KR20230051200A - Btk 및 이의 돌연변이체의 억제제를 포함하는 투여 형태 조성물 - Google Patents
Btk 및 이의 돌연변이체의 억제제를 포함하는 투여 형태 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본원에서는 유기산 (예컨대 푸마르산) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 전구약물을 포함하는 정제 조성물이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물은 브루톤 티로신 키나아제의 억제제이다.
Description
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2021년 8월 14일에 출원된 미국 임시특허출원 제63/066,105호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
브루톤 티로신 키나아제(Bruton tyrosine Kinase, Btk)는 Tec 패밀리 비-수용체 단백질 키나아제이며, B 세포, 비만 세포, 및 대식세포와 같은 대부분의 조혈세포에서 발현되지만 T 세포, 자연살해세포 및 형질세포에서는 발현되지 않는다[Smith, C.I. 등, Journal of Immunology (1994), 152(2), 557-65]. Btk는 BCR 및 FcR 신호 전달 경로의 중요한 부분이고, Btk의 표적 억제는 B-세포 악성종양, 자가면역 질환 및 염증성 질환과 같은 많은 상이한 인간 질환을 치료하기 위한 신규한 접근법이다[Uckun, Fatih M.등, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (2007), Shinohara 등, Cell 132 (2008) pp794-806; Pan, Zhengying, Drug News & Perspectives (2008), 21(7); 7(6), 624-632; Gilfillan 등, Immunological Reviews 288 (2009) pp 149-169; Davis 등, Nature, 463 (2010) pp 88-94].
이브루티닙(ibrutinib) 및 아칼라브루티닙(acalabrutinib)을 포함하는 공유 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제는 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종 및 변연부 림프종을 포함하는 일부 BTK 의존성 B-세포 악성종양의 치료 환경을 변화시켰다. B-세포 악성종양에서 이브루티닙의 인상적인 임상 반응에도 불구하고, 1차 및 2차 내성 사례는 불량한 결과와 제한된 치료 옵션이 수반됐다. 이브루티닙과 같은 비가역적 BTK 억제제에 내성이 생기게 된 CLL 환자의 대다수는 BTK-C481S 돌연변이가 발생한다. CLL이 재발하는 환자의 80%가 C481S 돌연변이를 가질 것이라고 보고되었다[Maddocks KJ, 등. JAMA Oncol. 2015; 1:80-87]. 오하이오 주립 대학(Ohio State University)의 또 다른 연구 그룹은 Journal of Clinical Oncology [Vol 35, number 13, 2017, page 1437]에서 4년 차에 이브루티닙 환자의 약 20%가 임상적으로 진행되었다고 보고하였다. 재발한 환자 중, 85%가 C481S 돌연변이를 획득하였다. 또한, 이러한 돌연변이는, 평균적으로, 재발 전 9개월 이상에 걸쳐 발견되었다.
국제 특허 출원 번호 PCT/US2019/018139 (WO2019/161152) 및 PCT/US2020/019478은 야생형 BTK를 비가역적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라 C481S 돌연변이 BTK를 가역적으로 억제할 수 있는 매우 신규한 종류의 BTK 억제제를 개시한다. 이러한 보고된 화합물의 분자량은 상당히 높다(일반적으로 700g/mol 초과). 불행하게도, 유리 염기 형태의 이러한 화합물 중 일부의 수용해도는 상당히 낮을 수 있다. 또한, 이러한 화합물 중 일부의 상응 염 형태가 증가된 용해도를 나타내지만, 불행하게도 일부 염은 충분히 안정되지 않아 추가 제형 개발에 적합하지 않을 수 있다. 이와 같이, 이러한 화합물 중 적어도 일부의 제형은 위장관의 수성 매질에서의 용해도 및/또는 안정성에 크게 의존하는 허용 가능한 경구 생체이용성을 보장하는 데 있어 거대한 도전에 직면할 수 있다. 제형 내에 적절한 약물 로딩을 제공할 필요성을 고려하면 이 도전은 훨씬 더 커져서, 치료학적 유효량이 허용 가능한 작은 부피의 제형 제품으로 투여될 수 있다.
요약
본 발명은 부분적으로 유리 염기 형태의 본원에 개시된 바와 같은 유기산(예를 들어, 푸마르산) 및 BTK 억제제의 물리적 혼합물이 유리 염기 형태 단독 또는 상응 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 상응 BTK 억제제와 비교하여 만족스러운 약동학(PK) 프로파일을 가질 뿐만 아니라(실시예 3 및 4 참조), 원하는 안정성(실시예 2 참조)을 가진다는 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 유기산 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 전구약물을 포함하는 정제 조성물에 관한 것이다:
또 다른 측면에서, 본 발명은 신생물성 질환, 특히 B-세포 림프종, 림프종(호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 털 세포 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 외투세포 림프종(MCL), 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하나 이에 제한되지 않는 B-세포 악성종양, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 위에 기재된 화합물, 이의 변형물 및/또는 염, 및 조성물 중 하나 이상을 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환은, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 및 이식된 장기의 초급성 거부 반응, 천식, 전신성 홍반성 루푸스(및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염(ANCA 관련 및 기타 혈관염), 자가 면역 용혈, 및 혈소판 감소 상태, 굿파스처(Goodpasture) 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐출혈), 죽상 동맥 경화증, 류머티스성 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크 및 중증 근무력증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 내용은 하기 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위에 따라 명백해질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 모든 실시양태/특징(화합물, 약제학적 조성물, 제조/사용 방법, 등)은, 실시예 및 원래의 청구범위에 기재된 임의의 특정한 특징을 포함하여, 적용할 수 없거나 명시적으로 부인되지 않는 한, 서로 조합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
화합물
본원에 개시된 정제 조성물에 사용된 화합물은 BTK 억제제, 예를 들어, 둘 다 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 번호 PCT/US2019/018139 및 PCT/US2020/019478에 개시된 BTK 억제제이다.
일 실시양태에서, 상기 정제 조성물에 사용되는 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 전구약물이고:
여기서
Q3은 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, ORa, SRa, 알킬-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, SO2N(Rb)Rc, 또는 N(Rb)SO2Rc, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환되고;
두 개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 선택적으로 형성할 수 있고;
두 개의 R5 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 선택적으로 형성할 수 있고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, C(O)NHOH, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
두 개의 Rd 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 선택적으로 형성할 수 있고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 실시양태에서, 정제 조성물에 사용되는 화합물은 화학식 (II)로 표시되고:
여기서, r, 및 s는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 실시양태에서, 정제 조성물에 사용되는 화합물은 화학식 (III)으로 표시되고:
특정 실시양태에서, 정제 조성물에 사용되는 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드.
(S)-N-(2-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((S)-4-((2R,6R)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((S)-4-((2S,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((S)-4-((2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((S)-2-메틸-4-((2S,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((S)-2-메틸-4-((2S,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(1,4-디티아스피로[4.5]데칸-8-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2S)-4-(2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2S)-4-((1S,4R)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2,2-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
화학 합성
대표 화합물의 합성에 대한 설명은 하기에 나타난다. 다른 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알듯이, 국제 출원 번호 PCT/US2019/018139 및 PCT/US2020/019478에 개시된 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. NMR 데이터가 표시되는 경우, 1H 스펙트럼은 XL400(400MHz)에서 얻어진 것이고, Me4Si로부터 ppm 다운 필드로 양성자 수, 다중도, 헤르츠 단위의 결합 상수가 주석적으로 표시되어 보고된다. HPLC 데이터가 표시되는 경우, Agilent 1100 시스템을 사용하여 분석이 수행되었다. LC/MS 데이터가 표시되는 경우, Applied Biosystems API-100 질량 분석계 및 Shimadzu SCL-10A LC 컬럼을 사용하여 분석이 수행되었다:
화합물 1: (S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 1000mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-플루오로-3-니트로아닐린(50g, 320.28mmol, 1.00당량), CH3CN(500mL), NMM(64.7g, 639.64mmol, 2.00당량), Cbz-Cl(87.4g, 512.34mmol, 1.60당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황색 고체로서의 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카바메이트 45g(48%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =291, 1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.15(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.42-7.32(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.80(s, 2H), 5.22(s, 2H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO(100mL) 중 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카바메이트(10g, 34.45mmol, 1.00당량)용액, tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(7.58g, 37.85mmol) 용액, DIEA(6.67g, 51.61mmol, 1.50당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 110℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 tert-부틸 (3S)-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 10g(62%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =471. 1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.44-7.31(m, 7H), 5.21(s, 2H), 3.90(t, J=11.4Hz, 2H), 3.21-3.02(m, 3H), 2.79-2.72(m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(100mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(12.5g, 26.57mmol, 1.00당량) 용액, 염화수소 디옥산(25mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이로써 갈색 오일로서의 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카바메이트 12.5g(조질(crude))이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 371[M+H]+.
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(100ml) 중 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카바메이트(12.5g, 33.75mmol, 1.00당량) 용액, 옥세탄-3-온(2.2g, 30.53mmol, 1.20당량), NaBH3CN(1.67g, 26.58mmol, 1.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카바메이트 5g(35%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 427[M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48-7.31(m, 6H), 5.21(s, 2H), 4.75-4.55(m, 5H), 3.55(m, 1H), 3.26-3.10(m, 2H), 2.97-2.72(m, 3H), 2.30-2.11(m, 3H),1.80(t, J=4.7Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(50ml) 중 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카바메이트(5.0g, 11.72mmol, 1.00당량) 용액, AcOH(7.0g, 116.57mmol, 10.00당량)를 넣었다. 그 다음 더스트(dust) Zn(4.6g, 6.00당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하고 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 벤질 N-[3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 1.0g(22%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 397[M+H]+. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.64(m, 4H), 3.67-3.55 (m, 3H),3.17(m, 1H), 2.92-2.78(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.80(d, J=6.0Hz ,3H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란(10mL) 중 벤질 N-[3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(1.0g, 2.52mmol, 1.00당량) 용액, NMM(510mg, 5.04mmol, 2.00당량), (Boc)2O(820mg, 3.76mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)카바메이트 0.9g(72%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 497[M+H]+
H2로 퍼지되고 불활성 H2 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(10mL) 중 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)카바메이트(900mg, 1.81mmol, 1.00당량) 용액, 팔라듐 탄소(0.1g, 0.10당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이로써 갈색 오일로서의 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 0.6g(91%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 363[M+H]+ 1H-NMR-PH-:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 4.78-4.64(m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.10-2.70(m, 5H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.77(d, J=6.0Hz ,3H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, IPA(10mL) 중 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(1.2g, 3.31mmol, 1.00당량) 용액, 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온(980mg, 3.66mmol, 1.00당량), DIEA(640mg, 4.95mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 1.2g(66%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 551[M+H]+ 1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.31(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.75(s, 1H), 4.78-4.64(m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.20-2.72(m, 7H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.79(d, J=6.0Hz ,3H).
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(6ml) 중 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 (600mg, 1.09mmol, 1.00당량) 용액, 트리플루오로아세트산(1.2mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이로써 갈색 오일로서의 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온이 500mg(조생성물) 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 451[M+H]+.
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(15mL)/H2O(1mL) 중 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온(500mg, 1.11mmol, 1.00당량) 용액, (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산(431mg, 0.98mmol, 1.10당량), Pd(dppf)Cl2(50mg, 0.07mmol, 0.10당량), 탄산칼륨(307mg, 2.22mmol, 2.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 100℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하고, H2O로 희석하고 EA로 추출하였다. 이로써 갈색 오일로서의 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(조생성물) 500mg(59%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z):764[M+H]+.
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(5mL) 중 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(500mg, 0.65mmol, 1.00당량) 용액, 트리플루오로아세트산(1mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 15분 동안 40℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로써 갈색 고체로서의 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 80mg(18%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z):680[M+H]+.
질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 25mL 둥근 바닥 플라스크에, CH3CN(1mL) 중 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(80mg, 0.12mmol, 1.00당량) 용액, 프로프-2-에노산(10mg, 0.14mmol, 1.20당량), HATU(49.2mg, 0.13mmol, 1.10당량), NMM(17.7mg, 0.17mmol, 1.50당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 이로써 황백색 고체로서의 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 27mg(31%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 734[M+H]+. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.25(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.95(d, J=5.1Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(d, J=8.7, 1H), 7.25(d, J=8.7, 1H), 6.63-6.57(m, 2H), 6.30(m, 1H), 5.80(d, J=3.9Hz,1H), 5.02(m, 1H), 4.65-4.41(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.60-3.43 (m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.85-2.54(m, 6H), 2.45(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(t, J=6.6Hz, 1H), 1.25(s, 6H), 0.76(d, J=6.0Hz ,3H).
화합물 2: N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드의 제조
[(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 10L 4구 둥근 바닥 플라스크에, CuCl(20.60g, 208.083mmol, 0.05당량), LiCl(17.64g, 416.108mmol, 0.10당량), THF(2.50L)를 넣었다. 그 다음 2-시클로펜텐-1-온, 3-메틸-(400.00g, 4161.075mmol, 1.00당량)을 -5 내지 5℃에서 첨가하였다. 여기에 TMSCl(474.67g, 4369.129mmol, 1.05당량)을 -5 내지 5℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 이 혼합물에 MeMgCl(1670.00mL, 14495.069mmol, 3.48당량)을 -5 내지 10℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -5 내지 10℃에서 빙수욕/염욕에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH 34g을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 NH4Cl 5L로 희석하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 석유 에테르 3x5L로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 황색 오일로서의 [(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란 780g(조생성물)이 생성되었다. GC-MS: (ES, m/z): M: 184
3,3-디메틸시클로펜타논의 합성: 20L 4구 둥근 바닥 플라스크에 [(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란(780.00g, 4230.990mmol, 1.00당량), DCM(7.8L), H2O(30.49g, 1692.396mmol, 0.4당량)를 넣었다. 그 다음 POCl3(214.09g, 1396.251mmol, 0.33당량)을 25 내지 30℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용매를 다음 단계에 바로 사용하였다. GC-MS: (ES, m/z): M: 112
3,3-디메틸시클로펜탄온의 합성: 20L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DCM(7.80L) 중 3,3-디메틸시클로펜탄-1-온 용액을 넣었다. 그 다음 DMF(619g, 2.0당량)를 25℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 여기에 POCl3(1362g, 2.1당량)을 첨가하고 40℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 K3PO4 2000g을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 3x10L로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카브알데히드 530g(4804.86%)이 생성되었다. GC-MS: (ES, m/z): M: 158
4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 5L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카브알데히드(474.00g, 2988.085mmol, 1.00당량), DMF(3L), 피페라진-2-온(299.17g, 2988.084mmol, 1.00당량), DIEA(463.43g, 3585.703mmol, 1.2당량)룰 넣었다. 얻어진 용액을 115℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕/빙수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 얻어진 혼합물을 H2O 3x2L 및 PE 3x2L로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 이로써 회색 고체로서의 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 230g(37.68%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 205
2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-요오도피리딘-3-카브알데히드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는, 2L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(38.00g, 1.00당량), THF(500.00mL)를 넣었다. 그 다음 0℃에서 교반하면서 LiHMDS(558.80mL, 3.00당량)를 드롭방식으로 첨가하였다. 여기에 2-플루오로-4-요오도피리딘-3-카브알데히드(93.50g, 2.00당량)를 일정 온도에서 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 1L를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. HCl(2mol/L)을 이용해 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x1L로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 담황색 고체로서의 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-요오도피리딘-3-카브알데히드 12g이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 436
tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온(2.00g, 5.829mmol, 1.00당량), NMP(20.00mL), tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.17g, 5.842mmol, 1.00당량), DIEA(2.26g, 17.487mmol, 3.00당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 48시간 동안 110℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O 100mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄/메탄올(10:1) 3x50mL로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 3g(59.00%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 523
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(3.00g, 1당량, 60%), 1,4-디옥산(30.00mL) 중 HCl(2M)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 H2O 30mL로 희석하였다. NH3-H2O를 이용해 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x15mL로 추출하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 빨간색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 700mg(48.09%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 423
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온(250mg, 0.591mmol, 1.00당량), 4H-피란-4-온, 테트라히드로-(70.96mg, 0.709mmol, 1.20당량), THF(5ml), AcOH(5드롭), NaBH(AcO)3 (250.36mg, 1.181mmol, 2.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 14시간 동안 30℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 백색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 220mg(73.41%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 507
4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일보론산의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온(200.00mg, 0.394mmol, 1.00당량), 비스(피나콜라토)디보론(200.19mg, 0.788mmol, 2.00당량), THF(5.00mL, 0.069mmol, 0.1당량), XPhos Pd G3(16.68mg, 0.020mmol, 0.05당량), KOAc(77.37mg, 0.788mmol, 2.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 70℃ 유욕에서 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 이로써 흑색 고체로서의 4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일보론산 150mg(53.98%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 473
2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일] 피리딘-3-카브알데히드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 40mL 바이알에, 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-요오도피리딘-3-카브알데히드(200.00mg, 0.459mmol, 1.00당량), 4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일보론산(651.07mg, 1.378mmol, 3.00당량), THF(8.00mL), H2O(2.00mL), K3PO4(292.60mg, 1.378mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(33.62mg, 0.046mmol, 0.10당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 50℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x10mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일]피리딘-3-카브알데히드 130mg(38.45%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 736
10-[3-(히드록시메틸)-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6), 7-디엔-9-온의 합성: 8mL 바이알에, 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일]피리딘-3-카브알데히드(100.00mg, 0.136mmol, 1.00당량), THF(2.00mL), H2O(200.00uL), K2HPO4(59.18mg, 0.340mmol, 2.50당량)을 넣었다. 그 다음 0℃에서 교반하면서 NaOH(1M)(300.00uL, 7.501mmol, 55.19당량)를 드롭방식으로 첨가하였다. 여기에 NaBH4(5.14mg, 0.136mmol, 1.00당량)를 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 물 2mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x5mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 노란색 고체로서의 10-[3-(히드록시메틸)-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 50mg(49.86%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 738
10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 30mL 압력 탱크 반응기에, 10-[3-(히드록시메틸)-4-[4-메틸-6-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)-5-옥소피라진-2-일]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(50.00mg, 0.068mmol, 1.00당량), THF(5.00mL, 0.069mmol, 1.02당량), PtO2(4.62mg, 0.020mmol, 0.30당량)를 넣었다. 위의 H2(g)를 실온에서 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 노란색 고체로서의 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 30mg(조질)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 708
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 히드로클로라이드의 합성: 8mL 바이알에, 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(20.00mg, 0.028mmol, 1.00당량), DCM(4.00mL), DIEA(7.30mg, 0.057mmol, 2당량)를 넣었다. 그 다음 아크릴로일 클로라이드(2.56mg, 0.028mmol, 1.00당량)를 0℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 다음 조건을 갖는 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, X-bridge RP18; 이동상, 물 중 0.05% FA 및 CH3CN(45% CH3CN 5분 내 최대 60%); 검출기, UV 254nm. 수집된 용액을 진공 하에 농축하여 CH3CN을 제거하고 얻어진 용액을 동결건조(농축된 HCl(1드롭) 첨가)에 의해 건조시켰다. 이로써 연황색 고체로서의 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 히드로클로라이드 3.3mg(14.63%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1-HCl: 762. 1H NMR ((300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.38 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 - 6.28 (m, 1H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 4.54 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 3A 및 3B: N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(추정) 및 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(추정)의 제조
[(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 20L 4구 둥근 바닥 플라스크에, CuCl(49.5g, 500mmol, 0.05당량), LiCl(42.4g, 1000mmol, 0.10당량), THF(6L)를 넣었다. 그 다음 2-시클로펜텐-1-온, 3-메틸-(960.00g, 10mol, 1.00당량)을 -5 내지 5℃에서 첨가하였다. 여기에 TMSCl(1140.3g, 10.5mol, 1.05당량)을 -5 내지 5℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 이 혼합물에 MeMgCl(4000mL, 12mol, 1.2당량)을 -5 내지 10℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -5 내지 10℃에서 빙수욕/염욕에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH 82g을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 NH4Cl 10L로 희석하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 석유 에테르 3x10L로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 황색 오일로서의 [(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란 1730g(조생성물)이 생성되었다. GC-MS: (ES, m/z): M: 184
3,3-디메틸시클로펜탄-1-온의 합성: 20L 4구 둥근 바닥 플라스크에, [(3,3-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란(1730.00g, 9.40mol, 1.00당량), DCM(7.0L), H2O(67.69g, 3.76mol, 0.4당량)을 넣었다. 그 다음 POCl3(474.71g, 3.10mol, 0.33당량)을 25 내지 30℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 조용매를 다음 단계에 바로 사용하였다.
2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카브알데히드의 합성: 20L 4구 둥근 바닥 플라스크에, DCM(7.0L) 중 이전 단계 용액인 3,3-디메틸시클로펜탄-1-온을 넣었다. 그 다음 DMF(1372.4g, 2.0당량)를 25℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 여기에 POCl3(3020.22g, 2.1당량)을 첨가하고 40℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 30L 중 K3PO4 4000g을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 3x20L로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카브알데히드 1700g(조생성물)이 생성되었다.
4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 10L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카브알데히드(1700.00g, 10.759mol, 1.00당량), DMF(6L), 피페라진-2-온(1075.95g, 10.759mol, 1.00당량), DIEA(1665.49g, 12.91mol, 1.2당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 115℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕/빙수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 얻어진 혼합물을 H2O 3x6L 및 PE 3x4L로 세척하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 이로써 회색 고체로서의 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 720g(32.81%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 205
2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드의 합성: 10000mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘(500.00g, 2.11mol, 1.00당량), THF(5000.00mL)를 넣었다. 이어서 LDA(헥산 중 2M, 1.58L, 1.5당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 DMF(200g, 2.74mol, 1.3당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 NH4Cl/HOAc(1:1) 수용액 5000mL를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x5000mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(0:1 내지 1:1)로 용출하였다. 이로써 백색 고체로서의 2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드 450g(80%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 264
(2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올의 합성: 10000mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드(450g, 1.7mol, 1.00당량), EtOH(4500.00mL)를 넣었다. 이어서 NaBH4(65g, 1.7mol, 1당량)을 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 3000mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x3000mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 담황색 고체로서의 (2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올 500g(조질, 90%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 266.
2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘의 합성: 10L 4구 둥근 바닥 플라스크에, (2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올(500g, 1.89mol, 1.00당량), DCM(5L), PPTS(47.358g, 188.68mmol, 0.10당량), DHP(237.73g, 2.83mol, 1.50당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 45℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 3L를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x5L로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 무색 오일로서의 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘 560g(97.4%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 350
10-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 5L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘(200.00g, 569.739mmol, 1.00당량), DMA(2.60L), 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(128.02g, 626.713mmol, 1.10당량), K2CO3(236.22g, 1709.194mmol, 3.00당량), CuI(65.10g, 341.843mmol, 0.60당량), 1,10-페난트롤린(61.60g, 341.832mmol, 0.60당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 110℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕/염욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x6L로 추출하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 10-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 150g(92%) 및 100g(33%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 474
2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일보론산의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 10-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(150g, 321.3mmol, 1.00당량), 디옥산(1.5L), 비스(피나콜라토)디보론(201.37g, 792.8mmol, 2.50당량), KOAc(93.23g, 951.37mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(23.19g, 31.71mmol, 0.10당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 그런 다음 CH3CN(300mL)를 잔류물에 추가하고, 고체를 여과하여 걸러냈다. 이로써 갈색 오일로서의 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일보론산 70g(94%) 및 120g(30%)이 생성되었다. LC-MS (ES, m/z): M+1: 440
10-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6] ]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 2L 둥근 바닥 플라스크에, 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일보론산(70g, 148mmol,1.00당량), 디옥산(350mL), HCl/디옥산(4N, 350mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 Et2O로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이로써 담황색 고체로서의 10-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 45g(95%) 및 24g(33%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): M+1: 338
2-(트리플루오로메틸)피라진의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-요오도피라진(20.00g, 97.094mmol, 1.00당량), DMSO(200.00mL), CuI(3.70g, 19.428당량), 1,10-페난트롤린(3.50g, 19.419mmol, 0.2당량), KF(16.92g, 291.239mmol, 3.00당량), B(OMe)3(30.27g, 291.282mmol, 3.00당량), TMSCF3(41.42g, 291.290mmol, 3.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 60℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O 1L로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 3x150mL로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 H2O 1×150으로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이로써 EA 40ml 중 2-(트리플루오로메틸)피라진의 조생성물이 생성되었다. 제품은 휘발성을 띤다. LC-MS: (ES, m/z): 149 [M+H]+
2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 1L 압력 탱크 반응기에, 2-(트리플루오로메틸)피라진(40ml EA 중 조생성물), MeOH(200ml), Pd/C(2.00g)를 넣었다. 위의 H2(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 유욕에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 고체로서의 2-(트리플루오로메틸)피페라진(조생성물) 4.0g이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 155 [M+H]+
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(트리플루오로메틸)피페라진(4.00g, 조질), THF(100.00mL), Boc2O(8.50g, 38.947mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서의 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 3.2g(48.50%)이 생성되었다. H-NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 3.24 (dtd, J = 10.2, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 3.16 - 2.87 (m, 3H), 2.78 (td, J = 12.7, 11.7, 4.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.20g, 12.586mmol, 1.00당량), 4-브로모-1-니트로벤젠(5.08g, 25.148mmol, 2.00당량), 2G-Ad2n-BuP Pd(0.42g, 20.629mmol), Cs2CO3(12.30g, 37.751mmol, 3.00당량), 톨루엔(100.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 105℃에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 정제하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 4g(84.67%)이 생성되었다. H-NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 - 8.07 (m, 2H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 4.63 - 4.24 (m, 3H), 3.74 - 2.95 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트(4.00g), 1,4-디옥산 중 HCl(100.00mL, 2M)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 100mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x25ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x25mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이로써 갈색 고체로서의 1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 2.5g이 생성되었다.
1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.50g, 5.450mmol, 1.00당량), 테트라히드로-4H-피란-4-온(1.09g, 10.900mmol, 2.00당량), DCE(20.00mL), HOAc(0.10mL, 0.002mmol), NaBH(AcO)3(2.89g, 13.636mmol, 2.50당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 1.8g(91.91%)이 생성되었다. LC-MS (ES, m/z): 360 [M+H]+
1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.80g, 5.009mmol, 1.00당량), TFA(20.00mL), NBS(1.78g, 10.018mmol, 2.00당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 용출하였다. 이로써 노란색 고체로서의 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 1.2g(54.66%)이 생성되었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 13.2, 12.0 Hz, 2H).
tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.20g, 2.738mmol, 1.00당량), BocNH2(0.96g, 8.215mmol, 3.00당량), 톨루엔(20.00mL), Xantphos Pd 2G(0.12g, 0.135mmol, 0.05당량), Cs2CO3(2.68g, 8.225mmol, 3.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 1.1g(84.67%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 475 [M+H]+
tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(1.10g, 2.318mmol, 1.00당량), MeOH(20.00mL, 493.978mmol, 213.08당량), PD/C(0.17g, 0.452mmol, 0.19당량)를 넣었다. 위의 H2(g, 5atm)이 도입되었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 900mg(87.34%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 445 [M+H]+
tert-부틸(5-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)카바메이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(900.00mg, 2.025mmol, 1.00당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온(813.67mg, 3.037mmol, 1.50당량), Pd-PEPPSTM-IPent 촉매(160.50mg, 0.202mmol, 0.10당량), Cs2CO3(1.98g, 6.077mmol, 3.00당량), 톨루엔(15.00ml)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 (5-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)카바메이트 450mg이 생성되었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.76 - 1.4(m, 2H), 1.48 (s, 12H).
3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 25mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(350.00mg, 1당량), DCM(6.00mL), TFA(2.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 10mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x10ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x10mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-1 250mg이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 531 [M+H]+
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 8mL 바이알에, 3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온(240.00mg, 0.452mmol, 1.00당량), DCM(5.00mL), TEA(68.55mg, 0.677mmol, 1.50당량), 아크릴로일 클로라이드(44.97mg, 0.497mmol, 1.10당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 0℃에서 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH 0.1mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(100:5)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 220mg(83.20%)이 생성되었다. LC-MS: (ES, m/z): 585 [M+H]+
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 8mL 바이알에, N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(80.00mg, 0.137mmol, 1.00당량), 디옥산(3.00mL), H2O(0.30mL), 10-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온(55.29mg, 0.164mmol, 1.20당량), Pd(DtBPF)Cl2(8.91mg, 0.014mmol, 0.10당량), K2CO3(56.66mg, 0.410mmol, 3.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:5)의 Prep-TLC에 의해 정제하였다. 이로써 갈색 고체로서의 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 70mg(62.78%)이 생성되었다. LCMS (ES, m/z): M+1: 816
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(추정)의 합성: N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드를 다음 조건(SHIMADZU LC-20AT)을 갖는 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, CHIRALPAK ID-3,4.6*50MM, 3um; 이동상 A: 에탄올(0.1% DEA), 이동상 B: ACN, 유속: 1.0ml/분; 검출기: 254nm. 이로써 노란색 고체로서의 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(가정, RT=3.2분) 17mg이 생성되었다. LCMS (ES, m/z): M+1: 816. H-NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.28 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.07 - 2.85 (s, 3H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 1.91 -1.72 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(추정)의 합성: N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(70.00mg)를 다음 조건(SHIMADZU LC-20AT)을 갖는 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, CHIRALPAK ID-3,4.6*50MM, 3um; 이동상 A: 에탄올(0.1% DEA), 이동상 B: ACN, 유속: 1.0ml/분; 검출기: 254nm. 이로써 흰색 고체로서의 N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드(가정, RT=2.0분) 16mg이 생성되었다. LCMS (ES, m/z): M+1: 816. H-NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.28 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.07 - 2.85 (s, 3H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 1.91 -1.72 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
화합물 4, N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드의 합성: 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘(40.00g, 168.852mmol, 1.00당량), THF(400.00mL)를 넣었다. 이어서 LDA(헥산 중 2M, 126.60mL, 1.50당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(16.04ml, 219.507mmol, 1.30당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 NH4Cl 500mL를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(0:1 내지 1:1)로 용출하였다. 이로써 백색 고체로서의 2, 4-디브로모피리딘-3-카브알데히드 24.4g(54.55%)이 생성되었다. LCMS-1 (ES, m/z): M+1: 264
(2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드(2.00g, 7.550mmol, 1.00당량), EtOH(30.00mL)를 넣었다. 이어서 NaBH4(285.64 mg, 7.550 mmol, 1당량)을 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 담황색 고체로서의 (2,4-디브로모피리딘-3-일) 메탄올 1.4g(69.47%)이 생성되었다. LCMS-2 (ES, m/z): M+1: 266
2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, (2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올(1.40g, 5.245mmol, 1.00당량), DCM(30.00mL, 0.353mmol, 0.07당량), PPTS(131.81mg, 0.525mmol, 0.10당량), DHP(661.79mg, 7.868mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 45℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 무색 오일로서의 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘 1.5g이 생성되었다. LCMS-3 (ES, m/z): M+1: 350
5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-플루오로-3-니트로아닐린(10.00g, 64.055mmol, 1.00당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온(17.16g, 64.052mmol, 1.00당량), NMP(30ml)를 넣었다. 얻어진 용액을 140℃에서 유욕에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EA 300mL로 희석하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이로써 갈색 고체로서의 5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온 13g(59.15%)이 생성되었다. LCMS-4 (ES, m/z): M+1: 343/345
tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온(10g, 29.2mmol, 1.00당량), NMP(40.00mL), tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5.8g, 5.842mmol, 1.00당량), DIEA(2.26g, 17.487mmol, 3.00당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 40시간 동안 120℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O 100mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄/메탄올(10:1) 3x50mL로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 10g(57 %)이 생성되었다. LCMS-5 (ES, m/z): M+1: 523
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(10.00g, 1당량, 60%), 1,4-디옥산(100mL) 중 HCl(2M)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 H2O 30mL로 희석하였다. NH3-H2O를 이용해 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x15mL로 추출하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 빨간색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 5g이 생성되었다. LCMS-6 (ES, m/z): M+1: 423
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온(4.00g, 9.450mmol, 1.00당량), 3-옥세타논(0.89g, 12.350mmol, 1.31당량), THF(40.00mL), AcOH(0.80mL)를 넣었다. 이어서 NaBH(AcO)3(3.00g, 14.155mmol, 1.50당량)을 실온에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 물 10mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 40mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 Na2CO3(수용액) 1x10ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 3g(66.23%)이 생성되었다. LCMS-7 (ES, m/z): M+1: 479/481
3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온(3.00g, 6.259mmol, 1.00당량), Fe(1.40g, 25.035mmol, 4.00당량), NH4Cl(2.01g, 37.576mmol, 6.00당량), EtOH(30.00mL), H2O(30.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 200mL로 희석하였다. NH3-H2O를 이용해 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 H2O 1×20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl(수용액) 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 2.5g(88.89%)이 생성되었다. LCMS-8 (ES, m/z): M+1: 449/451
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온(2.50g, 5.564mmol, 1.00당량), DCM(30.00mL, 471.901mmol, 84.82당량), DIEA(1.44g, 11.142mmol, 2.00당량)를 넣었다. 이어서 아크릴로일 클로라이드(0.65g, 7.182mmol, 1.29당량)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH 1mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출하였다. 이로써 노란색 고체로서의 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 2.8g(80.98%)이 생성되었다. LCMS-9 (ES, m/z): M+1: 503/505
N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실산(8.0g, 43.95mmol, 1.0당량), DMF(193mg, 2.197mmol, 0.05당량), DCM(150ml)을 넣었다. 이어서 옥살릴 클로라이드(6.1g, 48.35mmol, 1.1당량)를 0℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 TEA(13.3g, 131.85mmol, 3.0당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염(4.3g, 43.95mmol, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물 100mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 3x150mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(오전 1:10)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 백색 고체로서의 N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 9.0g이 생성되었다. LCMS-10 (ES, m/z): M+1: 226
3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, N-메톡시-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드(8.00g, 35.560mmol, 1.00당량), THF(40.00mL)를 넣었다. 이어서 브로모(에테닐)마그네슘(THF 중 1M)(160.00mL, 142.220mmol, 4.00당량)을 -10℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃ 빙수욕/염욕에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 2M HCl 40mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 80mL로 희석하였다. 잔류물을 Et2O 중 2M 40mL에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황색 오일로서의 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온 2.3g이 생성되었다. LCMS-11 (ES, m/z): M+1: 229
7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8), 2(6)-디엔-5-온의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온(2.30g, 10.090mmol, 1.00당량), H2SO4(20.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 95℃에서 유욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕/빙수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 50mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x50ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2(6)-디엔-5-온 0.8g이 생성되었다. LCMS-12 (ES, m/z): M+1: 193
N-[(5E)-7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2(6)-디엔-5-일리덴]히드록실아민의 합성: 질소로 퍼지되고 질소의 불활성 분위기로 유지되는 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, NH2OH.HCl(1.41g, 20.313mmol, 5.00당량), MeOH(30.00mL)를 넣었다. 이어서 NaOAc(1.66g, 20.313mmol, 5.00당량)를 0℃에서 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 여기에 7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2(6)-디엔-5-온(780.00mg, 4.063mmol, 1.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 갈색 오일로서의 N-[(5E)-7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2(6)-디엔-5-일리덴]히드록실아민 300mg이 생성되었다. LCMS-13 (ES, m/z): M+1: 208
8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(5E)-7-티아트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2 (6)-디엔-5-일리덴]히드록실아민(295.00mg, 1.425mmol, 1.00당량), PPA(6.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이로써 황백색 고체로서의 8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 260mg이 생성되었다. LCMS-14 (ES, m/z): M+1: 208
5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9), 2(7)-디엔-6-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(260.00mg, 1.251mmol, 1.00당량), 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘(873.00mg, 1.875mmol, 1.50당량), CuI(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량), Cs2CO3(1.01g, 2.502mmol, 2.00당량), DMA(10.00mL), 1,10-페난트롤린(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 110℃에서 유욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x20mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 암갈색 오일로서의 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 360mg이 생성되었다. LCMS-15 (ES, m/z): M+1: 477
3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(360.00mg, 0.756mmol, 1.00당량), 비스(피나콜라토)디보론(102.00mg, 1.891mmol, 2.50당량), KOAc(222.00mg, 2.268mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(56.00mg, 0.076mmol, 0.10당량), 디옥산(20.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 다음 조건을 갖는 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다(CombiFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, H2O: ACN=20%에서 10분 안에 H2O:ACN=65%로 증가; 검출기, 220nm. 이로써 황백색 고체로서의 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산 180mg이 생성되었다. LCMS-16 (ES, m/z): M+1: 443
5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산(160.00mg, 0.362mmol, 1.00당량), 디옥산 중 4N HCl(5.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물 10ml로 세척하였다. 이로써 황백색 고체로서의 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 100mg이 생성되었다. LCMS-17 (ES, m/z): M+1: 341
N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(80.00mg, 0.235mmol, 1.00당량), N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(100.00mg, 0.235mmol, 1.00당량), K3PO4(100.00mg, 0.471mmol, 2.00당량), 톨루엔(5.00mL), BrettPhos Pd G3(21.00mg, 0.024mmol, 0.10당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 조생성물(100mg)을 다음 조건을 갖는 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, X-Bridge Prep C18 19*150mm 5um; 이동상, A: 물(10mM NH4HCO3 0.05% 암모니아 함유); B: ACN; 구배: 8분에 20 내지 45%B; 유속: 20mL/분; 검출기, UV 220nm. 수집된 용액을 진공 하에 농축하여 CH3CN을 제거하고 얻어진 용액을 동결건조에 의해 건조시켰다. 이로써 백색 고체로서의 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 12mg이 생성되었다. LCMS-18 (ES, m/z): M+1: 737, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.26 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47 - 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 1H), 6.29 - 6.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.53 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 6H), 2.68 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 1.92 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.81 (m, 4H), 0.72 - 0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 5: N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9), 2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일 ) 피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 제조
2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드의 합성: 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘(40.00g, 168.852mmol, 1.00당량), THF(400.00mL)를 넣었다. 이어서 LDA(헥산 중 2M, 126.60mL, 1.50당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(16.04ml, 219.507mmol, 1.30당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 NH4Cl 500mL를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(0:1 내지 1:1)로 용출하였다. 이로써 백색 고체로서의 2, 4-디브로모피리딘-3-카브알데히드 24.4g(54.55%)이 생성되었다. LC-MS-1 (ES, m/z): M+1: 264
(2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드(2.00g, 7.550mmol, 1.00당량), EtOH(30.00mL)를 넣었다. 이어서 NaBH4(285.64 mg, 7.550 mmol, 1당량)을 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 담황색 고체로서의 (2,4-디브로모피리딘-3-일) 메탄올 1.4g(69.47%)이 생성되었다. LC-MS-2 (ES, m/z): M+1: 266
2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, (2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올(1.40g, 5.245mmol, 1.00당량), DCM(30.00mL, 0.353mmol, 0.07당량), PPTS(131.81mg, 0.525mmol, 0.10당량), DHP(661.79mg, 7.868mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 45℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 무색 오일로서의 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘 1.5g이 생성되었다. LC-MS-3 (ES, m/z): M+1: 350
5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온의 합성: 10L 둥근 바닥 플라스크에, 4-플루오로-3-니트로아닐린(586.47g, 3.759mol, 1.00당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온(1000g, 3.759mol, 1.00당량), NMP(3000ml)를 넣었다. 얻어진 용액을 135 내지 140℃에서 유욕에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 냉각시키고 H2O 3L로 희석하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 EA(2x1L)로 세척하였다. 이로써 갈색 고체로서의 5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온 980g(90% 순도)이 생성되었다. LC-MS-4 (ES, m/z): M+1: 343/345
tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 10L 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸피라진-2-온(1000g, 2923.9mmol, 1.00당량), NMP(4000.00mL), tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(701.7g, 3508.7mmol, 1.20당량), DIEA(1131.55g, 8771.7mmol, 3.00당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 120℃에서 유욕에서 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O 10000mL로 희석하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이로써 갈색 조생성물 고체로서의 tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 1200g이 생성되었다. LC-MS-5 (ES, m/z): M+1: 523/525
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 10L 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3S)-4-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-니트로페닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1200g, 1당량), 디옥산(3000ml), 1,4-디옥산(3000.00mL) 중 HCl(4M)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 필터 케이크를 EA로 세척하였다. 필터 케이크를 H2O 300mL로 희석하였다. NaHCO3을 이용해 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이로써 빨간색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 900g(87.8% 순도)이 생성되었다. LC-MS-6 (ES, m/z): M+1: 423/425
5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 (250mg, 0.591mmol, 1.00당량), 4H-피란-4-온, 테트라히드로-(70.96mg, 0.709mmol, 1.20당량), THF(5ml), AcOH(5방울), NaBH(AcO)3(250.36mg, 1.181mmol, 2.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 14시간 동안 30℃ 유욕에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 백색 고체로서의 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S) -2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 220mg(73.41%)이 생성되었다. LC-MS-7 (ES, m/z): M+1: 507/509
3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-3-([4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온(10.00g, 19.709mmol, 1.00당량), EtOH(90.00mL), H2O(30.00mL), Fe(4.40g, 0.079mmol, 4.00당량), NH4Cl(8.43g, 0.158mmol, 8.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 노란색 고체로서의 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 7.7g(81.84%)이 생성되었다. LC-MS-8 (ES, m/z): M+1: 477/479
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온(3.50g, 7.331mmol, 1.00당량), DCM(125.00mL), DIEA(1.90g, 0.015mmol, 2.00당량)를 넣었다. 그 다음 아크릴로일 클로라이드(663.55mg, 7.331mmol, 1.00당량)를 0℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 노란색 고체로서의 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 4.3g(110.36%)이 생성되었다. LC-MS-9 (ES, m/z): M+1: 531/533
N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실산(8.0g, 43.95mmol, 1.0당량), DMF(193mg, 2.197mmol, 0.05당량), DCM(150ml)을 넣었다. 이어서 옥살릴 클로라이드(6.1g, 48.35mmol, 1.1당량)를 0℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 TEA(13.3g, 131.85mmol, 3.0당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염(4.3g, 43.95mmol, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물 100mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 3x150mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(오전 1:10)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 백색 고체로서의 N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 9.0g이 생성되었다. LC-MS-10 (ES, m/z): M+1: 226
3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, N-메톡시-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드(8.00g, 35.560mmol, 1.00당량), THF(40.00mL)를 넣었다. 이어서 브로모(에테닐)마그네슘(THF 중 1M)(160.00mL, 142.220mmol, 4.00당량)을 -10℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃ 빙수욕/염욕에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 2M HCl(수용액) 40mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 80mL로 희석하였다. 잔류물을 Et2O 중 2M HCl(가스) 40mL에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황색 오일로서의 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온 2.3g이 생성되었다. LC-MS-11 (ES, m/z): M+1: 229
1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온(2.30g, 10.090mmol, 1.00당량), H2SO4(20.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 95℃에서 유욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕/빙수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 50mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x50ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 0.8g이 생성되었다. LC-MS-12 (ES, m/z): M+1: 193
(Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심의 합성: 질소로 퍼지되고 질소의 불활성 분위기로 유지되는 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, NH2OH.HCl(1.41g, 20.313mmol, 5.00당량), MeOH(30.00mL)를 넣었다. 그 다음 NaOAc(1.66g, 20.313mmol, 5.00당량)를 0℃에서 첨가하고 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온(780.00mg, 4.063mmol, 1.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 DCM(60ml)으로 희석한 다음, 물(2x30ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 (Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심 300mg이 생성되었다. LCMS-19: M+1: 208.
3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, (Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심(295.00mg, 1.425mmol, 1.00당량), PPA(6.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x50ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(5:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황백색 고체로서의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 260mg이 생성되었다. LCMS-20: M+1: 208. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 3.37 - 3.43 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.48 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 4H).
5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9), 2(7)-디엔-6-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(260.00mg, 1.251mmol, 1.00당량), 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘(873.00mg, 1.875mmol, 1.50당량), CuI(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량), Cs2CO3(1.01g, 2.502mmol, 2.00당량), DMA(10.00mL), 1,10-페난트롤린(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 110℃에서 유욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x20mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 암갈색 오일로서의 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 360mg이 생성되었다. LC-MS-15 (ES, m/z): M+1: 477
3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]] 트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(360.00mg, 0.756mmol, 1.00당량), 비스(피나콜라토)디보론(102.00mg, 1.891mmol, 2.50당량), KOAc(222.00mg, 2.268mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(56.00mg, 0.076mmol, 0.10당량), 디옥산(20.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 다음 조건을 갖는 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다(CombiFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, H2O: ACN=20%에서 10분 안에 H2O: ACN=65%로 증가; 검출기, 220nm. 이로써 황백색 고체로서의 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산 180mg이 생성되었다. LC-MS-16 (ES, m/z): M+1: 443
5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산(160.00mg, 0.362mmol, 1.00당량), 디옥산 중 4N HCl(5.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물 10ml로 세척하였다. 이로써 황백색 고체로서의 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 100mg이 생성되었다. LC-MS-17 (ES, m/z): M+1: 341
N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥산-4-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(75.00mg, 0.142mmol, 1.00당량), 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(90.00mg, 0.283mmol, 2.00당량), K3PO4(130.00mg, 0.425mmol, 3.00당량), 톨루엔(8.00mL), H2O(0.80mL), BrettPhos Pd G3(8.00mg, 0.028mmol, 0.20당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc 50mL로 희석하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 물 2x20ml 및 염수 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 조생성물을 다음 조건을 갖는 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, X-Bridge Prep C18 19*150mm 5um; 이동상, A: 물(10mM NH4HCO3 0.05% 암모니아 함유); B: ACN; 구배: 8분에 20 내지 45%B; 유속: 20mL/분; 검출기, UV 220nm. 수집된 용액을 진공 하에 농축하여 CH3CN을 제거하고 얻어진 용액을 동결건조에 의해 건조시켰다. 이로써 백색 고체로서의 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 3.6mg이 생성되었다. LC-MS-18 (ES, m/z): M+1: 765. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.21 - 9.26 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.47 - 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 - 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.66 (m, 1H), 6.27 - 6.32 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.95 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 4.03 - 4.21 (m, 1H), 3.86 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29 - 3..30 (m, 4H), 3.16 - 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 - 3.02 (m, 4H), 2.73 - 2.80 (m, 4H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 1.71 - 1.90 (m, 6H), 1.45 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.73 - 0.75 (m, 3H).
화합물 6A 및 6B: N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정) 및 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정)의 제조
2-(트리플루오로메틸)피라진의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-요오도피라진(20.00g, 97.094mmol, 1.00당량), DMSO(200.00mL), CuI(3.70g, 19.428mmol, 0.20당량), 1,10-페난트롤린(3.50g, 19.419mmol, 0.2당량), KF(16.92g, 291.239mmol, 3.00당량), B(OMe)3(30.27g, 291.282mmol, 3.00당량), TMSCF3(41.42g, 291.290mmol, 3.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 60℃ 오일 배스에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O 1L로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 3x150mL로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 H2O 1×150으로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 조심스럽게 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이로써 EA 40ml 중 2-(트리플루오로메틸)피라진의 조생성물이 생성되었다. LCMS-1: M+1: 149
2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 1L 압력 탱크 반응기에, 2-(트리플루오로메틸)피라진(40ml EA 중 조생성물), MeOH(200ml), PD/C(2.00g)를 넣었다. 위의 H2(g)를 도입하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 유욕에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 고체로서의 2-(트리플루오로메틸)피페라진(조생성물) 4.0g이 생성되었다. LCMS-2: M+1: 155
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(트리플루오로메틸)피페라진(4.00g, 조질), THF(100.00mL), Boc2O(8.50g, 38.947mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서의 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 3.2g(48.50%)이 생성되었다. LCMS-3: M+1: 254
tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.20g, 12.586mmol, 1.00당량), 4-브로모-1-니트로벤젠(5.08g, 25.148mmol, 2.00당량), 2G-Ad2n-BuP Pd(0.42g, 20.629mmol), Cs2CO3(12.30g, 37.751mmol, 3.00당량), 톨루엔(100.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 105℃에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 정제하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 4g(84.67%)이 생성되었다. LCMS-4: M+1: 375
1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 250mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트(4.00g), 1,4-디옥산 중 HCl(100.00mL, 2M)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 100mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x25ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x25mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이로써 갈색 고체로서의 1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 2.5g이 생성되었다. LCMS-5: M+1: 275
1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.50g, 5.450mmol, 1.00당량), 테트라히드로-4H-피란-4-온(1.09g, 10.900mmol, 2.00당량), DCE(20.00mL), HOAc(0.10mL, 0.002mmol), NaBH(AcO)3(2.89g, 13.636mmol, 2.50당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 1.8g(91.91%)이 생성되었다. LCMS-6: M+1: 360
1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.80g, 5.009mmol, 1.00당량), TFA(20.00mL), NBS(1.78g, 10.018mmol, 2.00당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 용출하였다. 이로써 노란색 고체로서의 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진 1.2g(54.66%)이 생성되었다. LCMS-7: M+1: 438, 440
tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진(1.20g, 2.738mmol, 1.00당량), BocNH2(0.96g, 8.215mmol, 3.00당량), 톨루엔(20.00mL), Xantphos Pd 2G(0.12g, 0.135mmol, 0.05당량), Cs2CO3(2.68g, 8.225mmol, 3.00당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 1.1g(84.67%)이 생성되었다. LCMS-8: M+1: 475
tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-니트로-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(1.10g, 2.318mmol, 1.00당량), MeOH(20.00mL, 493.978mmol, 213.08당량), Pd/C(0.17g, 0.452mmol, 0.19당량)를 넣었다. 위의 H2(g, 5atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트 900mg(87.34%)이 생성되었다. LCMS-9: M+1: 445
tert-부틸(5-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)카바메이트의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-아미노-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(900.00mg, 2.025mmol, 1.00당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온(813.67mg, 3.037mmol, 1.50당량), Pd-PEPPSITM-IPent 촉매(160.50mg, 0.202mmol, 0.10당량), Cs2CO3(1.98g, 6.077mmol, 3.00당량), 톨루엔(15.00ml)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 tert-부틸 (5-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)카바메이트 450mg이 생성되었다. LCMS-10: M+1: 631, 633
3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 25mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]카바메이트(350.00mg, 1당량), DCM(6.00mL), TFA(2.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 10mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 NaHCO3 3x10ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl 1x10mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이로써 갈색 고체로서의 3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-1 250mg이 생성되었다. LCMS-11: M+1: 531, 533
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일] 페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 8mL 바이알에, 3-([3-아미노-4-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온(240.00mg, 0.452mmol, 1.00당량), DCM(5.00mL), TEA(68.55mg, 0.677mmol, 1.50당량), 아크릴로일 클로라이드(44.97mg, 0.497mmol, 1.10당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 0℃에서 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH 0.1mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 디클로로메탄/메탄올(100:5)로 용출하였다. 이로써 갈색 고체로서의 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 220mg(83.20%)이 생성되었다. LCMS-12: M+1: 585, 587
2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드의 합성: 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘(40.00g, 168.852mmol, 1.00당량), THF(400.00mL)를 넣었다. 이어서 LDA(헥산 중 2M, 126.60mL, 1.50당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(16.04ml, 219.507mmol, 1.30당량)를 -78℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 NH4Cl 500mL를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(0:1 내지 1:1)로 용출하였다. 이로써 백색 고체로서의 2, 4-디브로모피리딘-3-카브알데히드 24.4g(54.55%)이 생성되었다. LCMS-13: M+1: 264.
(2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디브로모피리딘-3-카브알데히드(2.00g, 7.550mmol, 1.00당량), EtOH(30.00mL)를 넣었다. 이어서 NaBH4(285.64mg, 7.550mmol, 1당량)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 담황색 고체로서의 (2,4-디브로모피리딘-3-일) 메탄올 1.4g(69.47%)이 생성되었다. LCMS-14: M+1: 266.
2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, (2,4-디브로모피리딘-3-일)메탄올(1.40g, 5.245mmol, 1.00당량), DCM(30.00mL, 0.353mmol, 0.07당량), PPTS(131.81mg, 0.525mmol, 0.10당량), DHP(661.79mg, 7.868mmol, 1.50당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 45℃에서 유욕에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 30mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 농축된 디클로로메탄 3x30mL로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하였다. 이로써 무색 오일로서의 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘 1.5g이 생성되었다. LCMS-15: M+1: 350.
N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실산(8.0g, 43.95mmol, 1.0당량), DMF(193mg, 2.197mmol, 0.05당량), DCM(150ml)을 넣었다. 이어서 옥살릴 클로라이드(6.1g, 48.35mmol, 1.1당량)를 0℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 수욕/빙수욕에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 DCM(5ml)에 용해시켰다. 여기에 TEA(13.3g, 131.85mmol, 3.0당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염(4.3g, 43.95mmol, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물 100mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 3x150mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(오전 1:10)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 백색 고체로서의 N-(메톡시메틸)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 9.0g이 생성되었다. LCMS-16: M+1: 226.
3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, N-메톡시-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드(8.00g, 35.560mmol, 1.00당량), THF(40.00mL)를 넣었다. 이어서 브로모(에테닐)마그네슘(THF 중 1M)(160.00mL, 142.220mmol, 4.00당량)을 -10℃에서 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃ 빙수욕/염욕에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 2M HCl(수용액) 40mL를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 2x100ml 및 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 용액을 DCM 80mL로 희석하였다. 잔류물을 Et2O 중 2M HCl(가스) 40mL에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황색 오일로서의 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온 2.3g이 생성되었다. LCMS-17: M+1: 229.
1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온의 합성: 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-일)프로판-1-온(2.30g, 10.090mmol, 1.00당량), H2SO4(20.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 95℃에서 유욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕/빙수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 50mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x50ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 0.8g이 생성되었다. LCMS-18: M+1: 193.
(Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심의 합성: 질소로 퍼지되고 질소의 불활성 분위기로 유지되는 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, NH2OH.HCl(1.41g, 20.313mmol, 5.00당량), MeOH(30.00mL)를 넣었다. 그 다음 NaOAc(1.66g, 20.313mmol, 5.00당량)를 0℃에서 첨가하고 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온(780.00mg, 4.063mmol, 1.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 DCM(60ml)으로 희석한 다음, 물(2x30ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 갈색 오일로서의 (Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심 300mg이 생성되었다. LCMS-19: M+1: 208.
3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, (Z)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3-온 옥심(295.00mg, 1.425mmol, 1.00당량), PPA(6.00mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 유욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x50ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(5:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 황백색 고체로서의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 260mg이 생성되었다. LCMS-20: M+1: 208. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 3.37 - 3.43 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.48 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 4H).
5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9), 2(7)-디엔-6-온의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(260.00mg, 1.251mmol, 1.00당량), 2,4-디브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘(873.00mg, 1.875mmol, 1.50당량), CuI(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량), Cs2CO3(1.01g, 2.502mmol, 2.00당량), DMA(10.00mL), 1,10-페난트롤린(182.00mg, 0.751mmol, 0.60당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 110℃에서 유욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 용액을 물 20mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 2x20mL로 추출하고 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 3x20ml로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1x20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 암갈색 오일로서의 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 360mg이 생성되었다. LCMS-21: M+1: 477/479.
3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[4-브로모-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]] 트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(360.00mg, 0.756mmol, 1.00당량), 비스(피나콜라토)디보론(102.00mg, 1.891mmol, 2.50당량), KOAc(222.00mg, 2.268mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(56.00mg, 0.076mmol, 0.10당량), 디옥산(20.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 유욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 다음 조건을 갖는 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다(CombiFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, H2O: ACN=20%에서 10분 안에 H2O: ACN=65%로 증가; 검출기, 220nm. 이로써 황백색 고체로서의 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산 180mg이 생성되었다. LCMS-22: M+1: 443.
5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9), 2(7)-디엔-6-온의 합성: 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[(옥산-2-일옥시)메틸]-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일보론산(160.00mg, 0.362mmol, 1.00당량), 디옥산 중 4N HCl(5.00mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물 10ml로 세척하였다. 이로써 황백색 고체로서의 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 100mg이 생성되었다. LCMS-23: M+1: 341.
N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]] 트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 질소로 퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 50mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(150.00mg, 1.00당량), 5-[1-히드록시-3H-[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-4-일]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온(176.00mg, 2.00당량), K3PO4(180.00mg, 3.00당량), 톨루엔(10.00mL), H2O(1.00mL), BrettPhos Pd G3(15.00mg, 0.20당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 유욕에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕을 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc 50mL로 희석하였다. 고체를 여과하여 걸러냈다. 혼합물을 물 20ml*2 및 염수 20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)의 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써 담갈색 고체로서의 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 60mg이 생성되었다. LCMS-24: M+1: 819.
N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정)의 합성: N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(58.00mg, 0.071mmol, 1.00당량, 85%)를 다음 조건을 갖는 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3,4.6*50mm, 3um, ID30CC-TE003; 이동상 A: 에탄올(0.1%DEA); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 1.0ml/분; 구배: 6분에 0%B에서 30%B; 검출기, 220nm. 이로써 백색 고체로서의 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2R)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정, CHIRALPAK ID-3에서 RT=2.47분) 5mg이 생성되었다. LCMS-0: M+1: 819; ee = 99.99%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4, ppm) δ 8.94 (s, 1H), 8.52 - 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.53 (m, 1H), 6.32 - 6.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 2H), 4.61 - 4.65 (m, 2H), 4.27 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 4.05 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 2.87 - 3.04 (m, 6H), 2.59 - 2.67 (m, 6H), 1.85 - 1.90 (m, 6H), 1.59 - 1.65 (m, 2H).
N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정)의 합성: N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2 (7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(58.00mg, 0.071mmol, 1.00당량, 85%)를 다음 조건을 갖는 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3,4.6*50mm, 3um, ID30CC-TE003; 이동상 A: 에탄올(0.1%DEA); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 1.0ml/분; 구배: 6분에 0%B에서 30%B; 검출기, 220nm. 이로써 백색 고체로서의 N-[5-([6-[3-(히드록시메틸)-2-[6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일]피리딘-4-일]-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노)-2-[(2S)-4-(옥산-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드(추정, CHIRALPAK ID-3에서 RT=4.22분) 5.1mg이 생성되었다. LCMS-0: M+1: 819; ee = 99.93%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4, ppm) δ 8.94 (s, 1H), 8.52 - 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.53 (m, 1H), 6.32 - 6.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 2H), 4.61 - 4.65 (m, 2H), 4.27 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 4.05 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 2.87 - 3.04 (m, 6H), 2.59 - 2.67 (m, 6H), 1.85 - 1.90 (m, 6H), 1.59 - 1.65 (m, 2H).
일 실시양태에서, 본원에 개시된 BTK 억제제는 유리 염기 형태이다.
유기산
유기산은 산성 특성을 가진 유기 화합물이다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 정제 조성물에 사용되는 유기산은 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 선택된다.
일 특정 실시양태에서, 유기산은 푸마르산이다. 일 특정 실시양태에서, 유기산은 시트르산이다. 일 특정 실시양태에서, 유기산은 말레산이다. 일 특정 실시양태에서, 유기산은 아세트산이다. 일 특정 실시양태에서, 유기산은 숙신산이다. 일 특정 실시양태에서, 유기산은 타르타르산이다.
특정 실시양태에서, 유기산은 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산 및 타르타르산 중 하나 이상의 혼합물이다.
정제
정제 조성물 중 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물) 유리 염기 함량은 약 5mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 250mg, 약 20mg 내지 약 100mg이다.
일부 실시양태에서, 정제 조성물 중 본원에 개시된 화합물 유리 염기 함량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 및 이들의 범위, 예컨대 약 25mg 내지 약 300mg, 약 25mg 내지 약 200mg, 약 25mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 300mg, 또는 약 150mg 내지 약 250mg이다.
정제 중량을 기준으로, 정제 조성물 중 화합물 유리 염기 함량은 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량% 또는 약 40중량%, 및 이들의 범위, 예컨대 약 5중량% 내지 40중량%, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 15중량% 내지 약 25중량%, 약 15중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 20중량% % 내지 약 25중량%이다.
정제 조성물 중 유기산(예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 또는 타르타르산) 함량은 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 20중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 15중량%이다.
일부 실시양태에서, 정제 조성물 중 유기산(예를 들어, 푸마르산) 함량은 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량% 또는 약 50중량%, 및 이들의 범위, 예컨대 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 25중량%, 약 20중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 15중량%이다. 일부 다른 측면에서, 푸마르산은 정제에서 과립외 성분으로 존재한다. 일부 다른 측면에서, 푸마르산은 정제에서 과립내 성분으로 존재한다. 일부 다른 측면에서, 푸마르산은 과립내 성분 및 과립외 성분 모두로서 존재할 수 있다.
정제 조성물에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물) 대 유기산(예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산 또는 타르타르산)의 중량비는 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 4:1, 약 3:1, 약 1:2 내지 약 2:1, 약 1:1.5 내지 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.25, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 또는 약 1:1.5이다.
정제 중량은 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 또는 1100mg, 또는 약 1200mg이다.
본 개시의 정제 조성물은 충전제(희석제), 결합제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 적합하게 포함할 수 있다.
충전제(또는 희석제)는 정제를 구성하는 분말 약물의 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 결합제는 과립 및 정제가 필요한 기계적 강도로 형성될 수 있도록 하고 압축된 후 정제를 함께 고정하여, 포장, 배송 및 일상적인 취급 기간 성분 분말로 분해되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 붕해제는 정제가 섭취될 때 작은 조각, 이상적으로는 개별 약물 입자로 분해되도록 촉진하여 약물의 빠른 용해 및 흡수를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 윤활제는 타정 분말이 제조 기간에 정제를 압착하는 데 사용되는 장비에 달라붙지 않도록 하기 위해, 혼합 및 압착 기간에 분말의 흐름을 개선하기 위해, 완성된 정제가 장비에서 배출될 때 마찰 및 파손을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 유동제는 생산 기간에 정제를 구성하는 분말의 유동성을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
충전제 및 결합제는 인산수소칼슘, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스(Avicel®), 락토오즈 또는 임의의 다른 적합한 증량제를 포함할 수 있다. 적합한 충전제의 예는, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 200, Avicel PH 105, Avicel DG, Ceolus KG 802, Ceolus KG 1000, SMCCSO 및 Vivapur 200과 같은 미정질 셀룰로오스; 락토오스 패스트플로(Lactose FastFlo)와 같은 락토오스 일수화물; 락토스 일수화물(MicroceLac 100)과 공동 처리된 미정질 셀룰로오스 및 콜로이드성 이산화규소와 공동 처리된 미정질 셀룰로오스(SMCCSO, Prosolv 50 및 Prosolv HD 90)와 같은 다른 부형제와 공동-처리된 미정질 셀룰로오스; galenlQ와 같은 이소말툴로스 유도체의 혼합물; 및 기타 적합한 충전제 및 이들의 조합을 포함한다. 충전제는 과립내 성분 및/또는 과립외 성분으로 존재할 수 있다.
일부 특정 실시양태에서, 본 개시의 정제 조성물은 락오토스 및 미정질 셀룰로스를 포함한다.
붕해제는 콤팩트 내의 과립의 서로로부터의 분리를 촉진하고 유리된 과립의 서로로부터의 분리를 유지하기 위해 개시된 제제에 포함될 수 있다. 붕해제는 과립내 성분 및/또는 과립외 성분으로 존재할 수 있다. 붕해제는 임의의 적합한 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카르멜로스 나트륨과 같은 가교된 중합체를 포함할 수 있다. 일부 특정 측면에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 붕해제의 함량은 적합하게는 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 3중량%, 약 3.5중량%, 약 4중량%, 약 4.5중량%, 또는 약 5중량%, 및 이들의 범위, 예를 들어 약 1중량% 내지 약 5중량%, 또는 약 2중량% 내지 약 4중량%이다.
윤활제는 약제학적 조성물에서 과립을 압축하는 데에 사용될 수 있다. 윤활제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 약 1000 내지 약 6000의 분자량을 가짐), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 또는 임의의 다른 적합한 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 특정 측면에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 윤활제는 과립내 성분 및/또는 과립외 성분으로 존재할 수 있다. 윤활제 함량은 적합하게는 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 3중량%, 약 3.5중량%, 약 4중량%, 약 4.5중량%, 또는 약 5중량%, 및 이들의 범위, 예를 들어 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 약 1중량% 내지 약 4중량%, 약 1중량% 내지 약 3중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 2중량%일 수 있다.
유동화제는, 예를 들어, 고분산 실리카(Aerosil®)를 포함하는 콜로이드성 이산화규소, 또는 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스와 같은 임의의 다른 적합한 유동화제를 포함할 수 있다. 일부 특정 측면에서, 유동화제는 발연 실리카이다. 유동화제 함량은 적합하게는 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 2중량%, 약 2.5중량% 또는 약 3중량%, 및 이들의 범위, 예를 들어 약 0.1 내지 약 3중량%, 약 0.5 내지 약 2중량%, 약 0.5 내지 약 1.5중량%이다.
코팅, 예컨대 필름 코팅이 본 개시의 정제에 적용될 수 있다. 필름 코팅은, 예를 들어 정제를 쉽게 삼킬 수 있도록 하기 위해 사용될 수 있다. 필름 코팅은 또한 맛과 외관을 개선하기 위해 사용될 수도 있다. 필요한 경우, 필름 코팅은 장용 코트일 수 있다. 필름 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체, 및 오파드라이(Opadry) 및 콜리코트 IR(Kollicoat IR)과 같은 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체와 같은 중합체성 필름 형성 물질을 포함할 수 있다. 필름 형성 중합체 이외에, 필름 코팅은 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 예를 들어 Tween® 유형, 및 선택적으로 안료, 예를 들어 이산화티타늄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 필름 코팅은 또한 접착 방지제로서 탈크를 포함할 수 있다. 필름 코팅은 통상적으로 제형의 약 5중량% 미만을 차지한다.
본 개시의 일부 측면에서, 정제는 사전-블렌딩, 직접 정제 압착, 및 코팅을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 다른 측면에서, 정제는 (i) 사전-블렌딩, (ii) 과립화 및 사이징, 예컨대 롤러 콤팩트화 및 밀링 또는 건식 과립화, (iii) 블렌딩/윤활화, (iv) 정제 압착 및 (v) 코팅을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
사전-블렌딩은 롤러 콤팩트화 전에 과립내 성분의 실질적인 균질성을 제공하도록 설계되었다. 본질적으로 균질한 블렌드를 위한 제공되는 사전-블렌딩 장비 및 관련 공정 매개변수는 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 블렌더는 당업계에 공지되어 있으며, V-형 블렌더, 더블-콘 블렌더, 빈(용기) 블렌더, 및 회전식 드럼 블렌더를 포함하는, 2개 이상의 성분을 균일하게 혼합하기 위해 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 임의의 장치를 포함한다. 블렌더 부피, 블렌더 충전, 회전 속도 및 회전 시간의 조합은 당업자에 의해 성분의 본질적으로 균질한 혼합물을 달성하기 위해 적절하게 결정될 수 있다. 블렌더 부피는 적합하게는 약 2L, 약 50L, 약 100L, 약 200L, 약 250L, 약 500L, 약 650L 또는 약 1000L이다. 블렌더 충전의 선택은 대류 및 3차원 재료 이동을 허용하고, 적합하게는 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 또는 약 70%, 및 이들의 범위, 예를 들어 약 30% 내지 약 60%, 약 45% 약 65%, 32%에서 53%, 또는 32%에서 40%일 수 있다. 블렌드 시간은 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 또는 그 이상이 적합하다. 회전 속도는, 예를 들어 2rpm, 3rpm, 4rpm, 5rpm, 6rpm, 7rpm, 8rpm, 9rpm 또는 10rpm이 적합하다.
과립화 및 사이징은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 본 개시의 일부 특정 측면에서, 과립화 및 사이징은 건식 과립화, 밀링 및 스크리닝(체질)을 포함한다. 본 개시의 일부 다른 측면에서, 건식 과립화는 롤러 콤팩트화이다. 과립화 및 사이징은 활성 약물 및 부형제의 혼합물의 유동 및 압축 특성을 개선한다. 롤러 콤팩트화는 사전-블렌딩된 분말 입자가 함께 부착되어 더 큰, 다중 입자 개체를 생성하는 공정이다. 롤러 콤팩트화는 일반적으로 공급 시스템, 콤팩트화 유닛 및 밀링/체질 유닛을 포함하는 세 가지 유닛 작업으로 구성된다. 콤팩트화 유닛에서, 리본 또는 시트와 같은 콤팩트화된 재료의 성형된 덩어리를 형성하기 위해, 롤러 콤팩트화력(kN/cm로 표시됨)을 적용하여 역회전 롤 사이에서 사전-블렌드를 콤팩트화한다. 롤 사이의 거리는 간격 너비로 정의된다. 콘팩트화된 재료의 형성된 리본은 필요하는 입자 크기 분포를 갖는 다수의 과립을 생성하기 위해 스크리닝되는 과립을 형성하기 위해, 밀링에 의해 크기 감소 유닛에서 처리된다.
롤러 콤팩트화 및 밀링 장비는 Gerteis, Fitzpatrick® 및 프로인트-벡터를 포함하는 여러 제조업체에서 상업적으로 입수할 수 있다. 이러한 장비는 일반적으로 롤러 콤팩트화력, 간격 너비, 롤러 속도 및 공급 속도를 제어하도록 설치된다. 롤러 표면은 매끄럽거나, 널링되어 있거나, 한쪽 롤러 표면은 매끄럽고 다른 롤러 표면은 널링되어 있을 수 있다. 다양한 측면 중 임의의 측면에서, 사전-블렌드는 롤러 콤팩터 공급 호퍼에 충전된다. 롤러 콤팩트화는 지정된 력 및 간격 크기에서 수행되며, 공정은 바람직하게는 간격 제어 하에 실행된다. 본 개시의 임의의 다양한 측면에서, 간격 크기는 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm 또는 약 5mm, 또는 그 이상이고, 이들의 범위, 예를 들면 약 2mm 내지 약 5mm, 약 2mm 내지 약 4mm, 약 3mm 내지 약 5mm 또는 약 4mm 내지 약 5mm이다. 롤러 콤팩트화력은 약 1kN/cm, 약 2kN/cm, 약 3kN/cm, 약 4kN/cm, 약 5kN/cm, 약 6kN/cm, 약 7kN/cm, 약 8kN, 또는 그 이상이고, 이들의 범위, 예를 들면 약 1kN/cm 내지 약 8kN/cm, 약 2kN/cm 내지 약 5kN/cm 또는 약 2kN/cm 내지 약 4kN/cm이다. 형성된 리본 또는 시트는 스크린을 통해 밀링되어 과립을 생성할 수 있다. 본 개시의 일부 측면에서, 스크린은 밀에 통합된다. 본 발명의 임의의 다양한 양태에서, 밀링 스크린 크기는 0.5mm, 0.75mm, 1.0mm, 1.25mm, 1.5mm, 1.75mm, 2.0mm, 2.25mm 또는 2.5mm, 및 이들의 범위, 예컨대 약 0.5mm 내지 약 2.5mm, 약 0.5mm 내지 약 2.0mm, 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 약 0.5mm 내지 약 1.25mm, 약 0.75mm 내지 약 2.5mm, 약 0.75mm 내지 약 2.0mm, 약 0.75mm 내지 약 1.5mm, 또는 약 0.75mm 내지 약 1.25mm이다.
최종 블렌딩 단계에서, 롤러 콤팩트화 및 밀링에 의해 형성된 과립은 블렌더 및 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트)와 같은 임의의 괴립외 성분에 충전되고, 선택적으로 유기산(예를 들어, 푸마르산)을 블렌더에 첨가하여 혼합물을 형성한다. 최종 블렌딩 단계는 임의의 외부 붕해제 및 윤활제의 본질적으로 균질한 분포를 제공하고 정제 압착 기간 허용 가능한 가공성을 제공한다. 적합한 블렌더 및 관련 공정 변수는 위에 설명되어 있다.
충전제, 윤활제 및 붕해제는 일반적으로 블렌딩 전에 스크리닝하여 덩어리가 제거된다. 스크리닝 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 본 개시의 하나의 특정한 사전-블렌드 측면의 예시에서, 충전제(예를 들어 유당 일수화물 및 MCC) 및 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨)를 스크리닝하여 덩어리를 제거하고, 블렌더에서 화합물(I)과 합하고, 블렌더 내용물을 블렌더하는 시간(예를 들어, 30분) 동안 고정 회전율(예를 들어, 6rpm)에서 블렌더한다. 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 스크리닝하여 덩어리를 제거하고, 혼합된 충전제, 붕해제 및 화합물 (I)이 들어가 있는 블렌더에 첨가한다. 블렌더 내용물은 고정 회전율(예를 들어, 5rpm 내지 10rpm)로 블렌드 시간(예를 들어, 2분 내지 30분) 동안 블렌드되어 사전-블렌드를 형성한다.
타정 단계에서는, 타정 다이 몰드에 최종 블렌드 재료를 채우고 혼합물을 압축하여, 방출되는 정제 코어를 형성한다. 적합한 정제 프레스는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Riva-Piccola, Carver, Fette, Bosch Packaging Technology, GEA 및 Natoli Engineering Company로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 일반적으로 각각의 정제는 경화강으로 구성된 다이 내부의 과립을 눌러 만들어진다. 다이는 통상적으로 이의 중앙에 구멍이 뚫린 디스크 모양이다. 분말은 다이의 상단과 하단에 맞는 두 개의 경화 강철 펀치에 의해 다이 중앙에서 압착되어 정제를 형성한다. 정제 압착은 두 단계로 수행할 수 있다. 첫 번째 압축 전 단계는 정제 형성을 위한 기본 압축력을 적용하기 약간 전에 분말을 탬핑 다운하고 블렌드를 압축하는 단계를 포함한다. 정제는 압착 후 다이에서 배출된다.
주요 압착력은 정제 특성, 예컨대 경도 및 외관에 영향을 미친다. 주요 압착력은 추가로 압축 기간에 정제 도구에 최종 블렌드가 달라붙는 데 영향을 미치며 힘이 증가하면 달라붙는 현상이 줄어들고 따라서 외관 결함이 있는 정제가 줄어듭니다. 또한, 최종 블렌드의 압착성은 생성된 정제 코어의 품질(예컨대: 결함의 유무)에 영향을 미칠 수 있다. 압착력 및 실행 시간과 같은 압착 처리 매개변수도 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 압착력은 약 5kN, 약 6kN, 약 7kN, 약 8kN, 약 9kN, 약 10kN, 약 11kN, 약 12kN, 약 13kN, 약 14kN, 약 15kN, 약 16kN, 약 17kN, 약 18kN, 약 19kN, 약 20kN, 또는 그 이상, 및 이들의 범위, 예컨대 약 5kN 내지 약 20kN, 약 14kN 내지 약 19kN, 약 14kN 내지 약 18kN, 또는 약 8kN 내지 약 13kN이다.
정제 코어는 정제가 본질적으로 무미 무취이도록, 그리고 삼키기 쉽도록 필름 코팅될 수 있다. 필름 코팅은 또한 포장 기간 먼지 형성을 방지하고 운송 기간의 강인성을 보장한다. 필름 코팅은 팬 코팅과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 적절하게 수행될 수 있다. 적합한 코팅 장비에는 Glatt GC1000S가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시의 일부 측면에서, 정제 코어는 코팅 팬에 충전되고 표적 온도로 가온된다. 코팅 현탁액은 표적 고체 함량으로 준비된다. 일단 정제가 표적 온도 범위 내에 있으면, 약 3중량%, 약 4중량% 또는 약 5중량%의 사전결정된 중량 증가를 달성하도록 설계된 표적 속도로 드럼 회전 및 분무가 수행된다. 출구 공기 온도는 코팅 전반에서 표적 제품 온도를 얻도록 하는 범위로 유지되는다. 분무가 완료되면, 코팅된 정제를 건조 및 냉각한 후 필름-코팅 정제를 배출한다. 코팅 현탁액의 고체 함량은 적합하게는 약 10중량% 내지 약 20중량%, 또는 약 15중량% 내지 약 20중량%이다. 정제 코어 kg당 코팅 분무 속도는 적합하게는 약 0.5g/분 내지 약 2.5g/분, 또는 약 1g/분 내지 약 2g/분이다. 코팅 온도는 적합하게는 약 30℃ 내지 약 60℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃이다. 팬 회전 속도는 적합하게는 약 2 내지 약 20rpm, 약 4 내지 약 15rpm, 또는 약 8 내지 약 12rpm이다. 입구 공기 부피는 배치 크기에 따라 다르며 약 300 내지 1500m3/시간, 약 450 내지 약 1200m3/시간, 또는 약 1000 내지 약 1250m3/시간이 적합하다.
치료 방법
본 개시는 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 추가로 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체의 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 정지시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 신생물성 질환은 B 세포 림프종, 림프종(호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 털 세포 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 외투세포 림프종(MCL), 미만성 대형 B세포 림프종(DLBCL), 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B-세포 악성종양이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환은 알레르기, 알츠하이머병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항 인지질 항체 증후군, 천식, 죽상 동맥 경화증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 자가 면역 간염, 자가 면역 내이 질환, 수포성 류천포창, 체강 질병, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 피부근염, 당뇨병 1형, 자궁 내막증, 굿파스처 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐출혈), 그레이브스씨병, 길랭-바레 증후군, 하시모토병, 화농땀샘염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 홍반성 루푸스, 모르페아, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경 근육 긴장, 파킨슨 병, 심상성 천포창,악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙 성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 정신 분열증, 패혈성 쇼크, 경피증, 쇼그렌병, 전신성 홍반성 루푸스(및 관련 사구체신염), 측두 동맥염, 조직 이식 거부 및 이식된 장기의 초급성 거부, 혈관염(ANCA 관련 및 기타 혈관염), 백반증, 및 베게너 육아종증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시의 투여 형태 조성물은 염증 또는 과증식성 장애(예를 들어, 암)와 같은, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 위해 단독으로 또는 추가의 또는 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 치료제는 항-염증제, 면역조절제, 화학요법제, 세포사멸-증강제, 신경영양인자, 심혈관질환 치료제, 간질환 치료제, 항바이러스제, 혈액병 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제일 수 있다. 제2 치료제는 NSAID 항-염증제일 수 있다. 제2 치료제는 화학요법제일 수 있다. 제2 또는 추가의 치료제는 바람직하게는 본 발명의 화합물에 대해 상보적인 활성을 가져서, 서로에게 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 화합물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 적합하게 조합되어 존재한다.
조합 요법은 동시적 또는 순차적 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는, 별도 제제 또는 단독 약제학적 제제를 사용하는 동시-투여, 및 임의의 순서로 연속 투여를 포함하며, 바람직하게는 둘 다(또는 모든) 활성 제제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 있다. 임의의 위의 병용 제제에 대한 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이고 추가의 치료제의 조합 작용(상승 작용)에 의해 낮아질 수 있다.
조합 요법은 활성 성분을 함께 사용할 때 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 클 수 있도록 상승 효과가 있을 수 있다. 활성 성분들이 다음과 같은 경우 상승 효과를 얻을 수 있다. (1) 동시에 투여 또는 전달됨; (2) 교대로 또는 병렬로 투여됨; 또는 (3) 다른 요법에 의함. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물들이 순차적으로 투여되거나 전달될 때 상승 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 기간에는, 각각의 활성 성분의 유효량을 순차적으로, 즉 연쇄적으로 투여하는 반면, 조합 요법에서는, 유효량의 2개 이상의 활성 성분을 함께 투여한다.
조합 요법에서, 키트는 (a) 본 개시의 투여 형태 조성물을 갖는 제1 용기 및, 선택적으로, (b) 본 개시의 투여 형태 조성물과 공동-투여하기 위한 제2 약제학적 제형이 포함된 제2 용기를 함유할 수 있다. 그러한 측면에서, 키트는 분리된 조성물을 함유하기 위한 용기, 예를 들면 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 분리된 조성물은 단일의, 분리되지 않은 용기 내에 함유될 수도 있다. 통상적으로, 키트에는 개별 성분의 투여 지침이 포함되어 있다. 키트 형태는 개별 성분들이 바람직하게는 상이한 제형(예를 들어, 경구 및 비경구)으로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 조합의 개별 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요구되는 경우에 특히 유리하다.
특정 실시양태에서, 치료 방법은 암을 치료하는 데 효과적인 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제2 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 방사선 요법 및/또는 수술을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제, 키나제 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 "표적 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함할 수 있다. 화학요법제의 예는: 엘로티닙, 도세탁셀, 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈, PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로백금 (II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀, 트라스투주맙, 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드, CAS 번호 85622-93-1), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트)-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민), 및 독소루비신, Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는: 옥살리플라틴, 보르테조밉, 수텐트, 레트로졸, 이마티닙 메실레이트, XL-518(Mek 억제제, WO 2007/044515 참조), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244), SF-1126(PI3K 억제제), BEZ-235(PI3K 억제제), XL-147(PI3K 억제제), PTK787/ZK 222584, 풀베스트란트, 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스), 라파티닙, 로나파르닙, 소라페닙, 게피티닙, 이리노테칸, 티피파르닙, ABRAXANE™(Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민 가공 나노입자 제제, 반데타닙, 클로란부실, AG1478, AG1571(SU 5271), 템시롤리무스, 파조파닙, 칸포스파미드, 티오테파 및 시클로포스파미드; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아, 엔다인계 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감말, 칼리케아미신 오메갈(Angew Chem. Intl. 편집. Engl. (1994) 33: 183-186); 디네미신, 디네미신 A; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라마이신; 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 에네디인 항생제 발색단)와 같은 항생제, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신제; 프롤린산 등의 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로 게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 임의의 위의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 및 유도체을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 : (i) 항에스트로겐 및 예를 들어 타목시펜(타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미핀 시트레이트를 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸과 같이 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 그리고 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) MEK 억제제(WO 2007/044515)와 같은 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센; (vii) VEGF 발현 억제제(예: ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 요법 백신, 예를 들어 ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®와 같은 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN®과 같은 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙과 같은 항혈관신생제; 및 임의의 상기의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙; 세툭시맙; 파니투무맙, 리툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 토시투모맙, 및 항체 약물 접합체인, 젬투주맙 오조가미신과 같은 치료 항체를 포함할 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 개시를 제한하지 않는다. 예를 들어, 본원에 언급된 실험실-규모의 조성물 또는 제형, 또는 압출 블렌드는, 일반적으로 본원의 의도된 범위를 벗어나지 않고 제공되는 세부사항의 관점에서 확장될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예에서, "API"(활성 약제학적 성분)는 본질적으로 무수 모화합물(즉, 염이 아님) 형태로 첨가된 화학식 A의 임의의 화합물일 수 있다.
실시예 1: pH에 대한 화합물 유리 염기의 용해
일반적인 API(즉, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 2)의 유리 염기 형태의 용해도를 다양한 pH의 완충액에서 평가하였다. 결과는 아래 표에 보고된다.
실시예 2: 안정성 연구
상이한 온도에서의 8시간 동안의 화합물 2 HCl 염의 안정성은 하기에 나타나 있다. T0에서의 초기 순도는 96.5%이다. 데이터는, 향상된 용해도에도 불구하고, 화합물 2 HCl 염이 충분히 안정하지 않아서, 추가 제형 개발에 적합하지 않음을 시사한다. 본 발명의 일부 다른 화합물에 대해서도 유사한 관찰이 수행되었다.
한편, 40℃, 75%RH(상대 습도) 조건에서 2주 동안 유리 염기 형태의 화합물-2와 유기산(푸마르산)의 물리적 혼합물의 안정성은 하기에 나타나 있다. 데이터는 혼합물이 놀라울 정도로 안정적이며 제형 개발에 적합함을 시사한다.
본 발명의 화합물과의 유기산 혼합물이 놀랍게도 안정하다는 관찰은 또한 2주 동안 40℃ 및 75% RH의 조건 하에서 시트르산 일수화물과 유리 염기 형태의 화합물 2의 물리적 혼합물의 안정성에 의해 설명되며, 하기를 참조한다. 데이터는 시트르산 혼합물이 또한 충분히 안정하고 제형 개발에 적합함을 시사한다.
화합물 2와 숙신산의 물리적 혼합물의 2주 동안 40℃ 및 75% RH 조건 하에 안정성은 또한 하기에 나타나 있다. 데이터는 혼합물이 제형 개발에 좋다는 것을 시사한다.
실시예 3: F47의 제조, 용해 및 개 PK 연구
정제 F47의 성분은 API가 화합물 2인 하기 표에 나열되어 있다:
정제 F47을 하기와 같이 제조하였다:
용해 시험: 용해 배지는 0.1N HCl, pH 2의 HCl 용액, 및 pH 3의 시트르산 완충액이다. 하기 표 (1), (2) 및 (3)은 용출 시험 결과를 나타낸다.
정제의 약동학은 비글 견(beagle dog)에서 경구 투여를 통해 평가되었다. 경구 투여량은 위관영양법으로 투여하였다. PO 아암에 대한 PK 시점은 투약 후 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간이었다. 각각의 시점에서 약 1.5mL의 혈액을 채취하였다. 각각의 시료의 혈액을 EDTA-K2가 들어있는 플라스틱 마이크로원심분리기 튜브에 옮기고, 4℃ 원심분리기에서 4000g으로 5분 동안 원심분리하여 15분 내에 혈장을 채취하였다. 혈장 샘플은 폴리프로필렌 튜브에 보관되었다. 샘플은 분석 전에 -75±15℃의 냉동고에 보관되었다. 혈장 시료의 화합물 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. WinNonlin(피닉스TM, 버전 6.1) 또는 기타 유사한 소프트웨어가 약동학 계산에 사용되었다. 가능할 때마다, 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 다음 약동학 매개변수를 계산하였다. IV 투여: C0, CL, Vd, T1/2, AUCinf, AUClast, MRT, 회귀에 대한 포인트 수; PO 투여: Cmax, Tmax, T1/2, AUCinf, AUClast, F%, 회귀에 대한 포인트 수. 약동학 데이터는 기술 통계, 예컨대 평균, 표준 편차를 사용하여 기재되었다. 추가의 약동학 또는 통계 분석은 기여한 과학자의 재량에 따라 수행되었으며, 데이터 요약에 문서화되었다.
정제 F47(정제 내 활성 API 100mg)의 개 PK는 하기에 나타나 있다. 결과는 이 정제가 만족스러운 약동학 프로파일을 보임을 나타낸다.
실시예 4: F48의 제조, 용해 및 개 PK 연구
정제 F48의 성분은 API가 화합물 2인 하기 표에 나열되어 있다
정제 F48을 다음과 같이 제조하였다:
용해 시험: 용해 배지는 0.1N HCl, pH 2의 HCl 용액, 및 pH 3의 시트르산 완충액이다. 하기 표 (1), (2) 및 (3)은 용출 시험 결과를 나타낸다.
정제의 약동학은 비글 견(beagle dog)에서 경구 투여를 통해 평가되었다. 경구 투여량은 위관영양법으로 투여하였다. PO 아암에 대한 PK 시점은 투약 후 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간이었다. 각각의 시점에서 약 1.5mL의 혈액을 채취하였다. 각각의 시료의 혈액을 EDTA-K2가 들어있는 플라스틱 마이크로원심분리기 튜브에 옮기고, 4℃ 원심분리기에서 4000g으로 5분 동안 원심분리하여 15분 내에 혈장을 채취하였다. 혈장 샘플은 폴리프로필렌 튜브에 보관되었다. 샘플은 분석 전에 -75±15℃의 냉동고에 보관되었다. 혈장 시료의 화합물 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. WinNonlin(피닉스TM, 버전 6.1) 또는 기타 유사한 소프트웨어가 약동학 계산에 사용되었다. 가능할 때마다, 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 다음 약동학 매개변수를 계산하였다. IV 투여: C0, CL, Vd, T1/2, AUCinf, AUClast, MRT, 회귀에 대한 포인트 수; PO 투여: Cmax, Tmax, T1/2, AUCinf, AUClast, F%, 회귀에 대한 포인트 수. 약동학 데이터는 기술 통계, 예컨대 평균, 표준 편차를 사용하여 기재되었다. 추가의 약동학 또는 통계 분석은 기여한 과학자의 재량에 따라 수행되었으며, 데이터 요약에 문서화되었다.
정제 F48(정제 내 활성 API 100mg)의 개 PK는 하기에 나타나 있다. 결과는 F48 약동학 프로필이 F47만큼 좋지 않음을 나타낸다.
Claims (13)
- 유기산 및
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 전구약물 (예를 들어, 물리적 혼합물로 존재함)
을 포함하는 정제 조성물:
여기서
Q3은 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R1 및 R5는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, ORa, SRa, 알킬-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, SO2N(Rb)Rc, 또는 N(Rb)SO2Rc이고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환되고;
두 개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 선택적으로 형성할 수 있고;
두 개의 R5 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 선택적으로 형성할 수 있고;
각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, C(O)NHOH, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
두 개의 Rd 기는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 선택적으로 형성할 수 있고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제 조성물:
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(R)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(히드록시메틸)-2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산 또는 타르타르산인 정제 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 유기산이 푸마르산인 정제 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 대 상기 푸마르산의 중량비가 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 약 1:2 내지 약 2:1, 약 1:1.5 내지 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.25, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 또는 약 1:1.5인 정제 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 상기 화학식 (I)의 화합물 유리 염기 함량이 약 5mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 250mg, 약 20mg 내지 약 100mg인 정제 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 조성물 중 푸마르산 함량이 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 20중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 15중량%인 정제 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중량이 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 또는 약 1100mg, 또는 약 1200mg인 정제 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
락토오스 및 미정질 셀룰로오스
를 추가로 포함하는 정제 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제
를 추가로 포함하는 정제 조성물. - 신생물성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하는 방법이며,
상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 정제 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
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