CN113024538A - 新型吡唑酰胺类化合物及其制备和在防治植物病菌病和杀虫中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型吡唑酰胺类化合物I及其制备方法和在防治植物病菌病和杀虫中的应用。本发明的新型吡唑酰胺类化合物I在测试浓度为50μg/mL的条件下对14种常见植物病菌都表现了出广谱的离体抗植物病菌活性。Ib‑2、Ib‑6在初筛浓度下对四种被测昆虫幼虫都表现出杀灭活性。
Description
技术领域
本发明涉及含Nortopsentin海洋生物碱活性片段或哌嗪结构的新型吡唑酰胺类化合物及其制备和在防治植物病菌病及杀虫中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
酰胺类杀菌剂是一类传统的杀菌剂，该类化合物作为杀菌剂已有50多年的历史。而SDHI类杀菌剂无一短缺“酰胺”基团，故最初被称为羧酰胺类杀菌剂。1969年，萎锈灵由有利来路公司(现科聚亚公司)成功开发并上市(Science，1966，152，659-660.)，这是该类杀菌剂的第一个商品化的品种。这显然要早于20世纪70年代开发的三唑类杀菌剂，更早于90年代开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。但是直到2009年，琥珀酸脱氢酶抑制剂方自成体系，国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)在这一年根据作用机理给这类产品单独归类，它们因作用于病原菌线粒体呼吸系统的琥珀酸脱氢酶而正式有了名份，这才从羧酰胺类杀菌剂中脱离出来。
近年来，琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂在杀菌剂市场异军突起。总结下来有两点原因：一方面是之前市场严重依赖那些三唑类(DMI)和甲氧丙烯酸酯(QoI)类杀菌剂，目前已有许多病原菌产生抗药性(FRAC(fungicide resistance action committee)，Crop Life.www.frac.info)。另一方面是SDHI类杀菌剂作用机制新颖，不但可用于叶面喷雾，也可作为种子处理剂使用，而且药剂在应用中药效强、作用持久、增产效果显著。不仅对谷类作物均有广谱的抗病效果，而且对一些疾病还能起到一定程度的治疗作用(Proceedings XVI International Plant Protection Congress Glasgow，2007，40-45.)。所以推出新颖SDHI类杀菌剂已成为研究热点之一。
2014年，南开大学赵卫光研究组(Eur.J.Med.Chem.，2014，86，87-94.)合成了一系列新型5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-酰胺衍生物(结构式一)，并对其进行了杀菌活性测试。结果表明部分化合物对油菜菌核病菌有很好防效，其中化合物1对该菌的EC50＝1.3mg/L。
2014年，南京农业大学朱海亮研究组(J.Agric.Food Chem.，2014，62，4063-4071.)基于啶酰菌胺(Boscalid)的分子结构，合成了一系列含有邻位取代的烟酰胺结构的化合物(结构式二)。对其进行了体外菌丝生长抑制试验，结果显示大多数化合物表现出中等活性，其中化合物2的活性最优，对立枯丝核菌(R.solani)和核盘菌(S.sclerotiorum)的IC50值为15.8和20.3μM。
2015年，中国农业大学覃兆海研究组(Molecules，2015，20，8395-8408.)合成了一系列新的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺衍生物(结构式三)，并对其进行体外菌丝生长抑制试验。从测试结果来看，大多数显示出中等到优秀的活性。对于被测试七种植物病原真菌，其中3m显示出了比啶酰菌胺高的抗真菌活性。
2015年，浙江工业大学谭成侠研究组(有机化学，2015，35，422-427.)根据活性亚结构拼接原理，将异噁唑和含氟基团引入到吡唑酰胺结构中，设计了13个未见文献报道的含异噁唑的二氟甲基吡唑酰胺类化合物(结构式四)，并对目标产物进行了初步的生物活性测定。结果表明，在剂量为200mg/L时，大部分化合物均表现出较高的杀菌活性。
2016年，华中师范大学杨光富研究组(中国科学：化学，2016，46，1188-1194.)通过虚拟筛选得到的先导化合物为起点设计并合成了一系列N-(1-苯胺基-2，2，2-三氯乙基)-1H-吡唑酰胺类化合物(结构式五)。其中化合物4和5对猪心来源SQR的半数有效浓度(IC50)分别达到了0.106μM和15.01nM。之后还进行了分子对接研究，结果表明SDH类抑制剂主要的作用模式是抑制剂分子中羰基与重要的氨基酸残基形成氢键相互作用、抑制剂分子中酸的部分和侧链部分与重要的氨基酸残基形成范德华相互作用。
2016年，南京农业大学李圣坤研究组(J.Agric.Food Chem.，2016，64，8927-8934.)合成了一系列结构新颖的含噁唑的烟酰胺衍生物(结构式六)，并考察了其杀菌活性，结果表明，化合物6对水稻纹枯病菌、灰霉病菌和油菜菌核病菌EC50分别为0.58mg/L、0.42mg/L和2.10mg/L，表现出了较好的抑菌活性。分子对接研究表明SDH的Trp-173位点与分子噁唑环的氮元素间存在氢键，并且研究指出不同构象的分子和靶标间的成键元素不同，例如该化合物的S构象，与Trp-173位点形成氢键的是噁唑环的氧元素而非氮元素。
2017年，安徽农业大学曹海群研究组(Pest Manag.Sci.，2017，73，1585-1592.)合成了一系列新型含吡唑的吡啶酰胺类化合物(结构式七)，并对其进行了抗菌活性测试。结果显示化合物7对玉米小斑病菌、小麦纹枯病菌EC50分别为33.5mg/L和21.4mg/L。分子对接表明该化合物与SDH的Arg-43、Tyr-58位点存在π键作用，和Trp-173位点存在氢键作用。
2017年，华中师范大学杨光富研究组(J.Agric.Food Chem.，2017，65，1021-1029.)合成了一系列含二苯醚结构的吡唑酰胺类SDHI类杀菌剂(结构式八)。测试结果表明，大部分化合物都表现出了良好的SQR抑制活性以及在200mg/L的剂量下对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)和白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)具有良好的杀菌活性。其中化合物8的抑制常数(Ki)为0.081μM，是吡噻菌胺(Penthiopyrad)的四分之一。
2017年，四川大学侯太平研究组(Chin.Chem.Lett.，2017，28，1731-1736.)设计合成了27个含有二苯胺结构的吡唑酰胺类衍生物(结构式九)。生测结果表明，部分化合物对立枯丝核菌、禾谷丝核菌以及核盘菌有较好的抑制活性，尤其是化合物9。其对立枯丝核菌、禾谷丝核菌以及核盘菌的体外抑制半数有效浓度(IC50)分别为0.013、1.608和1.874μg/mL，对立枯丝核菌的体内抑制半数有效浓度(IC50)也达到22.21mg/mL。分子对接表明该化合物与SDH的Trp-73、Phe-64位点存在π-π相互作用。
同年，该研究组(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017，27，90-93.)以啶酰菌胺(Boscalid)与氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)为先导，设计并合成了一系列结构新颖的呋喃酰胺类SDHI类杀菌剂(结构式十)。杀菌活性测试表明，化合物10对水稻纹枯病菌EC50为0.037mg/L，具有很好防效。分子对接研究表明，该分子的2-甲基呋喃部分作用在了SDH的B/Pro-202，B/Ile-251，C/Ile-77和C/Trp-73组成的疏水腔中。
2018年，南京农业大学李圣坤研究组(J.Agric.Food Chem.，2018，66，8957-8965.)在2016年工作(J.Agric.Food Chem.，2016，64，8927-8934.)的基础上，将研究重心转移到优化极性部分，又设计并合成了一系列的含有2-(2-噁唑啉基)苯胺结构的手型SDHI类杀菌剂(结构式十一)。生物测试结果表明，其中化合物11在50mg/L浓度下对灰霉菌的抑制率达到93.9％。
Nortopsentin类生物碱是一类从海洋生物中发现并分离得到的天然产物(结构式十二)。2018至2019年，汪清民课题组发现该类生物碱及其衍生物具有一定的杀菌活性(J.Agric.Food Chem.，2018，66，4062-4072.；J.Agric.Food Chem.，2019，67，10018-10031.)。
自2003年啶酰菌胺成功上市之后，SDHI类杀菌剂由于其广谱、高效的杀菌活性及无交互抗性等特点，已经成为市场上一类非常重要的杀菌剂品种。虽然近些年新颖的SDHI类杀菌剂层出不穷，但仍需要进行结构的拓展和构效关系的研究。
发明内容
本发明提供含Nortopsentin海洋生物碱活性片段或哌嗪结构的新型吡唑酰胺类化合物I及其制备方法和在防治植物病菌病和杀虫中的应用。本专利的含Nortopsentin海洋生物碱活性片段或哌嗪结构的新型吡唑酰胺类化合物I具有很好的抗植物病菌活性。通式I包含Ia和Ib两种结构类型，具体为化合物Ia-1～Ia-4和Ib-1～Ib-9所示的化合物。
Ia-1～Ia-4按照反应式一所示的方法制备：使用已商品化的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸为原料在氯化亚砜中加热回流制得吡唑酰氯。随后再用吡唑酰氯和相应的Nortopsentin噻唑类衍生物在四丁基硫酸氢铵做相转移催化剂、氢氧化钠做缚酸剂条件下进行酰化反应得到目标化合物Ia-1～Ia-4。
Ib-1～Ib-9按照反应式二所示的方法制备：使用邻硝基对三氟甲基氟苯与吗啉或单取代的哌嗪进行亲核取代得到相应的中间体a-1～a-9。利用钯碳和氢气体系还原硝基到氨基。最后与吡唑酰氯发生酰化反应得到目标化合物Ib-1～Ib-9。
本发明的新型吡唑酰胺类化合物I表现出很好的抗植物病菌活性和杀虫活性，能很好地抑制黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯的合成
取100mL单口瓶加入3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3.52g，20mmol)以及10mL氯化亚砜，加热回流，约3h反应完，可看到固体慢慢溶解，脱溶后得到黄色液体3.88g，收率：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，6.93(t，J＝53.4Hz，1H)，4.02(s，3H).
实施例2：新型吡唑酰胺类化合物Ia-1～Ia-4的合成
Ia-1的合成：取100mL单口瓶，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.57g，1.6mmol)以及四丁基硫酸氢铵(0.005g，0.1％mmol)溶于10mL二氯甲烷，再加入氢氧化钠粉末(0.16g，4.1mmol)，将溶有Nortopsentin噻唑类衍生物(0.47g，2.5mmol)的5mL二氯甲烷溶液逐滴加入到上述溶液中，室温搅拌，TLC监测，大约1h反应完毕。将反应后得溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，白色固体0.73g，收率：89％，熔点：206-208℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.26(t，J＝54Hz，1H)，4.04(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.4，161.4，149.3，146.6(t，J＝25.6Hz)，137.0，136.5，133.3，130.9，129.8，127.6，126.7，123.7，119.0，118.4，116.6，115.8，113.7，110.4(t，J＝234.9Hz).C23H16BrF2N4OS[M+H]+513.0191，found(ESI+)513.0188.
化合物Ia-2，Ia-3，Ia-4的合成参照化合物Ia-1的合成方法，原料为相应原料
Ia-2：白色固体，收率：73％，熔点：110-112℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.89-7.85(m，3H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.04(t，J＝54.0Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)，1.39-1.28(m，4H)，0.91(t，J＝6.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.8，160.7，147.3(t，J＝7.1Hz)，137.1，133.5，127.7，127.2，124.7，121.6，119.7，119.3，117.9，114.7(t，J＝2.2Hz)，113.2，109.6(t，J＝237.7Hz)，40.0，33.6，31.5，30.1，28.8，22.6，14.1.C23H24BrF2N4OS[M+H]+521.0817，found(ESI+)521.0816.
Ia-3：白色固体，收率：93％，熔点：208-209℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝54Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.76(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.9，161.4，147.6，146.5(t，J＝24.8Hz)，138.8，136.9，136.2，127.5，127.4，126.2，123.5，119.0，118.4，116.9，115.0，113.7，110.4(t，J＝235.1Hz)，19.3.C23H14BrF2N4OS[M+H]+451.0034，found(ESI+)451.0035.
Ia-4：白色固体，收率：84％，熔点：117-119℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝25.6Hz，2H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23(t，J＝54Hz，1H)，4.02(s，3H)，1.47(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ180.7，161.4，147.5，146.5(t，J＝5.0Hz)，138.9，136.9，136.5，127.9，127.5，126.1，123.8，118.9，118.3，117.0，114.3，113.8，110.4(t，J＝235.0Hz)，37.8，31.1.C21H20BrF2N4OS[M+H]+493.0504，found(ESI+)493.0509.
实施例3：中间体a-1～a-9的合成
a-1的合成：取100mL单口瓶，加入K2CO3(1.03g，7.5mmol)和10mL DMF，之后分别将吗啉(0.45mL，5mmol)和4-氟-3-硝基三氟甲苯(0.70mL，5mmol)溶于其中，加热至90℃反应。TLC监测，大约3h反应完毕。减压蒸馏，脱去DMF，将所得粗产品加入水中，用DCM(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后得黄色液体1.34g，收率97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，3.86(t，J＝4.6Hz，4H)，3.15(t，J＝4.6Hz，4H).
化合物a-2～a-9的合成参照化合物a-1的合成方法，原料为相应原料
a-2：黄色液体，收率：96％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，3.13(s，4H)，2.42(s，4H)，2.22(s，3H).
a-3：黄色液体，收率：96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61(s，4H)，3.13(s，4H)，1.48(s，9H).
a-4：黄色液体，收率：96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，3.17(t，J＝4.8Hz，4H)，2.76-2.70(t，J＝4.8Hz，4H)，1.10(s，9H).
a-5：黄色液体，收率：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，2H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，3.35(d，J＝3.7Hz，8H).
a-6：黄色液体，收率：81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝1.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.37-7.27(m，5H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，4H)，2.60(t，J＝4.8Hz，4H).
a-7：黄色液体，收率：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85-3.77(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.19-3.14(m，4H)，2.15(s，3H).
a-8：黄色固体，收率：99％。熔点：56-57℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.32(s，8H).
a-9：黄色液体，收率：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝1.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，3.18(t，J＝4.8Hz，4H)，2.60(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44-2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例4：中间体b-1的合成
b-1的合成：在100mL的单口瓶中，将化合物a-1(0.64g，2.3mmol)溶于10mL甲醇中，加热至回流，再加入5％的钯碳，随后逐滴加入1.7mL 80％的水合肼。TLC监测，大约10h反应完毕。将反应完的溶液过滤，取滤液进行硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得到红色液体0.43g，收率：76％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.81-3.72(m，4H)，2.88-2.78(m，4H).
实施例5：中间体b-2～b-9的合成
b-2的合成：在100mL四口瓶中加入化合物a-2(0.29g，1mmol)和10％的钯碳以及10mL的甲醇，通入氢气，在室温下反应。TLC监测，大约1h反应完。将反应完的反应液进行抽滤，滤液减压蒸馏，得无色液体0.16g，收率：82％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.85(s，4H)，2.47(s，4H)，2.24(s，3H).
化合物b-3～b-9的合成参照化合物b-1的合成方法，原料为相应原料
b-3：无色液体，收率：94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(s，2H)，6.98(s，1H)，4.12(s，2H)，3.61(s，4H)，2.90(s，4H)，1.52(s，9H).
b-4：无色液体，收率：78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，2.96(s，4H)，2.74(s，4H)，1.12(s，9H).
b-5：无色液体，收率：82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝1.3Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.04-6.96(m，4H)，6.90(s，1H)，4.11(s，2H)，3.35(s，4H)，3.10(t，J＝4.8Hz，4H).
b-6：无色液体，收率：75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，4H)，7.26(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.56(s，2H)，2.93(t，J＝4.0Hz，4H)，2.62(s，4H).
b-7：无色液体，收率：81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(s，2H)，6.99(s，1H)，4.14(s，2H)，3.88-3.60(m，4H)，2.99-2.89(m，4H)，2.18(s，3H).
b-8：白色固体，收率：82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.31(s，4H)，3.09(t，J＝4.4Hz，4H).
b-9：无色液体，收率：90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.09(s，2H)，3.00(s，4H)，2.64(s，2H)，2.47-2.39(m，2H)，1.55(ddd，J＝15.3，8.7，6.3Hz，2H)，1.44-1.33(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例6：新型吡唑酰胺类化合物Ib-1～Ib-9的合成
Ib-1的合成：在100mL的单口瓶中，将化合物b-1(0.43g，1.7mmol)和三乙胺(0.42mL，2.1mmol)溶于15mL的DCM，冰浴下滴加3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯的DCM溶液。滴加完毕后移至室温下反应。TLC监测，大约30min反应完毕。硅胶柱层析，得白色固体0.67g，收率97％。熔点：203-204℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.81(s，1H)，8.04(s，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(t，J＝54.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.87(t，J＝4.4Hz，4H)，2.89(t，J＝4.4Hz，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，144.6，142.6(t，J＝29.2Hz)，136.0，134.3，127.8(q，J＝32.3Hz)，124.0(q，J＝270.7Hz)，121.5，121.08(q，J＝3.9Hz)，117.73(q，J＝3.8Hz)，117.1，111.7(t，J＝233.3Hz)，66.8，52.6，39.6.C17H18F5N4O2[M+H]+405.1344，found(ESI+)405.1345.
化合物Ib-2～Ib-9的合成参照化合物Ib-1的合成方法，原料为相应原料
Ib-2：白色固体，收率95％。熔点：194-196℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.51(s，1H)，8.20(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(t，J＝67.2Hz，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.92(s，4H)，2.51(s，5H)，2.24(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，144.9，143.3(t，J＝28.3Hz)，135.0，134.0，127.4(q，J＝32.2Hz)，124.0(q，J＝270.5Hz)，121.3，121.01(q，J＝4.0Hz)，117.39(q，J＝4.0Hz)，117.1，111.2(t，J＝234.1Hz)，55.1，52.2，46.1，39.7.C18H21F5N5O[M+H]+418.1661，found(ESI+)418.1660.
Ib-3：白色固体，收率95％。熔点：133-134℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝6.2Hz，1H)，6.93(t，J＝54.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.62(s，4H)，2.86(s，4H)，1.51(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，154.7，144.7，142.7(t，J＝28.9Hz)，135.9，134.3，127.9(q，J＝32.7Hz)，124.0(q，J＝272.2Hz)，121.5，121.0(q，J＝3.6Hz)，117.7(q，J＝3.9Hz)，117.0，111.7(t，J＝233.5Hz)，80.1，52.3，39.6，28.4.C22H27F5N5O3[M+H]+504.2029，found(ESI+)504.2025.
Ib-4：白色固体，收率：86％。熔点：181-182℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.50(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝67.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.91(t，J＝4.4Hz，4H)，2.68(s，4H)，1.05(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，145.0，143.3(t，J＝28.3Hz)，135.1，134.0，127.3(q，J＝32.2Hz)，124.07(q，J＝272.2Hz)，121.30(s)，121.02(q，J＝3.7Hz)，117.31(q，J＝3.7Hz)，117.2，111.2(t，J＝234.3Hz)，52.9，45.7，39.7，25.8.C21H27F5N5O[M+H]+460.2130，found(ESI+)460.2131.
Ib-5：白色固体，收率：82％。熔点：201-203℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(s，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝67.2Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.39-3.34(m，4H)，3.14-3.04(m，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，151.1，144.8，143.1(t，J＝28.5Hz)，135.3，134.2，129.3，127.7(q，J＝32.6Hz)，124.0(q，J＝272.1Hz)，121.3，121.1(q，J＝3.8Hz)，120.2，117.6(q，J＝4.0Hz)，117.1，116.2，111.4(t，J＝233.9Hz)，52.4，49.3，39.7.C23H23F5N5O[M+H]+480.1817，found(ESI+)480.1815.
Ib-6：白色固体，收率：30％。熔点：133-134℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.74(s，1H)，7.96(s，1H)，7.40-7.27(m，7H)，6.97(t，J＝54.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.60(s，2H)，2.92(t，J＝4.4Hz，4H)，2.63(s，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，145.0，143.4(t，J＝27.7Hz)，137.8，134.9，134.0，129.2，128.3，127.3(q，J＝32.4Hz)，127.2，124.1(q，J＝272.1Hz)，121.3，121.0(q，J＝4.0Hz)，117.4(q，J＝4.0Hz)，117.1，111.1(t，J＝234.2Hz)，63.0，53.0，52.3，39.7.C21H27F5N5O[M+H]+494.1974，found(ESI+)494.1980.
Ib-7：白色固体，收率：84％。熔点：158-159℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.53(s，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝67.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.65(s，4H)，3.35(s，1H)，2.94-2.84(m，4H)，2.05(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.2，159.6，144.2，142.3(t，J＝29.3Hz)，136.4，134.4，128.0(q，J＝32.6Hz)，124.0(q，J＝272.1Hz)，121.6，121.1(q，J＝3.8Hz)，117.7(q，J＝4.0Hz)，116.9，111.9(t，J＝233.0Hz)，52.5，52.2，46.1，41.2，39.6，21.3.C19H21F5N5O2[M+H]+446.1610，found(ESI+)446.1606.
Ib-8：白色固体，收率：80％。熔点：234-235℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(t，J＝67.2Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.35(s，4H)，3.06(s，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.3，150.4，147.7，145.2(t，J＝23.9Hz)，133.9，132.5，132.0，124.7(q，J＝271.8Hz)，124.4(q，J＝32.1Hz)，122.3(q，J＝3.5Hz)，121.4，120.2(q，J＝3.8Hz)，117.8，116.1，110.6，110.5(t，J＝234.3Hz)，51.2，48.3.C23H22BrF5N5O[M+H]+558.0922，found(ESI+)558.0920.
Ib-9：白色固体，收率：88％。熔点：200-201℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.38(s，1H)，8.74(s，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝67.2Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.55(s，2H)，3.27(s，6H)，3.17-3.12(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.42-130(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.3，142.6，141.2(t，J＝29.8Hz)，137.5，134.6，129.0(q，J＝32.6Hz)，123.8(q，J＝272.6Hz)，122.7，121.2(q，J＝3.8Hz)，117.7(q，J＝4.0Hz)，116.7，112.7(t，J＝232.0Hz)，57.4，51.7，49.1，39.7，25.4，20.1，13.5.C21H27F5N5O[M+H]+460.2130，found(ESI+)460.2133.
实施例7：抗菌活性测试，测定程序如下：
离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
表1新型吡唑酰胺类化合物Ia-1～Ia-4和Ib-1～Ib-9的离体抗植物病菌活性测试结果：
从测试结果来看，这些化合物在测试浓度为50μg/mL的条件下对14种常见植物病菌都表现出了离体杀菌活性。对于吡唑酰胺类化合物Ib-2～Ib-9来说，该系列化合物整体对苹果轮纹病菌有较好的抑制活性，大部分化合物的抑制率都在70％以上。化合物Ib-4对辣椒疫霉的抑制率达到80.8％，明显高于商品化的氯苯醚酰胺(51.6％)。化合物Ib-2、Ib-4和Ib-6对小麦纹枯病菌也都表现出了较好的活性，抑制率分别为76.5％、74.5％和62.7％，接近商品化的氯苯醚酰胺(95.8％)。
实施例8：杀虫活性测试，测定程序如下：
粘虫的活性测试
粘虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
蚊幼虫的活性测试
蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000μg/mL母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5μg/mL。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL实验溶剂的水溶液为空白对照。
棉铃虫的活性测试
棉铃虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
玉米螟的活性测试
玉米螟的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
表2新型吡唑酰胺类化合物Ib-2和Ib-6的杀虫活性测试结果：
这两个化合物在初筛浓度下对四种被测昆虫幼虫都表现出了一定的活性。其中，哌嗪N上的取代基为苄基(Ib-6)杀虫活性相对较好。
Claims (5)
1.如下所示结构的新型吡唑酰胺类化合物I，
其特征在于通式为以下结构所示的化合物Ia-1～Ia-4，Ib-1～Ib-9
2.权利要求1中Ia-1～Ia-4的制备方法：使用已商品化的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸为原料在氯化亚砜中加热回流制得吡唑酰氯，随后再用吡唑酰氯和相应的Nortopsentin噻唑类衍生物在四丁基硫酸氢铵做相转移催化剂、氢氧化钠做缚酸剂条件下进行酰化反应得到目标化合物Ia-1～Ia-4
3.权利要求1中Ib-1～Ib-9的制备方法：使用邻硝基对三氟甲基氟苯与吗啉或单取代的哌嗪进行亲核取代得到相应的中间体a-1～a-9，利用钯碳和氢气体系还原硝基到氨基，最后与吡唑酰氯发生酰化反应得到目标化合物Ib-1～Ib-9，R为结构式Ib-1～Ib-9所示取代基
4.权利要求1所述的新型吡唑酰胺类化合物I在防治植物病菌病中的应用，其特征在于它作为抗植物病菌剂，能抑制黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
5.权利要求1所述的新型吡唑酰胺类化合物Ib-2、Ib-6在防治昆虫中的应用，其特征在于它作为杀虫剂，能抑制粘虫、棉铃虫、玉米螟、蚊幼虫存活。
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| GR01 | Patent grant | ||
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