감소, DME, DR 또는 AMD의 질환 상태의 호전 또는 완화, DME, DR 또는 AMD에 대한 경감 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
조성물 및 방법
본 발명은 당뇨병성 황반 부종(DME), 당뇨병성 망막증(DR) 및 연령 관련 황반 변성(AMD)과 같은 특정 망막 혈관병증을 치료하는 방법을 제공한다.
DME는 만성적이고 잘 조절되지 않는 당뇨병에 따른 당뇨병성 망막증(DR)의 합병증이며 당뇨병을 가진 사람에게 가장 일반적인 형태의 시력을 위협하는 망막증이다. 당뇨병 환자 14명 중 대략 1명은 어느 정도 DME를 앓고 있다. 세계보건기구(World Health Organization)는 2015년에 망막 영상을 사용하여 당뇨병 환자에서 DR의 전체 유병률을 35%로 시력을 위협하는 DR은 12%에 존재한다고 추산한다고 보고하였다. 유병률은 당뇨병의 유형과 질환의 지속 기간에 따라 다르다. 두 가지 당뇨병 유형인 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병의 경우, 25년의 지속 기간 후 유병률이 대략 30%이다. 미국에서, DME가 없는 경우 40세가 넘는 적어도 5천5백만 명이 DR을 앓고 있는 것으로 추산되며, 이에 더해 800,000 내지 1백만 명의 환자가 DME를 앓고 있는 것으로 추산된다. 일부 추산에 따르면, 이들 중 40%만이 진단 및 치료를 받고, 약 5%가 진단 및 관찰된다.
당뇨병성 망막증(DR)에 따른 황반 비후인 당뇨병성 황반 부종(DME)은 혈관 누출 및 체액 축적으로 이어지는 혈액-망막 장벽 결함으로부터 발생한다. (Bhagat N, 등, Surv Ophthalmol. 2009;54:1-32 참조) DME는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 인터류킨-6(IL-6), 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1) 및 백혈구울혈을 포함하는 여러 염증 인자의 발현과 관련이 있다. (Funatsu H, 등, Ophthalmology. 2009;116:73-79; 및 Miyamoto K, 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:10836-10841 참조) 또한, 이러한 인자의 발현은 망막의 혈관 투과성 및 질환의 중증도와 관련되어 있어 이들의 중요한 병인적 역할이 확인되었다.
DR: 당뇨병성 망막증의 유병률은 나이가 들수록 증가하며 50세가 넘는 사람에 있어 실명의 가장 일반적인 원인이다. 이는 다인성 장애로, 고혈당증이 당뇨병성 안구 질환의 여러 양태에 연루된 세포 및 염증성 사이토카인에 독성 영향을 미친다. 당뇨병성 망막증은 모세혈관 기저막 비후를 수반하며 주피세포(pericyte)가 모세혈관의 내피 세포와 접촉하는 것을 방지한다. 주피세포의 손실은 모세혈관의 누출을 증가시키고 혈액-망막 장벽의 붕괴로 이어질 수 있다. 모세 혈관 약화는 동맥류 형성 및 추가 누출로 이어질 수 있다. 고혈당증의 지속 기간 및 중증도는 당뇨병성 망막증의 발달과 연결된 인자이다. 또한, 고혈당증의 이러한 영향은 망막에서 신경 기능을 손상시킬 수 있다. 이는 비증식성 당뇨병성 망막증이라 지칭되는 당뇨병성 망막증의 초기 단계이다.
또한, 당뇨병성 망막증은 임상적 혈관 질환이 발병하기 이전 신경 기능의 변화와 연관되는 신경 망막의 퇴행성 질환이다. 망막 모세혈관이 당뇨병으로 인해 폐색되어 망막에서 허혈 부위를 야기할 수 있다. 비관류 조직은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관 성장을 유발(즉, 혈관신생)하여 반응한다. 또한, 이러한 새로운 혈관은 시력 손실, 즉, 증식성 당뇨병성 망막증으로 지칭되는 상태를 야기할 수 있는데, 새로운 혈관은 약하고 혈액이 안구로 누출되는 경향이 있기 때문이다. 진행성 증식성 당뇨병성 망막증에서, 망막 혈관신생을 동반한 혈관 신생 VEGF 매개 반응이 뒤따르며, 이는 유리체 출혈 또는 견인 망막 박리의 발달로 인해 눈이 심각한 시력 손실에 대한 더 큰 위험에 처하게 된다. 치료 없이는 비가역적인 혈관 및 신경 손상이 가능하여 이는 조기 개입에 대한 필요성을 강조한다.
AMD: 연령 관련 황반 변성(AMD)은 시각 장애 및 중증 시력 손실의 주요 원인이다. 이는 실명 유병률이 8.7%로 전 세계 시각 장애 원인 중 3위를 차지한다.
AMD는 망막 중심부의 악화로 인해 야기되며 발병기전과 관련된 보체, 지질, 혈관신생, 염증 및 세포외 기질 경로의 조절 장애가 있는 다인성 장애이다. AMD 병리는 시간 경과에 따라 망막을 손상시킨다고 여겨지는 망막 색소 상피 및 하부 맥락막 사이의 황반에 드루젠(drusen, 예를 들어, 세포외 단백질 및 지질의 축적)으로 지칭되는 특징적인 황색 침착물이 점진적으로 축적되는 것을 특징으로 한다.
두 가지 기본 AMD 유형인 "건성" 및 "습성"이 있다. AMD 사례의 약 85% 내지 90%는 "건성"(위축성) 유형 또는 지도형 위축증(GA)인 반면, 10 내지 15%는 "습성"(삼출성) 유형 또는 혈관신생 AMD(nAMD)이다. 건성 AMD는 황반의 망막 색소 상피(RPE) 및 광수용 세포의 점진적인 손실로 정의된다. 건성 AMD 환자는 드루젠 침착과 함께 광수용 세포 및 이의 근접한 동료인 망막 색소 상피(RPE) 세포의 사멸로 인해 중심 시력이 점진적으로 손실된다. 습성 AMD는 황반 상피 아래의 비정상적인 혈관의 성장을 특징으로 한다. 습성 AMD는 브루흐(Bruch) 막을 통한 맥락막모세혈관층의 비정상적인 혈관 성장(예를 들어, 맥락막 혈관신생)으로 인해 시력 손실을 초래한다. 임상적으로, 이는 초기(중간 크기 드루젠 및 망막 색소 변화)부터 후기(신생혈관 및 위축)까지 분류된다.
본 발명의 조성물: 망막의 병리학적 혈관계가 선택적으로 세포 노화에 관여한다는 것이 최근 밝혀졌다(Crespo-Garcia 등, Cell Metabolism 2021, 33,1-15 참조). DME, DR 및 AMD 환자에게 투여하기 위해 안구의 건강한 상주 세포를 변경하지 않고 조직으로부터 노화 세포를 제거할 수 있는 잠재력이 있는 세놀리틱(senolytic) Bcl-xL 억제제가 개발되었다. 이러한 방식으로, 노화 세포에서 분비되는 염증 유발 인자, 즉 노화 관련 분비 표현형(SASP)이 선택적으로 제거된다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, DME, DR 또는 AMD 환자를 치료하기 위해 사용되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염(일명 "화합물-메글루민")이며, 여기서 화학식 I은 다음과 같다:
또한, 화학식 I의 화합물은 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포나미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카르복실산으로 지칭된다. 청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민은 DME, DR 또는 AMD 환자를 치료하기 위해 사용되며, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론비로 존재한다. 다른 실시양태에서, 화합물-메글루민은 12개월 이상 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 안정하다. (국제 출원 제PCT/CN2020/127666호 참조, 이는 전문이 참조에 의해 원용됨)
화학식 I의 화합물은 나트륨 염 형태이다. 이는 2 내지 8℃에서 불안정한 것으로 나타났다. 이러한 불안정성은 잠재적인 상업적 치료법으로서 실행 가능하지 않다. 따라서, PCT/CN2020/127666에서 개시되는 바와 같이 더 안정한 화합물의 염 형태인 화합물-메글루민이 생성되었다. 화합물-메글루민의 약동학을 화학식 I의 화합물의 나트륨 염 형태와 비교하여 환자 안전성 또는 효능에 대한 손상 없이 임상 시험에서 및 그 이상에서 화학식 I의 화합물을 화합물-메글루민으로 치환할 수 있도록 규제 당국에 대한 브리징 데이터(bridging data)를 가능하게 한다. (실시예 4, 도 15 및 표 1 참조)
용량: 청구된 발명의 일부 실시양태에서, DME, DR 또는 AMD 환자를 치료하기 위해 사용되는, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 약 0.5 μg, 안구당 약 1 μg, 안구당 약 2 μg, 안구당 약 2.5 μg, 안구당 약 3 μg, 안구당 약 4 μg, 안구당 약 5 μg, 안구당 약 6 μg, 안구당 약 7 μg, 안구당 약 8 μg, 안구당 약 9 μg, 안구당 약 10 μg, 안구당 약 11 μg, 안구당 약 12 μg, 안구당 약 13 μg, 안구당 약 14 μg, 안구당 약 15 μg, 안구당 약 16 μg, 안구당 약 17 μg, 안구당 약 18 μg, 안구당 약 19 μg, 안구당 약 20 μg, 안구당 약 21 μg, 안구당 약 22 μg, 안구당 약 23 μg, 안구당 약 24 μg 또는 안구당 약 25 μg이다. 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 50 μl의 총 부피이다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, DME, DR 또는 AMD를 치료하기 위해 사용되는, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 0.5 μg 내지 1 μg, 안구당 1 μg 내지 2 μg, 안구당 2 μg 내지 2.5 μg, 안구당 2.5 μg 내지 3 μg, 안구당 3 μg 내지 4 μg, 안구당 4 μg 내지 5 μg, 안구당 5 μg 내지 6 μg, 안구당 6 μg 내지 7 μg, 안구당 7 μg 내지 8 μg, 안구당 8 μg 내지 9 μg, 안구당 9 μg 내지 10 μg, 안구당 10 μg 내지 11 μg, 안구당 11 μg 내지 12 μg, 안구당 12 μg 내지 13 μg, 안구당 13 μg 내지 14 μg, 안구당 14 μg 내지 15 μg, 안구당 15 μg 내지 16 μg, 안구당 16 μg 내지 17 μg, 안구당 17 μg 내지 18 μg, 안구당 18 μg 내지 19 μg, 안구당 19 μg 내지 20 μg, 안구당 20 μg 내지 21 μg, 안구당 21 μg 내지 22 μg, 안구당 22 μg 내지 23 μg, 안구당 23 μg 내지 24 μg 또는 안구당 24 μg 내지 25 μg이다. 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 50 μl의 총 부피이다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, DME, DR 또는 AMD를 치료하기 위해 사용되는, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 0.5 내지 2 ug이거나, 안구당 2 내지 4 ug이거나, 안구당 3 내지 5 ug이거나, 안구당 4 내지 6 ug이거나, 안구당 5 내지 7 ug이거나, 안구당 6 내지 8 ug이거나, 안구당 7 내지 9 ug이거나, 안구당 8 내지 10 ug이거나, 안구당 10 내지 15 ug이거나, 안구당 15 내지 20 ug이거나, 안구당 20 내지 25 ug이다. 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 안구당 50 μl의 총 부피이다.
망막 혈관병증을 모니터링하고 진단하는 방법: 해당 기술분야에서 알려진 표준화된 안과 검사 기법은 예를 들어, 안검, 안구 부속기관, 속눈썹, 각막 표면, 전방, 동공, 수정체, 유리체 공동, 시신경 및 황반을 포함하는 중심 망막 구조를 평가할 수 있는 상세 세극등 생체현미경 평가를 포함한다. 다른 방법은 전방 각도를 상세히 검사할 수 있는 전방각경검사법이다. 간접 검안경검사를 통해 유리체 및 말초 망막 장애를 모니터링하는 데 중요한 망막 주변부를 평가할 수 있다.
시력에 대한 기능적 검사는 해당 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 최고 교정 시력, 대비 시력 및 저휘도 시력, 색각(이시하라(Ishihara) 및 판스워스 먼셀(Farnsworth Munsell) 검사 포함) 및 시야 평가(험프리(Humphrey) 자동 주변부측정 및 미세주변부측정 포함), 누액 생성(셔머(Schirmer) 검사) 및 안압(IOP)을 측정하기 위한 안압측정법 등이 있다. 예를 들어, 전방 및 후방 세그먼트 촬영법, 각막 비후측정법, 초음파, 초음파 생체현미경법, 광 간섭 단층촬영법(OCT), 광 간섭 단층 혈관조영술(OCTA), 형광 혈관조영술(FA), 정맥내 플루오레세인 혈관조영술(IVFA), 및 안저 자가형광법(FAF)을 포함하는 구조 검사와 함께 사용된다. 컴퓨터 단층촬영법(CT) 또는 자기 공명 영상법(MRI) 스캔과 같은 영상화가 안구, 안구주변부 및 안와 구조 및 뇌의 시신경, 시각 경로 및 시각 피질의 두개내 부분을 평가하는 데 활용된다. 이러한 검사를 통해 눈 및 주변 구조의 층의 구조적 무결성 및 두께를 시각화하고 혈류 및 순환을 평가할 수 있다. 망막, 시신경 및 시각 경로/피질에 대한 첨단 기능 검사도 사용되며, 이는 질환 진행 및 요법의 영향을 진단하고 모니터링하기 위한 전면적 및 다초점 망막전위도검사법, 시각적 유발 전위 및 미세주변부측정과 같은 전기생리학적 검사를 포함한다. 통상의 기술자는 본원에서 설명되는 망막 혈관병증을 진단하고 측정하며 모니터링하기 위해 해당 기술분야에서 알려진 적절한 방법론을 전개할 수 있을 것이다.
환자: 청구된 발명의 일부 실시양태에서, DME 환자를 치료하기 위해 사용되는 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량은 DME뿐만 아니라 당뇨병성 망막증(DR)을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, DME 환자는 DME뿐만 아니라 비증식성 DR도 앓고 있다. 다른 실시양태에서, DME 환자는 또한 증식성 DR을 앓고 있다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량은 AMD 환자를 치료하기 위해 사용된다. 구체적으로, 상기 AMD 환자는 건성 AMD 또는 GA를 앓고 있을 수 있다. 구체적으로, 상기 AMD 환자는 습성 AMD 또는 nAMD를 앓고 있을 수 있다. 청구된 발명의 다른 실시양태에서 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량으로 치료되는 AMD 환자는 기준선 최고 교정 시력(BCVA)이 70 내지 20의 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 문자이거나 스넬렌(Snellen) 차트상에서 20/40 내지 20/400의 기준선을 갖는다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량으로 치료되는 DME, DR 또는 AMD 환자는 청구된 발명을 사용한 치료 이전 항혈관 내피 성장 인자(항-VEGF) 치료를 받은 적이 있다. 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 바와 같이, 항-VEGF 치료를 사용한 이전 치료는 청구된 발명의 방법을 사용한 치료 이전 선행하는 6개월 기간 내에 발생하였다. 다른 실시양태에서, 항-VEGF 치료를 사용한 이전 치료를 받은 것에 더하여, DME, DR 또는 AMD 환자는 청구된 발명의 방법을 사용한 치료 이전 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 um의 황반 중심부 두께(CST)를 또한 나타낸다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량으로 치료되는 DME, DR 또는 AMD 환자는 청구된 발명의 방법을 사용한 치료 이전 치료 3개월 이전 헤모글로빈 A1C(HbA1C)가 기준선에서 < 12%, 기준선에서 < 11%, 기준선에서 < 10%, 기준선에서 < 9%, 기준선에서 < 8%, 기준선에서 < 7%, 기준선에서 < 6%, 기준선에서 < 5%, 기준선에서 < 4%, 기준선에서 < 3%, 기준선에서 < 2%, 기준선에서 < 1%이다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량으로 치료되는 DME, DR 또는 AMD 환자는 안압(IOP)이 청구된 발명의 방법을 사용한 치료 이전 기준선에서 ≤ 23 mmHg, 기준선에서 ≤ 22 mmHg, 기준선에서 ≤ 21 mmHg, 기준선에서 ≤ 20 mmHg, 기준선에서 ≤ 19 mmHg, 기준선에서 ≤ 18 mmHg, 기준선에서 ≤ 17 mmHg, 기준선에서 ≤ 16 mmHg, 기준선에서 ≤ 15 mmHg, 기준선에서 ≤ 14 mmHg, 기준선에서 ≤ 13 mmHg, 기준선에서 ≤ 12 mmHg, 기준선에서 ≤ 11 mmHg, 기준선에서 ≤ 10 mmHg, 기준선에서 ≤ 9 mmHg, 기준선에서 ≤ 8 mmHg, 기준선에서 ≤ 7 mmHg, 기준선에서 ≤ 6 mmHg, 기준선에서 ≤ 5 mmHg, 기준선에서 ≤ 4 mmHg, 기준선에서 ≤ 3 mmHg, 기준선에서 ≤ 2 mmHg, 기준선에서 ≤ 1 mmHg이다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 화합물-메글루민의, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량으로 치료되는 DME, DR 또는 AMD 환자는 청구된 발명의 방법을 사용한 치료 이전 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥100 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥150 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥200 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥250 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥300 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 μm의 황반 중심부 두께(CST)를 나타낸다.
투여: 유리체강내(IVT)는 유리체액 겔로 지칭되는 젤리형 유체로 충전되는 유리체강으로 지칭되는 안구의 후방에 있는 공간 내로 직접 약물을 배치하기 위한 절차에서 본원에서 설명되는 화합물-메글루민과 같은 약물을 투여하는 경로이다. 시술은 일반적으로 치료실 환경에서 훈련받은 망막 전문가가 수행한다. 청구된 발명의 일부 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은, DME, DR 또는 AMD를 치료하기 위해 사용되는 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은, DME, DR 또는 AMD를 치료하기 위해 사용되는 화합물-메글루민의 치료적 유효량은 단일 IVT 용량으로 환자의 안구에 투여된다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민은, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 이러한 경우, DME, DR 또는 AMD 환자를 치료하기 위해 사용되는, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민의 부하용량은 안구당 약 0.5 μg, 안구당 약 1 μg, 안구당 약 2 μg, 안구당 약 2.5 μg, 안구당 약 3 μg, 안구당 약 4 μg, 안구당 약 5 μg, 안구당 약 6 μg, 안구당 약 7 μg, 안구당 약 8 μg, 안구당 약 9 μg, 안구당 약 10 μg, 안구당 약 11 μg, 안구당 약 12 μg, 안구당 약 13 μg, 안구당 약 14 μg, 안구당 약 15 μg, 안구당 약 16 μg, 안구당 약 17 μg, 안구당 약 18 μg, 안구당 약 19 μg, 안구당 약 20 μg, 안구당 약 21 μg, 안구당 약 22 μg, 안구당 약 23 μg, 안구당 약 24 μg 또는 안구당 약 25 μg이다. 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 부하용량은 안구 당 50 μl의 총 부피이다.
청구된 발명의 또 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민은, 위에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 이러한 경우, DME, DR 또는 AMD 환자를 치료하기 위해 사용되는, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민의 부하용량은 안구당 0.5 내지 2 μg인, 안구당 2 내지 4 μg인, 안구당 3 내지 5 μg인, 안구당 4 내지 6 μg인, 안구당 5 내지 7 μg인, 안구당 6 내지 8 μg인, 안구당 7 내지 9 μg인, 안구당 8 내지 10 μg인, 안구당 10 내지 15 μg인, 안구당 15 내지 20 μg인, 안구당 20 내지 25 μg이다. 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 부하용량은 안구 당 50 μl의 총 부피이다.
청구된 발명의 일부 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은, 화합물-메글루민은, 아래에서 설명되는 바와 같은, 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 이러한 경우, 부하용량은 2개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 3개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사로 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 청구된 발명의 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민은 아래에서 설명되는 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여되며, 그 후, 아래에서 설명되는 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월의 치료 공백이 있다.
청구된 발명의 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2개월마다, 매 3개월마다, 매 4개월마다, 매 5개월마다, 매 6개월마다, 매 7개월마다, 매 8개월마다, 매 9개월마다, 매 10개월마다, 매 11개월마다, 매 12개월마다 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다, 매 3 내지 4개월마다, 매 5 내지 6개월마다, 매 6 내지 7개월마다, 매 8 내지 9개월마다, 매 9 내지 10개월마다, 매 11 내지 12개월마다 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 청구된 발명의 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2개월마다 단일 용량, 매 3개월마다 단일 용량, 매 4개월마다 단일 용량, 매 5개월마다 단일 용량, 매 6개월마다 단일 용량, 매 7개월마다 단일 용량, 매 8개월마다 단일 용량, 매 9개월마다 단일 용량, 매 10개월마다 단일 용량, 매 11개월마다 단일 용량 또는 매 12개월마다 단일 용량으로 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 치료적 유효량의 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다 단일 용량으로, 매 3 내지 4개월마다 단일 용량으로, 매 5 내지 6개월마다 단일 용량으로, 매 6 내지 7개월마다 단일 용량으로, 매 8 내지 9개월마다 단일 용량으로, 매 9 내지 10개월마다 단일 용량으로, 매 11 내지 12개월마다 단일 용량으로 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다.
다른 실시양태에서, 위에서 설명되는 바와 같은 화합물-메글루민의 치료적 유효량은, 위에서 설명되는 바와 같은 이전 부하 용량과 함께 또는 이전 부하용량 없이, 단일 용량으로 DME, DR 또는 AMD 환자의 안구에 유리체강내로 투여된다.
효능: 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 SD-CST에 의해 측정된 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 40 μm, 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 50 μm, 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 60 μm, 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 70 μm, 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 80 μm, 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선으로부터 적어도 90 μm의 CST 감소를 나타내는 결과를 초래한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 본 발명의 방법으로 치료된 후 기준선과 비교하여 SD-OCT에 의해 평가된 황반액의 부재를 나타내는 결과를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 2회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 3회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 4회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 5회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 결과를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 환자가 전혀 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 결과를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 5(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 6(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 7(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 8(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 9(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 10(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 15(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 20(개) ETDRS 문자의 개선을 나타내는 결과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 기준선에 비해 BCVA에서 5 내지 7(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 6 내지 8(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 7 내지 9(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 10 내지 15(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 15 내지 20(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 20 내지 25(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 25 내지 30(개) ETDRS 문자의 개선의 개선을 나타내는 결과를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 형광 혈관조영술(FA) 또는 광 간섭 단층 혈관조영술(OCT-A)에 의해 측정된 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.10 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.20 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.30 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.40 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.50 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.60 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.70 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.80 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.90 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 1.0 mm2 감소를 나타내는 결과를 초래한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 기준선에 비해 당뇨병성 망막증 중증도 척도(DRSS)에서 2단계 개선이 있는 결과를 초래한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 청구된 발명의 방법은 DME, DR 또는 AMD 환자가 예를 들어, FA 또는 OCT-A에 의해 측정된 기준선에 비해 혈관신생의 퇴행을 나타내는 결과를 초래한다.
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 상기에 제공된 일반적인 설명을 감안하여, 다양한 다른 실시형태가 실시될 수 있는 것으로 이해한다.
실시예 1: 당뇨병성 황반 부종 또는 신생혈관 연령 관련 황반 변성이 있는 환자에서 화학식 I의 화합물의 안전성 및 내약성 연구 평가
이는 대략 4개의 코호트로 구성된 제1상 개방 표지 최초 인체(FIH) 단일 상승 용량(SAD) 연구이다. 총 환자 수는 코호트당 적어도 3명이었으며 최대 허용 용량(MTD) 코호트에 추가 환자 3명이 있었다. 화학식 I의 화합물을 유리체강내로 투여하였으며 모든 환자를 대략 6개월 동안 추적관찰하였다.
최초 인체 연구에 DME 환자를 등록하는 근거는 IVT 주사가 위험이 없는 침습적 시술이라는 사실에 근거한다. FDA가 승인한 다른 IVT 주사 약물과 마찬가지로, 이 시험에서는 IVT 주사로 인한 잠재적 위험 때문에 질환이 있는 모집단에서 약물의 약리학, 안전성 및 예비 유효성을 확립하기 위해 DME 환자를 등록하였다. 단일 용량 독성을 표적 집단에서 제안된 투여 경로를 사용하여 연구하였다. 또한, 이를 상이한 용량의 안전성 프로파일을 결정하고 임의의 용량 제한 독성(DLT)이 있는지 결정하도록 설계하였다.
FIH 연구에 등록된 환자는 연구 안구의 BCVA가 35개 ETDRS 문자 이하(스넬렌 차트상에서 20/200에 해당)인 DME(AAO PPP DME 가이드라인[2019]에 의해 정의됨)가 있다고 진단되었으며 35개 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/200에 해당)보다 더 양호한 시력의 비연구 안구 시력을 가지고 있는 환자였다. 또한 등록된 환자는 DME를 동반한 비증식성 당뇨병성 망막증(NPDR)을 앓고 있을 수 있으며, 연구자의 의견에 따르면 현재 치료 옵션으로 유익을 얻을 가능성이 없거나 실패하여 유의한 추가 피해가 예상되지 않는다. 다른 포함 및 제외 기준은 등록된 사람이 BCVA를 손상시킬 수 있거나, BCVA 개선을 방지할 수 있거나, 연구 기간 동안 의학적 또는 외과적 개입이 필요하거나, 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나, 연구 안구의 안과학적 평가의 독성 평가를 방해할 수 있는 DME 이외의 망막 질환이 없도록 한다. 등록된 환자는, 연구자의 의견에 따른, 연구 참여에 대한 위험 또는 금기 사항을 구성하였거나, 연구 목표 수행 또는 평가를 방해할 수 있었거나, 연구의 모든 측면에 환자가 온전히 참여하는 것을 방해할 수 있었던 실험실 소견 및 건강 이력 또는 사전 평가에서의 소견을 포함하는 임의의 조건을 갖도록 선택되지 않았다.
50 μL 주입 부피 중 화학식 I의 화합물 0.5 μg, 1.0 μg, 2.5 μg 또는 5.0 μg의 단일 투여량으로부터의 증량은 마우스에서 화학식 I의 화합물의 PAD에 대한 >5배 마진을 갖는 용량에 대한 FIH 노출을 제한하고 NOAEL에 대한 >2배 안전 마진을 초과하지 않도록 설계되었다. 설계를 통해 감시 환자의 예기치 않은 급성 독성을 검출할 수 있었으며 용량 군에 추가 환자를 추가하기 전 안전성 평가 위원회(safety assessment committee, SAC)가 이용 가능한 모든 데이터를 면밀하게 검토할 수 있었다. (도 1 참조)
포함 기준:
● DME를 동반한 비증식성 당뇨병성 망막증(DR) 환자 또는 nAMD 환자.
● SD-OCT상에서 황반 중심부 두께(CST) ≥350 μm를 갖는 중심부 관련 DME 및 nAMD의 경우 망막내 또는 망막하 유체의 존재를 포함하여 1일차에 FA 및 SD-OCT상에서 입증된 연령 관련 황반 변성과 연관되는 활성 맥락막 혈관신생(CNV).
● 스크리닝 시 및 1일차에 연구 안구(가장 영향을 받음)의 BCVA가 55개 이하의 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 문자.
● 사전 동의를 제공할 능력이 있고 모든 연구 관련 절차 및 평가를 준수할 의지와 능력이 있는 환자.
제외 기준:
● 양안 중 하나에서 안구/안구내/안구주변부 임의의 감염 또는 염증.
● 스크리닝 전 2개월 이내에 연구 안구에서 유리체 출혈 및 연구 안구에서 출혈 면적이 ≥4 시신경원반 영역인 망막하 출혈의 이력.
● 연구 안구에서 DME 또는 nAMD 이외의 임의의 망막혈관 질환 또는 망막 변성.
● 1일차 이전 6개월 동안 전신 및 안구내 스테로이드 사용 이력. 유리체강내 비생분해성 스테로이드 임플란트(예를 들어, Iluvien®, Yutiq®, Retisert®)의 사용은 금지된다.
● VA, 독성 평가 또는 안저 영상화를 방해할 수 있는 백내장을 포함하는 심각한 매체 불투명도.
● 연구자의 의견에 따른 본 연구에 참여하는 것을 방해할 수 있는 임의의 통제되지 않은 의학적 상태.
제1상 연구의 결론에서, 데이터는 화학식 I의 화합물에 기인하는 어떠한 이상 반응도 연구된 임의의 용량에서 입증되지 않았음을 입증하였다. 최대 10 μg의 화학식 I의 화합물은 24주 동안 양호한 안전성 프로파일을 보이며 잘 허용되었다. 급성 염증, 감염, IOP 증가 또는 출혈의 증거 없이 용량 제한 독성이 관찰되지 않다. 총 2건의 심각하지 않은 비약물 관련 AE가 보고되었다.
전체적으로, 연구된 모든 용량에서, 연구에서 DME 및 nAMD 환자 12명 중 10명이 2주차에, 환자 12명 중 9명이 4주차에 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다. 12주차에 DME 및 nAMD 환자 12명 중 8명이 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다. 5 ug 및 10 ug의 고용량 코호트에서, 환자 6명 중 6명이 2주차에, 환자 6명 중 5명이 4주, 8주 및 12주차에 기준선 대비 ETDRS 문자가 증가한 것으로 나타났다. (DME 환자의 경우 도 3 그리고 nAMD 환자의 경우 도 4 참조) 24주차에 DME 환자 12명 중 8명이 BCVA의 평균 변화로 측정된 ETDRS 문자가 지속적으로 증가한 것으로 나타났다. (도 8 참조) 화학식 I의 화합물의 단일 주사 후 이러한 지속적인 BCVA 증가는 또한 4주, 8주, 12주 및 24주에 평가된 바와 같이 도 9에 그래프로 나타나 있다.
검사된 AMD 환자에서, 화학식 I의 화합물의 단일 주사 후 BCVA의 급속한 개선이 관찰되었으며 주사 후 6개월 동안 개선되거나 안정화되는 것으로 나타났다. (도 12 및 13 참조) 항-VEGF 구제 치료를 받은 6명의 AMD 환자 중, 평균 BCVA에서 변경이 거의 없었다(도 12 및 13 참조). 도 13에서, 치료 목적(Intent-to-Treat, ITT) 분석에서 항-VEGF 구제 치료를 받은 환자인 235-0020 1명을 제외하였다는 점에 유의하여야 하며 해당 개별 플롯이 도 12에 나타나 있다.
또한, 연구된 모든 용량에서, 본 연구에서 12명의 DME 및 nAMD 환자 중 6명이 2주차에 기준선 대비 CST가 감소한 것으로 나타났고, 12명의 환자 중 5명이 4주차에 감소한 것으로 나타났으며, 12명의 환자 중 8명이 8주차에 감소한 것으로 나타났고, 10명의 환자 중 5명이 12주차에 감소한 것으로 나타났다. 5 ug 및 10 ug의 고용량 코호트에서, 6명 중 4명이 2주차에, 6명 중 3명이 4주차에 기준선 대비 CST가 감소한 것으로 나타났고, 6명 중 5명이 8주차에, 5명 중 3명이 12주차에 CST가 감소한 것으로 나타났다. (DME 환자의 경우 도 5 그리고 nAMD 환자의 경우 도 6 참조) 24주차에, 고용량 코호트의 DME 환자 8명은 기준선으로 다시 안정되는 것으로 보이는 평균 CST를 나타내었다. (도 11 참조) 항-VEGF 구조를 받은 6명과 그렇지 않은 3명을 포함하여 분석된 9명의 AMD 환자에서 24주 동안 평균 CST의 변경이 거의 없으며(도 14 참조). 이는 화학식 I의 화합물의 단일 주입 후 24주 동안 CST의 개선 또는 안정화가 있었음을 시사한다.
또한, 도 10은 화학식 I의 화합물의 단일 주사 후 본 연구에서 DME 환자의 62.5%가 6개월 동안 +75 um 또는 -10 ETDRS 문자인 항-VEGF 요법을 사용한 제2상 DME 구제 기준을 충족하지 않았다는 점을 나타낸다.
12주 및 24주에 걸쳐, 최대 10 μg의 화학식 I 화합물의 단일 IVT 주사는 진행성 DME 또는 nAMD 환자에게 안전하고 잘 허용되었다. 질병 관련 생물학적 활성이 이러한 환자 모집단에서 BCVA 증가, CST 감소, 망막내액 및 망막하액으로 인해 관찰되었다.
실시예 2: DME 환자에서 화학식 I의 화합물의 단일 유리체강내 주사 후 안전성 및 생물학적 활성 평가
DME가 있는 대상체에서 화학식 I의 화합물의 단일 IVT 주입의 안전성, 내약성 및 활성 증거를 평가하기 위한 제2a상, 개념 증명(POC), 전향적, 다기관, 무작위, 단일 차폐, 위약 대조군 연구가 수행되었다. 대략 62명의 총 환자가 1차 목표를 평가하기 위해 검사 또는 위약 연구 부문에 1:1로 등록된다. 모든 환자는 대략 24주 동안 추적 관찰된다. (도 2 참조)
1차 효능 평가변수는 SD-OCT로 평가한 24주차 CST의 기준선 대비 변경이다. SD-OCT 영상 데이터는 판독 기관에서 평가된다. 1차 효능 평가변수는 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM)에 의해 분석된다.
환자는 연구 안구의 BCVA가 70 내지 20개 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/40 내지 20/400에 해당)인 DME(AAO PPP DME 가이드라인 2019에 의해 정의됨)가 있다고 진단되었으며 35개 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/200에 해당)보다 더 양호한 시력의 비연구 안구 시력을 가지고 있는 환자였다.
화학식 I의 화합물의 계획된 용량은 5 μg이고 실시예 1에서 설명되는 제1상 SAD 연구의 양호한 안전성 데이터에 따라 10 μg으로 증량된다.
포함 기준: 본 연구에 포함되기 위해, 각 개인은 다음 기준을 모두 충족하여야 한다.
1. 18세 이상 환자.
2. 1일차 이전 6개월 동안 적어도 3회의 항-VEGF 치료를 받았으며 최종 항-VEGF는 1일차 3주 내지 5주 이전 사이에 투여된 DME 비증식성 DR 환자.
3. 스크리닝 시 SD-OCT상에서 황반 중심부 두께(CST) ≥ 350 μm를 갖는 중심부 관련 DME.
4. 스크리닝 시 및 1일차에 연구 안구(가장 영향을 받음)의 BCVA가 70 내지 20개의 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/40 내지 20/400에 해당). 양쪽 눈이 동일한 경우, 연구자의 재량에 따른다.
5. 비연구 안구의 BCVA가 35개 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/200에 해당) 이상.
6. 연구 안구의 IOP ≤ 23 mmHg.
7. CFP 및 적절한 BCVA 평가를 허용하기 위한 투명한 안구 매체 및 적절한 동공 확장.
8. 사전 동의를 제공할 능력이 있고 모든 연구 관련 절차 및 평가를 준수할 의지와 능력이 있는 환자.
제외 기준: 개인이 임의의 다음 기준을 충족하는 경우 본 연구에 참여할 수 없다.
1. BCVA를 손상시킬 수 있거나, BCVA 개선을 방지할 수 있거나, 연구 기간 동안 의학적 또는 외과적 개입이 필요하거나, 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나, 연구 안구의 독성 또는 CFP 평가를 방해할 수 있는 DME 이외의 연구 안구의 공존 질환 또는 구조적 손상. 이는 다음을 포함하나 다음에 제한되지 않는다.
● 당뇨병 이외의 원인으로 인한 황반 부종
● 임상적으로 유의한 망막하 섬유증
● 황반하 지질
● 연구 기간 동안 수술이 필요한 백내장
● RPE 위축증 또는 황반과 관련된 열상 또는 찢김
● 임상적으로 유의한 황반 원공
● 임상적으로 유의한 비감염성 포도막염
● 유리체황반 견인
● 임상적으로 유의한 망막앞막(ERM)
● 무수정체증
● 전안방 인공수정체(A/C IOL)를 사용한 인공수정체안구
2. HbA1c ≥ 12 및/또는 조절되지 않는 당뇨병의 최근 징후
3. 스크리닝 전 지난 4주 동안 양안 중 하나에서 안구/안구내/안구주변부 임의의 감염 또는 염증(경증 안검염은 허용됨)
4. 스크리닝 전 2개월 이내에 연구 안구에서 유리체 출혈 이력
5. 스크리닝 전 3개월 동안 IVT, 결막하 또는 안구주변부 스테로이드의 이력
6. 연구 안구의 유리체 절제술 이력
7. 스크리닝 전 3개월 이내에 연구 안구의 안구내, 안구주변부 또는 각막 수술 이력, 또는 연구 중 이러한 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우
8. 투여 전 연구 안구에서 범망막 광응고술(6개월 이내) 또는 황반 레이저 광응고술(3개월 이내) 이력
9. 연구 안구의 각막 이식 이력
10. 연구 안구에서 녹내장 및 불안정 녹내장의 치료를 위해 >2 약물의 병용 사용(즉, 부적절한 IOP 제어)
11. 연구자의 의견에 따른 연구 참여에 대한 위험 또는 금기 사항을 구성하거나, 연구 목표 수행 또는 평가를 방해할 수 있었거나, 연구의 모든 측면에 환자가 온전히 참여하는 것을 방해할 수 있었던 실험실 소견 및 건강 이력 또는 사전 평가에서의 소견을 포함하는 임의의 조건
12. 연구 안구에서 중증 근시(-8 디옵터 이상) 존재
13. 1일차 이전 6개월 동안 전신 및 안구내 스테로이드 사용 이력. 유리체강내 비생분해성 스테로이드 임플란트(예를 들어, Iluvien®, Yutiq®, Retisert®)의 사용은 금지된다.
14. 시력, 독성 평가 또는 안저 영상화를 방해할 수 있는 백내장을 포함하는 심각한 매체 불투명도.
15. 스크리닝 ≤3개월 연구 안구에서 백내장 수술을 포함한 안구내 수술
16. FA 동안 주사되는 염료에 대한 알려진 알레르기
17. 화학식 I의 화합물의 임의의 성분(인산염 완충 식염수 및 폴리소르베이트 80)에 대한 알려진 알레르기.
18. 임신 중이거나 수유 중이거나 출산 가능성이 있는 여성 환자로, 연구 중 및 화학식 I의 화합물의 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법(예를 들어, 프로게스테론 전용 호르몬 피임법, 이중 장벽 또는 자궁내 장치)을 사용하는 데 동의하지 않는 경우. 폐경기 이후의 여성(45세 초과, 1년 이상 월경이 없는 여성) 및 외과적으로 멸균된 여성은 이러한 요건에서 제외된다.
19. 가임 가능성이 있는 여성 파트너와 성적으로 활동하는 경우, 연구 기간 동안 그리고 화학식 I의 화합물의 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 남성 환자.
20. 이전에 화학식 I의 화합물을 사용한 연구에서 치료를 받은 환자를 포함하여 스크리닝 3개월 이내에 다른 연구용 약물 또는 백신 연구를 받았거나 동시에 진행 중인 환자.
21. 연구자의 의견에 따르면 최근 3년 이내의 악성 종양 이력(단, 안면외 기저 세포 암종은 허용됨), 최근 6개월 이내의 심근경색 이력 또는 병용 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 통제되지 않은 의학적 상태는 본 연구에 참여하는 것을 배제할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 IVT 주사를 통해 투여된다. IVT 주사 후, 환자는 IOP 상승, 시신경유두 관류 감소 및 가능한 주사 합병증(예를 들어, 유리체 출혈, 망막 열상 등)에 대해 모니터링된다. 또한 환자는 안통, 부종, 발적, 혼탁, 점진적인 시력 손실 등 안내염을 암시하는 증상이 나타나면 즉시 보고하여야 한다.
대조군은 IVT 주사를 모방하기 위해 연구 안구의 표면에 접촉된 위약 시술(즉, 바늘이 없는 빈 멸균 주사기)이다. 환자는 연구 후 예방적 항생제 안약을 처방받거나 해당 기관이 선호하는 진료 패턴에 따라 위약 시술을 받을 수 있으며 이를 문서화할 수 있다.
허용되는 치료: 연구 안구 및 위약 안구에서/연구 안구 및 위약 안구를 위해 허용되는 병용 치료는 다음을 포함한다:
● IVT 주사로 예방적으로 투여되는 국소 항생제 및 AE 치료에 사용되는 국소/전신 항생제.
● 인공 누액
● 스테로이드 사용은 다음의 경우에만 허용된다:
- 국소(예를 들어, 아토피성 피부염 치료의 경우), 흡입(예를 들어, 천식 치료의 경우) 또는 국소 주사(예를 들어, 경막외 또는 관절 주사의 경우)
- 반대쪽 안구에서 스테로이드의 국소 사용
- 연구 안구의 염증(예를 들어, 포도막염) 치료를 위한 스테로이드의 국소 사용.
반대쪽 안구에서 유리체강내 요법을 병용하는 것은 허용되나, 차폐 연구 약물을 사용한 치료 후 7일 이내에 투여할 수는 없다.
금지된 치료: 화학식 I의 화합물의 투여에 대해 알려진 금기 사항은 없다. 일단 본 연구에 무작위 배정된 환자는 구제 치료가 아닌 한 연구 안구에서 DME 관리를 위한 치료를 받는 것이 허용되지 않는다. 이상 반응(AE) 치료를 위한 경우를 제외하고 전신(경구, 근육내 및 정맥내) 스테로이드는 허용되지 않는다. 모든 전신 스테로이드는 연구 약물 투여 전 중단되어야 한다. 환자는 IVT 주사를 방해할 수 있는 임의의 요법을 받은 적이 없어야 한다. 환자는 연구자 및/또는 메디컬 모니터(Medical Monitor)의 의견에 따른 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 연구 안구에 대한 임의의 약물을 투여받는 것이 금지된다.
실시예 3: nAMD 환자에서 화학식 I의 화합물의 단일 유리체강내 주사 후 안전성, 내약성 및 활성 증거 제2a상 평가
이는 제2a상 개념 증명(POC) 연구이다. 총 환자 수는 1차 목표를 평가하기 위해 등록되어 화학식 I의 화합물 또는 위약 연구 부문에 1:1로 무작위 배정될 약 40명의 환자이다. 모든 환자는 대략 16주 동안 추적 관찰된다.
본 제2a상 연구의 목표는 8주차 및 16주차에 위약과 비교하여 화학식 I의 화합물의 단일 IVT 주사 후 국소 및 전신 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 본 제2a상의 1차 평가변수는 치료 유발 이상 반응(TEAE)에 의해 평가된 화학식 I의 화합물의 단일 IVT 주사의 안구 및 전신 안전성 및 내약성을 결정하는 것이다. 2차 평가변수는 화학식 I의 화합물의 단일 IVT 주사 후 생물학적 활성, 효능 매개변수 및 망막 구조 개선을 평가하는 것이다. 구체적으로, 본 연구는 8주 및 16주 동안 2개 이상의 항-VEGF 구조가 필요한 환자의 비율, 구제 기준을 기반으로 연구자가 결정한 무작위화에서 표준 치료를 받는 시간까지로 측정된 효과 지속 기간, 기준선 대비 8주 및 16주까지의 BCVA 변경, SD-OCT에 의해 평가된 기준선 대비 8주 및 16주까지의 CST 변경, 기준선 대비 8주 및 16주까지의 망막 유체 변경, SD-OCT에 의해 평가된 기준선 대비 8주 및 16주까지의 망막 유체 변경 및 삼출물: 망막하액(SRF), 망막내액(IRF) 및/또는 낭포성 부종 부재 환자의 비율을 조사한다. 추가 평가변수는 OCT-A 및 FA에 의해 평가된 모세관 관류의 기저선 대비 8주 및 16주까지의 변경 및 기저선 대비 8주 및 16주까지의 드루젠 부피의 변경 인 화학식 I의 화합물의 단일 IVT 주사 후 환자의 효능 매개변수 및 망막 구조 개선을 평가하는 것이다.
이 연구는 스크리닝 시 및 1일차에 최대 교정 시력(BCVA)이 70 내지 20개의 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 문자(스넬렌 차트상에서 20/40 내지 20/400에 해당) 사이인 ≥50세 nAMD 환자를 등록한다. 환자는 10 μg의 화학식 I의 화합물 또는 위약의 단일 50 μL IVT 주사가 투여된다. (도 7 참조)
포함 기준
본 연구에 포함되기 위해, 각 개인은 다음 기준을 모두 충족하여야 한다.
1. ≥50세 환자.
2. 1일차에 FA 및 SD-OCT상에서 입증된 망막내액 또는 망막하액의 존재로 중앙 판독 기관에서 확인된 연령 관련 황반 변성과 연관되는 활성 맥락막 혈관신생(CNV).
3. 1일차 이전 6개월 동안 적어도 3회의 항-VEGF 치료를 받았으며 최종 항-VEGF는 1일차 3주 내지 6주 이전 사이에 투여된 신생혈관성 AMD 환자.
4. 스크리닝 시 및 1일차에 연구 안구(가장 영향을 받음)의 BCVA가 70 내지 20개의 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/40 내지 20/400에 해당). 양쪽 눈이 동일한 경우, 연구자의 재량에 따른다.
5. 비연구 안구의 BCVA가 35개 ETDRS 문자(스넬렌 차트상에서 20/200에 해당) 이상.
6. 연구 안구의 IOP ≤23 mmHg.
7. CFP 및 적절한 BCVA 평가를 허용하기 위한 투명한 안구 매체 및 적절한 동공 확장.
8. 사전 동의를 제공할 능력이 있고 모든 연구 관련 절차 및 평가를 준수할 의지와 능력이 있는 환자.
제외 기준
개인이 임의의 다음 기준을 충족하는 경우 본 연구에 참여할 수 없다.
1. BCVA를 손상시킬 수 있거나, BCVA 개선을 방지할 수 있거나, 연구 기간 동안 의학적 또는 외과적 개입이 필요하거나, 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나, 연구 안구의 독성 또는 CFP 평가를 방해할 수 있는 nAMD 이외의 연구 안구의 공존 질환 또는 구조적 손상. 이는 다음을 포함하나 다음에 제한되지 않는다.
● nAMD 이외의 원인으로 인한 황반 부종
● 임상적으로 유의한 망막하 섬유증
● 황반하 지질
● 연구 기간 동안 수술이 필요한 백내장
● RPE 위축증 또는 황반과 관련된 열상 또는 찢김
● 임상적으로 유의한 황반 원공
● 임상적으로 유의한 비감염성 포도막염
● 유리체황반 견인
● 임상적으로 유의한 망막앞막(ERM)
● 무수정체증
● 전안방 인공수정체(A/C IOL)를 사용한 인공수정체안구
2. 스크리닝 전 지난 4주 동안 양안 중 하나에서 안구/안구내/안구주변부 임의의 감염 또는 염증(경증 안검염은 허용됨).
3. 연구 안구에서 출혈 면적이 ≥4 시신경원반 영역인 망막하 출혈.
4. 연구 안구의 유리체 절제술 이력.
5. 스크리닝 전 3개월 이내에 연구 안구의 안구내, 안구주변부 또는 각막 수술 이력, 또는 연구 중 이러한 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
6. 투여 전 연구 안구에서 범망막 광응고술(6개월 이내) 또는 황반 레이저 광응고술(3개월 이내) 이력.
7. 연구 안구의 각막 이식 이력.
8. 연구 안구에서 녹내장 및 불안정 녹내장의 치료를 위해 >2 약물의 병용 사용(즉, 부적절한 IOP 제어).
9. 연구자의 의견에 따른 연구 참여에 대한 위험 또는 금기 사항을 구성하거나, 연구 목표 수행 또는 평가를 방해할 수 있었거나, 연구의 모든 측면에 환자가 온전히 참여하는 것을 방해할 수 있었던 실험실 소견 및 건강 이력 또는 사전 평가에서의 소견을 포함하는 임의의 조건.
10. 연구 안구에서 중증 근시(-8 디옵터 이상) 존재.
11. 전신 또는 국소 안구 코르티코스테로이드를 사용한 만성 요법(등록 전 6개월 이내 임의의 시점에서 연속 3일 이상 매일 여러 용량을 복용하는 것으로 정의됨)의 현재 사용 또는 이력. 유리체강내 비생분해성 스테로이드 임플란트(예를 들어, Iluvien®, Yutiq®, Retisert®)의 사용은 금지된다.
12. VA, 독성 평가 또는 안저 영상화를 방해할 수 있는 백내장을 포함하는 심각한 매체 불투명도.
13. 스크리닝 ≤3개월 연구 안구에서 백내장 수술을 포함한 안구내 수술.
14. 화학식 I의 화합물의 임의의 성분(인산염 완충 식염수 및 폴리소르베이트 80)에 대한 알려진 알레르기 또는 플루오레세인 염료에 대한 임상적으로 관련된 민감성.
15. 임신 중이거나 수유 중이거나 출산 가능성이 있는 여성 환자로, 연구 중 및 화학식 I의 화합물의 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법(예를 들어, 프로게스테론 전용 호르몬 피임법, 이중 장벽 또는 자궁내 장치)을 사용하는 데 동의하지 않는 경우. 폐경기 이후의 여성(45세 초과, 1년 이상 월경이 없는 여성) 및 외과적으로 멸균된 여성은 이러한 요건에서 제외된다.
16. 가임 가능성이 있는 여성 파트너와 성적으로 활동하는 경우, 연구 기간 동안 그리고 화학식 I의 화합물의 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 남성 환자.
17. 이전에 화학식 I의 화합물에 대한 연구에서 치료를 받은 환자를 포함하여 스크리닝 3개월 이내에 다른 연구용 약물 또는 백신 연구를 받았거나 동시에 진행 중인 환자.
18. 연구자의 의견에 따르면 최근 3년 이내의 악성 종양 이력(단, 안면외 기저 세포 암종은 허용됨), 최근 6개월 이내의 심근경색 이력 또는 병용 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 통제되지 않은 의학적 상태는 본 연구에 참여하는 것을 배제할 수 있다.
실시예 4: 뉴질랜드 백색 토끼에서 IVT 주사 후 2종의 염 형태의 안구 약동학 및 내약성 비교
뉴질랜드 백색 토끼(비-GLP)에게 단일 IVT 주사 후 화학식 I의 화합물의 2종의 염 형태(나트륨 염 및 메글루민 염)의 안구 약동학(PK) 및 내약성의 평가를 수행하여 메글루민 염 형태(복합 메글루민)는 나트륨 염 형태와 유사하게 작용하는지 또는 다르게 작용하는지를 파악하였다.
뉴질랜드 흰 토끼 32마리로 구성되는 두 군(총 64마리)에 화학식 I의 화합물의 나트륨 염 형태 또는 메글루민 염 형태(화합물 메글루민)를 8 μg/안구로 단일 IVT 주사하였다. IVT 주사 후 다양한 시점(2시간, 24시간, 72시간, 120시간, 168시간, 336시간, 504시간 및 672시간)에 동물을 안락사하였다. 안구를 적출하고 귀 정맥으로부터 혈장을 수집하였다. 혈장과 함께 망막, 수정체 및 유리체를 절개하거나 수집하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
수집된 조직 및 체액 샘플을 LC-MS/MS로 분석하였다. 표 1은 PK 결과를 요약한다. 2종의 염 형태 사이에서 유리체액과 수정체에서 유사한 노출이 관찰되었다. 망막 내 화합물의 농도는 검사된 2종의 염 형태("NC"로 표시됨)에 대해 주로 정량 한계 미만(BLQ)이었으므로 2종의 염 형태 모두에 대해 망막 노출의 차이는 예상되지 않았다. 화합물은 모든 시점에서 혈장에서 BLQ였다. 나트륨 염 형태 및 메글루민 염 형태의 유사한 분포가 검사된 각 안구 조직에서 관찰되었다. 관찰된 최고 노출은 2종의 염 형태 모두 유리체액에서 있었다. 2종의 염 형태의 전신 노출은 발견되지 않았다. (도 15 참조)
[표 1]
전술한 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전체가 명백하게 참조에 의해 원용된다.

Claims (42)

  1. 망막 혈관병증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염(화합물-메글루민):
    화학식 (I),
    (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포녹시메틸)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포나미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카르복실산을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 치료적 유효량은 안구당 최대 25 ug의 상기 화합물-메글루민인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염 중 메글루민이 1 내지 3의 화학양론비로 존재하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정질 고체 메글루민 염이 12개월 이상 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 안정한 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선 최고 교정 시력(BCVA)이 70 내지 20의 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 문자이거나 스넬렌(Snellen) 차트상에서 20/40 내지 20/400의 기준선을 갖는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 기준선에서 항혈관 내피 성장 인자(항-VEGF) 치료를 받은 적이 있는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항-VEGF 치료를 사용한 이전 치료는 이전 6개월 기간 내에 발생한 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 환자는 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 um, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥150 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥200 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥250 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥300 μm, 기준선에서 SD-OCT에 의해 측정된 ≥350 μm의 황반 중심부 두께(CST)를 또한 나타내는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 헤모글로빈 A1C(HbA1C)가 기준선에서 < 12%, 기준선에서 < 11%, 기준선에서 < 10%, 기준선에서 < 9%, 기준선에서 < 8%, 기준선에서 < 7%, 기준선에서 < 6%, 기준선에서 < 5%, 기준선에서 < 4%, 기준선에서 < 3%, 기준선에서 < 2%, 기준선에서 < 1%인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 안압(IOP)이 기준선에서 ≤ 23 mmHg, 기준선에서 ≤ 22 mmHg, 기준선에서 ≤ 21 mmHg, 기준선에서 ≤ 20 mmHg, 기준선에서 ≤ 19 mmHg, 기준선에서 ≤ 18 mmHg, 기준선에서 ≤ 17 mmHg, 기준선에서 ≤ 16 mmHg, 기준선에서 ≤ 15 mmHg, 기준선에서 ≤ 14 mmHg, 기준선에서 ≤ 13 mmHg, 기준선에서 ≤ 12 mmHg, 기준선에서 ≤ 11 mmHg, 기준선에서 ≤ 10 mmHg, 기준선에서 ≤ 9 mmHg, 기준선에서 ≤ 8 mmHg, 기준선에서 ≤ 7 mmHg, 기준선에서 ≤ 6 mmHg, 기준선에서 ≤ 5 mmHg, 기준선에서 ≤ 4 mmHg, 기준선에서 ≤ 3 mmHg, 기준선에서 ≤ 2 mmHg, 기준선에서 ≤ 1 mmHg인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 치료적 유효량은 안구당 0.5 ug, 1 ug, 2 ug, 2.5 ug, 3 ug, 4 ug, 5 ug, 6 ug, 7 ug, 8 ug, 9 ug, 10 ug, 11 ug, 12 ug, 13 ug, 14 ug, 15 ug, 16 ug, 17 ug, 18 ug, 19 ug, 20 ug, 21 ug, 22 ug, 23 ug, 24 ug 또는 25 ug인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 치료적 유효량은 안구당 0.5 μg 내지 1 μg, 안구당 1 μg 내지 2 μg, 안구당 2 μg 내지 2.5 μg, 안구당 2.5 μg 내지 3 μg, 안구당 3 μg 내지 4 μg, 안구당 4 μg 내지 5 μg, 안구당 5 μg 내지 6 μg, 안구당 6 μg 내지 7 μg, 안구당 7 μg 내지 8 μg, 안구당 8 μg 내지 9 μg, 안구당 9 μg 내지 10 μg, 안구당 10 μg 내지 11 μg, 안구당 11 μg 내지 12 μg, 안구당 12 μg 내지 13 μg, 안구당 13 μg 내지 14 μg, 안구당 14 μg 내지 15 μg, 안구당 15 μg 내지 16 μg, 안구당 16 μg 내지 17 μg, 안구당 17 μg 내지 18 μg, 안구당 18 μg 내지 19 μg, 안구당 19 μg 내지 20 μg, 안구당 20 μg 내지 21 μg, 안구당 21 μg 내지 22 μg, 안구당 22 μg 내지 23 μg, 안구당 23 μg 내지 24 μg 또는 안구당 24 μg 내지 25 μg인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 치료적 유효량은 안구당 0.5 내지 2 ug이거나, 안구당 2 내지 4 ug이거나, 안구당 3 내지 5 ug이거나, 안구당 4 내지 6 ug이거나, 안구당 5 내지 7 ug이거나, 안구당 6 내지 8 ug이거나, 안구당 7 내지 9 ug이거나, 안구당 8 내지 10 ug이거나, 안구당 9 내지 11 ug이거나, 안구당 10 내지 15 ug이거나, 안구당 15 내지 20 ug이거나, 안구당 20 내지 25 ug인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물-메글루민은 상기 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 부하용량으로 먼저 상기 환자의 안구에 투여되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 부하용량은 안구당 0.5 μg 내지 1 μg, 안구당 1 μg 내지 2 μg, 안구당 2 μg 내지 2.5 μg, 안구당 2.5 μg 내지 3 μg, 안구당 3 μg 내지 4 μg, 안구당 4 μg 내지 5 μg, 안구당 5 μg 내지 6 μg, 안구당 6 μg 내지 7 μg, 안구당 7 μg 내지 8 μg, 안구당 8 μg 내지 9 μg, 안구당 9 μg 내지 10 μg, 안구당 10 μg 내지 11 μg, 안구당 11 μg 내지 12 μg, 안구당 12 μg 내지 13 μg, 안구당 13 μg 내지 14 μg, 안구당 14 μg 내지 15 μg, 안구당 15 μg 내지 16 μg, 안구당 16 μg 내지 17 μg, 안구당 17 μg 내지 18 μg, 안구당 18 μg 내지 19 μg, 안구당 19 μg 내지 20 μg, 안구당 20 μg 내지 21 μg, 안구당 21 μg 내지 22 μg, 안구당 22 μg 내지 23 μg, 안구당 23 μg 내지 24 μg 또는 안구당 24 μg 내지 25 μg인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 부하용량은 안구당 0.5 내지 2 ug인, 안구당 2 내지 4 ug인, 안구당 3 내지 5 ug인, 안구당 4 내지 6 ug인, 안구당 5 내지 7 ug인, 안구당 6 내지 8 ug인, 안구당 7 내지 9 ug인, 안구당 8 내지 10 ug인, 안구당 9 내지 11 ug인, 안구당 10 내지 15 ug인, 안구당 15 내지 20 ug인, 안구당 20 내지 25 ug인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물-메글루민의 상기 부하용량은 안구당 총 용량이 50 ul인 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부하용량의 상기 화합물-메글루민은 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제12항, 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 매 2개월마다, 매 3개월마다, 매 4개월마다, 매 5개월마다, 매 6개월마다, 매 7개월마다, 매 8개월마다, 매 9개월마다, 매 10개월마다, 매 11개월마다, 매 12개월마다 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  20. 제1항 내지 제12항, 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다, 매 3 내지 4개월마다, 매 5 내지 6개월마다, 매 6 내지 7개월마다, 매 8 내지 9개월마다, 매 9 내지 10개월마다, 매 11 내지 12개월마다 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  21. 제1항 내지 제12항, 제17항, 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 매 2개월마다 단일 용량, 매 3개월마다 단일 용량, 매 4개월마다 단일 용량, 매 5개월마다 단일 용량, 매 6개월마다 단일 용량, 매 7개월마다 단일 용량, 매 8개월마다 단일 용량, 매 9개월마다 단일 용량, 매 10개월마다 단일 용량, 매 11개월마다 단일 용량 또는 매 12개월마다 단일 용량으로 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  22. 제1항 내지 제12항, 제17항, 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 매 2 내지 3개월마다 단일 용량으로, 매 3 내지 4개월마다 단일 용량으로, 매 5 내지 6개월마다 단일 용량으로, 매 6 내지 7개월마다 단일 용량으로, 매 8 내지 9개월마다 단일 용량으로, 매 9 내지 10개월마다 단일 용량으로, 매 11 내지 12개월마다 단일 용량으로 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  23. 제1항 내지 제12항, 제17항, 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 단일 용량으로 1회 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 화합물-메글루민은 이전 부하용량과 병행해 사용하지 않고 단일 용량으로 1회 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 방법.
  25. 제13항 내지 제16항, 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 안구에 유리체강내로 투여되는 상기 부하용량은 2개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 3개월 동안 매월 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 1회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사, 또는 2개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 3회 IVT 주사, 또는 3개월에 걸쳐 적어도 2회 IVT 주사로 투여되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 부하용량은 상기 치료적 유효량을 투여하는 단계 전 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월의 치료 공백이 뒤따르는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 SD-OCT에 의해 측정된 기준선으로부터 적어도 40 μm, 기준선으로부터 적어도 50 μm, 기준선으로부터 적어도 60 μm, 기준선으로부터 적어도 70 μm, 기준선으로부터 적어도 80 μm, 기준선으로부터 적어도 90 μm의 CST 감소를 나타내는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선과 비교하여 SD-OCT에 의해 평가된 황반액의 부재를 더 나타내는 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선과 비교하여 SD-OCT에 의해 평가된 삼출의 부재를 더 나타내는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 2회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 3회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 4회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않거나, 5회 초과의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 환자가 임의의 항-VEGF 치료 구제를 필요로 하지 않는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 5(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 6(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 7(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 8(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 9(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 10(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 15(개) ETDRS 문자의 개선, 또는 기준선에 비해 BCVA에서 적어도 20(개) ETDRS 문자의 개선, 개선을 나타내는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선에 비해 BCVA에서 5 내지 7(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 6 내지 8(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 7 내지 9(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 10 내지 15(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 15 내지 20(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 20 내지 25(개) ETDRS 문자의 개선, 기준선에 비해 BCVA에서 25 내지 30(개) ETDRS 문자의 개선의 개선, 개선을 나타내는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 형광 혈관조영술(FA) 또는 광 간섭 단층 혈관조영술(OCT-A)에 의해 측정된 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.10 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.20 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.30 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.40 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.50 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.60 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.70 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.80 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 0.90 mm2 감소, 또는 기준선에 비해 안구 무혈관 면적의 적어도 1.0 mm2 감소를 나타내는 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선에 비해 당뇨병성 망막증 중증도 척도(DRSS)에서 2단계 개선이 있는 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 FA 또는 OCT-A에 의해 측정된 기준선에 비해 혈관신생의 퇴행을 나타내는 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 혈관병증은 당뇨병성 황반 부종(DME)인 방법.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 혈관병증은 당뇨병성 망막증(DR)인 방법.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 혈관병증은 연령 관련 황반 변성(AMD)인 방법.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 혈관병증은 지도형 위축(GA)인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 환자는 기준선에서 비증식성 당뇨병성 망막증을 또한 나타내는 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 환자는 기준선에서 증식성 당뇨병성 망막증을 또한 나타내는 방법.
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