PT2215058E - Ureias de n-fenil-bipirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica - Google Patents

Ureias de n-fenil-bipirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica Download PDF

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Zhongli Gao
William J Hurst
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Description

DESCRIÇÃO
"UREIAS DE N—FENIL—BIPIRROLIDINA SUBSTITUÍDAS E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma série de ureias de N-fenil-bipirrolidina substituídas. Os compostos desta invenção são moduladores de receptores H3 e são, por conseguinte, úteis como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças moduladas pelos receptores H3 incluindo doenças associadas ao sistema nervoso central. Além disso, esta invenção também se refere a métodos de preparação de ureias de N-fenil-bipirrolidina substituídas e a intermediários para esse fim.
Descrição da Técnica A histamina é uma molécula mensageira ubíqua libertada a partir de mastócitos, células tipo enterocromafinas e neurónios. As acções fisiológicas da histamina são mediadas por quatro receptores farmacologicamente definidos (Hl, H2, H3 e H4). Todos os receptores de histamina exibem sete domínios transmembranares e são membros da superfamília de receptores acoplados a proteína G (GPCR). 1 0 receptor Hl foi o primeiro membro da família de receptores de histamina a ser farmacologicamente definido, com o desenvolvimento dos anti-histamínicos clássicos (antagonistas), tais como difenidramina e fexofenadina. Embora o antagonismo dos receptores Hl do sistema imunitário seja geralmente utilizado para o tratamento de reacções alérgicas, o receptor Hl também é expresso em vários tecidos periféricos e no sistema nervoso central (SNC) . No cérebro, o Hl está envolvido no controlo de vigília, humor, apetite e secreção hormonal. 0 receptor H2 também é expresso no SNC, onde pode modular vários processos, incluindo cognição. No entanto, os antagonistas do receptor H2 foram principalmente desenvolvidos para melhorar úlceras gástricas através da inibição da secreção de ácido gástrico mediada por histaminas pelas células parietais. Os antagonistas de H2 clássicos incluem cimetidina, ranitidina e famotidina.
Deve referir-se ainda que a função do receptor H4 permanece pouco definida, mas pode envolver a regulação imune e processos inflamatórios.
Os receptores H3 também foram farmacologicamente identificados no SNC, coração, pulmão e estômago. 0 receptor H3 difere significativamente de outros receptores de histamina, exibindo baixa homologia de sequência (Hl: 22%, H2: 21%, H4: 35%) . 0 H3 é um auto-receptor pré-sináptico em neurónios histamínicos no cérebro e um hetero-receptor pré-sináptico em neurónios não contendo histamina nos sistemas nervosos central e periférico. Além da histamina, ο H3 também modula a libertação e/ou síntese de outros neurotransmissores, incluindo acetilcolina, dopamina, norepinefrina e serotonina. De referir 2 em especial que a modulação pré-sináptica da libertação de histamina pelo H3 permite uma regulação significativa dos receptores Hl e H2 no cérebro. Ao modular vias de sinalização de neurotransmissores múltiplas, ο H3 pode contribuir para vários processos fisiológicos. De facto, prova pré-clinica extensa indica que ο H3 desempenha um papel na cognição, ciclo sono-vigília e homeostasia energética.
Os moduladores da função do H3 podem ser úteis no tratamento de obesidade e distúrbios do sistema nervoso central (Esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperactividade com défice de atenção, doença de Parkinson, depressão e epilepsia), distúrbios do sono (narcolepsia e insónia), distúrbios cardiovasculares (enfarte agudo do miocárdio), distúrbios respiratórios (asma) e distúrbios gastrointestinais. Ver em geral, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71 (8):1103-13 e Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59 .
Recentemente foram divulgados compostos que estão de certa forma estruturalmente relacionados com os compostos da presente invenção como sendo antagonistas do receptor da hormona concentradora de melanina (MCH), ver especificamente Patente U.S. 7223788. Deve contudo salientar-se que não existe qualquer divulgação quanto à actividade dos compostos ali divulgados no sitio do receptor H3.
Por conseguinte, é um objectivo desta invenção proporcionar uma série de ureias de N-fenil-bipirrolidina substituídas como ligandos selectivos do receptor H3 para o tratamento de distúrbios do SNC regulados pelo receptor H3. 3
Também é um objectivo desta invenção proporcionar processos para a preparação de ureias de N-fenil-bipirrolidina substituídas como aqui divulgadas.
Outros objectivos e o âmbito adicional de aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, determinou-se agora que os compostos de fórmula (I) são úteis como antagonistas e/ou agonistas inversos do receptor H3. Os compostos de fórmula I não são especificamente divulgados, nem exemplificados, nem a sua actividade como antagonistas/agonistas inversos do receptor H3 sugerida, na Patente U.S. 7223788 como mencionado acima. Além do mais, determinou-se agora inesperadamente que os compostos de fórmula (I) são selectivamente activos apenas nos receptores H3 e exibem baixa actividade no sítio do receptor MCH-1, aspectos esses que se tornam ainda mais evidentes a partir da descrição detalhada que se segue.
Assim, de acordo com a prática desta invenção é proporcionado um composto de fórmula (I):
4 em que R, Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e escolhidos independentemente uns dos outros de hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou CF3; R4 e R5 são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente um do outro do grupo consistindo de hidrogénio, n-hexilo, fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo e tiofen-2-ilmetilo; em que os referidos R4 e Rs estão opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado de halogéneo ou CN; desde que ambos R4 e R5 não sejam simultaneamente hidrogénio; ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-di-hidro- isoindolilo, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, fenilo, N-acetilo e N-acetil-metilamino.
Esta invenção inclui ainda vários sais dos compostos de fórmula (I) incluindo vários enantiómeros ou diastereómeros de compostos de fórmula (I).
Noutros aspectos desta invenção também são proporcionadas várias composições farmacêuticas compreendendo um ou mais 5 compostos de fórmula (I) bem como a sua utilização terapêutica no alivio de várias doenças que são mediadas em parte e/ou completamente pelos receptores H3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos como aqui utilizados têm os significados seguintes:
Como aqui utilizada, a expressão "alquilo(Ci-Cõ)" inclui grupos metilo e etilo, e grupos propilo, butilo, pentilo e hexilo de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo particulares são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e terc-butilo. As expressões derivadas tais como "alcoxilo (C1-C4) ", "tioalquilo (C1-C4) " "alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) ", "hidroxialquilo(Ci-C4)", "alquil(Ci-C4) carbonilo", "alquil (C1-C4) amino", "alcoxi (C1-C4) carbonil alquilo (C1-C4) " , "alcoxi(Ci-C4) carbonilo", "aminoalquilo (C1-C4) ", "alquil (C1-C4) carbamoilalquilo (C1-C4) ", 'mono- ou "dialquil (C1-C4) carbamoil alquil o (C1-C4) ", di-alquil (C1-C4) aminoalquilo (C1-C4) ", "difenilalquilo (C1-C4) ", "fenilcarbonilalquilo(C1-C4)" e são para ser interpretadas em "aminoalquil (C1-C4) carbonilo" "fenilalquilo(Ci-C4) ", "fenoxialquilo(C1-C4) " conformidade.
Como aqui utilizada, a expressão "cicloalquilo" inclui todos os radicais cíclicos conhecidos. Exemplos representativos de "cicloalquilo" incluem sem qualquer limitação ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes. As expressões derivadas tais como 6 cicloalquilarilo", "cicloalcoxilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquilcarbonilo" são para ser interpretadas em conformidade.
Como aqui utilizada, a expressão "alcenilo(C2-C6) " inclui etenilo e grupos propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo de cadeia linear ou ramificada. Analogamente, a expressão "alcinilo (C2-Cg) " inclui etinilo e propinilo, e grupos butinilo, pentinilo e hexinilo de cadeia linear ou ramificada.
Como aqui utilizada, a expressão "acilo(C1-C4) " deverá ter o mesmo significado que "alcanoílo(Ci-Cõ)", a qual também pode ser representada estruturalmente como "R-CO-", em que R é um alquilo(C1-C3) como aqui definido. Adicionalmente, "alquil(C1-C3)carbonilo" deve significar o mesmo que acilo(C1-C4) · Especificamente, "acilo(C1-C4)" deve significar formilo, acetilo ou etanoilo, propanoílo, n-butanoílo, etc. As expressões derivadas, tais como "aciloxilo (C1-C4) " e "aciloxi (C1-C4) alquilo" são para ser interpretados em conformidade.
Como aqui utilizada, a expressão "perfluoroalquilo(Ci-C6)" significa que todos os átomos de hidrogénio no referido grupo alquilo estão substituídos por átomos de flúor. Os exemplos ilustrativos incluem trifluorometilo e pentafluoroetilo, e grupos heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo e tridecafluoro-hexilo de cadeia linear ou ramificada. A expressão derivada, "perfluoroalcoxilo(Ci-C6)" é para ser interpretada em conformidade.
Como aqui utilizada, a expressão "arilo(C6-C10)" significa fenilo ou naftilo substituído ou não substituído. Exemplos específicos de fenilo ou naftilo substituído incluem o-, p-, 7 m-tolilo 1,2- 1,3- 1, 4-xililo 1-metilnaftilo 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo substituído" ou "naftilo substituído" também incluem qualquer dos substituintes possíveis como adicionalmente aqui definidos ou um conhecido na técnica. A expressão derivada, "arilsulfonilo(C6-Cio)", é para ser interpretada em conformidade.
Como aqui utilizada, a expressão "aril (C6-C10) alquilo (C1-C4) " significa que o arilo (C6-C10) como aqui definido está ainda ligado a alquilo(C1-C4) como aqui definido. Os exemplos representativos incluem benzilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1- naftilmetilo, 2-naftilmetilo e semelhantes.
Como aqui utilizada, a expressão "heteroarilo" inclui todos os radicais aromáticos contendo heteroátomo conhecidos. Os radicais heteroarilo de 5 membros representativos incluem furanilo, tienilo ou tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e semelhantes. Os radicais heteroarilo de 6 membros representativos incluem piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo e radicais semelhantes. Os exemplos representativos de radicais heteroarilo bicíclicos incluem, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, benzimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo e radicais semelhantes.
Como aqui utilizada, a expressão "heterociclo" inclui todos os radicais cíclicos contendo heteroátomo reduzidos conhecidos. Os radicais heterociclo de 5 membros representativos incluem tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2- tiazolinilo, tetra-hidrotiazolilo, tetra-hidrooxazolilo e semelhantes. Os radicais heterociclo de 6 membros 8 representativos incluem piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e semelhantes. Vários outros radicais heterociclo incluem, sem limitação, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo e triazocanilo, e semelhantes. "Halogéneo" ou "halo" significa cloro, fluoro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, "doente" significa um animal de sangue quente, tais como por exemplo rato, ratinhos, cães, gatos, cobaios e primatas tal como humanos.
Como aqui utilizada, a expressão "veiculo farmaceuticamente aceitável" significa um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante ou outro material que é misturado com o composto da presente invenção para permitir a formação de uma composição farmacêutica, i. e., uma forma de dosagem susceptível de ser administrada ao doente. Um exemplo de um veículo desse tipo é um óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente utilizado para administração parentérica. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" como aqui utilizado significa que os sais dos compostos da presente invenção podem ser utilizados em preparações medicinais. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem ser, por exemplo, preparados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfâmico, ácido sulfúrico, 9 ácido metanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido cinâmico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Também podem ser preparados os sais de metal de ácido, tais como mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogenossulfato de potássio. Além disso, os sais assim preparados podem estar presentes como sais de mono- ou di-ácido e podem existir substancialmente anidros ou podem estar hidratados. Além disso, quando os compostos da invenção têm uma unidade ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, e. g. sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g. sais de cálcio ou magnésio, e sais preparados com ligandos orgânicos adequados, e. g. sais de amónio quaternário.
Como aqui utilizado, o termo "profármaco" deverá ter o significado geralmente aceite na técnica. Uma definição desse tipo inclui uma entidade química farmacologicamente inactiva que quando metabolizada ou transformada quimicamente por um sistema biológico tal como um sistema mamífero é convertida numa substância farmacologicamente activa. A expressão "estereoisómeros" é um termo geral utilizado para todos os isómeros das moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Tipicamente inclui isómeros do tipo imagem no espelho que são geralmente obtidos devido a pelo menos um centro assimétrico, 10 (enantiómeros). Quando os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, estes podem existir adicionalmente como diastereoisómeros, também determinadas moléculas individuais podem existir como isómeros geométricos (cis/trans). Analogamente, determinados compostos desta invenção podem existir numa mistura de duas ou mais formas estruturalmente distintas que estão em equilíbrio rápido, geralmente conhecidas como tautómeros. Exemplos representativos de tautómeros incluem tautómeros ceto-enol, tautómeros fenol-ceto, tautómeros nitroso-oxima, tautómeros imina-enamina, etc. É para ser entendido que todos esses isómeros e as suas misturas em qualquer proporção estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Como aqui utilizados, "R" e "S" são utilizados como termos geralmente utilizados em química orgânica para indicar uma configuração específica de um centro quiral. 0 termo "R" (rectus) refere-se à configuração de um centro quiral com uma relação de prioridades de grupos no sentido dos ponteiros do relógio (do maior para o segundo menor) quando vista ao longo da ligação para o grupo de menor prioridade. 0 termo "S" (sinister) refere-se à configuração de um centro quiral com uma relação de prioridades de grupos em sentido inverso ao dos ponteiros do relógio (do maior para o segundo menor) quando vista ao longo da ligação para o grupo de menor prioridade. A prioridade de grupos baseia-se em regras de sequência em que o estabelecimento da prioridade se baseia, em primeiro lugar, no número atómico (por ordem de número atómico decrescente). Uma lista e discussão de prioridades são incluídas em Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen e Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. 11
Além do sistema (R)-(S) também pode ser aqui utilizado o sistema D-L mais antigo para indicar a configuração absoluta, especialmente no que se refere aos aminoácidos. Neste sistema uma fórmula de projecção de Fischer é orientada de modo a que o carbono número 1 da cadeia principal fique em cima. 0 prefixo "D" é utilizado para representar a configuração absoluta do isómero no qual o grupo funcional (determinante) está do lado direito do carbono no centro quiral e "L" o do isómero no qual está do lado esquerdo. 0 termo "solvato", como aqui utilizado, significa um agregado que consiste de um ião ou molécula de soluto com uma ou mais moléculas de solvente. Analogamente, um "hidrato" significa um ião ou molécula de soluto com uma ou mais moléculas de água.
Num sentido lato, o termo "substituído" é considerado para incluir todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos. Nalgumas das formas de realização específicas como aqui divulgadas, o termo "substituído" significa substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , perfluoroalquilo (Ci-C6) , fenilo, hidroxilo, -C02H, um éster, uma amida, alcoxilo(C1-C6), tioalquilo(Ci-C6), perfluoroalco-xilo(Ci-Ce), -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquilo inferior e -N(alquilo inferior)2. No entanto, nestas formas de realização também pode ser utilizado qualquer dos outros substituintes adequados conhecidos por um especialista na técnica. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto que é eficaz no tratamento da doença, distúrbio ou estado citado. 12 0 termo "doenças neurodegenerativas" inclui doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. 0 termo "insulto nervoso" refere-se a qualquer dano no tecido nervoso e qualquer incapacidade ou morte resultante do mesmo. A origem do insulto nervoso pode ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica ou química, e inclui sem limitação, isquemia, hipoxia, acidente cerebrovascular, traumatismo, cirurgia, pressão, efeito de massa, hemorragia, radiação, vasospasmo, doença neurodegenerativa, infecção, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), processo de mielinização/desmielinização, epilepsia, distúrbio cognitivo, anormalidade de glutamato e os seus efeitos secundários. 0 termo "neuroprotector" refere-se ao efeito de redução, paragem ou melhoramento do insulto nervoso, e protecção, recuperação ou renovação do tecido nervoso que sofreu o insulto nervoso. 0 termo "prevenção da neurodegenerescência" inclui a aptidão para prevenir a neurodegenerescência em doentes diagnosticados com uma doença neurodegenerativa ou que estão em risco de desenvolver uma doença neurodegenerativa. 0 termo também abrange a prevenção da progressão da neurodegenerescência em doentes que já sofrem ou têm sintomas de uma doença neurodegenerativa. 0 termo "tratamento" refere-se a: (i) prevenir que uma doença, distúrbio ou estado ocorra num doente que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou 13 estado, mas que ainda não foi diagnosticado como padecendo da mesma; (ii) inibir a doença, distúrbio ou estado, i. e., para o seu desenvolvimento; e (iii) aliviar a doença, distúrbio ou estado, i. e., provocar a regressão da doença, distúrbio e/ou estado.
Assim, de acordo com a prática desta invenção é proporcionado um composto da fórmula I:
em que R, Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e escolhidos independentemente uns dos outros de hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou CF3; r4 e R5 são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente um do outro do grupo consistindo de hidrogénio, n-hexilo, fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo e tiofen-2-ilmetilo; em que os referidos R4 e R5 estão opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado de halogéneo ou CN; desde que R4 e R5 não sejam simultaneamente hidrogénio; ou 14 R4 Θ R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-di-hidro-isoindolilo, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, fenilo, N-acetilo e N-acetil-metilamino.
Esta invenção inclui ainda vários sais dos compostos de fórmula (I) incluindo vários enantiómeros ou diastereómeros de compostos de fórmula (I). Como referido acima e por meio de exemplos específicos a seguir todos os sais que podem ser preparados, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, fazem parte desta invenção. Como também referido acima e a seguir, todas as formas enantioméricas e diastereoméricas concebíveis dos compostos de fórmula (I) fazem parte desta invenção.
Num das formas de realização é divulgado o composto de fórmula (I) desta invenção, em que R e R2 são metilo; Ri é metilo ou hidrogénio e R3 é hidrogénio.
Noutra forma de realização desta invenção é divulgado o composto de fórmula (I), em que R4 é hidrogénio e R5 é fenilo ou benzilo, em que o fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro ou CN. 15
Ainda noutra forma de realização desta invenção é divulgado o composto de fórmula (I), em que R4 é hidrogénio e R5 é seleccionado de n-hexilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo ou tiofen-2-ilmetilo.
Ainda noutra forma de realização são divulgados compostos de fórmula (I), em que R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar uma pirrolidina, a qual está opcionalmente substituída uma vez com N-acetil-metilamino.
Ainda noutra forma de realização desta invenção é divulgado o composto de fórmula (I), em que R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam piperidina, piperazina ou morfolina, as quais estão opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com metilo, etilo, fenilo ou acetilo.
Noutra forma de realização desta invenção, é divulgado o composto de fórmula (I), em que R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam 1,3-di-hidro-isoindolilo.
Num outro aspecto desta invenção pode ser enumerados, sem qualquer limitação, os compostos seguintes abrangidos pelo âmbito desta invenção: 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1' - il)- fenil]-ureia; 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-meti1-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-l’-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'- il)-fenil]-ureia; 16 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[l,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[3-meti1-4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil- 1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-ureia; l-hexil-3-[2-meti1-4-(2-(2S)-metil- [1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)- fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-ciclo-hexilmetil-3-[2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-ciclo-hexilmetil-3-[2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia; 1-[3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1’-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxilico; 17 [4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [ 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico; [ 4-(2-metil-[1,3']bipirroiidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'](3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-etil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; [ 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico; [2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico; e [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico.
Todos os compostos acima também podem incluir os correspondente sais sempre que seja possível, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Noutro aspecto desta invenção podem ser enumerados, sem qualquer limitação, os compostos seguintes abrangidos pelo composto de fórmula (I) desta invenção: 18 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il) fenil]-ureia; 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1' il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1’-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[3-meti1-4-(2-metil-tl, 3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil- 1 ' - il)-2-trifluorometil-fenil]-ureia; l-hexil-3-[2-meti1-4-(2-(2S)-metil- [1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'—i1)— fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1' il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1' il)-fenil]-ureia; 1-ciclo-hexilmetil-3-[2-meti1-4-(2 —(2 S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; 1-ciclo-hexilmetil-3-[2-meti1-4-(2 —(2 S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia; 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-3-tiofen-2 ilmetil-ureia; e 1-[3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia. 19
Mais uma vez todos os sais concebíveis dos compostos referidos acima, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, fazem parte desta invenção.
Num outro aspecto desta invenção podem ser enumerados os compostos seguintes no âmbito desta invenção: [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico; [ 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [ 4 - ( 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-etil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; 20 [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico; [2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico; e [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico.
Mais uma vez todos os sais concebíveis dos compostos referidos acima, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, fazem parte desta invenção.
Noutro aspecto desta invenção, o composto desta invenção pode ser representado por uma forma estereoisomérica específica de fórmula (II):
em que R, Ri, R2, R3, R4 e R5 sao como definidos acima.
Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por qualquer dos processos conhecidos por um especialista na técnica. Especificamente, vários dos materiais de partida utilizados na preparação dos compostos desta invenção são conhecidos ou estão eles próprios comercialmente disponíveis. Os compostos desta invenção e vários dos compostos precursores 21 também podem ser preparados por métodos utilizados para preparar compostos semelhantes como descrito na literatura e como aqui descrito mais adiante. Por exemplo, como especificado acima, alguns compostos estruturalmente semelhantes foram divulgados na Patente U.S. n° 7223788. Além disso, ver R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH publishers, 1989.
Também é bem conhecido que em várias reacções orgânicas pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, tal como por exemplo, os grupos amino, para impedir a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente e conhecida por um especialista na técnica, por exemplo, ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Por exemplo, os grupos de protecção de amina adequados incluem, sem qualquer limitação, sulfonilo (e. g., tosilo), acilo (e. g., benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (e. g., benzilo), os quais podem ser subsequentemente removidos por hidrólise ou hidrogenação, conforme apropriado. Outros grupos de protecção de amina adequados incluem o trifluoroacetilo [-C(=0)CF3], o qual pode ser removido por hidrólise catalisada com base, ou um grupo benzilo ligado a uma resina em fase sólida, tal como um grupo 2,6-dimetoxibenzilo (grupo de ligação de Ellman) ou 2,6-dimetoxi-4-[2-(polistirilmetoxi)etoxi]benzilo ligado a resina de Merrifield, o qual pode ser removido por hidrólise catalisada com ácido, por exemplo com TFA.
Mais especificamente, os compostos aqui divulgados e os vários precursores utilizados para esse fim podem ser sintetizados de acordo com os seguintes processos dos Esquemas 22 1-4, em que R, Ri, R2, R3 e R4 sao como definidos para a Fórmula I, salvo indicação em contrário.
Por exemplo, o Esquema 1 ilustra a preparação do intermediário [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4), em que R é como aqui definido. Em primeiro lugar, no passo 1, Esquema 1, a pirrolidinona adequadamente protegida (por exemplo terc-butiloxicarbonilo (boc)) de fórmula (1) é condensada com uma pirrolidina substituída desejada de fórmula (2) por qualquer dos processos de aminaçao redutiva conhecidos para preparar intermediário de fórmula (3) . Por exemplo, estas reacções condensação são geralmente realizadas na presença de agentes de redução tal como triacetoxiboro-hidreto numa atmosfera inerte, tal como atmosfera de azoto. A reacção pode ser realizada a temperaturas e pressões de reacção subambiente, ambiente ou sobreambiente. Tipicamente, tais reacções são realizadas à temperatura ambiente, à pressão atmosférica de azoto. A mistura reaccional é em seguida processada utilizando processos conhecidos por um especialista na técnica para isolar o intermediário de fórmula (3).
No passo 2, Esquema 1, o intermediário (3) é então desprotegido para preparar a [ 1,3 ' ]-pirrolidinil-pirrolidina desejada de fórmula (4). Tais reacções de desprotecção são geralmente realizadas sob condições ácidas, por exemplo, na presença de ácido clorídrico a temperaturas subambiente até à ambiente, por exemplo na gama de temperaturas de cerca de -10 °C até à temperatura ambiente. No entanto, também podem ser utilizadas outras temperaturas de reacção adequadas dependendo da natureza do intermediário de fórmula (3). 23
Esquema 1
0 Esquema 2 ilustra a preparação de isómeros enantiomericamente puros da [ 1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (9), em que R é como aqui definido. No passo 1, Esquema 2, o álcool de pirrolidina adequadamente protegido (por exemplo boc) de fórmula (5) é tratado com cloreto de p-toluenossulfonilo para formar o intermediário de fórmula (6). Esta reacção pode ser realizada utilizando qualquer dos processos conhecidos por um especialista na técnica, tal como por exemplo realizar a reacção na presença de uma base adequada tal como trietilamina e DMAP num solvente orgânico adequado, de um modo preferido um solvente aprótico tal como diclorometano em condições de temperatura sub-ambiente ou ambiente.
No passo 2, Esquema 2, o intermediário de fórmula (6) é condensado com uma pirrolidina desejada de fórmula (7). Mais uma vez, tais reacções de condensação podem ser realizadas utilizando qualquer dos processos conhecidos por um especialista na técnica para obter o intermediário de fórmula (8) . Tipicamente, tais reacções de condensação são realizadas na presença de uma base tal como carbonato de potássio na presença 24 de solventes tal como acetonitrilo em condiçoes de temperatura ambiente até sobre-ambiente.
No passo 3, Esquema 2, o intermediário de fórmula (8) é então feito reagir com um ácido, tal como ácido clorídrico num solvente adequado, tal como dioxano, para formar o isómero estereoespecífico desejado do intermediário [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (9) . Determinou-se agora que os intermediários de fórmula (9) podem ser facilmente preparados de acordo com o processo desta invenção com uma pureza enantiomérica alta, cujos detalhes específicos são proporcionados a seguir por meio de vários exemplos. Em geral, a pureza enantiomérica pode ser determinada por HPLC quiral.
Esquema 2
0 Esquema 3 ilustra a preparação do intermediário de amino-fenil-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (12), em que R, Ri e R2 são como aqui definidos. No passo 1, Esquema 3, o nitrobenzeno adequadamente substituído de fórmula (10), em que X é um grupo de saída adequado, tais como Cl, F, Br ou triflato 25 (OTf) é condensado com a [ 1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4) para formar um intermediário de fórmula (11). Tais reacções de condensação podem ser mais uma vez realizadas utilizando qualquer dos processos conhecidos por um especialista na técnica. Por exemplo, essa reacção de condensação pode ser realizada num solvente polar tal como DMSO na presença de uma base tal como carbonato de potássio em condições de temperatura ambiente até sobre-ambiente.
No passo 2, Esquema 3, o intermediário de fórmula (11) é reduzido por hidrogenação ou outros métodos químicos conhecidos, tal como a utilização de dicloreto de estanho em ácido clorídrico, para formar o intermediário chave (12).
Esquema 3
0 Esquema 4 ilustra a preparação de compostos de fórmula (I) desta invenção. No Método A, o intermediário de fórmula (12) é feito reagir com uma amina de fórmula (13) na presença de um agente de acoplamento contendo carbonilo adequado tal como por exemplo carbonildiimidazole na presença de um solvente adequado. Mais uma vez tais reacções podem ser 26 realizadas utilizando qualquer dos processos conhecidos por um especialista na técnica. Por exemplo, essa reacção de acoplamento pode ser realizada num solvente polar tal como DMF em condições de temperatura ambiente até sobre-ambiente. Geralmente, tais reacções são realizadas a uma gama de temperaturas desde cerca de 60 °C até 120 °C.
Esquema 4
Método A
Alternativamente, o composto de fórmula (I) também pode ser preparado de acordo com o Método B, Esquema 4. Nesta abordagem, o intermediário de fórmula (12) é feito reagir com uma amina de fórmula (13) na presença de p-(clorocarboniloxi)-nitro-benzeno. Esta reacção pode ser mais uma vez realizada utilizando qualquer dos métodos conhecido de um especialista na técnica. Geralmente, tais reacções são realizadas num solvente adequado em condições de temperatura sub-ambiente até à ambiente. No entanto, em certas situações também podem ser utilizadas condições de temperatura sobre-ambiente dependendo da natureza dos intermediários de fórmula (12) e (13) utilizados. 27
Como já foi referido acima, os compostos desta invenção podem ser facilmente convertidos em sais. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são básicos e, como tal, os compostos desta invenção são úteis na forma da base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido podem ser uma forma mais conveniente para ser utilizada; e, na prática, a utilização da forma de sal equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões não são tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos inerentes à base livre não são corrompidos por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto básico, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se o sal particular, per se, for apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação, ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica.
Noutro aspecto desta forma de realização, uma doença, um distúrbio ou um estado especifico que pode ser tratado com o composto desta invenção incluem, sem qualquer limitação, os seguintes: distúrbios relacionados com o sono (exemplos específicos incluem sem qualquer limitação narcolepsia, distúrbios do ritmo circadiano do sono, apneia obstrutiva do sono, movimento periódico de membro e síndrome das pernas inquietas, torpor e sonolência excessivos devido a efeito 28 secundário de medicação, etc.), distúrbios neurológicos (exemplos específicos que podem ser enumerados incluem, mas não estão limitados a, demência, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, epilepsia e dor neuropática), distúrbios neuropsicológicos e cognitivos (alguns dos exemplos específicos incluem, sem qualquer limitação, esquizofrenia, distúrbio de défice de atenção/hiperactividade, doença de Alzheimer, depressão, distúrbio afectivo sazonal e deficiência cognitiva).
Como se descreve a seguir por meio de exemplos específicos, os compostos de fórmula (I) ligam-se aos receptores H3 e exibem agonismo inverso contra a actividade funcional do H3. Por conseguinte, os compostos desta invenção podem ter utilidade no tratamento de doenças ou estados melhorados com ligandos do receptor H3. Mais especificamente, os compostos da presente invenção são ligandos do receptor H3 que modulam a função do receptor H3 antagonizando a actividade do receptor. Além disso, os compostos desta invenção podem ser agonistas inversos que inibem a actividade basal do receptor ou podem ser antagonistas que bloqueiam completamente a acção dos agonistas de activação do receptor. Além disso, os compostos desta invenção também podem ser agonistas parciais que bloqueiam parcialmente ou activam parcialmente o receptor H3 ou podem ser agonistas que activam o receptor. Assim, os compostos desta invenção podem actuar de modo diferenciado como antagonistas, agonistas inversos e/ou agonistas parciais dependendo do resultado funcional, tónus de histamina e ou contexto tecidular. Por conseguinte, as actividades diferenciadas destes compostos podem permitir a sua utilidade no melhoramento de estados patológicos múltiplos como especificamente enumerados acima. 29
Assim, num aspecto desta invenção é proporcionado um método de tratamento de uma doença num doente, sendo a referida doença seleccionada do grupo consistindo de distúrbios relacionados com o sono, demência, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, distúrbios cognitivos, distúrbio de hiperactividade com défice de atenção e depressão compreendendo administrar ao referido doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Um especialista na técnica entenderá facilmente que as patologias e estados patológicos aqui expressamente especificados não pretendem ser limitativos, mas antes ilustrar a eficácia dos compostos da presente invenção. Assim, é para ser entendido que os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar qualquer doença provocada pelos efeitos dos receptores H3. Isto é, como referido acima, os compostos da presente invenção são moduladores dos receptores H3 e podem ser eficazmente administrados para melhorar qualquer estado patológico que é mediado na totalidade ou em parte pelos receptores H3.
Todas as várias formas de realização dos compostos desta invenção como aqui divulgadas podem ser utilizadas no método de tratamento dos vários estados patológicos como aqui descritos. Como aqui especificado, os compostos utilizados no método desta invenção são capazes de inibir os efeitos do receptor H3 e desse modo aliviar os efeitos e/ou condições provocados pela actividade do H3.
Noutra forma de realização do método desta invenção, os compostos desta invenção podem ser administrados por qualquer dos métodos conhecidos na técnica. Especificamente, os compostos 30 desta invenção podem ser administrados por via oral, intramuscular, subcutânea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal ou tópica.
Finalmente, ainda noutra forma de realização desta invenção, também é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), incluindo os enantiómeros, estereoisómeros e tautómeros do referido composto e os seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, possuindo o referido composto a estrutura geral mostrada na fórmula I como aqui descrita.
Como aqui descritas, as composições farmacêuticas desta invenção apresentam actividade inibidora de H3 e são, deste modo, úteis no tratamento de qualquer doença, estado ou distúrbio provocado pelos efeitos do H3 num doente. Mais uma vez, como descrito acima, todas as formas de realização preferidas dos compostos desta invenção como aqui divulgadas podem ser utilizadas na preparação das composições farmacêuticas como aqui descritas.
De um modo preferido, as composições farmacêuticas desta invenção estão em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, granulados, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, formulações para pulverização de líquido ou aerossol doseado, gotas, ampolas, dispositivos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, as composições podem ser apresentadas numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por 31 exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Pode ser considerado um polímero erodível contendo o ingrediente activo. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, e. g. ingredientes convencionais para a produção de comprimidos, tais amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e. g. água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se refere estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se referir que o ingrediente activo está disperso uniformemente ao longo da composição pelo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo desde 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo da presente invenção. As formas de dosagem unitária aromatizadas contêm desde 1 a 100 mg, por exemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg, do ingrediente activo. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou formulados de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, estando o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem estar separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja libertado de modo 32 retardado. Pode ser utilizada uma variedade de materiais para estas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais, tais como goma-laca, álcool cetilico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem soluções aquosas, de um modo adequado xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. 0 dispersante ou agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanta, goma-arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por qualquer dos métodos conhecidos na técnica. Em geral, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral, intramuscular, subcutânea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal ou tópica. As administrações preferidas da composição farmacêutica desta invenção são pelas vias oral e intranasal. Qualquer dos métodos conhecidos para administrar composições farmacêuticas por uma via oral ou intranasal pode ser utilizado para administrar a composição desta invenção. 33
No tratamento de vários estados patológicos como aqui descritos, um nivel de dosagem adequado é cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, de um modo preferido de cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia e, em especial, cerca de 0,05 a 20 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.
Esta invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos que são proporcionados para fins de ilustração e não limitam de modo nenhum o âmbito da presente invenção.
Exemplos (Geral)
Como utilizados nos exemplos e preparações que se seguem, os termos utilizados nos mesmos terão os significados indicados: "kg" refere-se a quilograma, "g" refere-se a grama, "mg" refere-se a miligrama, "pg" refere-se a micrograma, "pg" refere-se a picograma, "lb" refere-se a libras, "oz" refere-se a onças, "mol" refere-se a moles, "mmol" refere-se a milimoles, "pmole" refere-se a micromoles, "nmole" refere-se a nanomoles, "L" refere-se a litros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "pL" refere-se a microlitros, "gal" refere-se a galões, noC" refere-se a graus Celsius, "Rf" refere-se a factor de retenção, "pf" ou "p.f." refere-se a ponto de fusão, "dec" refere-se a decomposição, "pe" ou "p.e." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se a pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se a nanómetros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrado, "c" refere-se a concentração em g/mL, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a N,N-dimetilformamida, "CDI" refere-se a 1, 1'-carbonildiimidazole, "DCM" ou "CH2CI2" refere-se 34 a diclorometano, "DCE" refere-se a 1,2-dicloroetano, "HC1" refere-se a ácido clorídrico, "AcOEt" refere-se a acetato de etilo, "PBS" refere-se a Soro Fisiológico tamponado com Fosfato, "IBMX" refere-se a 3-isobutil-l-metilxantina, "PEG" refere-se a polietileno glicol, "MeOH" refere-se a metanol, "MeNH2" refere-se a metilamina, "N2" refere-se a azoto gasoso, "iPrOH" refere-se a álcool isopropílico, "Et20" refere-se a éter etílico, "LAH" refere-se a hidreto de alumínio litio, "heptano" refere-se a n-heptano, resina "HMBA-AM" refere-se a resina aminometilo de ácido 4-hidroximetilbenzóico, "PdCl2(dppf)2" refere-se a complexo de DCM de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), "HBTU" refere-se a hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-lil)-1,1,3,3-tetrametilurónio, "DIEA" refere-se a diisopropiletilamina, "CsF" refere-se a fluoreto de césio, "Mel" refere-se a iodeto de metilo, "AcN", "MeCN" ou "CH3CN" refere-se a acetonitrilo, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "THF" refere-se a tetra-hidrofurano, "NMP" refere-se a 1-metil-2-pirrolidinona, "H20" refere-se a água, "BOC" refere-se a t-butiloxicarbonilo, "solução aquosa saturada de cloreto de sódio" refere-se a uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, "M" refere- se a molar, "mM" refere-se a milimolar, "μΜ" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a nanomolar, "N" refere-se a normal, "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina, "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alta eficiência, "HRMS" refere-se a espectro de massa de alta resolução, "L.O.D." refere-se a perda por secagem, "pCi" refere-se a microcuries, "i.p." refere-se a via intraperitoneal, "i.v." refere-se a via intravenosa, anid = anidro; aq = aquoso; min = minuto; h = hora; d = dia; sat. = saturado; s = singleto, d = dupleto; t = tripleto; q = quarteto; m = multipleto; dd = dupleto de dupletos; 1 = largo; LC = cromatógrafo líquido; MS = espectrógrafo de massa; ESI/MS = ionização por 35 tempo de electropulverizaçao/espectrógrafo de massa; TR retenção; M = ião molecular, = aproximadamente.
As reacções são geralmente realizadas sob uma atmosfera de azoto. Os solventes são secos sobre sulfato de magnésio e são evaporados sob vácuo num evaporador rotativo. As análises por TLC são realizadas com placas de sílica gel 60 F254 de EM Science com visualização por radiação UV. A cromatografia flash é realizada utilizando cartuchos pré-empacotados com sílica gel da Alltech. Os espectros de RMN de 1H são realizados a 300 MHz num espectrómetro Gemini 300 ou Varian Mercury 300 com uma sonda ASW de 5 mm, e geralmente registados à temperatura ambiente num solvente deuterado, tais como D2O, DMSO-D6 ou CDCI3, salvo indicação em contrário. Os valores de desvio químico (δ) são indicados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.
As experiências de Cromatografia Líquida de Alta Pressão-Espectrometria de Massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção (TR) e os iões de massa associados são realizadas utilizando um dos métodos seguintes:
Os Espectros de Massa (MS) são registados utilizando um espectrómetro de massa Micromass. Em geral, o método utilizado foi a ionização por electropulverização positiva, varrimento de massa m/z desde 100 a 1000. A cromatografia líquida foi realizada numa Bomba Binária e Desgaseificador Hewlett Packard 1100 Series; Os detectores auxiliares utilizados foram: detector de UV Hewlett Packard 1100 Series, comprimento de onda = 220 nm e detector de Dispersão de Luz Evaporativo (ELS) Sedere SEDEX 75 temperatura = 46 °C, pressão de N2 = 4 bar. 36
LCT: Grad (AcN+0,05% de TFA) : (H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) até 95:5 (2,5 min) até 95:5 (3 min) . Coluna: YMC
Jsphere 33x2 4 μΜ, 1 mL/min MUX: Coluna: YMC Jsphere 33x2, 1 mL/min
Grad (AcN+0,05% de TFA) : (H20+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) até 95:5 (3,4 min) até 95:5 (4,4 min). LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 μΜ, (AcN+0,05% de TFA) : (H2O+0, 0 5% de TFA) = 5:95 (0 min) até 95:5 (3,4 min) até 95:5 (4,4 min) QU: YMC Jsphere 33x2 1 mL/min, (AcN+0,08% de ácido fórmico):(H2O+0,l% de ácido fórmico) = 5:95 (0 min) até 95:5 (2,5 min) até 95:5 (3,0 min)
Os exemplos seguintes descrevem os processos utilizados para a preparação de vários materiais de partida utilizados na preparação dos compostos desta invenção. 37
INTERMEDIÁRIOS
Intermediário (i) Éster terc-butílico do ácido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico
A uma solução de N-B0C-3-pirrolidinona (4,22 g, 22,9 mmol) e 2-met ilpirrolidina (1,95 g, 22,9 mmol) (o sal de HC1 foi preparado por adição de 22,9 mL de HC1 1 M em éter a uma solução de 2-metilpirrolina em DCM, em seguida evaporado) em DCE (60 mL) foi lentamente adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio em pó sob N2 à t.a. A solução turva amarelada foi agitada à t.a. de um dia para o outro. LC/MS - m/z 255 e 199 (base e M-tBu). A reacção foi desactivada com solução aq. de NaHCCb. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mLX2). Os extractos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mLX2), secos (carbonato de potássio anidro), filtrados e concentrados ín vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, eluída com DCM e 7,5% de MeOH em DCM para obter o composto em epígrafe como um líquido 38
5,50 g (rendimento: 94%). MS: 255 (M+H+) ; TLC: 0,5 (10% de MeOH em DCM).
Intermediário (ii)
Cloridrato de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo
•2HCI 3 O éster terc-butilico do ácido 2-metil- [ 1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermediário (i) obtido acima, 5,50 g, 21,62 mmol) foi tratado com 20 mL de HC1 4 M em dioxano a 0 °C. A solução foi agitada sob azoto à t.a. de um dia para o outro. A TLC (10% de MeOH em DCM) não detectou material de partida. Foi feito passar N2 através da solução sob agitação. A saida foi feita passar através de solução de KOH para absorver o HC1 durante 30 min. O solvente foi removido por evaporação até à secura para obter o composto em epígrafe como um material gomoso higroscópico, 5,3 g (~100%). Este material foi utilizado sem mais purificação nos passos subsequentes como se ilustra abaixo. LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H)+. RMN de ΧΗ (D20, 300 MHz) : 4,30 (m) , 3,85 (m), 3,76 (s), 3,5 (m), 3,46 (m), 3,32 (m) , 2,66 (m) , 2,28 (m) , 2,10 (m) , 1,46 (sl) . 39
Intermediário (iii) 2-Meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
0 cloridrato de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo (Intermediário (ii) obtido acima, 5,3 g, 21,6 mmol, 1,12 equiv.) foi dissolvido em DMSO anidro (30 mL). A esta solução foi adicionado 5-fluoro-2-nitrotolueno (3,00 g, 18, 78 mmol, 1 equiv.), seguido de carbonato de potássio em pó (8,9 g, 65 mmol) . A suspensão foi aquecida num banho de óleo O o LO 00 n3 durante 4 h, momento em que o material de partida tinha sido consumido como determinado por TLC (5% de MeOH em DCM) e LC/MS. À suspensão foram adicionados 20 mL de água e 50 mL de DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mLx2). Os extractos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mLX2), secos (carbonato de potássio anidro), filtrados e concentrados in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, eluída com 5% de MeOH em DCM para obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo após secagem, 5,47 g (100%). MS: 290 (M+H+) . 40 RMN de XH (300 MHz, CDCI3) : 8, 10 (d, 9 Hz, 1H), 6,36 (dl 9 Hz, 1H) , 6,28 (sl , 1H) , 3,4-3,2 (m, 5H) , 3,00-2,78 (m, 2H) 2,64 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,06 (m, 3H). Intermediário (iv) 4-(2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Uma solução de 2-metil-l'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[ 1,3']bipirrolidinilo (Intermediário (iii) obtido acima, 2,23 g, 7,7 mmol) em MeOH foi desarejada e foi introduzido azoto. A esta solução foi adicionado Pd-C (10%). Esta mistura foi agitada sob atmosfera de H2 à t.a. durante 8 h. A TLC (10% de MeOH em DCM) e LC/MS mostraram que a reacção estava concluída. A mistura foi feita passar através de uma almofada de Celite, lavada com metanol. 0 filtrado foi concentrado até à secura, e adicionalmente seco sob alto vácuo para produzir um líquido castanho avermelhado após secagem sob alto vácuo para obter o composto em epígrafe como um líquido gomoso preto, 1,73 g (86%). Este material foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação e conservação. MS: 260 (M+H+) . 41
Intermediário (v) Éster terc-butilico do ácido 3-(3R)-(tolueno-4- sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxilico
Um balão de fundo redondo foi carregado com cloreto de p-toluenossulfonilo (16,01 g, 83,98 mmol, 1,5 equiv.) e 150 mL de DCM anidro. A solução foi arrefecida num banho de água com gelo e evacuada e purgada com azoto. A esta solução foi adicionada uma solução de (3R) -(-)-N-BOC-3-hidroxipirrolidina (adquirida de Aldrich, 10,47 g, 55, 99 mmol) em 50 mL de DCM, seguida de DMAP (0,66 g) e trietilamina (16,2 mL) . A solução foi agitada sob azoto de um dia para o outro desde cerca de 0 °C até à t.a. A TLC (5% de MeOH em DCM para o MP e DCM para o produto) mostrou que a reacção estava concluída. A reacção foi desactivada por adição de amina suportada em polímero (8 g) , agitada durante 30 min. Foram adicionados 100 mL de DCM. A camada orgânica foi lavada com H3P04 (1 M, 2 X 50 mL) , seguido de NaHC03 (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca (K3C03) , filtrada através de uma almofada de sílica gel, e concentrada para obter o composto em epígrafe como um líquido, 15,82 g (82,8%) . MS: 363 (M+Na+) ; TLC (DCM) Rf= 0,3. 42 RMN de XH (CDC13, 300 MHz) , δ (ppm) : 7,80 (d, 9,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, 7,8 Hz, 2H), 5,04 (sl, 1H) , 3,45 (m, 4H) , 2,46 (sl, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Intermediário (vi) Éster terc-butílico do ácido 2-(2S)-metil- [1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxílico (Intermediário (v) obtido acima, 15,82 g, 46,4 mmol, 1 equiv.) e S-(+)-2-metil-piperidina (adquirido de Advanced Asymmetries, 7,88 g, 92,79 mmol, 2 equiv.) foram dissolvidos em CH3CN anidro (150 mL) . A esta solução incolor foi adicionado K2CO3 em pó (malha 325, 98 + %, 14,11 g, 102,08 mmol, 2,2 equiv.) à t.a. A suspensão foi aquecida num banho de óleo mantido a 80 °C durante 24 h. A TLC (3% de MeOH em DCM para o MP e 7,5% de MeOH em DCM para o produto) mostrou que o MP estava quase completamente consumido. A LC/MS mostrou muito pouca quantidade de MP a m/z 363, e o produto a 255. A suspensão foi concentrada até à secura. O resíduo foi tomado em água (25 mL) e DCM (80 mL) , as duas camadas foram 43 separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 2), Os extractos de DCM combinados foram sucessivamente lavados com bicarbonato de sódio (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, eluída com MeOH em DCM (0 a 7,5%) para obter o composto em epígrafe como um produto gomoso, 7,91 g (67%). LCMS: TR = 1,27 minutos, MS: 255 (M+H). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 ) , δ (ppm) : 3, 15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H), 1, 96-1,67 (m, 4H), 1 ,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H) .
Intermediário (vii) Éster terc-butílico do ácido 2-(2R)-metil- [1,3'(3'S)]bipirrolidinil-l'-carboxílico
0 composto em epígrafe é preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (vi) condensando o éster terc-butílico do ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxílico (Intermediário (v) obtido acima) e R-(-)-2-metilpiperindina (adquirida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,05 minutos, MS: 255 (M+H). 44 RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ (ppm) : 3,30 (m, 1H), 3,14 (sl, 2H) , 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,07-1,69 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H) .
Intermediário (viii) Éster terc-butilico do ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxilico
Um balão de fundo redondo foi carregado com 80 mL de DCM anidro. O solvente foi evacuado e purgado com azoto. A este solvente foi adicionado (3S)-l-BOC-3-pirrolidinol (adquirido de Astatech, 16,32 g, 33,8 mmol) e DMAP (0,4 g) . A solução foi arrefecida num banho de água com gelo. Para esta solução fria foi transferida uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (9,67 g, 50,87 mmol, 1,5 equiv.) em 20 mL de DCM. O banho de água com gelo foi retirado e a solução foi agitada sob azoto de um dia para o outro. A TLC (5% de MeOH em DCM para o MP, visualização com 12; DCM para o produto, UV) mostrou que a reacção estava concluída. A reacção foi desactivada por adição de amina suportada em polímero (4,5 g) e agitada durante 30 min. Foram então adicionados 50 mL de DCM e filtrados. A almofada de filtração foi lavada com DCM. A camada orgânica foi lavada com H3PO4 (1 M, 2 X 50 mL), seguido de NaHC03 (50 mL) , solução aquosa 45 saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (K2CO3) , filtrada e concentrada até um líquido. Este foi purificado numa coluna de sílica gel de 110 g em Analogix utilizando 0-2% de MeOH em DCM para obter o produto puro, 8,82g (77% de rendimento). TLC (DCM) Rf = 0,3. LC: TR = 3,55 min, 100% puro com base no ião total, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) , δ (ppm): 7,81 (d, 8,7 Hz, 2H) , 7, 37 (d, 00 > Hz, 2H), 5,04 (sl, 1H) , 3,45 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 1, 44 (s, 9H)
Intermediário (ix) Éster terc-butílico do ácido 2-(2 S)-metil- [1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxílico (Intermediário (viii) obtido acima) (6,82 g, 19,97 mmol, 1 equiv.) e S-(+)-2-metil-piperindina (adquirida de Advanced Asymmetrics, 3,40 g, 40 mmol, 2 equiv.) foram dissolvidos em CH3CN anidro (65 mL) . A esta solução incolor foi adicionado K2C03 em pó (malha 325, 98 + %, 6,10 g, 44,2 mmol, 2,2 equiv.) à t.a. A suspensão foi aquecida 46 com agitação sob azoto num banho de óleo mantido a 80 °C durante 24 h. A TLC (3% de MeOH em DCM para o MP, 7,5% de MeOH em DCM para o produto) mostrou que o MP tinha sido quase completamente consumido. A LC/MS mostrou muito pouca quantidade de MP a m/z 363. A suspensão foi concentrada até à secura. O resíduo foi tomado em água (25 mL) e DCM (80 mL) , as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mLx2) . Os extractos de DCM combinados foram sucessivamente lavados com bicarbonato de sódio (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secos (carbonato de potássio anidro), filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel (70 g) em Analogix, eluida com MeOH em DCM (0 a 7,5%) para obter 4,08 g (80,3%) do composto em epígrafe como um material gomoso. LCMS: TR = 1,14 minutos, MS: 255 (M+H). RMN de XH (300 MHz, CDC13 ), δ (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (sl 2H) , 2,91 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,07-1,69 (m 6H) , 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6, 0 Hz, 3H) . 47
Intermediário (x) Éster terc-butilico do ácido 2-(2R)-metil- [1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-carboxilico
0 composto em epígrafe é preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (ix) condensando éster terc-butilico do ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-l-carboxílico (Intermediário (viii) obtido acima) e R-(-)-2-metilpiperindina (adquirida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,09 minutos, MS: 255 (M+H). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) , δ (ppm) : 3,15 (m, 2H), 3,3 (m 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H), 2, 47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H 1,96 -1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H). f 48
Intermediário (xi) 2-(2S)-Metil-[1,3'(3'R)Jbipirrolidinilo
2HCI Éster terc-butilico do ácido 2-(2S)-metil-[ 1,3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-carboxilico (7,91 g , 31,14 mmol) foi tratado com 28,8 mL de HC1 em dioxano a 0 °C. A solução foi agitada sob azoto à t.a. de um dia para o outro. A TLC (10% de MeOH em DCM) e a LC/MS não detectaram o material de partida. Foi purgado azoto através da solução sob agitação. A saída foi feita passar através de solução de KOH para absorver o HC1 durante lh. O solvente foi removido por evaporação até à secura para obter o composto em epígrafe como um produto gomoso espesso higroscópico (sal de 2HC1, hidratado. Composição exacta desconhecida) O 00 (-100%). MS: 155 (M+H) . RMN de ΧΗ: (D20, 300 MHz), δ (ppm): 11 ,6 (sl, 1H), 9,1 (sl 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H) 2,4(m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4(d, 6,0 Hz,3H). 49
Intermediário (xii) 2-(2S)-Metil-[1,3' ( 3 ' S) Jbipirrolidinilo
•2HCI de um modo por hidrólise 2-(2S)-metil- 0 composto em epígrafe foi preparado substancialmente igual ao do intermediário (xi) ácida de éster terc-but í lico do ácido [1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico obtido acima). (Intermediário (vi) LCMS: TR = 0,37 minutos, MS: 155 (M+H). RMN de ΧΗ: (D20, 300 MHz), δ (ppm): 11,6 (sl, 1H), 9,1 (sl, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4(m, 2H), 1,6 (m, 1H), l,4(d, 6,0 Hz, 3H)
Intermediário (xiii) 2-(2R)-Metil-[1,3' ( 3 ' S) Jbipirrolidinilo
•2HCI de um modo por hidrólise O composto em epígrafe foi preparado substancialmente igual ao do intermediário (xi) 50 ácida de [1,3'(3'S)]bipirolidinil-1'-carboxílico obtido acima). éster terc-butílico do ácido 2-(2R)-metil-(Intermediário (vii)
Intermediário (xiv) 2-(2R)-Metil-[1,3'(3'R)Jbipirrolidinilo
•2HCI 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xi) por hidrólise ácida de éster terc-butílico do ácido 2-(2R)-metil- [1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxílico obtido acima). MS: 155. (Intermediário (x) RMN de ΧΗ: (D2o, 300 MHz), δ (ppm): 11,6 (si, 1H), 9,1 (si 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H) , 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H) 2,4(m, 2H ), 1,6 (m, 1H ), l,4(d, 6,0 Hz,3H). 51
Intermediário (xv) 2-(2 S)-Meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)Jbipirrolidinilo
2-(2S)-Metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo (0,23 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (5 mL) num balão. A esta solução foi adicionado 5-fluoro-2-nitrotolueno (223 mg, 1,44 mmol), seguido de carbonato de potássio anidro em pó (662 mg, 4,8 mmol) . A suspensão foi aquecida num banho de óleo a 85 °C (temperatura do banho) durante 4 h, momento em que o material de partida tinha sido consumido como confirmado por TLC (5% de MeOH/DCM) e LC/MS. MS mostrou 290 (base). À suspensão foram adicionados 2 mL de água e 5 mL de DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mLX2). Os extractos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (5 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mLx2), secos (carbonato de potássio anidro), filtrados e concentrados in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, eluída com 5% de MeOH em DCM para obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo após secagem. LCMS: TR = 1,38 minutos, MS: 290 (M+H). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13: ), δ (ppm) : 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H) 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6, 28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H) 3,37 (m, 3H) , 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 2,84 (sexteto 52 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H) , 2,56 (q , 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
As condições de HPLC quiral analítica utilizadas foram como se segue: Isocrático 100% de isopropanol com 0,5% de IPAmina 5 mL/min, pressão de saída 150 bar, 200 nM. Os resultados obtidos foram como se segue: TR = 10,92 min; ee 100%.
Intermediário (xvi) 2-(2S)-Meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xv) condensando 2-(2S)-metil-[1,3'(3S)]bipirrolidinilo e 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H). RMN de ΧΗ (300 MHz , CDC13) , δ (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H) 6,36 (dd , 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H) 3,3 (m, 3H), 3,00- 2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz,2H), 2,79 (m, 1H) 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H) , 1,98 (m ,2H) 1,45 (m 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
As condições de HPLC quiral analítica utilizadas foram como se segue: Isocrático 100% de isopropanol com 0,5% de IPAmina, 53 resultados 5 mL/min, pressão de saída 150 bar, 200 nM. Os obtidos foram como se segue: TR = 8,16 min; ee 100%.
Intermediário (xvii) 2-(2R)-Meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xv) condensando 2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo e 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,41 minutos, MS: 290 (M+H). RMN de XH (3 00 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,10 (d, 9,1 Hz, t—1 6, 36 (dd , 9,2, 2, 5 Hz, 1H), 6,28 (d , 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H) , 3, 37 (m, 3H) , 2, .99 (dt, 3,7 Hz, 8, 8 Hz,1H), 2 ,84 (sexteto, 6, 6 Hz, 1H), 2, , 65 (s, 3H) , 2,56 (q , 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H) , 2, 11 (m, 2H) 1: 87 (m, 1H) , 1,08 (d, 6 ,2 Hz, 3H) .
As condições de HPLC quiral analítica utilizadas foram como se segue: Isocrático 100% de isopropanol com 0,5% de IPAmina, 5 mL/min pressão de saída 150 bar, 200 nM. Os resultados obtidos foram como se segue: TR = 11,93 min; ee 100%. 54
Intermediário (xviii) 2-(2R)-Meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xv) condensando 2-(2R)-Metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo e 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H) . RMN de XH (300 MHz , CDC13) , δ (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H) 6,36 (dd , 9 ,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H) 3,3 (m, 3H) , 3,00- 2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz,2h; ), 2,79 (m, 1H) 2,64 (s, 3H ), 2,56 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) 1, 45 (m 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
As condições de HPLC quiral analítica utilizadas foram como se segue: Isocrático 100% de isopropanol com 0,5% de IPAmina, 5 mL/min, pressão de saída 150 bar, 200 nM. Os resultados obtidos foram como se segue: TR = 8,95 min; ee 100%. 55
Intermediário (xix) 2-Meti1-4-(2 —(2 S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)- fenilamina
Uma solução de 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)- [ 1,3 ' (3 ' R) ] bipirrolidinilo (2,02 g, 6,98 mmol) em MeOH (40 mL) foi desarejada e foi introduzido azoto. A esta solução foi adicionado Pd-C (10%, 0,2 g). Esta mistura foi agitada sob atmosfera de H2 à t.a. durante 4 h, momento em que a TLC (10% de MeOH em DCM) e LC/MS mostraram que a reacção estava concluída, e o produto foi detectado por MS a 261. A mistura foi feita passar através de uma almofada de celite, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado até à secura e adicionalmente seco para produzir o composto em epígrafe como um líquido castanho avermelhado após secagem sob alto vácuo, 1,81 g (100%). LC/MS: 260, TLC (10% de MeOH/DCM): Rf de 0,3.
Este material foi utilizado imediatamente sem conservação e purificação adicional. 56
Intermediário (xx) 2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il) - fenilamina
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xx) por hidrogenação de 2 - (2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil) -[ 1,3 ' (3 ' S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (10%MeOH/DCM) : Rf de 0,3.
Intermediário (xxi) 2-Meti1-4-(2-(2R)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1* —il) — fenilamina
30° h2n v 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xx) por hidrogenação de 2 - (2R)-meti1-1'-(3-metil-4-nitro-fenil) - [ 1,3'(3'S)]bipirrolidinilo . LC/MS: 260, TLC (10% de MeOH/DCM) : Rf de 0,3. 57
Intermediário (xxii) 2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina
0 composto em epigrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do intermediário (xx) por hidrogenação de 2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil) -[1,3'(3'R)Jbipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (10% de MeOH/DCM): Rf de 0,3.
Exemplo 1
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico
Uma mistura de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)- fenilamina (34 mg, 0,13 mmol, mistura diastereoisomérica), piperidina (12 mg, 0, 14 mmol) e carbonildiimidazole (26 mg, 0,16 mmo1) em 3 mL de DMF foi aquecida a 80° durante 14 h, 58 filtrada e evaporada. RP-HPLC deu 10 mg (16%) do composto em epígrafe. LCMS: TR = 1,05 minutos, MS: 357,3 (M+H).
Exemplo 2
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxílico
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3-(acetil-metilamino)-pirrolidina e carbonildiimidazole. MS: 428,3 (M+H). 59
Exemplo 3
Trifluoroacetato de l-ciclo-hexil-3-[4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-1-'-il)-fenil]-ureia
.CF3CO2H 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com ciclo-hexilamina e carbonildiimidazole. MS: 371,3 (M+H).
Exemplo 4
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 4-fenil-piperazina e carbonildiimidazole. MS: 434,3 (M+H). 60
Exemplo 5
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[ 1,3 ' ]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 4-metil-piperazina e carbonildiimidazole. MS: 372,3 (M+H).
Exemplo 6
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-l’-il)-fenilamina com isoindole e carbonildiimidazole. MS: 391,3 (M+H). com 1,3-di-hidro- 61
Exemplo 7
Trifluoroacetato de 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia xr
NC 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3-ciano-anilina e carbonildiimidazole. MS: 390,2 (M+H).
Exemplo 8
Trifluoroacetato de 1-[4-(2-metil-[1,3]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com tiofen-2-ilmetilamina e carbonildiimidazole. MS: 385,2 (M+H). 62
Exemplo 9
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com 3,5-diclorobenzilamina e carbonildiimidazole. MS: 461,2 (M+H).
Exemplo 10
Trifluoroacetato de l-ciclo-hexil-3-[3-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil - [1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com ciclo-hexilamina e carbonildiimidazole. MS: 385,3 (M+H). 63
Exemplo 11
Trifluoroacetato de 1-[ 3-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmet il-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com tiofen-2-ilmetilamina e carbonildiimidazole. MS: 399,2 (M+H).
Exemplo 12
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil- [l,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
.CF3CO2H 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3,5-dicloro-fenilamina e carbonildiimidazole. MS: 433,2 (M+H). 64
Exemplo 13
Trifluoroacetato de [ 4-( 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 ' -il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico
CF3CO2H 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 1-piperazin-l-il- etanona e carbonildiimidazole. MS: 400,3 (M+H).
Exemplo 14
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-1-carboxílico
.CF3CO2H O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3-(acetil-metil- amino )-pirrolidina e carbonildiimidazole. MS: 414,3 (M+H). 65
Exemplo 15 metil-4-(2-
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2 metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3 fenilamina e carbonildiimidazole. MS: 447,2 (M+H).
Exemplo 16
Trifluoroacetato de l-ciclo-hexil-3-[2-metil [1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia um modo metil-4-(2-,5-dicloro- 4-(2-metil-
um modo metil-4-(2- 0 composto em epígrafe foi preparado de substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 2- metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina ciclo-hexilamina e carbonildiimidazole. MS: 385,3 (M+H). com
Exemplo 17
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 2-metil-4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com N-metil-piperazina e carbonildiimidazole. MS: 386,3 (M+H).
Exemplo 18
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 2-metil-4-(2- 67 metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 1,3-di-hidro-isoindole e carbonildiimidazole. MS: 405,3 (M+H).
Exemplo 19
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3,5-dicloro-fenilamina e carbonildiimidazole. MS: 447,2 (M+H). 68
Exemplo 20
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com N-metil-piperazina e carbonildiimidazole. MS: 386,3 (M+H).
Exemplo 21
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2- 69 metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 1,3-di-hidro-isoindole e carbonildiimidazole. MS: 405,3 (M+H).
Exemplo 22
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil- [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil- piperazina-l-carboxílico
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 1-piperazin-l-il-etanona e carbonildiimidazole. MS: 414,3 (M+H). 70
Exemplo 23
Trifluoroacetato de 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2- metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com 3-ciano-fenilamina e carbonildiimidazole. MS: 404,3 (M+H).
Exemplo 24
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-1-carboxílico
.CF3CO2H de um modo 3-metil-4-(2-piperidina e com 0 composto em epígrafe foi preparado substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando me til-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com carbonildiimidazole. MS: 371,3 (M+H). 71
Exemplo 25
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do Exemplo 1 acoplando (2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-2-trifluorometil-fenilamina com 3,5-dicloro-benzilamina e carbonildiimidazole. MS: 371,3 (M+H) .
Exemplo 26 [2-Meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico
Passo 1: 2-Metil-4-(2-(2S)metil-[1,3']-(3'S)bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (50 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em DCM (5 mL). A solução foi arrefecida num banho de água com gelo. A esta solução fria foi adicionada uma solução de cloroformato de nitro-fenilo (68 mg, 0,34 mmol, 1,8 equiv.) 72 em 1 mL de DCM, seguida de 0,5 mL de piridina. A solução foi agitada sob azoto a 0 °C durante 30 min. e, em seguida, à t.a. durante 1,5 h. O intermediário mostrou um Rf de 0,75 em TLC (10% de Metanol em DCM); LC/MS: tempo de retenção: 3,172 min, MS: 425,2. Este intermediário em solução foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo 2: À mistura reaccional acima foi adicionado 200 mg de morfolina à t.a. A solução acastanhada transparente foi agitada à t.a. de um dia para o outro. A TLC (10% de metanol em DCM) mostrou o desaparecimento do intermediário carbamato, e o produto a Rf 0,55. MS: 373,3. A reacção foi desactivada por adição de 3 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e 3 mL de DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2 mLx2). Os extractos de DCM combinados foram sucessivamente lavados com bicarbonato de sódio (2 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 mLX2), secos (carbonato de potássio anidro), filtrados e concentrados in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel, eluída com 0-10% de MeOH em DCM para obter o composto em epígrafe 29,6 mg (32% de rendimento) como um sólido após secagem. LC/MS: tempo de retenção: TR = 1,32 min., MS = 373,3. RMN de XH (CDC13, 300 MHz ) , δ (ppm) : 7, ,19 (d, 9,3 Hz, 1H) 6,38 (m, 1H), 6 ,36 (s, 1H), 5, 84 (s , 1H) , 3, 73 (m, 4H) , 3,49 (m 2H) , 3,44 l (m, 4H) , 3 ,25 (m, 2H) r 3,19 (m, 1H), 2,77 (m, 1H) 2,54 (m, 1H) , 2,21 ( s, 3H) , 2, 02- -1, 75 (m, 3H) , 1,56- -1, 40 (m 4H) , 1, 14 (d, 5 ,8 Hz, 3H) . 73
Exemplo 27 l-Ciclo-hexilmetil-3-[2-metil-4-(2-(2 S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do exemplo 26 acoplando 2-metil-4-(2-(2 S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com ciclo-hexil-metilamina com 52% de rendimento. LCMS: TR = 2,93 minutos, MS: 399,31 (M+H). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) , δ (ppm) • 7,06 (d, , 8,2 Hz, 1H) , 6,39 (m, 1H), ( 5,37 (s, 1H) , 5, 65 (s, 1H) f 3, 73 (m, 4H) , 4, 46 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3, 40-3,25 (m , 4H) , 3, r02 (m, 3H) , 2, 81 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 2, 24 (s, 3H) , 2,06- 1, 96 (m, 4H) , 1, 85- 1,60 (m, 10H), 1,49 (m, 1H) , 1, 21 (m, 1H), 1, 15 (d, 6,2 Hz, 3H) , 0,85 (m, 1H) . 74
Exemplo 28 [2-Meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do exemplo 26 acoplando 2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com morfolina com 81% de rendimento. LC/MS: tempo de retenção: TR = 1,27 min., MS = = 373,3. RMN de XH (CDCls, 300 MHz) , δ (ppm): 7,19 (d , 9,7 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6 ,37 (s, 1H), 5,85 (s , 1H) , 3,73 (m, 4H), 3,45 (m, 4H) , 3,40-3,26 (m, 4H) , 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 2,06-1, 73 (m, 4H) , 1,56-1,40 (m, 2H), 1,15 (d, 6,2 Hz, 3H). 75
Exemplo 29 1-Ciclo-hexilmetil-3-[2-meti1-4-(2 —(2 S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-ureia
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do exemplo 26 acoplando 2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l'-il)-fenilamina com ciclo-hexil-metilamina com 71 % de rendimento. LCMS: TR = 3,04 minutos, MS: 399,31 (M+H). RMN de XH (CDC13, 300 MHz ) , δ (ppm) : 7, , 06 (d , 8, ,3 Hz, 6,39 (m, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5, 63 (s, 1H), 3, 73 (m, 4H), 4,45 1H) , 3,43-3,25 1 (m, 5H), 3, , 02 (m , 3H), 2,89 (m, 1H) , 2,58 1H) , 2,24 (s, 3H), 2, 06-1, 96 (m, 4H) , 1,85- -1, 60 (m, 10H) , (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,16 (d, 6, .3 Hz, 3H), 0, 85 (m, 1H) . 1H) , (m, (m, 1: 49 76
Exemplo 30 [2-Meti1-4-(2(25)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 4-etil-piperazina-l-carboxílico
H3C O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do exemplo 26 acoplando 2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com N-l-etil-piperazina com 76 % de rendimento. LCMS: TR = 2,15 minutos, MS: 400,30 (M+H). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz), δ (ppm): 7, 06 (d , 8,3 Hz , 1H) , 6,39 (m, 1H), 6,37 (s, 1H) , 5, 83 (s, 1H) , 3, 58 (m, 4H) , 3, 43- 3,25 (m, 5H), 3,02 (m, 1H) , 2,89 (m , 1H), 2,58 (m, 1H), 2, 58 (m, 6H) , 2,24 (s, 3H), 2,06 -1,40 (m, 6H) , 1,85- -1,60 (m, 5H) . 77 EXEMPLO 31 l-Hexil-3-[2-meti1-4-(2 —(2 S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia
O composto em epígrafe foi preparado de um modo substancialmente igual ao do exemplo 26 acoplando 2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina com hexilamina com 79 % de rendimento. LCMS: TR = 3,09 minutos, MS: 387,32 (M+H). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) , δ (ppm) : 7,05 (d, 8,3 Hz, 1H) , 6,39 (m, 1H), 6,37 (m, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 3,43- 3,14 (m, 8H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,58 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 2,09-1,75 (m, 4H) , 1,48 (m, 3H) , 1,24 (m, 6H) , 1,16 (d, 6,2 Hz, 3H), 0,86 (m, 3H).
Exemplos Biológicos Exemplo 32
Este Exemplo demonstra a eficácia de compostos desta invenção como ligandos do receptor H3. Foi demonstrado que os compostos desta invenção substituem a ligação do radioligando [3H]-Metil-histamina em membranas celulares de mamífero que expressam o receptor H3 de rhesus (Macacca Mulatta). Estes 78 compostos exibem constantes de afinidade (Ki) para ο H3 de rhesus na gama de 1 μΜ a <1 nM. Além disso, foi demonstrado pelo ensaio de ligação de radioligando GTPyS que os compostos desta invenção inibem a actividade funcional constitutiva dos H3 de rhesus em membranas celulares. Esta inibição da ligação basal do radioligando GTPyS mediada por H3 de rhesus demonstra que os compostos desta invenção encontram utilidade como agonistas inversos. Estes compostos diminuem a ligação do radioligando GTPyS a H3 de rhesus em 0-40% abaixo dos níveis basais.
As membranas de H3 de rhesus foram preparadas a partir da Linha Celular Flp-In T-REx 293 (Invitrogen) transfectada de modo estável com pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen) contendo o receptor H3 de 445 aminoácidos do macaco rhesus (Macacca Mulatta). (Genbank n° AY231164). As culturas transfectadas de modo estável foram amplificadas em balões de cultura de tecidos por métodos correntes de cultura de tecidos e induzidas a expressar ο H3 de rhesus por exposição a 500 ng/mL de tetraciclina (Cellgro) durante 24 horas. Após indução, as células foram dissociadas dos balões utilizando um Cell Stripper (Cellgro). As células foram
centrifugadas (1K x g, 5 min) e o sedimento congelado num banho de etanol-gelo seco para romper as membranas celulares. O sedimento celular congelado foi ressuspenso em HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a 10 mL/1000 cm2 de células colhidas. A suspensão celular foi retirada com uma agulha de calibre 18 (2-3X) seguida de uma agulha de calibre 23 (2-3X) para romper mais as membranas celulares. A suspensão celular foi centrifugada (40K x g, 30 min). O sedimento de membranas celulares foi ressuspenso em HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a uma concentração final de proteína de 10 mg/mL. As membranas H3 de rhesus foram conservadas sob azoto líquido antes de serem 79 utilizadas nos ensaios de ligaçao dos radioligandos [3H]-Metil-histamina e GTPyS. 0 ensaio de ligação de radioligando a H3 de rhesus foi realizado utilizando membranas do receptor H3 de rhesus (preparadas como descrito acima), [3 H]-Metil-histamina (Perkin Elmer) e esferas WGA SPA (ensaio de proximidade de cintilação com aglutinina de gérmen de trigo) (Amersham). 0 ensaio foi realizado em placas Opti-Plates de 96 poços (Packard). Cada reacção continha 50 pL de membranas de H3 de rhesus (20-30 pg de proteína total), 50 pL de esferas WGA SPA (0,1 pg) e 50 pL de [3H]-Metil-histamina 83Ci/mmol (concentração final 2 nM) e 50 pL de composto de ensaio. Os compostos desta invenção e/ou veículo foram diluídos com tampão de ligação a partir de soluções-mães a 10 mM em DMSO. As placas de ensaio foram seladas com TopSeal (Perkin Elmer) e misturadas num agitador (25 °C, 1 hora). As placas de ensaio foram lidas num contador de cintilação TopCount (Packard). Os resultados foram analisados por transformação de Hill e os valores de Ki foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff. Os resultados estão dispostos no Quadro 1.
Quadro 1
Exemplo N° ki da ligação a H3 de Rhesus (nM) Agonismo Inverso: % de inibição da ligação basal de GTPyS em H3 de Rhesus 1 6,0 - 2 89,7 - 3 4,1 - 4 10,6 - 5 25, 7 - 6 11,1 - 80 (continuação)
Exemplo N° ki da ligaçao a H3 de Rhesus (nM) Agonismo Inverso: % de inibição da ligação basal de GTPyS em H3 de Rhesus 7 7, 7 - 8 2,0 - 9 28,9 - 10 11,2 - 11 8,4 - 12 19,1 - 13 34, 1 - 14 35,5 - 15 22,2 - 16 4,6 - 17 10,5 - 18 10,8 - 19 43,0 - 20 12, 7 - 21 8,0 - 22 23,0 - 23 6,3 - 24 29,0 - 25 18, 1 -
Exemplo 33
Este Exemplo ilustra a afinidade selectiva dos compostos desta invenção nos receptores H3 e exibem baixa actividade no sitio do receptor MCH-1. 81 A afinidade dos compostos desta invenção para ο H3 foi medida de acordo com os processos apresentados no Exemplo 32. A actividade dos compostos desta invenção no sítio do receptor MCH-1, se é que existe, foi medida pelos processos apresentados a seguir.
Compostos de ensaio: Os compostos desta invenção foram conservados em placas de microtitulação de 96 poços (1 pL, 10 mM, DMSO a 100%) . Cada amostra de ensaio foi diluída com 249 pL de DMSO a 100% (diluição 1:250). Os compostos de ensaio foram ainda diluídos a 1:4 (DMSO a 0,1%) durante o ensaio resultando a concentração final dos compostos de ensaio desta invenção em 10 pM. Controlo Negativo: Foram transferidos 40 pM de MCH-1 em tampão de ensaio com DMSO a 0,4% para as placas microtítulo de diluição para controlo, o que resultou numa concentração final de 10 pM. Branco: Foi transferido tampão de ensaio contendo DMSO a 0,4% para as placas microtítulo de diluição para os brancos.
Processo de Ensaio: As placas de filtro com 250 mL de solução de PEI a 0,5%/poço foram incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente. O PEI foi removido por filtração a vácuo imediatamente antes da pipetagem (Univac Polyfiltronic/Whatman). Foi adicionada solução de composto como preparada acima (50 pL) , ou MCH-1 (controlo negativo) ou Puffer/DMSO (controlo positivo) a uma placa microtítulo de 96 poços de fundo redondo. Em seguida foram adicionados 50 pL de solução de ligando [ J], seguidos de 100 pL de suspensão de membranas. As placas foram fechadas com as tampas, e incubadas durante 60 min. a 25 °C. As amostras foram transferidas para uma placa de filtro GF/B. A mistura reaccional foi removida por filtração a vácuo, lavada 4 X com 82 300 pL de tampão de lavagem gelado e a solução de lavagem foi removida por filtração a vácuo. A camada de borracha do fundo da placa foi então removida e os filtros foram secos de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foram adicionados 25 pL de mistura de cintilação e as placas foram seladas e, foram adicionadas molduras de fecho às placas e incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A radioactividade foi então medida, com padrões de 125J padrão, 30 s/poço. A partir daqui foi medida a percentagem de inibição da ligação do ligando.
Resultados: Em geral, os compostos desta invenção exibiram um valor de ki de ligação ao H3 de rhesus na gama desde cerca de 90 nM a menos de 10 nM, enquanto a percentagem de inibição da ligação do ligando no receptor MCH-1 foi inferior a 50% à concentração de 10 μΜ. Este Exemplo comparativo demonstra que os compostos desta invenção podem ser mais de mil vezes mais selectivos para o sitio do receptor H3 que para o sitio do receptor MCH-1.
Exemplo 34
Este Exemplo ilustra o estudo da eficácia dos compostos desta invenção no aumento da vigília em modelos animais.
Ratos Sprague Dawley machos (Charles River, França) com 250 ± 10 g de peso foram anestesiados com ZoletilR 50 (60 mg/kg ip) e colocados num aparelho estereotáxico. Foram aparafusados eléctrodos corticais (pequenos eléctrodos de parafuso em aço inoxidável de 0,9 mm de diâmetro) no osso por cima do córtex sensório-motor (1,5 mm lateral em relação à sutura média e 1,5 mm atrás da sutura frontoparietal), do córtex visual (1,5 mm 83 lateral em relação à sutura média e 1,5 mm à frente da sutura parieto-occipital) e sobre o cerebelo (eléctrodo de referência). Os eléctrodos corticais foram ligados a um conector (Winchester, 7 eléctrodos) e fixados com cimento dentário ao crânio.
Após três semanas de recuperação pós-operatória, os animais foram colocados em cilindros de plexiglass (60 cm de diâmetro) com acesso livre a água e alimentos. A temperatura da sala foi mantida constante (21 ± 1 °C) e as luzes estavam ligadas desde as 7 da manhã até às 7 da tarde. Os ratos foram registados desde as 10 da manhã até às 4 da tarde durante três dias consecutivos: dia de controlo (Dl), dia de fármaco (D2) e dia pós-fármaco (D3). 0 veiculo (Dl e D3) ou fármaco (D2) foram administrados 15 min antes do registo.
As actividades nos córtices sensório-motor e visual foram registadas por comparação com o eléctrodo de referência colocado sobre o córtex cerebelar. Distinguiram-se três fases: - vigília (W) caracterizada por actividade electrocortical rápida de baixa tensão (ECoG); sono NREM (sem movimento ocular rápido ou sono de ondas lentas: SWS) caracterizado por um aumento na actividade electrocortical; desenvolvimento de ondas lentas de alta amplitude com alguns surtos de fusos de sono; sono REM (movimento ocular rápido ou sono paradoxal: PS) caracterizado por hipersincronização do ritmo teta na área visual. A análise do sinal de ECoG foi realizada automaticamente por meio de um sistema computorizado que discrimina entre as 84 várias fases de sono utilizando análise espectral sequencial de períodos de dez segundos (software "Coherence" da Deltamed).
Os compostos desta invenção foram dissolvidos em MTC tween a 0,6% e administrados por via oral (po) . O volume de injecção foi de 0,5 mL/100 g de peso corporal.
Foram utilizados dois tipos de análise para quantificar os efeitos dos compostos desta invenção sobre as variáveis do sono-vigília: a análise de um período de uma hora e de um período de seis horas.
Os resultados são expressos em minutos (análise de um período de uma hora) ou como a percentagem dos valores de controlo (100%). A análise estatística dos dados foi realizada utilizando o teste t de Student para valores emparelhados para determinar variações significativas a partir dos valores de controlo.
Exemplo 35
Teste de vocalizações ultra-sónicas induzidas por stress em ratos adultos
Este Exemplo ilustra o estudo da eficácia dos compostos desta invenção como agentes antidepressivos em modelos animais. O processo utilizado foi adaptado da técnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 85 97:147-8. Os ratos foram colocados para uma sessão de treino numa caixa com um piso em grelha de aço inoxidável (MED Associates, Inc., St. Albans, VT) . Foram administrados quatro choques eléctricos (0,8 mA, 3 s) a cada 7 s e as vocalizações ultrassónicas (UV, 22 KHz) foram subsequentemente registadas com o sistema Ultravox (Noldus, Wageningen, Paises Baixos) durante 2 min. Foi utilizado um detector de ultrassons modificado (modelo Mini-3 bat) ligado a um microfone para transformar o som ultrassónico num som audivel. O sinal foi então filtrado e enviado para um computador onde o software Ultravox registou cada período de UV que durou mais de 10 ms. Os ratos foram seleccionados com base na duração da sua UV (>40 s) e submetidos ao teste, 4 h após o treino. Para o teste, os ratos foram colocados na mesma caixa que a utilizada para o treino. Foi administrado um choque eléctrico (0,8 mA, 3 s) e foram subsequentemente registadas as UV (duração e frequência) com o sistema Ultravox durante 2 min. Os compostos desta invenção foram administrados p.o. 60 min antes do teste.
Exemplo 36
Teste de natação forçada em ratos
Este Exemplo ilustra ainda mais o estudo da eficácia dos compostos desta invenção como agentes antidepressivos em modelos animais. O processo foi uma modificação do descrito por Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2. Os ratos foram colocados em cilindros de vidro individuais (40 cm de altura, 86 17 cm de diâmetro) contendo água (21 °C) até uma altura de 30 cm. Foram realizadas duas sessões de natação (uma sessão de treino de 15 min seguida 24 h depois por um teste de 6 min) . Após cada sessão de natação, os ratos foram colocados sob uma lâmpada de aquecimento para impedir hipotermia. Foi medida a duração da imobilidade durante o teste de 6 min. Os compostos desta invenção foram administrados p.o. duas vezes (15 min depois da sessão de treino e 60 min antes do teste).
Lisboa, 23 de Fevereiro de 2012 87

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que R, Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e escolhidos independentemente uns dos outros de hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou CF3; R4 e R5 são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente um do outro do grupo consistindo de hidrogénio, n-hexilo, fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo e tiofen-2-ilmetilo; em que os referidos R4 e R5 estão opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado de halogéneo ou CN; desde que R4 e R5 não sejam simultaneamente hidrogénio; ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-di-hidro-isoindolilo, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de 1 metilo, etilo, fenilo, N-acetilo e N-acetil-metilamino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu enantiómero ou um diastereómero.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e R.2 são metilo; Ri é metilo ou hidrogénio: R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; e Rs é fenilo ou benzilo, em que fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro ou CN; ou Rs é seleccionado de n-hexilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo ou tiofen-2-ilmetilo; ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam pirrolidina a qual está opcionalmente substituída uma vez com N-acetil-metilamino; ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam piperidina, piperazina ou morfolina, as quais estão opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com metilo, etilo, fenilo ou acetilo; ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam 1,3-di-hidro-isoindolilo.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de: 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 2 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-(3,5-dicloro-benzil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-ureia; l-hexil-3-[2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-l-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexil-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexilmetil-3-[2-metil-4-(2 —{2 S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; l-ciclo-hexilmetil-3-[2-metil-4-(2-(2 S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-ureia; 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia; 1-[3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-ureia; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-l-carboxílico; 3 [4-(2-metil-[ 1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina-1 carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido piperidina-l-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico; [2-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-metil-piperazina-l carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l-carboxílico; [3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 4-acetil-piperazina-l carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2 S)-metil-[1,3' (3'R) ]bipirrolidinil-l' il)-fenil]-amida do ácido 4-etil-piperazina-l carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-l' il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; [2-meti1-4-(2-(2 S)-metil-[1,3' (3'R) ]bipirrolidinil-l' il)-fenil]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico; 4 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2- carboxílico; e {3-meti1-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida do ácido 1,3-di-hidro-isoindole-2- carboxílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula (II):
    em que R, Ri, R2, R3, R4 e R5 sao como definidos na reivindicação 1.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) de acordo com qualquera das reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu enantiómero ou um diastereómero em associação com, pelo menos, um excipiente, diluente ou um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquera das reivindicações 1 a 4, opcionalmente em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica para o 5 tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de distúrbio relacionado com o sono, demência, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, distúrbio cognitivo, distúrbio de hiperactividade com défice de atenção e depressão.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio do sono é seleccionado do grupo consistindo de narcolepsia, distúrbio do ritmo circadiano do sono, apneia obstrutiva do sono, movimento periódico de membro e síndrome das pernas inquietas, torpor e sonolência excessivos devido a efeito secundário de medicação.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a doença é um distúrbio cognitivo.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a doença é doença de Alzheimer.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a doença é depressão ou demência. Lisboa, 23 de Fevereiro de 2012 6
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