JP2023537626A - Ｂｔｋ及びその変異体の阻害剤を含む剤形組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、有機酸（フマル酸など）と、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシド、前記式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシドの、溶媒和物、多形形態、互変異性体、立体異性体、同位体形態、又はプロドラッグを含む薬学的錠剤組成物を提供し、前記式（Ｉ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤である。JPEG2023537626000026.jpg5687

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年８月１４日に出願された、米国仮特許出願第６３／０６６，１０５号に対する優先権を主張し、その内容全体が参照により、本明細書に組み込まれている。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、肥満細胞、及びマクロファージなどの、大部分の造血細胞で発現するが、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び形質細胞では発現しない、Ｔｅｃファミリーの非受容体型プロテインキナーゼである［Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｉ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９４），１５２（２），５５７－６５］。ＢＴＫは、ＢＣＲ及びＦｃＲシグナル伝達経路の非常に重要な一部であり、ＢＴＫの標的化された阻害は、Ｂ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び炎症性疾患などの、多くの異なるヒト疾患を治療するための新規のアプローチである［Ｕｃｋｕｎ，Ｆａｔｉｈ Ｍ．ら、Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），Ｓｈｉｎｏｈａｒａら、Ｃｅｌｌ １３２（２００８） ｐｐ７９４－８０６；Ｐａｎ，Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇ，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ（２００８），２１（７）；７（６），６２４－６３２；Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８８（２００９） ｐｐ １４９－１６９；Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ，４６３（２０１０） ｐｐ ８８－９４］。
イブルチニブ及びアカラブルチニブを含む、共有結合型ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫を含む、幾つかのＢＴＫ依存性Ｂ細胞悪性腫瘍の治療状況を転換させた。Ｂ細胞悪性腫瘍における、イブルチニブの印象深い臨床応答にも関わらず、一次及び二次耐性の症例が、不十分な転帰、及び限定的な治療選択肢と共に出現している。イブルチニブなどの不可逆性ＢＴＫ阻害剤に対して耐性を獲得したＣＬＬ患者の大部分は、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓ変異を発症する。ＣＬＬを再発する患者の８０％は、Ｃ４８１Ｓ変異を有することが報告された［Ｍａｄｄｏｃｋｓ ＫＪら、ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；１：８０－８７］。オハイオ州立大学の別の研究グループは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ［Ｖｏｌ ３５，ｎｕｍｂｅｒ １３，２０１７，１４３７ページ］において、４年の時点で、イブルチニブが投与された患者の約２０％において、臨床的な進行があったことを報告した。再発したこれらの患者のうち、８５％はＣ４８１Ｓ変異を獲得した。更に、これらの変異は、平均して、再発前の９ヶ月にわたって検出された。
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８１３９（ＷＯ２０１９／１６１１５２）号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１９４７８号は、野生型ＢＴＫを不可逆的に阻害することができるだけでなく、Ｃ４８１Ｓ変異ＢＴＫを可逆的に阻害することができる、非常に新規のクラスのＢＴＫ阻害剤について開示している。報告されたこれらの化合物の分子量は、極めて大きい（通常、７００ｇ／ｍｏｌを超える）。残念なことに、これらの化合物の中には、遊離塩基形態における水溶性が極めて低いものがある可能性がある。加えて、これらの化合物のうちの幾つかの、対応する塩形態は、増加した溶解度を示すものの、塩の中には残念ながら、十分に安定していないものもあり、故に、さらなる製剤開発に適していない場合がある。そのため、これらの化合物の少なくとも幾つかの製剤は、許容される経口バイオアベイラビリティの保証において、大いなる課題に直面し得、これは大きくは、胃腸管の水性媒体中での溶解度、及び／又は安定性に左右される。許容される小体積の製剤化された製品において、治療有効量を投与することができるように、製剤に十分な薬物負荷を付与する必要性を考慮すると、課題は、いっそう大きくなる。
本発明は、有機酸（例えば、フマル酸）と本明細書で開示される遊離塩基形態のＢＴＫ阻害剤との物理的混合物が、遊離塩基形態のみの対応するＢＴＫ阻害剤、又は薬学的に許容される塩形態の対応するＢＴＫ阻害剤と比較して、満足のいく薬物動態（ＰＫ）プロファイルを有する（実施例３及び４を参照）だけでなく、所望の安定性も有する（実施例２を参照）という発見に部分的に基づく。
従って、本発明は、有機酸と、本明細書に記載する実施形態の何れか１つで定義される、式（Ｉ）
の化合物又はそのＮ－オキシド、上記式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシドの、溶媒和物、多形形態、互変異性体、立体異性体、同位体形態、又はプロドラッグを含む錠剤組成物に関する。
別の態様では、本発明は、上述した１種以上の化合物、改変物、並びに／又は、これらの塩及び組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによる、腫瘍性疾患、特に、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、有毛リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病並びに慢性及び急性リンパ性白血病を含むがこれらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の治療方法に関する。
本発明に従った化合物及び組成物を使用することで影響を受けることが可能な自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患としては、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン症候群、移植片拒絶反応、及び、移植臓器の超急性期拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び、関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連の脈管炎及び他の脈管炎）、自己免疫溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（並びに、関連する糸球体腎炎及び肺胞出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、及び重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明における１つ以上の実施形態の詳細は、下記の説明に記載されている。本発明の他の特性、目的、及び利点は、明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。実施例及び当初の特許請求の範囲に記載されているあらゆる具体的な特徴を含めて、本明細書に記載される本発明の全ての実施形態／特徴（化合物、医薬組成物、製造方法／使用方法など）は、適用可能でない場合、又は、明示的に否定される場合を除いて、互いに組み合わせることができると理解されるべきである。
化合物
本明細書で開示する錠剤組成物で使用する化合物は、ＢＴＫ阻害剤、例えば、共に参照により本明細書に組み込まれている、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８１３９号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１９４７８号に開示されているＢＴＫ阻害剤である。
一実施形態では、錠剤組成物で使用する化合物は、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシド、上記式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシドの、溶媒和物、多形形態、互変異性体、立体異性体、同位体形態、又はプロドラッグであり、
式中、
Ｑ３は５員のヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル－Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－アルキル－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、又は、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、任意選択的に、１つ以上のＲｄで置換されていてよく、
Ｒ１基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｄで任意選択的に置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを任意選択的に形成することができ、
Ｒ５基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｄで任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを任意選択的に形成することができ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－アルキル－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意選択的に置換され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒｄ基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを任意選択的に形成することができ、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、又は４である。
別の実施形態では、錠剤組成物で使用する化合物は、式（ＩＩ）で表され、
式中、ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、又は４である。
別の実施形態では、錠剤組成物で使用する化合物は、式（ＩＩＩ）で表される：
特定の実施形態では、錠剤組成物で使用する化合物は、以下からなる群から選択される：
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－４－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（２Ｓ）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（１，４－ジチアスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－（（２Ｓ）－４－（２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－（（２Ｓ）－４－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２，２－ジメチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド。
化学合成
代表的な化合物の合成の説明を以下に示す。式（Ｉ）の他の化合物は、当業者に明らかであるように、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８１３９号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１９４７８号に開示されているのと実質的に類似の方法により調製することができる。ＮＭＲデータが提示される場合、１ＨスペクトルをＸＬ４００（４００ＭＨｚ）で入手し、プロトンの数、多重度、及び、挿入により示されるヘルツの結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告される。ＨＰＬＣデータが提示される場合、分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用して実施した。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ－１００質量分析計、及びＳｈｉｍａｄｚｕのＳＣＬ－１０Ａ ＬＣカラムを使用して実施した。
化合物１：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１０００ｍＬの丸底フラスコに、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（５０ｇ、３２０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）、ＮＭＭ（６４．７ｇ、６３９．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｂｚ－Ｃｌ（８７．４ｇ、５１２．３４ｍｍｏｌ、１．６０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、４５ｇ（４８％）のベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメートが黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１，１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（１０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．５８ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．６７ｇ、５１．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１０ｇ（６２％）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（４－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（４－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液、塩化水素ジオキサン（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１２．５ｇ（粗）のベンジルＮ－［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ－［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］カルバメート（１２．５ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、オキセタン－３－オン（２．２ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６７ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、５ｇ（３５％）のベンジルＮ－［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，６Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ ，３Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ－［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］カルバメート（５．０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液、ＡｃＯＨ（７．０ｇ、１１６．５７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。この後に、ダストのＺｎ（４．６ｇ、６．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルカラムにアプライした。これにより、１．０ｇ（２２％）のベンジルＮ－［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．６４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ－［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液、ＮＭＭ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．９ｇ（７２％）のベンジルＮ－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｈ２をパージし、Ｈ２の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）カルバメート（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液、パラジウム炭素（０．１ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、０．６ｇ（９１％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ－ＮＭＲ－ＰＨ－：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ，３Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液、３，５－ジブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロピラジン－２－オン（９８０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６４０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１．２ｇ（６６％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．７２（ｍ，７Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液と、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗）の３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロピラジン－２－オンが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロピラジン－２－オン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液、（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－４－イル）ボロン酸（４３１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。これにより、５００ｍｇ（５９％）の１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（粗）が褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて４０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、８０ｍｇ（１８％）の１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液、プロパ－２－エン酸（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４９．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＭ（１７．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２７ｍｇ（３１％）のＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドがオフホワイト固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）： δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，６Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２：Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドの調製
［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシランの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、ＣｕＣｌ（２０．６０ｇ、２０８．０８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＬｉＣｌ（１７．６４ｇ、４１６．１０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＨＦ（２．５０Ｌ）を入れた。この後に、２－シクロペンタ－１－オン、３－メチル－（４００．００ｇ、４１６１．０７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、－５～５℃で添加した。－５～５℃で撹拌しながら、これに、ＴＭＳＣｌ（４７４．６７ｇ、４３６９．１２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加した。－５～１０℃で撹拌しながら、混合物にＭｅＭｇＣｌ（１６７０．００ｍＬ、１４４９５．０６９ｍｍｏｌ、３．４８当量）を滴加した。氷／塩浴中で、得られた溶液を２時間、－５～１０℃で撹拌した。次に、３４ｇのＭｅＯＨを添加することで反応をクエンチした。得られた溶液を５ＬのＮＨ４Ｃｌで希釈した。固体を濾過した。得られた溶液を、３×５Ｌの石油エーテルで抽出して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、７８０ｇ（粗）の［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシランが黄色油として得られた。ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ：１８４
３，３－ジメチルシクロペンタノンの合成：２０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシラン（７８０．００ｇ、４２３０．９９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７．８Ｌ）、Ｈ２Ｏ（３０．４９ｇ、１６９２．３９６ｍｍｏｌ、０．４当量）を入れた。この後、２５～３０℃で撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（２１４．０９ｇ、１３９６．２５１ｍｍｏｌ、０．３３当量）を滴加した。得られた溶液を０．５時間、２５℃で撹拌した。本溶媒を次工程でそのまま使用した。ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ：１１２。
３，３－ジメチルシクロペンタノンの合成：２０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オンのＤＣＭ（７．８０Ｌ）溶液を入れた。この後に、２５℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（６１９ｇ、２．０当量）を滴加した。これに、４０℃で撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（１３６２ｇ、２．１当量）を滴加した。得られた溶液を、油浴中にて４０℃で一晩撹拌した。次に、２０００ｇのＫ３ＰＯ４を添加することで、反応をクエンチした。得られた溶液を、３×１０Ｌのジクロロメタンで抽出して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、５３０ｇ（４８０４．８６％）の２－クロロ－４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－カルバルデヒドが褐色固体として得られた。ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ：１５８
４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンの合成：５Ｌの４ッ口丸底フラスコに、２－クロロ－４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－カルバルデヒド（４７４．００ｇ、２９８８．０８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３Ｌ）、ピペラジン－２－オン（２９９．１７ｇ、２９８８．０８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４６３．４３ｇ、３５８５．７０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１５℃で一晩撹拌した。水／氷浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を３×２ＬのＨ２Ｏ、及び３×２ＬのＰＥで洗浄した。固体を、減圧下にてオーブン内で乾燥させた。これにより、２３０ｇ（３７．６８％）の４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが灰色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２０５
２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－ヨードピリジン－３－カルバルデヒドの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２Ｌの４ッ口丸底フラスコに、４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（３８．００ｇ、１．００当量）、ＴＨＦ（５００．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（５５８．８０ｍＬ、３．００当量）を滴加した。これに、℃で、２－フルオロ－４－ヨードピリジン－３－カルバルデヒド（９３．５０ｇ、２．００当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。次に、１Ｌの水を添加して反応をクエンチした。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で、溶液のｐＨ値を７に調整した。固体を濾過した。得られた溶液を、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１２ｇの２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－ヨードピリジン－３－カルバルデヒドが淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４３６
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オン（２．００ｇ、５．８２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（２０．００ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１７ｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．２６ｇ、１７．４８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×５０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出した。得られた混合物を、３×２０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３ｇ（５９．００％）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５２３
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１当量、６０％）、ＨＣｌ（２Ｍ）の１，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＮＨ３－Ｈ２Ｏで、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を、３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、７００ｍｇ（４８．０９％）の５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４２３
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（２５０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４Ｈ－ピラン－４－オン、テトラヒドロ－（７０．９６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５滴）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２５０．３６ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて３０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２２０ｍｇ（７３．４１％）の５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５０７
４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イルボロン酸の合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（２００．００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２００．１９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１６．６８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（７７．３７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて７０℃で４時間撹拌した。固体を濾過した。これにより、１５０ｍｇ（５３．９８％）の４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イルボロン酸が黒色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７３
２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルバルデヒドの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－ヨードピリジン－３－カルバルデヒド（２００．００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イルボロン酸（６５１．０７ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２９２．６０ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．６２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて５０℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１３０ｍｇ（３８．４５％）の２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルバルデヒドが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：７３６
１０－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンの合成：８ｍＬのバイアル瓶に、２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルバルデヒド（１００．００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００．００μＬ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５９．１８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、ＮａＯＨ（１Ｍ）（３００．００μＬ、７．５０１ｍｍｏｌ、５５．１９当量）を滴加した。これに、０℃で、ＮａＢＨ４（５．１４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、２ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、５０ｍｇ（４９．８６％）の１０－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：７３８
１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソピラジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン：３０ｍＬの圧力タンク反応器に、１０－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［４－メチル－６－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）－５－オキソピラジン－２－イル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（５０．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＰｔＯ２（４．６２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。上記のものに、室温でＨ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３０ｍｇ（粗）の１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソピラジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：７０８
Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドヒドロクロリドの合成：８ｍＬのバイアル瓶に、１０－［４－［６－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－４－メチル－５－オキソピラジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（２０．００ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７．３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（２．５６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．００ｅ当量）を滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。以下の条件：カラム、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８；移動相、水及びＣＨ３ＣＮ中に０．０５％ ＦＡ（４５％ ＣＨ３ＣＮ、５分で最大６０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。収集した溶液を真空下で濃縮してＣＨ３ＣＮを取り除き、得られた溶液を凍結乾燥により乾燥させた（濃塩酸（１滴）を添加した）。これにより、３．３ｍｇ（１４．６３％）のＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドヒドロクロリドが淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１－ＨＣｌ：７６２。１Ｈ ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ） δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３Ａ及び３Ｂ：Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定）、及びＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定）の調製
［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシランの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、ＣｕＣｌ（４９．５ｇ、５００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＬｉＣｌ（４２．４ｇ、１０００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＨＦ（６Ｌ）を入れた。この後に、２－シクロペンタ－１－オン、３－メチル－（９６０．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、－５～５℃で添加した。－５～５℃で撹拌しながら、これに、ＴＭＳＣｌ（１１４０．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加した。－５～１０℃で撹拌しながら、混合物にＭｅＭｇＣｌ（４０００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。氷／塩浴中で、得られた溶液を－５～１０℃で２時間撹拌した。次に、８２ｇのＭｅＯＨを添加することで反応をクエンチした。得られた溶液を１０ＬのＮＨ４Ｃｌで希釈した。固体を濾過した。得られた溶液を、３×１０Ｌの石油エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１７３０ｇ（粗）の［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシランが黄色油として得られた。ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ：１８４
３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オンの合成 ２０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、［（３，３－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシラン（１７３０．００ｇ、９．４０ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７．０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（６７．６９ｇ、３．７６ｍｏｌ、０．４当量）を入れた。この後、２５～３０℃で撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（４７４．７１ｇ、３．１０ｍｏｌ、０．３３当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。この粗溶媒をそのまま、次工程に使用した。
２－クロロ－４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－カルバルデヒドの合成：２０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、以前の工程の溶液である、３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オンのＤＣＭ（７．０Ｌ）溶液を入れた。この後に、２５℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（１３７２．４ｇ、２．０当量）を滴加した。これに、４０℃で撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（３０２０．２２ｇ、２．１当量）を滴加した。得られた溶液を、油浴中にて４０℃で一晩撹拌した。次に、４０００ｇのＫ３ＰＯ４の水溶液（３０Ｌ）を添加することで、反応をクエンチした。得られた溶液を、３×２０Ｌのジクロロメタンで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１７００ｇ（粗）の２－クロロ－４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－カルバルデヒドが褐色固体として得られた。
４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンの合成 １０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、２－クロロ－４，４－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－カルバルデヒド（１７００．００ｇ、１０．７５９ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（６Ｌ）、ピペラジン－２－オン（１０７５．９５ｇ、１０．７５９ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１６６５．４９ｇ、１２．９１ｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１５℃で一晩撹拌した。水／氷浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を３×６ＬのＨ２Ｏ、及び３×４ＬのＰＥで洗浄した。固体を、減圧下にてオーブン内で乾燥させた。これにより、７２０ｇ（３２．８１％）の４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが灰色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２０５
２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドの合成 １００００ｍＬの４ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン（５００．００ｇ、２．１１ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５０００．００ｍＬ）を入れた。この後に、－７８℃で撹拌しながら、ＬＤＡ（ヘキサン中に２Ｍ、１．５８Ｌ、１．５当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、－７８℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（２００ｇ、２．７４ｍｏｌ、１．３当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、５０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ／ＨＯＡｃ（１：１）水溶液を添加して、反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０００ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：１）で溶出させた。これにより、４５０ｇ（８０％）の２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６４
（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールの合成 １００００ｍＬの４ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒド（４５０ｇ、１．７ｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（４５００．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＢＨ４（６５ｇ、１．７ｍｏｌ、１当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、３０００ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、５００ｇ（粗、９０％）の（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールを淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６６。
２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンの合成 １０Ｌの４ッ口丸底フラスコに、（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノール（５００ｇ、１．８９ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５Ｌ）、ＰＰＴＳ（４７．３５８ｇ、１８８．６８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＨＰ（２３７．７３ｇ、２．８３ｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて４５℃で一晩撹拌した。次に、３Ｌの水を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を３×５Ｌのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、５６０ｇ（９７．４％）の２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンが無色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３５０
１０－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５Ｌの４ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン（２００．００ｇ、５６９．７３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡ（２．６０Ｌ）、４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（１２８．０２ｇ、６２６．７１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．２２ｇ、１７０９．１９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｕＩ（６５．１０ｇ、３４１．８４３ｍｍｏｌ、０．６０当量）、１，１０－フェナントロリン（６１．６０ｇ、３４１．８３２ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で一晩撹拌した。氷／塩浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた溶液を３×６Ｌの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１５０ｇ（９２％）及び１００ｇ（３３％）の１０－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが、褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７４
２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－４－イルボロン酸の合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した３Ｌの４ッ口丸底フラスコに、１０－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（１５０ｇ、３２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１．５Ｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０１．３７ｇ、７９２．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＫＯＡｃ（９３．２３ｇ、９５１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．１９ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次に、残渣にＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）を添加し、固体を濾過した。これにより、７０ｇ（９４％）及び１２０ｇ（３０％）の２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－４－イルボロン酸が、褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４４０
１０－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンの合成 ２Ｌの丸底フラスコに、２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－４－イルボロン酸（７０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏからの再結晶により精製した。固体を濾過により収集した。これにより、４５ｇ（９５％）及び２４ｇ（３３％）の１０－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オンが、淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３３８
２－（トリフルオロメチル）ピラジンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌの３ッ口丸底フラスコに、２－ヨードピラジン（２０．００ｇ、９７．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２００．００ｍＬ）、ＣｕＩ（３．７０ｇ、１９．４２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１，１０－フェナントロリン（３．５０ｇ、１９．４１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＫＦ（１６．９２、２９１．２３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｂ（ＯＭｅ）３（３０．２７ｇ、２９１．２８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＭＳＣＦ３（４１．４２ｇ、２９１．２９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を１×１５０のＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を１×１００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製した。これにより、４０ｍＬのＥＡの中に、粗の２－（トリフルオロメチル）ピラジンが得られた。生成物は揮発性である。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 １Ｌの圧力タンク反応器に、２－（トリフルオロメチル）ピラジン（４０ｍＬのＥＡ中に粗）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を、油浴中にて６０℃で１４時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４．０ｇの２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（粗）が固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（４．００ｇ、粗）、ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．５０ｇ、３８．９４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製した。これにより、３．２ｇ（４８．５０％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが白色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，１１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、１２．５８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－１－ニトロベンゼン（５．０８ｇ、２５．１４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、２Ｇ－Ａｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ（０．４２ｇ、２０．６２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３０ｇ、３７．７５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１００．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１０５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で精製した。これにより、４ｇ（８４．６７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ８．２９－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７４－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ）、１，４－ジオキサン（１００．００ｍＬ）のＨＣｌ溶液（２Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×２５ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×２５ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、２．５ｇの１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが褐色固体として得られた。
１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．５０ｇ、５．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０９ｇ、１０．９００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＥ（２０．００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．１０ｍＬ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．８９ｇ、１３．６３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させた。これにより、１．８ｇ（９１．９１％）の１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．８０ｇ、５．００９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２０．００ｍＬ）、ＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．０１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出させた。これにより、１．２ｇ（５４．６６％）の１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが黄色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１３．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．２０ｇ、２．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｏｃＮＨ２（０．９６ｇ、８．２１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ ２Ｇ（０．１２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。これにより、１．１ｇ（８４．６７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（１．００ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、４９３．９７８ｍｍｏｌ、２１３．０８当量）、ＰＤ／Ｃ（０．１７ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、０．１９当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ、５ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、９００ｍｇ（８７．３４％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（９００．００ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（８１３．６７ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳ（商標）－ＩＰｅｎｔ触媒（１６０．５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９８ｇ、６．０７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１５．００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。これにより、４５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（５－（（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートが褐色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ）。
３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンの合成 ２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（３５０．００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×１０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×１０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、２５０ｍｇの３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成 ８ｍＬのバイアル瓶に、３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（２４０．００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、ＴＥＡ（６８．５５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、塩化アクリロイル（４４．９７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間、０℃で撹拌した。次に０．１ｍＬのＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）で溶出させた。これにより、２２０ｍｇ（８３．２０％）のＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した８ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（８０．００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）、１０－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４，４－ジメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－９－オン（５５．２９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（８．９１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５６．６６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）を用いて分取ＴＬＣにより精製した。これにより、７０ｍｇ（６２．７８％）のＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドが、褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：８１６
Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定）の合成 以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＴ）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３，４．６＊５０ＭＭ，３μｍ；移動相Ａ：エタノール（０．１％ ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、検出器：２５４ｎｍで、キラル－分取ＨＰＬＣにより、Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミドを精製した。これにより、１７ｍｇのＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定、ＲＴ＝３．２分）が、黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：８１６。Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定）の合成 以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＴ）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３，４．６＊５０ＭＭ，３μｍ；移動相Ａ：エタノール（０．１％ ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、検出器：２５４ｎｍで、キラル－分取ＨＰＬＣにより、Ｎ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（７０．００ｍｇ）を精製した。これにより、１６ｍｇのＮ－（５－［［６－（２－［４，４－ジメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－２（６），７－ジエン－１０－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ］－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル）プロパ－２－エナミド（推定、ＲＴ＝２．０分）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：８１６。Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
化合物４：Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの調製
２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドの合成：１０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン（４０．００ｇ、１６８．８５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）を入れた。この後に、－７８℃で撹拌しながら、ＬＤＡ（ヘキサン中に２Ｍ、１２６．００ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、－７８℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（１６．０４ｍＬ、２１９．５０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：１）で溶出させた。これにより、２４．４ｇ（５４．５５％）の２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６４
（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、７．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＢＨ４（２８５．６４ｇ、７．５５０ｍｏｌ、１当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．４ｇ（６９．４７％）の（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールが淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ－２（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６６
２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノール（１．４０ｇ、５．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＰＰＴＳ（１３１．８１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＨＰ（６６１．７９ｍｇ、７．８６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて４５℃で一晩撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．５ｇの２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンが無色油として得られた。ＬＣＭＳ－３（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３５０
５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（１０．００ｇ、６４．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（１７．１６ｇ、６４．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１４０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、３００ｍＬのＥＡで希釈した。固体を濾過により収集した。これにより、１３ｇ（５９．１５％）の５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－４（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３４３／３４５
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オン（１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（４０．００ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８ｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．２６ｇ、１７．４８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１２０℃で４０時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×５０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出した。得られた混合物を、３×２０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１０ｇ（５７％）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－５（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５２３
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．００ｇ、１当量、６０％）、ＨＣｌ（２Ｍ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＮＨ３－Ｈ２Ｏで、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を、３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、５ｇの５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが赤色固体として得られた。ＬＣＭＳ－６（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４２３
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（４．００ｇ、９．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－オキセタノン（０．８９ｇ、１２．３５０ｍｍｏｌ、１．３１当量）、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．８０ｍＬ）を入れた。この後、室温で撹拌しながら、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．００ｇ、１４．１５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を、４０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、１×１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）と共にシリカゲルカラムにアプライし、これを用いて溶出させた。これにより、３ｇ（６６．２３％）の５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－７（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７９／４８１
３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（３．００ｇ、６．２５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（１．４０ｇ、２５．０３５ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０１ｇ、３７．５７６ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を、２００ｍＬのＤＣＭで希釈した。ＮＨ３－Ｈ２Ｏで、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた混合物を、１×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。これにより、２．５ｇ（８８．８９％）の３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－８（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４４９／４５１
Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（２．５０ｇ、５．５６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ、４７１．９０１ｍｍｏｌ、８４．８２当量）、ＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃で、塩化アクリロイル（０．６５ｇ、７．１８２ｍｍｏｌ、１．２９当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間、０℃で撹拌した。次に、１ｍＬのＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。これにより、２．８ｇ（８０．９８％）のＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ－９（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５０３／５０５
Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８．０ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１９３ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、塩化オキサリル（６．１ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間撹拌した。これに、０℃で、ＴＥＡ（１３．３ｇ、１３１．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．３ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、９．０ｇのＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１０（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２６
３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド（８．００ｇ、３５．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）を入れた。この後、－１０℃で撹拌しながら、ブロモ（エテニル）マグネシウム（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１６０．００ｍＬ、１４２．２２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴加した。氷／塩浴中で、得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。次に、４０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加して、反応をクエンチした。得られた溶液を、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた溶液を、８０ｍＬのＤＣＭで希釈した。残渣を、２Ｍの、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２．３ｇの３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンが黄色油として得られた。ＬＣＭＳ－１１（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２９
７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－オンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オン（２．３０ｇ、１０．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２ＳＯ４（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９５℃で１６時間撹拌した。水／氷浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．８ｇの７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－オンが褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１２（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１９３
Ｎ－［（５Ｅ）－７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－イリデン］ヒドロキシルアミンの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．４１ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＯＡｃ（１．６６ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。これに、０℃で、７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－オン（７８０．００ｍｇ、４．０６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３００ｍｇのＮ－［（５Ｅ）－７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－イリデン］ヒドロキシルアミンが褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１３（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２０８
８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（５Ｅ）－７－チアトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ－１（８），２（６）－ジエン－５－イリデン］ヒドロキシルアミン（２９５．００ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰＡ（６．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で１８時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。固体を濾過により収集した。これにより、２６０ｍｇの８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－１４（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２０８
５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（２６０．００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン（８７３．００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣｕＩ（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）、１，１０－フェナントロリン（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で４時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、３×２０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３６０ｍｇの５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンが暗褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１５（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７７
３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸の合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（３６０．００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２．００ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＫＯＡｃ（２２２．００ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１００℃で２時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０％から、１０分以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝６５％まで増加；検出器、２２０ｎｍで、フラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１８０ｍｇの３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－１６（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４４３
５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸（１６０．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（５．００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集した。固体を１０ｍＬの水で洗浄した。これにより、１００ｍｇの５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－１７（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３４１
Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成：窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（８０．００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（１００．００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１００．００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、トルエン（５．００ｍＬ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で１時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件：カラム、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、Ａ：水（１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、０．０５％ アンモニアを含有する）；Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分で２０～４５％のＢ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した溶液を真空下で濃縮してＣＨ３ＣＮを取り除き、得られた溶液を凍結乾燥により乾燥させた。これにより、１２ｍｇのＮ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１８（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：７３７，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），０．７２－０．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５：Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの調製
２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドの合成 １０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン（４０．００ｇ、１６８．８５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）を入れた。この後に、－７８℃で撹拌しながら、ＬＤＡ（ヘキサン中に２Ｍ、１２６．００ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、－７８℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（１６．０４ｍＬ、２１９．５０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：１）で溶出させた。これにより、２４．４ｇ（５４．５５％）の２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６４
（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、７．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＢＨ４（２８５．６４ｇ、７．５５０ｍｏｌ、１当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．４ｇ（６９．４７％）の（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールが淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－２（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２６６
２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノール（１．４０ｇ、５．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＰＰＴＳ（１３１．８１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＨＰ（６６１．７９ｍｇ、７．８６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて４５℃で一晩撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．５ｇの２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンが無色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ－３（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３５０
５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オンの合成 １０Ｌの丸底フラスコに、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（５８６．４７ｇ、３．７５９ｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（１０００ｇ、３．７５９ｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（３０００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１３５～１４０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、３ＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過により収集した。固体をＥＡ（２×１Ｌ）により洗浄した。これにより、９８０ｇ（９０％純度）の５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－４（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３４３／３４５
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成 １０Ｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ］－１－メチルピラジン－２－オン（１０００ｇ、２９２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（４０００．００ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７０１．７ｇ、３５０８．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１１３１．５５ｇ、８７７１．７ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１２０℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を１００００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過により収集した。これにより、１２００ｇのｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが、褐色粗固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－５（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５２３／５２５
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成 １０Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［４－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－ニトロフェニル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２００ｇ、１当量）、ジオキサン（３０００ｍｌ）、ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４－ジオキサン（３０００．００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１３時間撹拌した。固体を濾過により収集した。濾塊をＥＡにより洗浄した。濾塊を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＮＡＨＣＯ３で、溶液のｐＨ値を８に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、９００ｇ（８７．８％純度）の５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－６（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４２３／４２５
５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（２５０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４Ｈ－ピラン－４－オン、テトラヒドロ－（７０．９６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５滴）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２５０．３６ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて３０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２２０ｍｇ（７３．４１％）の５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オンが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－７（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５０７／５０９
３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－３－（［４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－３－ニトロフェニル］アミノ）ピラジン－２－オン（１０．００ｇ、１９．７０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（９０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）、Ｆｅ（４．４０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（８．４３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、８．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で１．５時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、７．７ｇ（８１．８４％）の３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンが黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－８（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７７／４７９
Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（［３－アミノ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（３．５０ｇ、７．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１２５．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．９０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（６６３．５５ｍｇ、７．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、４．３ｇ（１１０．３６％）のＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－９（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５３１／５３３
Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８．０ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１９３ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、塩化オキサリル（６．１ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間撹拌した。これに、０℃で、ＴＥＡ（１３．３ｇ、１３１．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．３ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、９．０ｇのＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１０（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２６
３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド（８．００ｇ、３５．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）を入れた。この後、－１０℃で撹拌しながら、ブロモ（エテニル）マグネシウム（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１６０．００ｍＬ、１４２．２２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴加した。氷／塩浴中で、得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次に、４０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加して、反応をクエンチした。得られた溶液を、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた溶液を、８０ｍＬのＤＣＭで希釈した。残渣を、２Ｍの、Ｅｔ２ＯのＨＣｌ（気体）（４０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を３時間、室温で撹拌した。次に、溶液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２．３ｇの３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンが黄色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１１（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２９
１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オン（２．３０ｇ、１０．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２ＳＯ４（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９５℃で１６時間撹拌した。水／氷浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．８ｇの１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンが褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１２（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１９３
（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシムの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４１ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＯＡｃ（１．６６ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、溶液を３０分間、０℃で撹拌した。これに、１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オン（７８０．００ｍｇ、４．０６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した後、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３００ｍｇの（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシムが褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１９：Ｍ＋１：２０８。
３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシム（２９５．００ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰＡ（６．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で１８時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。混合物を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２６０ｍｇの３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－２０：Ｍ＋１：２０８。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，４Ｈ）。
５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（２６０．００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン（８７３．００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣｕＩ（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）、１，１０－フェナントロリン（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で４時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、３×２０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３６０ｍｇの５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンが暗褐色油として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１５（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４７７
３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸の合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（３６０．００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２．００ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＫＯＡｃ（２２２．００ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１００℃で２時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０％から、１０分以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝６５％まで増加；検出器、２２０ｎｍで、フラッシュ－分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１８０ｍｇの３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸がオフホワイト固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１６（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４４３
５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸（１６０．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌのジオキサン（５．００ｍＬ）溶液（４Ｎ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集した。固体を１０ｍＬの水で洗浄した。これにより、１００ｍｇの５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１７（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３４１
Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（７５．００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（９０．００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１３０．００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８０ｍＬ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．００ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で２時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過した。得られた混合物を２×２０ｍＬの水、及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、Ａ：水（１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、０．０５％ アンモニアを含有する）；Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分で２０～４５％のＢ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した溶液を真空下で濃縮してＣＨ３ＣＮを取り除き、得られた溶液を凍結乾燥により乾燥させた。これにより、３．６ｍｇのＮ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（オキサン－４－イル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが、白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－１８（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：７６５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．２１－９．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．．３０（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．７３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．７３－０．７５（ｍ，３Ｈ）。
化合物６Ａ及び６Ｂ：Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定）、及び、Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定）の調製
２－（トリフルオロメチル）ピラジンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌの３ッ口丸底フラスコに、２－ヨードピラジン（２０．００ｇ、９７．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２００．００ｍＬ）、ＣｕＩ（３．７０ｇ、１９．４２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１，１０－フェナントロリン（３．５０ｇ、１９．４１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＫＦ（１６．９２、２９１．２３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｂ（ＯＭｅ）３（３０．２７ｇ、２９１．２８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＭＳＣＦ３（４１．４２ｇ、２９１．２９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を１×１５０のＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を１×１００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、注意深く濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製した。これにより、４０ｍＬのＥＡの中に、粗の２－（トリフルオロメチル）ピラジンが得られた。ＬＣＭＳ－１：Ｍ＋１：１４９
２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 １Ｌの圧力タンク反応器に、２－（トリフルオロメチル）ピラジン（４０ｍＬのＥＡ中に粗）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＰＤ／Ｃ（２．００ｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を、油浴中にて６０℃で１４時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４．０ｇの２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（粗）が固体として得られた。ＬＣＭＳ－２：Ｍ＋１：１５５
ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（４．００ｇ、粗）、ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．５０ｇ、３８．９４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で精製した。これにより、３．２ｇ（４８．５０％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－３：Ｍ＋１：２５４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、１２．５８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－１－ニトロベンゼン（５．０８ｇ、２５．１４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、２Ｇ－Ａｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ（０．４２ｇ、２０．６２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３０ｇ、３７．７５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１００．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１０５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で精製した。これにより、４ｇ（８４．６７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－４：Ｍ＋１：３７５
１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ）、１，４－ジオキサン（１００．００ｍＬ）のＨＣｌ溶液（２Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×２５ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×２５ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、２．５ｇの１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－５：Ｍ＋１：２７５
１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ニトロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．５０ｇ、５．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０９ｇ、１０．９００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＥ（２０．００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．１０ｍＬ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．８９ｇ、１３．６３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させた。これにより、１．８ｇ（９１．９１％）の１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－６：Ｍ＋１：３６０
１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．８０ｇ、５．００９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２０．００ｍＬ）、ＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．０１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出させた。これにより、１．２ｇ（５４．６６％）の１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンが黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ－７：Ｍ＋１：４３８，４４０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．２０ｇ、２．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｏｃＮＨ２（０．９６ｇ、８．２１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ ２Ｇ（０．１２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。これにより、１．１ｇ（８４．６７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－８：Ｍ＋１：４７５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（１．００ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、４９３．９７８ｍｍｏｌ、２１３．０８当量）、Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、０．１９当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ、５ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１４時間、室温で撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、９００ｍｇ（８７．３４％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメートが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－９：Ｍ＋１：４４５
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（９００．００ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（８１３．６７ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳ（商標）－ＩＰｅｎｔ触媒（１６０．５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９８ｇ、６．０７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１５．００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。これにより、４５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（５－（（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１０：Ｍ＋１：６３１，６３３
３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンの合成 ２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］カルバメート（３５０．００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を、３×１０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を１×１０ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、２５０ｍｇの３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オンが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１１：Ｍ＋１：５３１，５３３
Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成 ８ｍＬのバイアル瓶に、３－（［３－アミノ－４－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］アミノ）－５－ブロモ－１－メチルピラジン－２－オン（２４０．００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、ＴＥＡ（６８．５５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、塩化アクリロイル（４４．９７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間、０℃で撹拌した。次に０．１ｍＬのＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）で溶出させた。これにより、２２０ｍｇ（８３．２０％）のＮ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１２：Ｍ＋１：５８５，５８７
２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドの合成 １０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン（４０．００ｇ、１６８．８５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）を入れた。この後に、－７８℃で撹拌しながら、ＬＤＡ（ヘキサン中に２Ｍ、１２６．００ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、－７８℃で撹拌しながら、ＤＭＦ（１６．０４ｍＬ、２１９．５０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴加した。得られた溶液を、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：１）で溶出させた。これにより、２４．４ｇ（５４．５５％）の２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒドが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１３：Ｍ＋１：２６４。
（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、７．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＢＨ４（２８５．６４ｇ、７．５５０ｍｏｌ、１当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．４ｇ（６９．４７％）の（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノールが淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１４：Ｍ＋１：２６６。
２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、（２，４－ジブロモピリジン－３－イル）メタノール（１．４０ｇ、５．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＰＰＴＳ（１３１．８１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＨＰ（６６１．７９ｍｇ、７．８６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて４５℃で一晩撹拌した。次に、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させた。収集したフラクションを合わせて濃縮した。これにより、１．５ｇの２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジンが無色油として得られた。ＬＣＭＳ－１５：Ｍ＋１：３５０。
Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（８．０ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１９３ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、塩化オキサリル（６．１ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。得られた溶液を、水／氷浴中で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。これに、０℃で、ＴＥＡ（１３．３ｇ、１３１．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．３ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、９．０ｇのＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミドが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－１６：Ｍ＋１：２２６。
３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド（８．００ｇ、３５．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）を入れた。この後、－１０℃で撹拌しながら、ブロモ（エテニル）マグネシウム（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１６０．００ｍＬ、１４２．２２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴加した。氷／塩浴中で、得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次に、４０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加して、反応をクエンチした。得られた溶液を、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた溶液を、８０ｍＬのＤＣＭで希釈した。残渣を、２Ｍの、Ｅｔ２ＯのＨＣｌ（気体）（４０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を３時間、室温で撹拌した。次に、溶液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２．３ｇの３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オンが黄色油として得られた。ＬＣＭＳ－１７：Ｍ＋１：２２９。
１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンの合成 １００ｍＬの丸底フラスコに、３－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）プロパン－１－オン（２．３０ｇ、１０．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２ＳＯ４（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９５℃で１６時間撹拌した。水／氷浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．８ｇの１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンが褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１８：Ｍ＋１：１９３。
（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシムの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４１ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。この後、０℃で、ＮａＯＡｃ（１．６６ｇ、２０．３１３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、溶液を３０分間、０℃で撹拌した。これに、１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オン（７８０．００ｍｇ、４．０６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した後、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３００ｍｇの（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシムが褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－１９：Ｍ＋１：２０８。
３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン－３－オンオキシム（２９５．００ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰＡ（６．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で１８時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。混合物を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２６０ｍｇの３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－２０：Ｍ＋１：２０８。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，４Ｈ）。
５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（２６０．００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４－ジブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン（８７３．００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣｕＩ（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）、１，１０－フェナントロリン（１８２．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１１０℃で４時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、３×２０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３６０ｍｇの５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンが暗褐色油として得られた。ＬＣＭＳ－２１：Ｍ＋１：４７７／４７９。
３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸の合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［４－ブロモ－３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（３６０．００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２．００ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＫＯＡｃ（２２２．００ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて１００℃で２時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０％から、１０分以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝６５％まで増加；検出器、２２０ｎｍで、フラッシュ－分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１８０ｍｇの３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－２２：Ｍ＋１：４４３。
５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンの合成 ５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イルボロン酸（１６０．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌのジオキサン（５．００ｍＬ）溶液（４Ｎ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集した。固体を１０ｍＬの水で洗浄した。これにより、１００ｍｇの５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オンがオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ－２３：Ｍ＋１：３４１。
Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドの合成 窒素をパージして、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－［（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル）アミノ］－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（１５０．００ｍｇ、１．００当量）、５－［１－ヒドロキシ－３Ｈ－［１，２］オキサボロロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－６－オン（１７６．００ｍｇ、２．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１８０．００ｍｇ、３．００当量）、トルエン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５．００ｍｇ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて９０℃で１時間撹拌した。水浴を用いて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過した。混合物を水（２０ｍＬ＊２）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、６０ｍｇのＮ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミドが、淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ－２４：Ｍ＋１：８１９。
Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定）の合成 Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（５８．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量、８５％）を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３，４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、ＩＤ３０ＣＣ－ＴＥ００３；移動相Ａ：エタノール（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：６分で０％Ｂ～３０％Ｂ；検出器、２２０ｎｍで、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５ｍｇのＮ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｒ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定、ＲＴ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３で２．４７分）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－０：Ｍ＋１：８１９；ｅｅ＝９９．９９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，ｐｐｍ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．０４（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定）の合成 Ｎ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（５８．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量、８５％）を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３，４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、ＩＤ３０ＣＣ－ＴＥ００３；移動相Ａ：エタノール（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：６分で０％Ｂ～３０％Ｂ；検出器、２２０ｎｍで、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５．１ｍｇのＮ－［５－（［６－［３－（ヒドロキシメチル）－２－［６－オキソ－８－チア－５－アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１（９），２（７）－ジエン－５－イル］ピリジン－４－イル］－４－メチル－３－オキソピラジン－２－イル］アミノ）－２－［（２Ｓ）－４－（オキサン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］プロパ－２－エナミド（推定、ＲＴ＝ＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３で４．２２分）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ－０：Ｍ＋１：８１９；ｅｅ＝９９．９３％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，ｐｐｍ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．０４（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
一実施形態では、本明細書で開示するＢＴＫ阻害剤は、遊離塩基形態で存在する。
有機酸
有機酸は、酸性の性質を有する有機化合物である。一実施形態では、本明細書で開示する錠剤組成物で使用する有機酸は、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸から選択される。
特定の一実施形態では、有機酸はフマル酸である。特定の一実施形態では、有機酸はクエン酸である。特定の一実施形態では、有機酸はマレイン酸である。特定の一実施形態では、有機酸は酢酸である。特定の一実施形態では、有機酸はコハク酸である。特定の一実施形態では、有機酸は酒石酸である。
特定の実施形態では、有機酸は、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸のうちの１つ以上の混合物である。
錠剤
錠剤組成物中における、本明細書で開示する化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ））の遊離塩基含有量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇである。
幾つかの実施形態では、錠剤組成物中における、本明細書で開示する化合物の遊離塩基含有量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、及びこれらの範囲、例えば、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、又は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。
錠剤の重量を基準にすると、錠剤組成物中における、化合物の遊離塩基含有量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、又は約４０重量％、及びこれらの範囲、例えば、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約１５重量％～約３０重量％、又は、約２０重量％～約２５重量％である。
錠剤組成物中における、有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、又は酒石酸）含有量は、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約２０重量％～約２５重量％、約５重量％～約１５重量％、又は、約１０重量％～約１５重量％である。
幾つかの実施形態では、錠剤組成物中における有機酸（例えば、フマル酸）含有量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、又は約５０重量％、及びこれらの範囲、例えば、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約２０重量％～約２５重量％、約５重量％～約１５重量％、又は、約１０重量％～約１５重量％である。幾つかの他の態様では、フマル酸は、錠剤中に顆粒外成分として存在する。幾つかの他の態様では、フマル酸は、錠剤中に顆粒内成分として存在する。幾つかの他の態様では、フマル酸は、顆粒内成分、及び顆粒外成分の両方として存在することができる。
錠剤組成物中では、本明細書で開示する化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）と、有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、又は酒石酸）の重量比は、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：１．５～約１．５：１、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．２５、約１：１．３、約１：１．４、又は約１：１．５である。
錠剤の重量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、又は１１００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである。
本開示の錠剤組成物は更に好適には、限定されるものではないが、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及び滑剤から選択される、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
充填剤（又は希釈剤）を使用して、錠剤を構成する粉末化薬物のかさ体積を増加させることができる。結合剤を使用することで確実に、顆粒及び錠剤が、必要とされる機械的強度を備えて形成され、圧縮後に錠剤をまとまらせることが可能になり、包装、出荷、及び日常的な取扱いの間に、錠剤が崩壊してその構成成分の粉末にならないようにする。崩壊剤を使用することで、錠剤が摂取されたときに、錠剤が崩壊して小さな断片になり、理想的には個別の薬物粒子になることを促進することができ、これにより、薬物の急速な溶解及び吸収を促進させることができる。潤滑剤を使用することで確実に、錠剤化粉末が、製造中に錠剤を圧縮するために使用する機器に接着しないようにすることができ、混合及び圧縮の間に粉末の流れを改善することができ、仕上がった錠剤が機器から押し出される際の摩擦及び破壊を最小限に抑えることができる。滑剤を使用することで、製造中に、錠剤を構成する粉末の流動性を改善することができる。
充填剤及び結合剤としては、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、又は、任意の他の好適な充填剤を挙げることができる。好適な充填剤の例としては、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０５、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ ８０２、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ １０００、ＳＭＣＣＳＯ、及びＶｉｖａｐｕｒ ２００；ラクトース一水和物、例えばＬａｃｔｏｓｅ ＦａｓｔＦｌｏ；他の賦形剤と共処理された微結晶セルロース、例えば、ラクトース一水和物と共処理された微結晶セルロース（ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ １００）、並びに、コロイド状二酸化ケイ素と共処理された微結晶セルロース（ＳＭＣＣＳＯ、Ｐｒｏｓｏｌｖ ５０、及びＰｒｏｓｏｌｖ ＨＤ ９０）；イソマルツロース誘導体の混合物、例えばｇａｌｅｎｌＱ；並びに他の好適な充填剤、及びこれらの組み合わせが挙げられる。充填剤は、顆粒内成分、及び／又は、顆粒外成分として存在することができる。
幾つかの特定の実施形態では、本開示の錠剤組成物は、ラクトース及び微結晶セルロースを含む。
崩壊剤は、開示された製剤に含まれることができ、成形体内で、顆粒が互いに分離するのを促進し、遊離した顆粒が互いに分離した状態を維持することができる。崩壊剤は、顆粒内成分、及び／又は、顆粒外成分として存在することができる。崩壊剤としては、任意の好適な崩壊剤、例えば、架橋型ポリビニルピロリドン及び架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムなどの架橋型ポリマーなどを挙げることができる。幾つかの特定の態様では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤の含有量は、好適には、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、又は約５重量％、及びこれらの範囲、例えば、約１重量％～約５重量％、又は、約２重量％～約４重量％である。
潤滑剤は、顆粒を医薬組成物に詰めるために使用することができる。潤滑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、約１０００～約６０００の分子量を有するもの）、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、又は、任意の他の好適な潤滑剤を挙げることができる。幾つかの特定の態様では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、及び／又は、フマル酸ステアリルナトリウムである。潤滑剤は、顆粒内成分、及び／又は、顆粒外成分として存在することができる。潤滑剤の含有量は、好適には、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、又は約５重量％、及びこれらの範囲、例えば、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約３重量％、又は、約１重量％～約２重量％である。
滑剤としては、例えば、高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））を含むコロイド状二酸化ケイ素、又は、動物若しくは植物性脂肪若しくはワックスなどの、任意の他の好適な滑剤を挙げることができる。幾つかの特定の態様では、滑剤はヒュームドシリカである。滑剤の含有量は、好適には、０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、又は約３重量％、及びこれらの範囲、例えば、約０．１重量％～約３重量％、約０．５重量％～約２重量％、約０．５重量％～約１．５重量％である。
フィルムコーティングなどのコーティングを、本開示の錠剤に塗布することができる。フィルムコートを使用すると、例えば、錠剤が嚥下されることができる容易さに寄与することができる。また、フィルムコートを使用することで、味及び外観を改善することができる。所望する場合、フィルムコートは、腸溶性コートであることができる。フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレート又はメタクリレートコポリマー、並びに、Ｏｐａｄｒｙ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲなどのポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなどの、高分子フィルム形成材料を含むことができる。フィルム形成ポリマーに加えて、フィルムコートは、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール）、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）型）、及び、任意選択的に色素（例えば、二酸化チタン又は酸化鉄）を更に含むことができる。フィルムコーティングは、付着防止剤としてタルクもまた含むことができる。フィルムコートは通常、剤形の重量に対して、約５％未満を占める。
本開示の幾つかの態様では、錠剤は、プレブレンディング、直接錠剤圧縮、及びコーティングを含むプロセスにより調製することができる。幾つかの他の態様では、錠剤は、（ｉ）プレブレンディング、（ｉｉ）例えば、ローラーコンパクション及びミリングによる、又は、乾燥造粒による、造粒及び整粒、（ｉｉｉ）ブレンディング／潤滑化、（ｉｖ）錠剤圧縮、並びに（ｖ）コーティングを含むプロセスにより調製することができる。
プレブレンディングは、ローラーコンパクションの前に、顆粒内成分の実質的な均質性を付与するために設計されている。本質的に均質なブレンドをもたらす、プレブレンディング装置、及び関連するプロセスパラメータは、当業者に既知である。好適なブレンダーは、当該技術分野において既知であり、Ｖ字型ブレンダー、ダブルコーンブレンダー、ビン（容器）ブレンダー、及び回転式ドラムブレンダーを含む、２種以上の構成成分を均一に混合するための、薬学業界で通常用いられる任意の装置が挙げられる。配合するブレンダー容積、ブレンダーのフィル、回転速度、及び回転時間は、構成成分の本質的に均質な混合物を実現するために、当業者により好適に決定することができる。ブレンダー容積は、好適には、約２Ｌ、約５０Ｌ、約１００Ｌ、約２００Ｌ、約２５０Ｌ、約５００Ｌ、約６５０Ｌ、又は約１０００Ｌである。ブレンダーフィルを選択することにより、対流、及び、３次元での材料の移動が可能になり、好適には、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、又は約７０％、及びこれらの範囲、例えば、約３０％～約６０％、約４５％～約６５％、３２％～５３％、又は３２％～４０％である。ブレンド時間は、好適には、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、又はそれ以上である。回転速度は、好適には、例えば、２ｒｐｍ、３ｒｐｍ、４ｒｐｍ、５ｒｐｍ、６ｒｐｍ、７ｒｐｍ、８ｒｐｍ、９ｒｐｍ、又は１０ｒｐｍである。
造粒及び整粒は、当業者に既知の、任意の好適な方法を使用して実現することができる。本開示の幾つかの特定の態様では、造粒及び整粒は、乾燥造粒、ミリング、及びスクリーニング（篩い分け）を含む。本開示の幾つかの他の態様では、乾燥造粒はローラーコンパクションである。造粒及び整粒によって、活性薬物と賦形剤の混合物の、流れ及び圧縮特性が改善される。ローラーコンパクションは、プレブレンドされた粉末粒子が互いに付着し、より大きな、顆粒の多粒子実体をもたらすプロセスである。ローラーコンパクションは一般に、供給システム、圧縮ユニット、及びミリング／篩い分けユニットを含む、３つのユニット操作を含む。圧縮ユニット内では、プレブレンドは、ローラーコンパクションの力（ｋＮ／ｃｍで表される）の印加により、逆回転ロールの間で圧縮され、リボン又はシートなどの、圧縮材料の形成塊を形成する。ロール間の距離は、ギャップ幅として定義される。圧縮材料の、形成されたリボンは、ミリングにより、サイズ低下ユニット内で加工され、スクリーニングされた顆粒を形成し、所望の粒径分布を有する複数の顆粒を作り出す。
ローラーコンパクション及びミリング装置は、Ｇｅｒｔｅｉｓ、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）、及びＦｒｅｕｎｄ－Ｖｅｃｔｏｒを含む、多数のメーカーから市販されている。このような装置は一般に、ローラーコンパクションの力、ギャップ幅、ローラー速度、及び供給速度の制御をもたらす。ローラーの表面は、滑らか、ギザギザであることができ、又は、一方のローラー表面が滑らかであり、他方のローラー表面がギザギザであることができる。様々な態様の何れかにおいて、プレブレンドは、ローラーコンパクター供給ホッパーに充填される。ローラーコンパクションは、特定の力及びギャップサイズにて行われ、プロセスは、ギャップの制御下で実行されるのが好ましい。本開示の様々な態様の何れかにおいて、ギャップサイズは、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、若しくは約５ｍｍ、又はそれ以上、及びこれらの範囲、例えば、約２ｍｍ～約５ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約３ｍｍ～約５ｍｍ、又は、約４ｍｍ～約５ｍｍである。ローラーコンパクションの力は、約１ｋＮ／ｃｍ、約２ｋＮ／ｃｍ、約３ｋＮ／ｃｍ、約４ｋＮ／ｃｍ、約５ｋＮ／ｃｍ、約６ｋＮ／ｃｍ、約７ｋＮ／ｃｍ、若しくは約８ｋＮ／ｃｍ、又はそれ以上、及びこれらの範囲、例えば、約１ｋＮ／ｃｍ～約８ｋＮ／ｃｍ、約２ｋＮ／ｃｍ～約５ｋＮ／ｃｍ、又は、約２ｋＮ／ｃｍ～約４ｋＮ／ｃｍである。形成されたリボン又はシートを、スクリーンを介してミルし、顆粒を作り出すことができる。本開示の幾つかの態様では、スクリーンは、ミルと一体化している。本開示の様々な態様の何れかにおいて、ミリングスクリーンのサイズは、０．５ｍｍ、０．７５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．２５ｍｍ、１．５ｍｍ、１．７５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．２５ｍｍ、又は２．５ｍｍ、及びこれらの範囲、例えば、約０．５ｍｍ～約２．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～約２．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～約１．２５ｍｍ、約０．７５ｍｍ～約２．５ｍｍ、約０．７５ｍｍ～約２．０ｍｍ、約０．７５ｍｍ～約１．５ｍｍ、又は、約０．７５ｍｍ～約１．２５ｍｍである。
最終のブレンド工程において、ローラーコンパクション及びミリングにより形成された顆粒がブレンダーに充填され、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム）、並びに、任意選択的に、有機酸（例えば、フマル酸）などの、任意の顆粒外成分をブレンダーに添加し、混合物を形成する。最終のブレンド工程により、任意の外部崩壊剤及び潤滑剤の、本質的に均質な分布がもたらされ、錠剤圧縮の間に、許容される加工性が付与される。好適なブレンダー、及び、関連するプロセス変数は、上述されている。
充填剤、潤滑剤、及び崩壊剤は通常、ブレンディングの前にスクリーニングにより解砕される。スクリーニング法は、当業者に既知である。本開示のある特定の、プレブレンドの態様の一実施例では、充填剤（例えば、ラクトース一水和物及びＭＣＣ）、並びに崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）はスクリーニングにより解砕され、ブレンダー内で化合物（Ｉ）と合わされ、ブレンダーの内容物が、固定の回転速度（例えば、６ｒｐｍ）でブレンド時間（例えば、３０分）の間ブレンドされる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はスクリーニングにより解砕され、混合された充填剤、崩壊剤、及び化合物（Ｉ）を含有するブレンダーに添加される。ブレンダーの内容物を、固定の回転速度（例えば、５ｒｐｍ～１０ｒｐｍ）で、ブレンド時間（例えば、２分～３０分）の間ブレンドし、プレブレンドを形成する。
錠剤化工程において、錠剤化ダイモールドに、最終ブレンド材料を充填し、混合物を圧縮して、射出された錠剤コアを形成する。好適な錠剤プレスは、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒｉｖａ－Ｐｉｃｃｏｌａ、Ｃａｒｖｅｒ、Ｆｅｔｔｅ、Ｂｏｓｃｈ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＧＥＡ、及びＮａｔｏｌｉ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。一般に、各錠剤は、硬化鋼製のダイの中で顆粒を加圧成形することにより製造される。ダイは通常、その中心を通って切断されたホールを備えたディスク形状である。粉末は、ダイの上部及び下部にぴったり合った２つの硬化鋼パンチにより、ダイの中心で圧縮されることにより、錠剤を形成する。錠剤圧縮は２つの段階で実施することができ、最初の予圧縮段階は、粉末を押し固め、錠剤形成のための主たる圧縮力を印加する前に、僅かにブレンドを圧縮することを伴う。錠剤は、圧縮後にダイから射出される。
主たる圧縮力は、硬度及び概観などの錠剤特性に影響を及ぼす。主たる圧縮力は更に、圧縮中に、最終ブレンドを錠剤工具に固着させる影響を有しており、力が増えるにつれ固着の低下がもたらされ、故に、外観上の欠陥を有する錠剤はほとんどない。更に、最終ブレンドの圧縮性は、得られた錠剤コアの品質（欠陥の有無など）に影響を及ぼす可能性がある。圧縮力及び実行時間などの、圧縮加工パラメーターもまた、影響を及ぼす可能性がある。本開示の幾つかの態様では、圧縮力は、約５ｋＮ、約６ｋＮ、約７ｋＮ、約８ｋＮ、約９ｋＮ、約１０ｋＮ、約１１ｋＮ、約１２ｋＮ、約１３ｋＮ、約１４ｋＮ、約１５ｋＮ、約１６ｋＮ、約１７ｋＮ、約１８ｋＮ、約１９ｋＮ、約２０ｋＮ、又はそれ以上、及びこれらの範囲、例えば、約５ｋＮ～約２０ｋＮ、約１４ｋＮ～約１９ｋＮ、約１４ｋＮ～約１８ｋＮ、又は、約８ｋＮ～約１３ｋＮである。
錠剤コアをフィルムコートして、錠剤が本質的に無味無臭となり、嚥下が容易となることを確実にすることができる。フィルムコーティングによってまた、包装中のダスト形成が防止され、運搬中の頑丈さが確保される。フィルムコーティングは好適には、パンコーティングなどの、当該技術分野において既知の方法により実施することができる。好適なコーティング装置としては、限定されるものではないが、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１０００Ｓが挙げられる。
本開示の幾つかの態様では、錠剤コアをコーティングパンに充填し、目標温度まで温める。コーティング懸濁液を、目標固形分含有率まで調製する。錠剤が目標温度範囲内となったら、ドラム回転及び吹付けを、約３重量％、約４重量％、又は約５重量％の、所定の重量増加を実現するように設計された目標速度で実施する。目標製品温度が、コーティングを通して確実に得られる範囲に、外気温度を維持する。吹付けが完了したら、コーティングされた錠剤を乾燥させて冷却した後、フィルムコートされた錠剤を放出する。コーティング懸濁液の固形物含有率は、好適には、約１０重量％～約２０重量％、又は、約１５重量％～約２０重量％である。錠剤コア１ｋｇ当たりのコーティング吹付け速度は、好適には、約０．５ｇ／分～約２．５ｇ／分、又は、約１ｇ／分～約２ｇ／分である。コーティング温度は、好適には、約３０℃～約６０℃、又は、約４０℃～約５０℃である。パンの回転速度は、好適には、約２～約２０ｒｐｍ、約４～約１５ｒｐｍ、又は、約８～約１２ｒｐｍである。吸気体積はバッチサイズに応じて変化し、好適には、約３００～約１５００ｍ３／ｈ、約４５０～約１２００ｍ３／ｈ、又は、約１０００～約１２５０ｍ３／ｈである。
治療方法
本開示は、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患の予防又は治療方法を更に提供する。一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における、腫瘍性疾患、自己免疫性及び／又は炎症性疾患の治療方法であって、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記方法に関する。一実施形態では、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫性及び／又は炎症性疾患を治癒又は軽減するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を更に提供する。
一実施形態では、腫瘍性疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病並びに慢性及び急性リンパ性白血病が挙げられるがこれらに限定されない、Ｂ細胞悪性腫瘍である。
本発明に従った化合物及び組成物を使用することで影響を受ける可能性がある自己免疫性及び／又は炎症性疾患としては、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性及び血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（並びに、関連する糸球体腎炎及び肺胞出血）、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、紅斑性狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、パーキンソン病、尋常天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症性ショック、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（及び、関連する糸球体腎炎）、側頭動脈炎、移植片拒絶及び移植臓器の超急性期拒絶反応、血管炎（ＡＮＣＡ－関連、及び他の脈管炎）、白斑、並びに、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症又は増殖過剰疾患（例えば、癌）などの、本明細書に記載する疾患又は障害の治療のために、本開示の剤形組成物を単独で、又は、追加の若しくは第２の治療剤と組み合わせて使用することができる。さらなる治療薬は、抗炎症剤、免疫賦活剤、化学療法剤、アポトーシス向上剤、向神経因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び、免疫不全疾患治療剤であることができる。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であることができる。第２の治療剤は、化学療法剤であることができる。第２の、又は追加の治療剤は、好ましくは、これらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対する相補活性を有する。このような化合物は、好適には、意図される目的に対して効果的な量で、組み合わせて存在する。
併用療法は、同時又は逐次レジメンで投与することができる。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与において投薬することができる。併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及び何れかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。上記の同時投与される剤の何れかに対する好適な用量が、現在用いられているものであり、追加の治療剤の組み合わせの作用（相乗作用）に因り、下げることができる。
併用療法は、活性成分を共に使用する場合に実現される効果が、個別に化合物を用いることでもたらされる効果の合計より大きくなるように、相乗的であることができる。相乗効果は、活性成分が、（１）同時に投与若しくは送達され、（２）交互に若しくは並行して投与され、又は、（３）幾つかの他のレジメンによるものであるときに得られ得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次的に投与又は送達されるときに得られ得る。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。
併用療法では、キットは、（ａ）本開示の剤形組成物を含む第１の容器と、任意選択的に、（ｂ）本開示の剤形組成物と同時投与するための、中に第２の薬学製剤が含有される第２の容器と、を含むことができる。このような態様では、キットは、分割されたボトル、又は分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を含有するための容器を含むことができるが、個別の組成物は、単一の、分割されていない容器内にも含有されることができる。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
特定の実施形態では、治療方法は、癌を治療するのに効果的な第２の治療剤を投与することを更に含む。第２の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法、及び／又は手術を含むことができる。
特定の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、化学療法剤は、「標的療法」、及び従来の化学療法で使用される化合物を含むことができる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ、ドセタキセル、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号：５１－２１－８）、ゲムシタビン、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号：３９１２１０－１０－９）、シスプラチン（ｃｉｓ－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号：１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号：４１５７５－９４－４）、パクリタキセル、トラスツズマブ、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号：８５６２２－９３－１）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン）、及びドキソルビシン、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが挙げられる。
特定の実施形態では、化学療法剤としては、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、スーテント、レトロゾール、イマチニブメシラート、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、国際公開第２００７／０４４５１５号を参照）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、フルベストラント、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス）、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、イリノテカン、チピファルニブ、アブラキサン（商標）（クレモフォア非含有）、パクリタキセルのアルブミン組換えナノ粒子製剤、バンデタニブ、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１）、テムシロリムス、パゾパニブ、カンホスファミド、チオテパ、及びシクロホスファミド；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）；ジネミシン、ジネミシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；加えて、ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドクソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン：デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに、上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体を挙げることができる。
特定の実施形態では、化学療法剤としては、（ｉ）例えば、タモキシフェン（タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェンシトレートを含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍におけるホルモン作用を制御又は阻害する作用を持つ、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エクセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、アナストロゾールなどの、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；加えて、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）などのプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路における、遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブなどの抗血管新生剤；並びに、上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
特定の実施形態では、化学療法剤は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブなどの治療用抗体、及び、抗体薬物複合体のゲムツズマブオゾガマイシンを含む。
以下の実施例は単に例示のためのものであり、本開示を何ら限定するものではない。例えば、本明細書で参照される実験室規模の組成物若しくは製剤、又は押出成形ブレンドは一般的に、本出願の意図する範囲から逸脱することなく、提供される詳細の観点でスケールアップ可能であることが理解されよう。
本実施例では、「ＡＰＩ」（活性薬剤成分）は、本質的に無水の親化合物（即ち、非塩）形態で添加される、式Ａの任意の化合物であることができる。
実施例１：遊離塩基化合物の溶解とｐＨ
遊離塩基形態における、典型的なＡＰＩ（即ち、本明細書で開示する化合物２）の溶解性を、様々なｐＨの緩衝液中で評価した。結果を下表に報告する。
実施例２：安定性調査
８時間にわたる、異なる温度における化合物２の塩酸塩の安定性を以下に示す。Ｔ０における初期純度は、９６．５％である。溶解度が向上したにも関わらず、化合物２の塩酸塩は十分安定しておらず、それ故に、さらなる製剤開発に向いていないことを、データは示唆している。同様の観察を、本発明の幾つかの他の化合物に対しても行った。
一方で、４０℃及び７５％ＲＨ（相対湿度）で２週間の条件下での、有機酸（フマル酸）との遊離塩基形態の化合物２の物理的混合物の安定性を以下に示す。混合物が驚くほど安定しており、製剤開発に好適であることを、データは示唆している。
本発明の化合物との有機酸混合物が驚くほど安定しているという観察結果もまた、４０℃及び７５％ＲＨで２週間の条件下での、クエン酸一水和物との遊離塩基形態の化合物２の、物理的混合物の安定性により示される。以下を参照されたい。クエン酸混合物もまた十分安定しており、製剤開発に好適であることを、データは示唆している。
４０℃及び７５％ＲＨで２週間の条件下での、化合物２のコハク酸との物理的混合物の安定性もまた以下に示す。混合物が製剤開発に向いていることを、データは示唆している。
実施例３：Ｆ４７の調製、溶解、及びイヌにおけるＰＫ試験
錠剤Ｆ４７の構成成分を下表に列挙する。ここで、ＡＰＩは化合物２である：
錠剤Ｆ４７を以下のとおりに調製した：
溶出試験：溶解媒体は０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ２の塩酸溶液、及び、ｐＨ３のクエン酸緩衝液である。下表（１）、（２）、及び（３）は、溶出試験の結果を示す。
錠剤の薬物動態を、経口投与により、ビーグル犬で評価した。経口用量を強制給餌により投与した。ＰＯ群のＰＫ時点は、投与後１５分、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４時間であった。各時点において、約１．５ｍＬの血液を収集した。各試料の血液を、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有する、プラスチック製微小遠心管に移し、４℃の遠心分離機内で、４０００ｇで５分間の遠心分離により、１５分以内で、血漿を収集した。血漿試料をポリプロピレン管の中でソートした。分析前に、試料を－７５±１５℃で、冷凍室内で保管した。血漿試料中での化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン６．１）、又は他の同様のソフトウェアを、薬物動態の計算に用いた。血漿濃度と時間データから可能な場合はいつでも、以下の薬物動態パラメーターを計算した：ＩＶ投与：Ｃ０、ＣＬ、Ｖｄ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＭＲＴ、回帰点の数；ＰＯ投与：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｆ％、回帰点の数。薬物動態データを、平均、標準偏差などの記述統計を用いて記述した。貢献した科学者の指示によって、さらなる薬物動態又は統計分析を行い、データの一覧に文書化した。
錠剤Ｆ４７のイヌＰＫ（錠剤内に、１００ｍｇの活性ＡＰＩ）を以下に示す。この錠剤は、満足のいく薬物動態プロファイルを示すことを、結果は示す。
実施例４：Ｆ４８の調製、溶解、及びイヌにおけるＰＫ調査
錠剤Ｆ４８の構成成分を下表に列挙する。ここで、ＡＰＩは化合物２である：
錠剤Ｆ４８を以下のとおりに調製した：
溶出試験：溶解媒体は０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ２の塩酸溶液、及び、ｐＨ３のクエン酸緩衝液である。下表（１）、（２）、及び（３）は、溶出試験の結果を示す。
錠剤の薬物動態を、経口投与により、ビーグル犬で評価した。経口用量を強制給餌により投与した。ＰＯ群のＰＫ時点は、投与後１５分、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４時間であった。各時点において、約１．５ｍＬの血液を収集した。各試料の血液を、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有する、プラスチック製微小遠心管に移し、４℃の遠心分離機内で、４０００ｇで５分間の遠心分離により、１５分以内で、血漿を収集した。血漿試料をポリプロピレン管の中でソートした。分析前に、試料を－７５±１５℃で、冷凍室内で保管した。血漿試料中での化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン６．１）、又は他の同様のソフトウェアを、薬物動態の計算に用いた。血漿濃度と時間データから可能な場合はいつでも、以下の薬物動態パラメーターを計算した：ＩＶ投与：Ｃ０、ＣＬ、Ｖｄ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＭＲＴ、回帰点の数；ＰＯ投与：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｆ％、回帰点の数。薬物動態データを、平均、標準偏差などの記述統計を用いて記述した。貢献した科学者の指示によって、さらなる薬物動態又は統計分析を行い、データの一覧に文書化した。
錠剤Ｆ４８のイヌＰＫ（錠剤内に、１００ｍｇの活性ＡＰＩ）を以下に示す。Ｆ４８薬物動態プロファイルは、Ｆ４７の薬物動態プロファイルほど良好ではないことを、結果は示す。

Claims (13)

  1. 有機酸と、式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｑ３は５員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル－Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－アルキル－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、又は、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、任意選択的に、１つ以上のＲｄで置換されていてもよく、
    Ｒ１基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｄで任意選択的に置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを任意選択的に形成してもよく、
    Ｒ５基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｄで任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを任意選択的に形成してもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－アルキル－Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されていてもよく、
    Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒｄ基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを任意選択的に形成してもよく、
    ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、又は４である）
    の化合物又はそのＮ－オキシド、式（Ｉ）の前記化合物又はそのＮ－オキシドの溶媒和物、多形形態、互変異性体、立体異性体、同位体形態、又はプロドラッグとを（例えば、物理的混合物で）含む、錠剤組成物。
  2. 前記化合物が式（ＩＩ）：
    （式中、
    ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、又は４である）
    によって表される、請求項１に記載の錠剤組成物。
  3. 前記化合物が式（ＩＩＩ）：
    （式中、
    ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、又は４である）
    によって表される、請求項１に記載の錠剤組成物
  4. 前記化合物が、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（２－（７，７－ジメチル－１－オキソ－１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－４－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
    からなる群より選択される、請求項１に記載の錠剤組成物。
  5. 有機酸がクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、又は酒石酸である、請求項１～４のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  6. 有機酸がフマル酸である、請求項５に記載の錠剤組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物とフマル酸との重量比が、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：１．５～約１．５：１、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．２５、約１：１．３、約１：１．４、又は約１：１．５である、請求項６に記載の錠剤組成物。
  8. 錠剤中での、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の含有量が、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１～７のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  9. 錠剤組成物中でのフマル酸の含有量が、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約２０重量％～約２５重量％、約５重量％～約１５重量％、又は、約１０重量％～約１５重量％である、請求項１～８のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  10. 錠剤の重量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、又は約１１００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである、請求項１～９のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  11. ラクトース及び微結晶セルロースをさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  12. 充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及び滑剤から選択される、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の錠剤組成物。
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の錠剤組成物の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患の治療方法。
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