KR20220097385A - 3-니트로-n-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민 (b)의 제조를 위한 화학적 합성 경로에 관한 것이며, 이 화합물은 RSV 저해 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘의 합성에서 중간체 화합물로서 사용될 수 있다:
Description
본 발명은 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민의 제조를 위한 화학적 합성 경로에 관한 것이며, 이 화합물은 RSV 저해 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘의 합성에서 중간체 화합물로서 사용될 수 있다.
호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)는 소아, 면역저하 성인 및 노인에서 급성 하기도 감염의 주요 원인이다. 호흡기 세포융합 바이러스에 특이적인 소분자 항바이러스제를 사용한 개입이 중요한 치료 기회를 제공하지만, 이러한 화합물은 현재 승인되어 있지 않다.
3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민은 RSV 저해 이미다조피리딘 또는 이미다조피리미딘, 예컨대, 국제 특허 제WO-01/95910호에 개시된 것의 합성에서 빌딩 블록으로 사용될 수 있는 화합물이다.
종래 기술
국제 특허 제WO-01/95910호에는 제65면에 하기에 도시된 바와 같은 4-메톡시-3-니트로-피리딘으로부터 제조된 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민의 염화수소산염이 개시되어 있다:
본 발명에 이르러서 4-메톡시-3-니트로-피리딘을 가열 하에 산을 포함하는 수용액의 존재 하에 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로 처리함으로써 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민이 편리하게 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
대규모 제조를 위해서, 이러한 새로운 합성 방법은 고압 반응 용기(즉, 밀폐된 튜브의 규모확대 버전)의 사용을 회피하고, 반응 시간을 2일에서 1일 미만(전형적으로 10 내지 16시간)으로 감소시킨다.
본 발명은 화학식 (a)의 4-메톡시-3-니트로-피리딘을 가열 하에 산을 포함하는 수용액의 존재 하에 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로 처리함으로써 화학식 (b)의 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민을 제조하는 방법을 제공한다.
사용되는 산은 물 중에 가용성이고, 피리딘 모이어티를 양성자화시켜 친핵성 치환을 위해서 피리딘 고리를 활성화시킬 수 있는 임의의 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산은 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 붕산, 질산 등으로부터 선택된다. 유기산은 바람직하게는 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 석신산, 락트산 등으로부터 선택된 카르복실산이다. 적합한 유기산은 저비용이고, 저독성이며, 취급이 용이한 시트르산 또는 시트르산 일수화물이다. 유기산의 양은 4-메톡시-3-니트로-피리딘의 양과 관련하여 1몰 내지 5몰 사이의 임의의 양일 수 있다. 실시에서, 유기산의 양은 1.2 내지 3몰의 범위이고, 바람직한 범위는 1.2 내지 1.5이다.
2,2,2-트리플루오로에틸아민의 양은 4-메톡시-3-니트로-피리딘의 양과 관련하여 1몰 내지 5몰 사이의 임의의 양일 수 있다. 실시에서, 2,2,2-트리플루오로에틸아민의 양은 1.1 내지 3몰의 범위이다.
반응은 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 실시에서 온도는 실온 내지 90℃ 또는 30℃ 내지 80℃ 또는 40℃ 내지 70℃의 범위일 수 있다.
반응의 완결 시, 목적하는 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘-아민은 유기 용매를 사용한 추출에 의해서 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
실시예: 3-니트로-
N
-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4 피리딘아민의 합성
시트르산 일수화물(295.0 g)을 물(370.0 g)에 용해시키고, 4-메톡시-3-니트로피리딘(179.0 g), 그 다음 2,2,2-트리플루오로에틸아민(348.0 g)을 첨가한다. 전환이 완결될 때까지(10 내지 16시간) 혼합물을 50℃에서 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 2-MeTHF(1250 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 상을 분리시킨다. 수성 상을 2-MeTHF(530 ㎖)로 재추출한다. 합한 유기 층을 7% 수성 NaHCO3 용액(890 g)으로 그리고 마지막으로 물(903 g)로 세척한다. 유기 층을 증발 건조시켜 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민(233.7 g, 91% 수율)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.28 - 4.47 (m, 2 H); 7.28 (d, J = 6.27 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 6.02 Hz, 1 H); 8.63 (br t, J=6.65 Hz, 1 H); 9.08 (s, 1 H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 43.15 (q, J=33.0 Hz); 109.30 124.05; 126.84; 130.70; 148.55 (d, J=4.4 Hz); 153.68
Claims (9)
- 하기 화학식 (a)의 4-메톡시-3-니트로-피리딘을 가열 하에 산을 포함하는 수용액 중에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로 처리함으로써 하기 화학식 (b)의 3-니트로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피리딘아민을 제조하는 방법:
.
- 제1항에 있어서, 상기 산은 무기산 또는 유기산인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 무기산은 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 붕산 및 질산으로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 유기산은 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 석신산 및 락트산으로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 유기산은 시트르산인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 실온 내지 상기 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도까지 가열되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 온도는 30℃ 내지 80℃의 범위인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 온도는 40℃ 내지 70℃의 범위인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산의 양은 1몰 내지 5몰의 범위이고, 상기 2,2,2-트리플루오로에틸아민의 양은 1 내지 3몰의 범위인, 방법.
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