TW201326174A - 哌□衍生物及其鹽 - Google Patents

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Nobuhiko Kawanishi
Yufu Sagara
Hideki Jona
Hideya Komatani
Takumitsu Machida
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種具有Akt抑制作用且具有細胞增殖抑制效果之新穎化合物。又,本發明提供一種基於Akt抑制作用而對該Akt所參與之疾病、尤其是癌之預防及/或治療有用之醫藥。一種化合物或其鹽,其以下述式(I)表示[式中,R1及R2相同或不同,為氫原子、Ra、或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代);R3為可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基;R4及R5相同或不同,為氫原子,Ra,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子、氘原子、鹵素原子、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);其中,排除R4及R5均為氫原子之情形]。□

Description

哌 衍生物及其鹽
本發明係關於一種具有絲胺酸/蘇胺酸激酶(Serine-threonine kinase)即Akt之抑制作用的新穎哌衍生物及含有該等作為有效成分之醫藥組合物。
Akt激酶(以下,記為「Akt」)之別名為PKB(Protein Kinase B,蛋白激酶B)之絲胺酸/蘇胺酸激酶,係於細胞之生存、增殖、代謝等中具有核心作用之分子(非專利文獻1)。
於各類癌中,可見Akt之異常活化或Akt基因自身之變異,而強烈提示Akt參與癌之產生、維持、性狀表現(非專利文獻2、3)。
迄今為止已開發出以Akt作為標靶之若干種抑制劑,並報告有其抗腫瘤效果。然而,該等抑制劑並非於非臨床模型中以單劑之形式發揮充分之抗腫瘤效果者,無法獲得低濃度下之較強之殺細胞效果或活體內(in vivo)之強力之抗腫瘤效果等(非專利文獻4、5)。又,關於該等抑制劑,尚未確認臨床上之效果。
又,作為具有Akt抑制活性之哌衍生物,報告有專利文獻1~3中所記載之化合物,但其抗腫瘤效果均不充分。
進而,於此前之報告中,Akt抑制劑顯示出一定效果之癌種類限於乳癌、攝護腺癌、神經膠質瘤(glioma)等之細胞或模型(非專利文獻4、6),並未見對其以外之癌種類、 例如大腸癌等顯示出較強效果之例子。
因此,於癌治療之領域,依然期待開發出以單劑之形式發揮強力之抗腫瘤效果,又對廣範圍之癌種類有效之Akt抑制劑。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO2005/051304號公報
[專利文獻2]國際公開第WO2008/006040號公報
[專利文獻3]國際公開第WO2009/089453號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J Cell Sci.2005 118:5675-8
[非專利文獻2]Curr Cancer Drug Targets.2008 8:27-36
[非專利文獻3]Nature.2007 448:439-44.
[非專利文獻4]Mol Cancer Ther.2005 4:977-86
[非專利文獻5]Mol Cancer Ther.2010 9:1956-67
[非專利文獻6]Rhodes N et al,Cancer Res.2008 68:2366-74
本發明之課題在於提供一種強力地抑制Akt之新穎化合物或其鹽。
本發明者等人為了解決上述課題而反覆進行努力研究,結果發現,以哌衍生物作為基本結構,於哌之1位具 有5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮,且於哌之4位經由胺基丙酮而具有特定之取代基(式(I)中,相當於R4及R5)的化合物群具有針對Akt之優異之抑制活性及癌細胞增殖抑制作用,作為用以治療Akt所參與之各種疾病(尤其是癌)之醫藥有用,從而完成本發明。
本發明包含以下內容。
[1]一種化合物或其鹽,其以下述式(I)表示, [式中,R1及R2相同或不同,為氫原子、Ra、或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代);R3為可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基;R4及R5相同或不同,為氫原子,Ra,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1- C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子、氘原子、鹵素原子、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基,或者R6亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);Ra為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、或硝基;Rb為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基;Rc為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基;其中,排除R4及R5均為氫原子之情形]。
[2]如[1]之化合物或其鹽,其中R1及R2相同或不同,為氫原子或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之 1~3個Rb取代)。
[3]如[1]或[2]之化合物或其鹽,其中R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基。
[4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽,其中R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、及可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
[5]如[1]至[4]中任一項之化合物或其鹽,其中R1及R2中之任一者為氫原子或C1-C6烷基,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經選自由鹵素原子、可經1~3個鹵素原子取代 之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經選自由鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
[6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其鹽,其中R1及R2中之任一者為氫原子,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經1~3個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基,或可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
[7]如[1]至[6]中任一項之化合物或其鹽,其選自以下之化合物群: 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(二甲基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、及4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
[8]一種Akt抑制劑,其以如[1]至[7]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
[9]一種用以治療Akt所參與之疾病之醫藥組合物,其 含有如[1]至[7]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
[10]一種抗腫瘤劑,其以如[1]至[7]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
本說明書包含作為本案之優先權基礎之日本專利申請案2011-236355號之說明書及/或圖式中所記載之內容。
根據本發明,可提供一種作為Akt抑制劑有用之以上述式(I)表示之新穎化合物或其鹽。
明確本發明化合物或其鹽具有優異之Akt抑制活性,且顯示出對癌細胞株之增殖抑制效果。因此,本發明化合物或其鹽作為Akt所參與之疾病、例如癌之預防劑及/或治療劑有用。
本發明之以上述式(I)表示之化合物係以於哌骨架之1位具有5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮,進而於其4位經由胺基丙酮而具有特定之取代基(式(I)中,相當於R4及R5)為特徵之化合物,係上述之任一先前技術文獻等中均未記載之新穎化合物。
於本案說明書中,作為「鹵素原子」,具體而言,可列舉:氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
於本案說明書中,所謂「C1-C6烷基」係指碳數1~6之直鏈狀或分支狀之烷基,具體而言,可列舉:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。
於本案說明書中,所謂「C2-C6烯基」係表示含有至少一個碳-碳雙鍵之碳數2~6之直鏈狀或分支狀之烯基,具體而言,可列舉:乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
於本案說明書中,所謂「C2-C6炔基」係表示含有至少一個碳-碳三鍵之碳數2~6之直鏈狀或分支狀之炔基,具體而言,可列舉:乙炔基、2-丙炔基等。
於本案說明書中,所謂「C1-C6鹵化烷基」係指上述之C1-C6烷基之1個~全部氫原子經上述之鹵素原子取代而成之基,具體而言,可列舉:單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基等。
於本案說明書中,所謂「C1-C6烷氧基」係指碳數1~6之直鏈狀或分支狀之烷氧基,具體而言,可列舉:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。
於本案說明書中,所謂「C3-C10環烷基」係指碳數3~10之單環式或多環式之環烷基,具體而言,可列舉:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、金剛烷基等。
於本案說明書中,所謂「C6-C14芳香族烴基」係指碳數6~14之單環式或多環式之芳香族烴基,具體而言,可列舉:苯基、萘基等。
於本案說明書中,所謂「4~10員之飽和雜環基」係指 4~10員之單環式或多環式之完全飽和之雜環基,具體而言,可列舉:吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、啉基、硫代啉基、高哌基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
於本案說明書中,所謂「4~10員之不飽和雜環基」係指4~10員之單環式或多環式之完全不飽和或部分飽和之雜環基,具體而言,作為完全不飽和之不飽和雜環基,可列舉:咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等,作為部分飽和之不飽和雜環基,可列舉:亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。
本案說明書中之Ra為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、或硝基。
本案說明書中之Rb為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
本案說明書中之Rc為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、 可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基。
式(I)中,R1及R2相同或不同,為氫原子、Ra、或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
式(I)中,作為R1及R2所表示之「可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」,可例示上述之C1-C6烷基,較佳為C1-C4烷基,更佳為甲基或乙基,尤佳為甲基。
式(I)中,作為R1及R2所表示之「可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基」中之Ra,較佳為鹵素原子。此處,Ra之個數較佳為未進行取代或1~3個,尤佳為未進行取代。
式(I)中,作為R1及R2所表示之「R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代)」中之「C3-C10環烷基」,可例示上述之C3-C10環烷基,較佳為C3-C6環烷基,更佳為環丙基、環丁基、環戊基或環己基,尤佳為環丙基、環丁基、或環戊基。
式(I)中,作為R1及R2所表示之「R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代)」中之Rb,較佳為鹵素原子。此處,Rb之個數較佳為未進行取代或1~3個,尤佳為未進行取代。
較佳為R1及R2相同或不同,為氫原子、或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
更佳為R1及R2相同或不同,為氫原子或C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基。
更佳為R1及R2中之任一者為氫原子或C1-C6烷基,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基。
更佳為R1及R2中之任一者為氫原子,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基。
尤佳為R1及R2中之任一者為氫原子,另一者為C1-C6烷基。
式(I)中,R3為可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基。
式(I)中,作為R3所表示之「可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」,可例示上述之C6-C14芳香族烴基,較佳為C6-C10芳香族烴基,更佳為苯基或萘基,尤佳為苯基。
式(I)中,作為R3所表示之「可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基」中之Rc,較佳為鹵素原子、氰基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之不飽和雜環基,更佳為鹵素原子、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經 1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基,尤佳為鹵素原子。此處,Rc之個數較佳為未進行取代或1~3個,尤佳為1~3個。
式(I)中,作為R3所表示之「可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基」中之「4~10員之飽和或不飽和雜環基」,可例示上述之4~10員之飽和雜環基或4~10員之不飽和雜環基,較佳為4~10員之不飽和雜環基,更佳為具有選自N、S及O中之1~3個雜原子的4~10員之單環式或二環式之不飽和雜環基,更佳為噻吩基、吡啶基、或亞甲二氧基苯基,尤佳為噻吩基或亞甲二氧基苯基。
式(I)中,作為R3所表示之「可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基」中之Rc,較佳為鹵素原子、及可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,更佳為鹵素原子、及可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基,尤佳為鹵素原子。此處,Rc之個數較佳為未進行取代或1~3個,尤佳為1~3個。
較佳為R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基。
更佳為R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基。
更佳為R3為可經選自由鹵素原子、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基。
更佳為R3為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基。
尤佳為R3為可經1~3個鹵素原子取代之苯基、或可經1~3個鹵素原子取代之噻吩基或亞甲二氧基苯基。
式(I)中,R4及R5相同或不同,為氫原子,Ra,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基, 可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子、氘原子、鹵素原子、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
其中,於本發明中,排除R4及R5均為氫原子之情形。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」,可例示上述之C1-C6烷基,較佳為C1-C4烷基,更佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基或第三丁基,尤佳為異丙基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「C1-C6烷基」之取代基的「可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基」,較佳為C3-C10環烷基,更佳為C3-C6環烷基,尤佳為環丙基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「C1-C6烷基」之取代基的「可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基」,較佳為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基,更佳為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C10芳香族烴基,尤佳為可經 1~3個鹵素原子取代之苯基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「C1-C6烷基」之取代基的「可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基」,較佳為4~10員之飽和或不飽和雜環基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基」中之「C3-C10環烷基」,可例示上述之C3-C10環烷基,較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或金剛烷基,尤佳為環丙基或環己基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基」中之Rb,較佳為鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基或C1-C6烷氧基,尤佳為C1-C6烷氧基。此處,Rb之個數較佳為未進行取代或1~3個。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基」,較佳為C6-C14芳香族烴基,更佳為苯基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基」中之「4~10員之飽和或不飽和雜環基」,可例示上述之4~10員之飽和雜環基或4~10員之不飽和雜環基,較佳為4~10員之飽和雜環基,更佳為具有選自N、S及O中之1~3個雜原子的4~6員之單環式之飽和雜環基,尤佳為氧雜環丁基、四氫呋喃基、或四氫吡喃基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「R4及R5與所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3 個Rb取代)」中之「4~10員之飽和或不飽和雜環基」,可例示上述之4~10員之飽和雜環基或4~10員之不飽和雜環基,較佳為4~10員之飽和雜環基,更佳為具有選自N、S及O中之1~3個雜原子的4~10員之單環式或二環式之飽和雜環基,尤佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜螺[3.3]庚烷基、啉基。
式(I)中,作為R4及R5所表示之「R4及R5與所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)」中之Rb,較佳為鹵素原子或C1-C6烷氧基。此處,Rb之個數較佳為未進行取代或1~3個。
式(I)中,作為R6所表示之「C1-C6烷基」,可例示上述之C1-C6烷基,較佳為甲基。
式(I)中,作為R6所表示之「C1-C6烷氧基」,可例示上述之C1-C6烷氧基,較佳為甲氧基。
式(I)中,作為R5及R6所表示之「R5及R6一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)」中之「4~10員之飽和或不飽和雜環基」,可例示上述之4~10員之飽和雜環基或4~10員之不飽和雜環基,較佳為4~10員之飽和雜環基,更佳為具有選自N、S及O中之1~3個雜原子的4~6員之單環式之飽和雜環基,尤佳為吡咯啶基。
式(I)中,作為R5及R6所表示之「R5及R6一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)」中之Rb,較佳為C1-C6烷基。此處,Rb之個數較佳為1~3個。
較佳為R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由Ra、 可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、及可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)。R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)。其中,排除R4及R5均為氫原子之情形。
更佳為R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、及可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,C2-C6炔基,可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基(可經選自由鹵素原子或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代);R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。其中,排除R4及R5均為氫原子之情形。
更佳為R4為氫原子或C1-C6烷基,R5為可經選自由鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基 取代之C1-C6烷基,可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
尤佳為R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經1~3個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基,或可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
作為本發明化合物,較佳為如下化合物:式(I)中,R1及R2相同或不同,為氫原子或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代);R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基;R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由Ra、可經獨 立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、及可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基;可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)(其中,排除R4及R5均為氫原子之情形);更佳為如下化合物:R1及R2相同或不同,為氫原子或C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基;R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、及可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,C2-C6炔基,可經選自由鹵素原子、羥 基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基(可經選自由鹵素原子或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代);R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)(其中,排除R4及R5均為氫原子之情形);更佳為如下化合物:R1及R2中之任一者為氫原子或C1-C6烷基,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經選自由鹵素原子、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經選自由鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基 (可經C1-C6烷基取代);尤佳為如下化合物:R1及R2中之任一者為氫原子,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基,或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經1~3個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基,或可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
作為具體之本發明化合物,可例示以下之實施例中所製造之化合物,但並不限定於該等。
作為較佳之本發明化合物,可例示以下者:4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(二甲基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
其次,對本發明之化合物之製造方法進行說明。
本發明之以式(I)表示之化合物例如可藉由下述之製造方法或實施例中所示之方法等而製造。但是,本發明之式(I)所表示之化合物之製造方法並不限定於該等反應例。
[式中,PG1及PG2表示保護基]。
(步驟1)本步驟係藉由式(II)所表示之化合物與1-PG2-哌之SNAr反應(Nucleophilic Aromatic Substitution reaction,芳香族親核取代反應)而製造式(III)所表示之化合物之步驟。
PG1及PG2只要為慣用之胺基之保護基,則並無特別限制,作為PG1,較佳為2,4,6-三甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基,作為PG2,較佳為Boc基(Butyloxycarbonyl,丁氧羰基)、苄氧羰基、或4-甲氧基苄基。
本步驟通常係相對於式(II)所表示之化合物1莫耳,使用1-PG2-哌0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳而進行。
本步驟中所使用之鹼例如可例示:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為0℃至200℃,較佳為80℃至180℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至10小時。
以此種方式獲得之式(III)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃 取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟2)本步驟係藉由式(III)所表示之化合物之脫保護反應而製造式(IVa)所表示之化合物之步驟。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-78℃至200℃,較佳為80℃至160℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至10小時。
又,上述反應可視需要使用陽離子清除劑。此處,作為陽離子清除劑,可例示苯甲醚。
以此種方式獲得之式(IVa)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R1b及R2b分別為R1及R2,但排除兩者均為H之情形;PG1、PG2與上述含義相同]。
(步驟3)本步驟係利用鹼及烷基化劑對式(III)所表示之化合物進行處理,藉由烷基化反應而製造式(V)所表示之化合物之步驟。
本步驟中所使用之鹼例如可例示:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。
本步驟中所使用之烷基化劑只要為可導入R1b及R2b者,則並無特別限定,可例示:碘甲烷、碘乙烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷等。
本步驟通常係相對於式(III)所表示之化合物1莫耳,使用鹼0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳,使用烷基化劑0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至3莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-78℃至溶劑之回流溫度,較佳為0℃至室溫。
反應時間通常為10分鐘至24小時,較佳為10分鐘至1小 時。
再者,鹼及烷基化劑之添加順序可根據所導入之R1b及R2b而適當調節。
以此種方式獲得之式(V)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟4)本步驟係藉由式(V)所表示之化合物之脫保護反應而製造式(IVb)所表示之化合物之步驟。再者,本步驟之反應條件與步驟2相同。
以此種方式獲得之式(IVb)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R為烷基或苄基,R3、R4及R5與上述含義相同;PG3表示保護基]。
(步驟5)本步驟係由式(VI)所表示之化合物藉由公知之酯化反應而製造式(VII)所表示之化合物之步驟。
本步驟例如可以如下酯化反應進行例示:於甲醇、乙醇等適當之醇中或該醇與氯仿、THF(Tetrahydrofuran,四氫呋喃)等對反應無阻礙之適當之溶劑之混合溶劑中,使用濃硫酸等適當之酸觸媒或N,N'-二環己基碳二醯亞胺/N,N-二甲基-4-胺基吡啶等適當之縮合劑的酯化反應;或於THF、DMF(Dimethylformamide,二甲基甲醯胺)等適當之溶劑中,在三乙基胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等適當之鹼存在下,使用碘甲烷、溴乙烷、苄基溴等適當之烷基化劑的酯化反應
以此種方式獲得之式(VII)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟6)本步驟係藉由式(VII)所表示之化合物之亞甲基化反應而製造式(VIII)所表示之化合物之步驟。
本步驟中所使用之亞甲基化劑例如可例示:甲醛、1,3,5-三烷、多聚甲醛等。
本步驟中所使用之鹼例如可例示:碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼。
本步驟中所使用之添加劑可例示:四丁基碘化銨等四級銨鹽等。
本步驟通常係相對於式(VII)所表示之化合物1莫耳,使 用烷基化劑0.5莫耳至20莫耳、較佳為1至10莫耳,使用鹼0.5莫耳至10莫耳、較佳為1至5莫耳,使用添加劑0.001莫耳至5莫耳、較佳為0.01莫耳至1莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為甲苯、苯、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為0℃至200℃,較佳為室溫至回流溫度。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為30分鐘至24小時。
以此種方式獲得之式(VIII)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟7)本步驟係藉由使式(VIII)所表示之化合物與式(IX)所表示之化合物反應而製造式(X)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(VIII)所表示之化合物1莫耳,使用式(IX)所表示之化合物1莫耳至100莫耳、較佳為1至5莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃至200℃,較佳為50℃至150℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至12小時。
以此種方式獲得之式(X)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟8)本步驟係對式(X)所表示之化合物之胺基導入保護基而製造式(XI)所表示之化合物之步驟。
本步驟可應用通常之胺基之保護反應。
PG3只要為慣用之胺基之保護基,則並無特別限制,較佳為Boc基、苄氧羰基、或4-甲氧基苄基。
本步驟中所使用之試劑例如可例示二碳酸二第三丁酯等。
以此種方式獲得之式(XI)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟9)本步驟係藉由使用鹼使式(XI)所表示之化合物水解而製造式(XII)所表示之化合物之步驟。
本步驟中所使用之鹼可例示:碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。本步驟通常係相對於式(XI)所表示之化合物1莫耳,使用鹼0.1莫耳至50莫耳、較佳為1至3莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例 如較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃至200℃,較佳為0℃至50℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至12小時。
以此種方式獲得之式(XII)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R7為烷基、苯基或苄基,R3、R4及R6與上述含義相同]。
(步驟10)本步驟係藉由使式(VI)所表示之化合物與式 (XIII)所表示之化合物反應而製造式(XIV)所表示之化合物之步驟。
本步驟例如係使用特戊醯氯等,利用公知之方法使式(VI)所表示之化合物轉化為混合酸酐之後,與經正丁基鋰等鹼處理之式(XIII)所表示之化合物反應,而製造式(XIV)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(VI)所表示之化合物1莫耳,使用式(XIII)所表示之化合物0.2莫耳至5莫耳、較佳為0.5莫耳至2莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為甲苯、苯、四氫呋喃、二烷等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-100℃至室溫,較佳為-70℃至室溫。
反應時間通常為10分鐘至24小時,較佳為10分鐘至1小時。
以此種方式獲得之式(XIV)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟11)本步驟係藉由使式(XIV)所表示之化合物與式(XV)所表示之化合物反應而製造式(XVI)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(XIV)所表示之化合物1莫耳,使 用式(XV)所表示之化合物0.5莫耳至5莫耳、較佳為0.7至2莫耳而進行。
本步驟中所使用之路易斯酸例如可例示氯化鈦(IV)等。
本步驟中所使用之鹼例如可例示三乙基胺、二異丙基乙基胺等。
本步驟中之試劑之添加順序較佳為於式(XIV)所表示之化合物中添加路易斯酸、鹼、然後最後式(XV)所表示之化合物之順序。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為甲苯、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、二烷等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-100℃至室溫,較佳為-50℃至0℃。
反應時間通常為10分鐘至24小時,較佳為10分鐘至5小時。
以此種方式獲得之式(XVI)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟12)本步驟係藉由使式(XVI)所表示之化合物進行水解而製造式(XVII)所表示之化合物之步驟。
本步驟例如可應用使用氫氧化鋰與過氧化氫水的公知之Evans之手性輔助基之脫保護反應等。
以此種方式獲得之式(XVII)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃 取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R4及R6與上述含義相同;R3a為經鹵素原子取代之芳香族烴基或者飽和或不飽和雜環基,R3b為經氰基取代之芳香族烴基或者飽和或不飽和雜環基]。
(步驟13)本步驟係由式(XVIII)所表示之化合物藉由氰基化反應而製造式(XIX)所表示之化合物之步驟。
本反應例如可於鈀觸媒之存在下或非存在下,在適當之溶劑中,與氰基化合物於20℃至200℃之範圍內,視需要使用微波進行加熱而進行。
作為可使用之鈀觸媒,例如可列舉:四(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。
可使用之鈀觸媒之量相對於式(XVIII)所表示之化合物1莫耳,適宜為0.001~1莫耳之範圍內。
視需要可使用作為鈀之配位子的4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯等。
作為可使用之氰基化合物,可列舉:氰化鋅(II)、氰化銅(I)、氰化鉀、氰化鈉。
作為可使用之反應溶劑,只要不參與反應,則並無特別限定,例如可列舉:四氫呋喃、1,4-二烷等醚類,甲醇、乙醇等醇類,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類,苯、甲苯等烴類,二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而不同,通常適宜為30分鐘~24小時之範圍內。
[式中,R3a、R4及R6與上述含義相同;R3c為經芳香族烴基或者飽和或不飽和雜環基取代之芳香族烴基或者飽和或不飽和雜環基]。
(步驟14)本步驟係由式(XVIII)所表示之化合物藉由交叉偶合反應而製造式(XX)所表示之化合物之步驟。
本步驟例如可應用公知之鈴木偶合反應、以Cu作為觸媒之Ullmann反應或Goldberg反應、由Buchwald或Hartwig等人報告之鈀觸媒存在下之由芳基鹵化物與胺類之芳香族胺合成法等。
以此種方式獲得之式(XX)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R3a、R3c、R4、R6、R7與上述含義相同;R8為低級烷基(2個R8亦可與所鍵結之氧原子一併形成環(環上亦可具有取代基);X為鹵素原子,Ar為芳香族烴基或不飽和雜環基]。
(步驟15)本步驟係藉由使式(XXI)所表示之化合物與式(XXII)所表示之化合物反應而製造式(XXIII)所表示之化合物之步驟。
本反應通常係於金屬觸媒之存在下,在惰性溶劑中進行。此時,亦可添加鹼。
作為金屬觸媒,例如可列舉:0價鈀、2價鈀、0價鎳 等。此處,作為0價鈀觸媒,例如可列舉:四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等;作為2價鈀觸媒,例如可列舉:乙酸鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等;作為0價鎳觸媒,例如可列舉:1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鎳等。
視需要亦可添加作為鈀之配位子的三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦等單牙配位子,二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二異丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等雙牙配位子等。
作為鹼,例如可列舉:碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽,碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽,乙酸鈉、乙酸鉀等鹼金屬乙酸鹽,磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽等。
作為金屬觸媒之使用量,相對於式(XXI)所表示之化合物,例如為0.001~1當量,較佳為0.01~0.5當量。鹼之使用量相對於式(XXI)所表示之化合物,為1~20當量,較佳為1~10當量。
反應溫度通常可於室溫至溶劑之回流溫度下實施。加熱時,除了利用油浴之加熱以外,亦可使用微波反應裝置。
作為惰性溶劑,例如可使用甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等醇類,四氫呋喃、1,4-二烷等醚類,乙酸乙酯等酯類,二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類,己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類,N,N-二甲基甲醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類,乙腈等腈類,二甲基亞碸等亞碸類,水等,該等亦可以適當之比率混合而使用。
式(XXII)所表示之化合物之使用量相對於式(XXI)所表示之化合物,例如為1~10當量,較佳為1~3當量。
(步驟16)本步驟係藉由使式(XXIII)所表示之化合物與式(XXIV)所表示之化合物反應而製造式(XXVI)所表示之化合物之步驟。
本反應通常係於金屬觸媒之存在下,在惰性溶劑中進行。此時,亦可添加鹼。
作為金屬觸媒,例如可列舉:0價鈀、2價鈀、0價鎳等。此處,作為0價鈀觸媒,例如可列舉:四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等;作為2價鈀觸媒,例如可列舉:乙酸鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等;作為0價鎳觸媒,例如可列舉:1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鎳等。
視需要亦可添加作為鈀之配位子的三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦等單牙配位子,二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二異丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等雙牙配位子等。
作為鹼,例如可列舉:碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽,碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽,乙酸鈉、乙酸鉀 等鹼金屬乙酸鹽,磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽等。
作為金屬觸媒之使用量,相對於式(XXIII)所表示之化合物,例如為0.001~1當量,較佳為0.01~0.5當量。鹼之使用量相對於式(XXIII)所表示之化合物,為1~20當量,較佳為1~10當量。
反應溫度通常可於室溫至溶劑之回流溫度下實施。加熱時,除了利用油浴之加熱以外,亦可使用微波反應裝置。
作為惰性溶劑,例如可使用甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等醇類,四氫呋喃、1,4-二烷等醚類,乙酸乙酯等酯類,二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類,己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類,N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類,乙腈等腈類,二甲基亞碸等亞碸類,水等,該等亦可以適當之比率混合而使用。
式(XXIV)所表示之化合物之使用量相對於式(XXIII)所表示之化合物,例如為1~10當量,較佳為1~3當量。
反應溫度通常可於室溫至溶劑之回流溫度下實施。加熱時,除了利用油浴之加熱以外,亦可使用微波反應裝置。
(步驟17)本步驟係藉由使式(XXIII)所表示之化合物與式(XXV)所表示之化合物反應而製造式(XXVI)所表示之化合物之步驟。
本反應係以化學通訊,2011年,47卷,677-679頁(Chemical Communication,2011,47,677-679)等中記載之方法為參考而進行。
本反應通常係於金屬觸媒之存在下,在惰性溶劑中進行。此時,亦可添加鹼。
作為金屬觸媒,例如可列舉:0價鈀、2價鈀等。此處,作為0價鈀觸媒,例如可列舉:四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等;作為2價鈀觸媒,例如可列舉:乙酸鈀、(三氟乙酸)鈀、二氯化鈀、(二乙腈)二氯化鈀等,尤佳為(三氟乙酸)鈀。
作為鹼,係使用銀鹽,例如可列舉:碳酸銀、乙酸銀、氧化銀、三氟乙酸銀、銀磷酸鹽等,較佳為碳酸銀。
作為金屬觸媒之使用量,相對於式(XXIII)所表示之化合物,例如為0.001~1當量,較佳為0.01~0.5當量。鹼之使用量相對於式(XXIII)所表示之化合物,為1~20當量,較佳為1~10當量。
反應溫度通常可於室溫至溶劑之回流溫度下實施。加熱時,除了利用油浴之加熱以外,亦可使用微波反應裝置。
作為惰性溶劑,可使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類,乙腈等腈類,二甲基亞碸等亞碸類,水等,該等亦可以適當之比率混合而使用。較佳為二甲基亞碸。
式(XXV)所表示之化合物之使用量相對於式(XXIII)所表示之化合物,例如為1~10當量,較佳為1~3當量。
(步驟18)本步驟係藉由式(XXVI)所表示之化合物之脫保護反應而製造式(XX)所表示之化合物之步驟。再者,本步驟之反應條件與步驟12相同。
[式中,R1、R2、R3、R4、R5及R6與上述含義相同]。
(步驟19)本步驟係藉由式(IV)所表示之化合物與式(XXVII)所表示之化合物之偶合反應而製造式(I)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(IV)所表示之化合物1莫耳,使用式(XXVII)所表示之化合物0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳而進行。
本步驟中所使用之縮合劑例如可例示:疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三-二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。
本步驟中所使用之鹼例如可例示:三乙基胺、二異丙基 乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-78℃至溶劑之200℃,較佳為0℃至50℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至10小時。
以此種方式獲得之式(I)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R1、R2、R3、R4及R6與上述含義相同;PG4表示保護基]。
(步驟20)本步驟係藉由式(IV)所表示之化合物與式(XXVIII)所表示之化合物之偶合反應而製造式(XXIX)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(IV)所表示之化合物1莫耳,使用式(XXVIII)所表示之化合物0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳而進行。
PG4只要為慣用之胺基之保護基,則並無特別限制,較佳為Boc基、苄氧羰基、或4-甲氧基苄基。
本步驟中所使用之縮合劑例如可例示:疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三-二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。
本步驟中所使用之鹼例如可例示:三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼,或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例 如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-78℃至溶劑之200℃,較佳為0℃至50℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至10小時。
以此種方式獲得之式(XXIX)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟21)本步驟係藉由式(XXIX)所表示之化合物之胺之保護基之脫保護反應而製造式(Ia)所表示之化合物之步驟。
[式中,R1、R2、R3a、R3c、R4、R5、R6、R8及Ar與上述含義相同]。
(步驟22)本步驟係藉由使式(Ib)所表示之化合物與式(XXX)所表示之化合物反應而製造式(Ic)所表示之化合物之步驟。
本反應通常係於金屬觸媒之存在下,在惰性溶劑中進行。此時,亦可添加鹼。
作為金屬觸媒,例如可列舉:0價鈀、2價鈀、0價鎳等。此處,作為0價鈀觸媒,例如可列舉:四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等;作為2價鈀觸媒,例如可列舉:乙酸鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等;作為0價鎳觸媒,例如可列舉:1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鎳等。
視需要亦可添加作為鈀之配位子的三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦等單牙配位子,二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二異丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等雙牙配位子等。
作為鹼,例如可列舉:碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽,碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽,乙酸鈉、乙酸鉀等鹼金屬乙酸鹽,磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽等。
作為金屬觸媒之使用量,相對於式(Ib)所表示之化合物,例如為0.001~1當量,較佳為0.01~0.5當量。鹼之使用量相對於式(Ib)所表示之化合物,為1~20當量,較佳為1~10當量。
反應溫度通常可於室溫至溶劑之回流溫度下實施。加熱時,除了利用油浴之加熱以外,亦可使用微波反應裝置。
作為惰性溶劑,例如可使用甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等醇類,四氫呋喃、1,4-二烷等醚類,乙酸乙酯等酯類,二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類,己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類,N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類,乙腈等腈類,二甲基亞碸等亞碸類,水等,該等亦可以適當之比率混合而使用。
式(XXX)所表示之化合物之使用量相對於式(Ib)所表示之化合物,例如為1~10當量,較佳為1~3當量。
[式中,R1、R2、R3、R4、R5及R6與上述含義相同]。
(步驟23)本步驟係藉由式(XXXI)所表示之化合物之酸性條件下之脫保護反應而製造式(Id)所表示之化合物之步 驟。
本步驟中所使用之酸例如可例示TFA(Trifluoroacetic acid,三氟乙酸)等。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-50℃至室溫,較佳為-20℃至室溫。
反應時間通常為10分鐘至24小時,較佳為10分鐘至3小時。
以此種方式獲得之式(Id)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟24)本步驟係藉由式(Id)所表示之化合物與醛或酮之還原胺基化反應而製造式(I)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(Id)所表示之化合物1莫耳,使用醛或酮0.5莫耳至20莫耳、較佳為1至5莫耳而進行。
本步驟中所使用之還原劑例如可例示:氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。
本步驟中所使用之酸例如可例示:乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸類,鹽酸等礦酸類,氯化鋅等路易斯酸等。
本反應中所使用之溶劑只要為對反應為惰性者,則可為任一者,並無特別限定,例如較佳為四氫呋喃、1,4-二 烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃至溶劑之沸點,較佳為0℃至50℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至24小時。
本步驟可根據反應條件而選擇性地製造單烷基體或二烷基體。
以此種方式獲得之式(I)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
[式中,R1、R2、R3、R6及X與上述含義相同;n表示1~4]。
(步驟25)本步驟係藉由使式(Id)所表示之化合物於適當之溶劑中,在鹼之存在下,與式(XXXII)所表示之化合物於 20℃至200℃下,視需要使用微波進行反應而合成式(Ie)所表示之化合物之步驟。
可使用之鹼例如可列舉:三乙基胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、吡啶、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為可使用之溶劑,只要不參與反應,則並無特別限定,例如可列舉:四氫呋喃、1,4-二烷等醚類,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類,苯、甲苯等烴類,乙腈,或該等之混合溶劑。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而不同,通常適宜為1至24小時之範圍內。
[式中,R1、R2、R3、R4及R6與上述含義相同;R9表示氫、及可具有任意之取代基之低級烷基]。
(步驟26)本步驟係藉由使式(Ia)所表示之化合物於溶劑中,在1~10當量、較佳為2~3當量之酸之存在下,與1~10 當量、較佳為2~4當量之氫化硼化合物及1~10當量、較佳為1~2當量之式(XXXIII)所表示之化合物反應而製造式(If)所表示之化合物之步驟。
本反應中所使用之溶劑只要為對反應為惰性者,則可為任一者,並無特別限定,例如可單獨使用四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇等,或將其等混合而使用,其中,較佳為甲醇及乙醇。
作為酸,例如可使用乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸類,鹽酸等礦酸類,其中,較佳為乙酸。
作為氫化硼化合物,例如可使用氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等,其中,較佳為氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。
亦可進而於反應溶液中添加氯化鋅等添加物。
反應係於室溫至所使用之溶劑之沸點之間之溫度、較佳為20℃至200℃下,通常進行0.5小時至24小時。
[化15]製造方法14 [式中,R、R1、R2、R3、R4、及R5與上述含義相同]。
(步驟27)本步驟係藉由使用鹼使式(VIII)所表示之化合物水解而製造式(XXXIV)所表示之化合物之步驟。
本步驟中所使用之鹼可例示:碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。本步驟通常係相對於式(VIII)所表示之化合物1莫耳,使用鹼0.1莫耳至50莫耳、較佳為1至3莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃至200℃,較佳為0℃至50℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至12小時。
以此種方式獲得之式(XXXIV)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟28)本步驟係藉由式(XXXIV)所表示之化合物與式(IV)所表示之化合物之偶合反應而製造式(XXXV)所表示之化合物之步驟。再者,本步驟之反應條件與步驟19相同。
以此種方式獲得之式(XXXV)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化,或者不進行單離純化而供至下一步驟。
(步驟29)本步驟係藉由使式(XXXV)所表示之化合物與式(XXXVI)所表示之化合物反應而製造式(Ig)所表示之化合物之步驟。
本步驟通常係相對於式(XXXV)所表示之化合物1莫耳,使用式(XXXVI)所表示之化合物1莫耳至100莫耳、較佳為1至5莫耳而進行。
反應溶劑只要為對反應無阻礙者,則並無特別限定,例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃至200℃,較佳為50℃至150℃。
反應時間通常為10分鐘至3天,較佳為1小時至12小時。
以此種方式獲得之式(Ig)可藉由公知之分離純化方法,例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。
再者,於上述製造方法1~14中,式(II)所表示之化合物可藉由文獻記載之方法(US20100120801)或依據該等方法之方法而製造。式(XV)所表示之化合物可藉由文獻記載之方法(WO2009/089453)或依據該等方法之方法,式(XVIII)、式(XXI)、式(XXVII)、式(XXVIII)所表示之化合物可藉由文獻記載之方法(WO2009/006567及WO2008/006039)或依據該等方法之方法、或視需要適當組合以下之方法或實施例/製造例中所記載之方法等而製造。
再者,關於胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基、以及吲哚之類的具有活性質子之官能基等之保護基,可於任一步驟中適當組合保護及除去反應而進行。
再者,關於胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基、以及吲哚之類的具有活性質子之官能基等之保護基,可於任一步驟中適當組合保護及除去反應而進行。
於上述製造方法1~14中,胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基、以及吲哚之類的具有活性質子之官能基等可於各製造方法中之適當之步驟中,使用經保護之試劑,或者依據常用方法,於該官能基中導入保護基之後,將該保護基除去。
作為「胺基或亞胺基之保護基」,只要為具有其功能者,則並無特別限定,可列舉:例如苄基、對甲氧基苄 基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基;例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基;例如苯甲醯基;例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基;例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基;例如對硝基苄氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基;例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基;例如四氫吡喃基;例如三甲基矽烷基乙氧基甲基;例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等;例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等;例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等;例如鄰苯二甲醯亞胺基等亞胺基,尤佳為三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、異丙苯基等。
作為「羥基之保護基」,只要為具有其功能者,則並無特別限定,可列舉:例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基;例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基;例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基;例如四氫吡喃基;例如三甲基矽烷基乙氧基甲基;例如苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等芳烷基;例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等,尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲 基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基等。
作為「羧基之保護基」,只要為具有其功能者,則並無特別限定,可列舉:例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基;例如2,2,2-三氯乙基等鹵代低級烷基;例如烯丙基等低級烯基;例如三甲基矽烷基乙氧基甲基;例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等,尤佳為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽烷基乙氧基甲基等。
作為「羰基之保護基」,只要為具有其功能者,則並無特別限定,例如可列舉:乙二醇縮酮(ethylene ketal)、三亞甲基縮酮(trimethylene ketal)、二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
保護基之除去方法根據該保護基之種類及目標化合物之穩定性等而不同,例如依據文獻記載之方法[參照有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,T.W.Greene著,John Wiley & Sons公司(1999年)]或依據其之方法,例如使用酸或鹼之加溶劑分解,即,例如使0.01莫耳至遠過量之酸、較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等,或等莫耳至遠過量之鹼、較佳為氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用之方法,藉由使用氫化金屬錯合物等之化學還原或使用鈀-碳觸媒、雷氏鎳(Raney nickel)觸媒等之接觸還原等而進行。
本發明化合物可藉由通常之分離方法而容易地單離純 化。作為該方法,例如可例示:溶劑萃取、再結晶、分離用逆相高效液相層析法、管柱層析法、分離薄層層析法等。
於本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時,任一異構物及混合物均包含於本發明化合物中。例如,於本發明化合物中存在光學異構物之情形時,自外消旋體離析之光學異構物亦包含於本發明化合物中。
本發明化合物或其鹽亦可為結晶,且無論是單一之結晶形亦或是多形混合物均包含於本發明化合物或其鹽中。結晶可藉由應用本身公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等),亦可為無溶劑合物,均包含於本發明化合物或其鹽中。經同位元素(例如,氘、3H、14C、35S、125I等)等標記之化合物亦包含於本發明化合物或其鹽中。
本發明化合物或其鹽之前藥係指於活體內之生理條件下藉由利用酶或胃酸等之反應而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物,即藉由酶引起氧化、還原、水解等而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物,藉由胃酸等引起水解等而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物。又,本發明化合物或其鹽之前藥亦可為如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁中所記載的於生理條件下轉化為本發明化合物或其鹽者。
本發明化合物之鹽係表示有機化學之領域中所使用之慣 用者,例如可列舉:具有羧基之情形時之該羧基上加成有鹼之鹽或具有胺基或鹼性雜環基之情形時之該胺基或鹼性雜環基上加成有酸之鹽之鹽類。
作為該鹼加成鹽,可列舉:例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽;例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽;例如銨鹽;例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
作為該酸加成鹽,可列舉:例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽;例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽;例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
本發明化合物或其鹽具有優異之Akt抑制活性。於本說明書中,所謂「Akt」,包含人類或非人類哺乳動物之Akt,較佳為人類Akt。又,「Akt」中包含複數種亞型,例如,於Akt為人類Akt之情形時,包含Akt1、Akt2及Akt3。本發明化合物或其鹽具有對該等亞型中之至少一種、較佳為兩種以上、進而較佳為三種以上、更佳為全部亞型之抑制活性。本發明化合物對Akt之抑制活性可藉由該領域中公知之通常之常規方法而測定(Biochem.J.vol.385,pp399-408(2005)及Cancer Res.vol.68,pp2366-2374(2008))。
又,本發明化合物或其鹽藉由其優異之Akt抑制活性而 作為用以預防或治療Akt所參與之疾病之醫藥較為有用。所謂「Akt所參與之疾病」,根據缺失、抑制及/或阻礙Akt之功能,可列舉:發病率之降低、症狀之緩解、緩和及/或完治之疾病。作為此種疾病,例如可列舉:癌、自體免疫疾病、巨球蛋白血症(macroglobulinemia)等,但並不限定於該等。成為對象之癌並無特別限制,例如可列舉:頭頸癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、攝護腺癌、睪丸瘤、骨/軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等。
本發明化合物或其鹽於用作醫藥時,可視需要調配藥學上之載體,根據預防或治療目的而採用各種投予形態,作為該形態,例如可為口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、黏附劑等中之任一者,可較佳地採用口服劑。該等投予形態可藉由各種業者所公知慣用之製劑方法而製造。
作為藥學上之載體,可使用作為製劑素材而慣用之各種有機或無機載體物質,可調配成固形製劑之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑,液狀製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。又,亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
於製備口服用固形製劑之情形時,可於本發明化合物中添加賦形劑,視需要添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑 劑、著色劑、矯味/矯臭劑等之後,藉由常用方法而製造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備注射劑之情形時,可於本發明化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等,藉由常用方法而製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
上述之各投予單位形態中所應調配之本發明化合物之量根據應該應用其之患者之症狀或根據其劑形等而並不固定,通常較理想的是每投予單位形態,口服劑設為約0.05~1000 mg,注射劑設為約0.01~500 mg,栓劑設為約1~1000 mg。
又,具有上述投予形態之藥劑每天之投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同,無法一概地決定,作為本發明化合物,通常只要設為成人(體重50 kg)每天約0.05~5000 mg、較佳為0.1~1000 mg即可,較佳為將其1天1次或分為2~3次左右而投予。
以下,列舉實施例進一步具體地說明本發明,但本發明並不受該等任何限定。
[實施例]
實施例中所使用之各種試劑只要無特別說明,則使用市售品。矽膠管柱層析法中係使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱(Silica Prepacked Columns)、或Biotage公司製造之HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱。鹼性矽膠管柱層析法中係使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註冊 商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預注管柱。分離用薄層層析法中係使用Merck公司製造之KieselgelTM60F254、Art.5744或和光公司之NH2 Silica Gel 60F254 Plate。NMR(nuclear magnetic resonance,核磁共振)光譜係使用AL400(400 MHz;日本電子(JEOL,Japan Electron Optics Laboratory))或Mercury400(400 MHz;Varian)型分光計,於氘溶劑中含有四甲基矽烷之情形時,使用四甲基矽烷作為內部基準,其以外之情形時,使用NMR溶劑作為內部基準而測定,以ppm表示總δ值。微波反應係使用Biotage公司製造之Initiator(註冊商標)而進行。
又,LCMS(Liquid chromatography-Mass spectrometry,液質聯用)光譜係使用Waters公司製造之SQD於下述條件下測定。
管柱:Acguity BEH C18.1×50 mm,1.7 μm
MS(Mass spectrometry,質譜)檢測:ESI(Electrospray ionization,電噴霧電離)正型(positive)
UV(Ultraviolet,紫外線)檢測:254 nm及210 nm
管柱流速:0.5 mL/min
移動相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量:1 μL
梯度(table 1)
又,逆相分離HPLC純化係於下述條件下實施。
管柱:YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18,30×50 mm,5 μm
UV檢測:254 nm
管柱流速:40 mL/min
移動相:水/乙腈(0.1%三氟乙酸)
注入量:1.0 mL
將簡略符號之含義示於以下。
s:單峰
d:雙峰
t:三重峰
q:四重峰
dd:雙峰 雙峰
dt:雙峰 三重峰
td:三重峰 雙峰
tt:三重峰 三重峰
ddd:雙峰 雙峰 雙峰
ddt:雙峰 雙峰 三重峰
dtd:雙峰 三重峰 雙峰
tdd:三重峰 雙峰 雙峰
m:多重峰
br:寬峰
DMSO-D6:氘代二甲基亞碸
CDCl3:氘氯仿
CD3OD:氘甲醇
THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
NMP:1-甲基-2-吡咯啶酮
DMSO:二甲基亞碸
TFA:三氟乙酸
HATU:O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽
WSC:1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺
[參考例A] 4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)於依據US2010-0120801中所記載之方法合成之4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮10.0 g、哌-1-甲酸第三丁酯6.39 g之DMSO溶液(50 ml)中添加三乙基胺(9.57 ml),將反應液於100℃下攪拌2小時。利用乙酸乙酯對反應液進行稀釋,並利用水、飽和食鹽水依序進行清洗。利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除,利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將殘渣純化,以淡粉色固體之形式獲得4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)於上述步驟1中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯2.16 g之TFA溶液(25 ml)中添加苯甲醚(1 ml)之後,將反應液於微波反應裝置中,在140℃下攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾去除之後,於殘渣中添加水,製成水溶液之後,利用二乙醚進行清洗,對水溶液進行減壓濃縮,藉此以紫色固體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例B] 5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)於參考例A(步驟1)中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯580 mg之THF溶液(10 ml)中添加碘甲烷(1 ml)之後,一面對反應液進行攪拌,一面滴加1 M-六甲基二矽氮烷鋰之THF溶液(1.24 ml)之後,於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液之後,利用乙酸乙酯進行萃取,並利用水、飽和食鹽水依序進行清洗。利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除,利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將殘渣純化,而以淡黃色非晶質之形式獲得4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例A(步驟2),使用上述步驟1中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫- 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯代替4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯,藉此以淡紫色固體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例C] 5-乙基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)將1.09 M-六甲基二矽氮烷鈉之THF溶液(1.66 ml)於氮氣環境下在0℃下緩慢地滴加添加至參考例A(步驟1)中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯709 mg與碘甲烷(241 μl)之THF攪拌溶液(2 ml)中之後,緩慢地升溫至室溫,於室溫下攪拌2.5小時。添加氯化銨水溶液(200 μl),進而添加10%亞硫酸鈉水溶液(15 ml),於室溫下攪拌1.5小時。利用乙酸乙酯稀釋後,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗1次,利用氯化銨水溶液清洗1次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(第1次之展開溶劑:己烷-乙酸乙酯,第2次之展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例A(步驟2),使用上述步驟1中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯代替4- (7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯,藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例D] 5,5-二甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)將1.09 M-六甲基二矽氮烷鈉之THF溶液(2.06 ml)於氮氣環境下在-78℃下緩慢地滴加添加至參考例A(步驟1)中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯403 mg與碘甲烷(214 μl)之THF攪拌溶液(2 ml)中之後,緩慢地升溫至室溫,加熱回流40分鐘。進而於0℃下追加碘甲烷(107 μl)與1.09 M-六甲基二矽氮烷鈉之THF溶液(1.03 m1),迅速升溫至室溫,攪拌15分鐘之後,於氯化銨水溶液中進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗2次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以淡粉色非晶質之形式獲得4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例A(步驟2),使用上述步驟1中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯代替4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯,藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例E] 4'-(哌-1-基)螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
(步驟1)將氫化鈉(添加有45%液體石蠟)29 mg於氮氣環境下在室溫下緩慢地添加至參考例A(步驟1)中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯315 mg之DMF攪拌溶液(3 ml)中。將所獲得之溶液於室溫下攪拌45分鐘之後,於室溫下滴加添加二溴乙烷(64 μl)。進而於室溫下攪拌1小時之後,添加氫化鈉(添加有45%液體石蠟)29 mg,於80℃下攪拌2.5小時。於氯化銨水溶液中進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗2次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以黃色非晶質之形式獲得4-(7'-(2,4-二甲氧基苄基)-6'-側氧基-6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-4'-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例A(步驟2),使用上述步驟1中所獲得之4-(7'-(2,4-二甲氧基苄基)-6'-側氧基-6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-4'-基)哌-1-甲酸第三丁酯代替4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯,藉此以淡黃色固 體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例F] 4'-(哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
(步驟1)將氫化鈉(添加有45%液體石蠟)29 mg於氮氣環境下在室溫下緩慢地添加至參考例A(步驟1)中所獲得之4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯315 mg之DMF攪拌溶液(3 ml)中。將所獲得之溶液於室溫下攪拌45分鐘之後,於室溫下滴加添加二溴丁烷(199 μl),進而於室溫下攪拌1.5小時。於氯化銨水溶液中進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗2次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得4-(7'-(2,4-二甲氧基苄基)-6'-側氧基-6',7'-二氫螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-4'-基)哌-1-甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例A(步驟2),使用上述步驟1中所獲得之4-(7'-(2,4-二甲氧基苄基)-6'-側氧基-6',7'-二氫螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-4'-基)哌-1-甲酸第三丁酯代替4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-甲酸第三丁酯,藉此以白色固體之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
[參考例G-1] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙酸
(步驟1)將WSC 5.10 g於氮氣環境下在0℃下緩慢地添加至3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸5.40 g與二甲基胺基吡啶89 mg之氯仿(20 ml)與乙醇(2 ml)之溶液中之後,30分鐘後進行升溫,於室溫下攪拌23小時。於經稀釋之碳酸氫鈉水溶液中進行驟冷並將氯仿層分離之後,利用乙酸乙酯將水層萃取2次。將合併之有機層利用水清洗1次,利用氯化銨水溶液清洗1次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,而以淡黃色油狀物質之形式獲得3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸乙酯之粗產物。
(步驟2)使上述步驟1中所獲得之3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸乙酯3.20 g、甲醛980 mg、碳酸鉀4.85 g與四丁基碘化銨170 mg於室溫下懸浮於甲苯(18 ml)中,於60℃下攪拌3小時。利用二乙醚對懸浮液進行稀釋並過濾。將濾液利用水清洗1次,利用50%飽和食鹽水清洗1次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,而以淡黃色油狀物質之形式獲得2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙烯酸乙酯之甲苯溶液。
(步驟3)將上述步驟2中所獲得之2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙烯酸乙酯之甲苯溶液3.6 g溶解於THF(5 ml)中,利用異丙基胺(780 μl)進行處理。將反應混合物於室溫下攪拌17小時之後,進行減壓濃縮,而以無色油狀物質之形式獲得2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(異丙基胺基)丙酸乙酯之粗 產物。
(步驟4)將上述步驟3中所獲得之粗製之2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(異丙基胺基)丙酸乙酯0.91 g溶解於氯仿(5 ml)中,利用二碳酸二第三丁酯720 mg於室溫下進行處理。於室溫下攪拌6小時之後,對反應溶液進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將殘渣純化,而以無色油狀物質之形式獲得3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙酸乙酯。
(步驟5)將上述步驟4中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙酸乙酯575 mg溶解於THF(2 ml)與甲醇(1 ml)之混合溶劑中,於室溫下利用5 M-氫氧化鈉水溶液(300 μl)進行處理。將混合物於室溫下攪拌40分鐘之後,利用1 M-鹽酸對水溶液進行處理直至pH值成為2~3為止,繼而利用氯仿萃取3次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,而以無色油狀物質之形式獲得標題化合物之粗產物。
[參考例G-2] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用4-三氟甲基苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-3] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3,4-二氯苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用3,4-二氯苯基乙酸代替3-氟-4-三 氟甲基苯基乙酸,藉此以無色固體物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-4] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用3-氟-4-氯苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-5] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用3,4-二氟苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-6] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(萘-2-基)丙酸
依據參考例G-1,使用2-(萘-2-基)乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-7] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用2-氟-4-三氟甲基苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-8] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸
依據參考例G-1(步驟2~5),使用依據WO2006/114213中所記載之方法合成之2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸乙酯代替2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)乙酸乙酯,藉此以無色固體物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-9] 2-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸
依據參考例G-1,使用4-溴苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-10] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-11] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2-氯苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用2-氯苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例G-12] 3-(第三丁氧基羰基(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-(4- 氯-3-氟苯基)丙酸
依據參考例G-1,使用3-氟-4-氯苯基乙酸代替3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸,使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替異丙基胺,藉此以無色固體物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-1] (S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
(步驟1)將異丙基胺20.6 g與碳酸氫鈉35.1 g溶解於1,4-二烷(350 ml)與水(350 ml)中,利用二碳酸二第三丁酯70.0 g於室溫下進行處理。於室溫下攪拌15小時之後,利用乙酸乙酯稀釋後,利用水清洗一次,利用飽和食鹽水清洗一次。對所獲得之有機層進行減壓濃縮,於殘渣中添加己烷,攪拌2小時。濾取所獲得之白色固體之後,利用己烷進行清洗,對所獲得之固體進行減壓乾燥,而以白色固體之形式獲得異丙基胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)於氫化鈉(添加有45%液體石蠟)11.0 g之DMF(100 ml)與THF(100 ml)之攪拌懸浮液中,在氮氣環境下,於室溫下緩慢地添加上述步驟1中所獲得之異丙基胺基甲酸第三丁酯19.8 g,於室溫下攪拌2小時之後,於0℃下滴加添加氯甲基甲醚(14.4 ml),進而於室溫下攪拌30分鐘。將所獲得之反應混合物注入至添加有碎冰之氯化銨水溶液中之後,利用乙酸乙酯與己烷之混合溶液萃取1次,利用水清洗1次,利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以無色油狀物質之形式獲得異丙 基(甲氧基甲基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)依據WO2009/089453中所記載之方法,使用依據WO2009/089359中所記載之方法合成之(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)唑啶-2-酮代替(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯基)唑啶-2-酮,進而,使用上述步驟2中所獲得之異丙基(甲氧基甲基)胺基甲酸第三丁酯代替((1r,4r)-4-甲氧基環己基)(甲氧基甲基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以無色固體物質之形式獲得((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟4)依據WO2009/089453中所記載之方法,使用上述步驟3中所獲得之((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯代替((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-側氧基丙基)((1r,4S)-4-甲氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-2] (S)-3-(第三丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用2-甲氧基乙烷胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-3] (S)-3-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用環丙基胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-4] (S)-3-(第三丁氧基羰基(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用1-氟-2-甲基丙烷-2-胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-5] (S)-3-(第三丁氯基羰基(4,4-二氟環己基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用4,4-二氟環己烷胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-6] (S)-3-(第三丁氧基羰基(3,3-二氟環丁基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用3,3-二氟環丁胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-7] (S)-3-(第三丁氧基羰基((1S,3R)-3-氟環戊基)胺)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用(1S,3R)-3-氟環戊烷胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-8] (S)-3-(第三丁氧基羰基(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)- 2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例H-9] (S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸
依據參考例H-1,使用1-金剛烷胺代替異丙基胺,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例I-1] (S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙酸
(步驟1)依據WO2009/006567中所記載之方法,使用2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙酸代替2-(4-氯苯基)乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得(R)-4-苄基-3-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙醯基)唑啶-2-酮。
(步驟2)依據參考例H-1(步驟3),使用上述步驟1中所獲得之(R)-4-苄基-3-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙醯基)唑啶-2-酮代替(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)唑啶-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)依據參考例H-1(步驟4),使用上述步驟2中所獲 得之((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯代替((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例I-2] (S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸
依據參考例I-1,使用2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙酸代替2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例J-1] (S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-溴苯基)丙酸
(步驟1)依據參考例I-1(步驟1~2),使用2-(4-溴苯基)乙酸代替2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙酸,藉此以無色結晶之形式獲得(R)-4-苄基-3-(2-(4-溴苯基)乙醯基)唑啶-2-酮。
(步驟2)依據參考例H-1(步驟1~3),使用上述步驟1中所獲得之(R)-4-苄基-3-(2-(4-溴苯基)乙醯基)唑啶-2-酮代替(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)唑啶-2-酮,使用1-金剛烷胺代替異丙基胺,藉此以無色結晶之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-溴苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)依據參考例H-1(步驟4),使用上述步驟2中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-溴苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯代替((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
[參考例J-2] (S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
依據參考例J-1,使用2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙酸代替2-(4-溴苯基)乙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
[參考例J-3] (S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙酸
依據參考例J-1,使用2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸代替2-(4-溴苯基)乙酸,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例K] 3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氰基苯基)丙酸
使參考例G-9中所合成之2-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸38 mg、氰化鋅21 mg、四(三苯基膦)鈀(0)20 mg懸浮於DMF(1.5 ml)中,於氮氣環境下在90℃下攪拌18小時。於室溫下追加四(三苯基膦)鈀(0)20 mg之 後,進而於氮氣環境下在90℃下攪拌23小時。於室溫下利用1 M-氫氧化鈉水溶液進行處理直至pH值成為約9為止,利用氯仿與乙酸乙酯各清洗1次。對水層進行10%磷酸水溶液處理,使pH值成為約2,利用氯仿萃取3次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例L] (S)-2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸
於氬氣環境下,於雙(1,1-二甲基乙基)[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦34 mg與三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)27 mg中添加甲苯(1 ml)與1,4-二烷(0.2 ml)之後,於微波反應裝置中,在120℃下攪拌3分鐘。將所獲得之反應液於氬氣環境下添加至參考例H-1中所合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸200 mg、1,2,3-三唑49 mg、磷酸三鉀373 mg中之後,於微波反應裝置中,在120℃下攪拌5小時。利用乙酸乙酯與水將所獲得之反應混合物稀釋之後,進行矽藻土過濾。於所獲得之濾液中添加1 N-鹽酸(3.6 ml)之後,將有機層分離,利用水與飽和食鹽水清洗後,利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,而以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
[參考例M] (S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸
(步驟1)使參考例J-1(步驟2)中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-溴苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯870 mg、雙(新戊二醇酯基)二硼614 mg、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)62 mg、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯130 mg、乙酸鉀400 mg懸浮於二烷(10 ml)中,於微波反應裝置中,在90℃下加熱攪拌2小時。於室溫下利用乙酸乙酯將反應液稀釋之後,添充於金屬清除樹脂(Agilent Technologies,Strato SpheresTM SPE)中,利用乙酸乙酯使之溶出。對溶出液進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以淺褐色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)使上述步驟1中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯500 mg、2,6-二氟苯甲酸236 mg、三氟乙酸鈀(II)25 mg、碳酸銀618 mg懸浮於DMSO(4 ml)中,於微波反應裝置中,在120℃下加熱攪拌2小時。於室溫下利用乙酸乙酯將反應液稀釋之後,利用矽藻土過濾將廢物除去, 將濾液利用水清洗4次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)依據參考例H-1(步驟4),使用上述步驟2中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯代替((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
[參考例N] (S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸
(步驟1)使參考例M(步驟1)中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯184 mg、2-溴噻唑(49 μl)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)20 mg懸浮於甲苯(3 ml)與1,4-二烷(600 μl)之混合溶液中,添加4 M-碳酸鈉水溶液(338 μl)。將該反應液於80℃下加熱攪拌17小時。於室溫下利用乙酸乙酯將反應液稀釋之後,添加碳酸氫鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機 層利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:第1次氯仿-甲醇,第2次己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以無色油狀物質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-3-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)依據參考例H-1(步驟4),使用上述步驟1中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-3-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯代替((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基唑啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯,藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物。
實施例1 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)於2-(4-氯苯基)乙酸甲酯1.85 g及多聚甲醛330 mg之DMSO溶液(20 ml)中添加甲醇鈉之25%甲醇溶液216 mg,將反應液於室溫下攪拌一整夜。利用乙酸乙酯與水對反應液進行稀釋,添加1 N-鹽酸(15 ml)並將有機層分離。利用乙酸乙酯對水層進行萃取之後,將合併之有機層利用飽和食鹽水清洗之後,利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,而以無色油狀物質之形式獲得2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯。
(步驟2)於上述步驟1中所獲得之2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯1.25 g之氯仿溶液(25 ml)中,在0℃下添加三乙基胺(1.78 ml)及甲磺醯氯(0.497 ml)之後,將反應液於室溫下攪拌1.5小時,進而於50℃下攪拌15分鐘。利用氯仿對反應液進行稀釋,利用水及飽和食鹽水依序進行清洗。利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除,利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,而以無色油狀物質之形式獲得2-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯。
(步驟3)於上述步驟2中所獲得之2-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯780 mg之己烷溶液(1 ml)中添加1 N-NaOH水溶液(7.92 ml),將反應液於微波反應裝置中,在100℃下攪拌一整夜。利用己烷及水對反應液進行稀釋,於水層中添加鹽酸(9 ml),利用氯仿進行萃取之後,利用飽和食鹽水進行清洗。利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除,藉此以淡黃色固體之形式獲得2-(4-氯苯基)丙烯酸。
(步驟4)於參考例A中所獲得之4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽425 mg、上述步驟3中所獲得之2-(4-氯苯基)丙烯酸169 mg、及HATU 391 mg之DMF溶液(4 ml)中添加二異丙基乙基胺(0.651 ml),於室溫下攪拌一整夜。利用氯仿及飽和食鹽水對反應液進行稀釋,利用氯仿進行萃取之後,利用飽和食鹽水進行清洗。利用無水硫酸鎂乾燥後,將溶劑減壓蒸餾去除,利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:己烷/乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,而以白色固體之形式獲得4-(4-(2-(4-氯苯基)丙烯醯 基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
(步驟5)於上述步驟4中所獲得之4-(4-(2-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮10 mg之NMP溶液(0.15 ml)中添加環己基胺(50 μl),將反應液於微波反應裝置中在160℃下攪拌2小時。添加DMSO進行過濾之後,利用逆相分離HPLC(展開溶劑:水/乙腈,0.1% TFA)將溶液純化,而以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例2 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例1(步驟5),使用哌啶代替環己基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例3 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(環丁基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例1(步驟4),使用參考例B中所獲得之5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得4-(4-(2-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
(步驟2)依據實施例1(步驟5),使用上述步驟1中所獲得之4-(4-(2-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-(2-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,使用環丁基胺代替環己基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例4 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(4-氟苄基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用(4-氟苯基)甲胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例5 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用四氫-2H-吡喃-4-胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例6 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用環己基胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例7 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(異丁基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲 基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用異丁基胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例8 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(環丙基甲基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用環丙基甲基胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例9 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用哌啶代替環丁基胺而進行反應。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將反應混合物純化,添加10%鹽酸甲醇溶液,將溶劑蒸餾去除後進行乾燥,而以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之鹽酸鹽。
實施例10 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例9,使用吡咯啶代替哌啶,藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之鹽酸鹽。
實施例11 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(((1S,3R,5S)-3-羥基金剛烷-1-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用3-胺基-1-金剛烷醇代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例12 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-啉基丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用啉代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例13 4-(4-(3-(第三丁基胺基)-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用第三丁基胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例14 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-((2-甲基丁氧基-3-炔-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用2-甲基丁氧基-3-炔-2-胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例15 4-(4-(3-(吖丁啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用吖丁啶代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例16 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用3-甲氧基吖丁啶代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例17 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(環戊基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用環戊基胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例18 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(((R)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用(R)-四氫-2H-吡喃-3-胺代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例19 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)- 5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例3(步驟2),使用吡咯啶代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之三氟乙酸鹽。
(步驟2)使用手性分離HPLC(管柱:Chiral cell AD-H,展開溶劑:己烷/乙醇=3/7,0.1%二乙基胺,分離波峰:23~30分鐘,分離週期:100分鐘)對上述步驟1中所獲得之4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之乙醇溶液進行光學離析,而以淡黃色固體之形式獲得標題化合物。
實施例20 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(3-氟吖丁啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用4-氟吖丁啶代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例21 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例22 4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例3(步驟2),使用(R)-3-氟吡咯啶代替環丁基胺,藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。
實施例23 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)將參考例H-1中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸55 mg、參考例B中所獲得之5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽46 mg、HATU 76 mg溶解於DMF(1 ml)中,於氮氣環境下滴加2,4,6-三甲基吡啶(78 μl),於室溫下攪拌3小時。添加經稀釋之碳酸氫鈉水,利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用氯化銨水溶液清洗1次,利用水清洗2次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將殘渣純化,而以淡黃色非晶質之形式獲得((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)將上述步驟1中所獲得之((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解 於氯仿(1 ml)中,添加水(10 μl),利用TFA(200 μl)進行處理,於室溫下攪拌1.5小時。利用1 M-氫氧化鈉水溶液對水溶液進行處理直至pH值成為10為止,繼而利用氯仿萃取3次,利用無水硫酸鈉乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將殘渣純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例24 4-(4-(2-(2-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-11中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例25 4-(4-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-1中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例26 4-(4-(3-(異丙基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-2中所獲得之3-(第三丁氧 基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例27 4-(4-(2-(3,4-二氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-3中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3,4-二氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例28 4-(4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-4中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例29 4-(4-(2-(3,4-二氟苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-5中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例30 4-(4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-12中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例31 4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用利用WO2009/089453中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基((反式-4-甲氧基環己基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例32 (S)-4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例A中所獲得之4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物。
實施例33 4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基) 丙醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例A中所獲得之4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用利用WO2009/089453中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基((反式-4-甲氧基環己基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物。
實施例34 4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例D中所獲得之5,5-二甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用利用WO2009/089453中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基((反式-4-甲氧基環己基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例35 4'-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
依據實施例23,使用參考例E中所獲得之4'-(哌-1-基)螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用利用WO2009/089453中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基((反式-4-甲氧基環己基)胺基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例36 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-2中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例37 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用利用WO2009/089359中所記載之方法合成之(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例38 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-3中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。將標題化合物3.27 g溶解於乙醇(50 ml)中,滴加1 N-鹽酸(7.19 ml),於室溫下攪拌1小時。對反應溶液進行減壓濃縮,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物之鹽酸鹽。
實施例39 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例A中所獲得之4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用利用WO2009/089359中所記載之方法合成之(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例40 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-4中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙 酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例41 4-(4-(3-(異丙基胺基)-2-(萘-2-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-6中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(萘-2-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例42 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-5中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(4,4-二氟環己基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例43 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((3,3-二氟環丁基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-6中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(3,3-二氟環丁基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例44 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(((1S,3R)-3-氟環戊基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-7中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基((1S,3R)-3-氟環戊基)胺)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例45 4-(4-((S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例I-1中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例46 4-(4-((S)-2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例L中所獲得之(S)-2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例47 4-(4-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌 -1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-7中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例48 (S)-4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例D中所獲得之5,5-二甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例49 4-(4-(3-(異丙基胺基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-8中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例50 4'-(4-(3-(異丙基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
依據實施例23,使用參考例F中所獲得之4'-(哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮之TFA鹽代 替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用參考例G-2中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例51 4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用依據WO2008/006040中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例52 (S)-4'-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
依據實施例23,使用參考例F中所獲得之4'-(哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例53 (S)-4'-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
依據實施例23,使用依據WO2008/006040中所記載之方 法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,使用參考例F中所獲得之4'-(哌-1-基)螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例54 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例D中所獲得之5,5-二甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用利用WO2009/089359中所記載之方法合成之(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例55 4-(4-(2-(4-溴苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-9中所獲得之2-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例56 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例H-8中所獲得之(S)-3-(第三丁氧基羰基(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例57 4-(4-(3-(異丙基胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例G-10中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例58 4-(3-(異丙基胺基)-1-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲腈
依據實施例23,使用參考例K中所獲得之3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氰基苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例59 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)- 5-乙基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例C中所獲得之5-乙基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例60 (S)-4-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用依據WO2008/006040中所記載之方法合成之(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,使用參考例D中所獲得之5,5-二甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替5-甲基-4-(哌-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例61 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例23,使用參考例I-2中所獲得之(S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例62 4-(4-((S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基胺基)-2-(4-氯苯基)丙 醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例23(步驟1),使用參考例H-9中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)將上述步驟1中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯170 mg溶解於氯化氫(約4 mol/L,1,4-二烷溶液)5 ml中,於室溫下攪拌15小時。對反應溶液進行減壓濃縮,利用乙酸乙酯稀釋後,利用碳酸氫鈉水溶液清洗1次,利用水清洗1次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之殘渣純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例63 4-(4-((2S)-2-(4-氯苯基)-3-((4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例23(步驟1),使用參考例H-9中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸代替(S)-3-(第三丁氧基羰基(異丙基) 胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)將上述1中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯600 mg溶解於氯仿(6 ml)中,於0℃下滴加添加TFA(3 ml),進而於室溫下攪拌1小時。對反應溶液進行減壓濃縮,而以淡黃色非晶質之形式獲得4-(4-((S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽。
(步驟3)將上述步驟2中所獲得之4-(4-((S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽90 mg溶解於甲醇(6 ml)中,於室溫下添加4,4,4-三氟丁烷-2-酮137 mg。進而,於室溫下添加氯化鋅74 mg與氰基硼氫化鈉68 mg。攪拌24小時之後,添加飽和食鹽水與飽和碳酸鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例64 4-(4-((2S)-2-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基環戊基)胺基)丙醯 基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用2,2-二甲基環戊酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例65 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用4-(三氟甲基)環己酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例66 4-(4-((2S)-2-(4-氯苯基)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用二氫呋喃-3(2H)-酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例67 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用氧雜環丁烷-3-酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例68 4-(4-((2S)-2-(4-氯苯基)-3-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用1-甲氧基丙烷-2-酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例69 4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例63(步驟1~2),使用參考例J-3中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙酸代替(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得4-(4-((S)-3-胺基-2-(5-氯噻吩-2-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽。
(步驟2)依據實施例63(步驟3),使用上述步驟1中所獲得之4-(4-((S)-3-胺基-2-(5-氯噻吩-2-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽代替4-(4-((S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽,使用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例70 4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-((4-甲氧基環己基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將實施例69(步驟1)中所獲得之4-(4-((S)-3-胺基-2-(5-氯噻吩-2-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽60 mg溶解於甲醇(2.5 ml)中,於室溫下滴加添加三乙基胺(39 μl)、4-甲氧基環己酮19 mg。進而,於室溫下添加氯化鋅12 mg與氰基硼氫化鈉11 mg。攪 拌3小時之後,於室溫下添加4-甲氧基環己酮6 mg、氯化鋅4.2 mg及氰基硼氫化鈉3.9 mg。進而攪拌1.5小時之後,添加飽和食鹽水與飽和碳酸鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,進而利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)進行純化,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例71 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(二甲基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例63(步驟1~2),使用參考例J-2中所獲得之(S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)丙酸代替(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淺橙色非晶質之形式獲得4-(4-((S)-2-(4-(1,1'-聯苯)-4-基)-3-胺基丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽。
(步驟2)將上述步驟1中合成之4-(4-((S)-2-(4-(1,1'-聯苯)-4-基)-3-胺基丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽210 mg溶解於甲醇(4 ml)中,於室溫下滴加添加37%甲醛水溶液(54 μl)。進而,於室溫下添加氯化鋅47 mg與氰基硼氫化鈉43 mg。攪拌40分鐘之後,添加飽和食鹽水與飽和碳酸鈉水溶液進行驟冷, 利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,進而利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)進行純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例72 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(乙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將實施例71(步驟1)中所合成之4-(4-((S)-2-(4-(1,1'-聯苯)-4-基)-3-胺基丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽209 mg溶解於甲醇(2.5 ml)中,於室溫下滴加添加乙醛(5.2 μl)。進而,於室溫下添加氯化鋅15 mg與氰基硼氫化鈉14 mg。攪拌45分鐘之後,追加添加乙醛(5.2 μl)。進而攪拌45分鐘之後,添加飽和食鹽水與飽和碳酸鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,進而利用分離用薄層層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)進行純化,最後,利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)進行純化,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例73 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(二乙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
以與實施例72相同之方式進行,而以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物。
實施例74 4-(4-((S)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用參考例M中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸代替(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,使用丙酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例75 4-(4-((S)-3-(異丙基胺基)-2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例63,使用參考例N中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸代替(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,使用丙酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例76 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吖丁啶-1-基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將實施例71(步驟1)中合成之4-(4-((S)-2-(4-(1,1'-聯苯)- 4-基)-3-胺基丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之TFA鹽30 mg、二溴丙烷(10 μl)、二異丙基乙基胺(40 μl)溶解於DMF(1.0 ml)中,於氮氣環境下,在封管之狀態下,於50℃下加熱攪拌1.5小時。於室溫下追加溴丙烷(10 μl)、二異丙基乙基胺(40 μl)之後,於50℃下加熱攪拌3小時。添加碳酸鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗2次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,進而利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)進行純化,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例77 4-(4-((S)-2-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例63(步驟1),使用參考例J-1中所獲得之(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-溴苯基)丙酸代替(S)-3-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸,藉此以淺橙色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟2)使上述步驟1中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲 酸第三丁酯410 mg、(2-氟苯基)硼酸168 mg、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)88 mg懸浮於二烷(7.5 ml)中,添加4 M-碳酸鈉水溶液(750 μl)。將該反應液於室溫下劇烈攪拌30分鐘之後,於微波反應裝置中,在110℃下加熱攪拌2小時。於室溫下利用乙酸乙酯將反應液稀釋之後,添加水進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併之有機層利用水清洗1次,利用飽和食鹽水清洗1次,並利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾並進行減壓濃縮,利用矽膠層析法(展開溶劑:己烷-乙酸乙酯)將所獲得之粗產物純化,而以橙色非晶質之形式獲得(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)依據實施例63(步驟3),使用上述步驟2中所獲得之(3R,5R,7R)-金剛烷-1-基((2S)-2-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯代替4-(4-((S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,使用丙酮代替4,4,4-三氟丁烷-2-酮,藉此以淡黃色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例78 4-(4-((S)-2-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例77(步驟3),使用四氫-4H-吡喃-4-酮代替丙酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例79 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將實施例23中所合成之4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮200 mg溶解於甲醇(4 ml)中,於室溫下滴加添加37%甲醛水溶液(36 μl)。進而,於室溫下添加氯化鋅30 mg與氰基硼氫化鈉28 mg。攪拌30分鐘之後,添加飽和食鹽水與飽和碳酸鈉水溶液進行驟冷,利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾並進行減壓濃縮,利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將所獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例80 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例5中所獲得之4-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例81 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-基)乙 醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例54中所獲得之4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例82 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例56中所獲得之4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例83 4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例51中所獲得之4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例84 (S)-4-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例60中所獲得之(S)-4-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例85 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例61中所獲得之4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例86 4-(4-((S)-2-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例77中所獲得之4-(4-((S)-2- (2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例87 4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(乙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例72中所獲得之4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(乙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例88 4-(4-((S)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用實施例74中所獲得之4-(4-((S)-2-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮代替4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例89 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(2-甲氧基乙基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
依據實施例79,使用甲氧基乙醛代替37%甲醛水溶液,藉此以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
實施例90 4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-((2-羥基乙基)(異丙基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
(步驟1)依據實施例79,使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛代替37%甲醛水溶液,藉此以白色非晶質之形式獲得4-(4-((S)-3-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
(步驟2)於上述步驟1中所獲得之4-(4-((S)-3-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(異丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮46 mg中添加約10%之鹽酸甲醇(2 ml),於室溫下攪拌1小時。使用陰離子交換樹脂(Agilent Technologies,VariPureTM IPE)利用甲醇使將反應溶液濃縮所得之殘渣溶出,藉此進行脫鹽。利用NH矽膠層析法(展開溶劑:氯仿-甲醇)將對濾液進行減壓濃縮而獲得之粗產物純化,而以白色非晶質之形式獲得標題化合物。
將實施例1~90之化合物之化學結構式及物性值示於以下之表1。
試驗例1 Akt1激酶活性抑制作用之確認
Akt1之製備及本發明化合物對Akt1之激酶活性於體外(in vitro)之抑制活性測定方法係以Biochem.J.vol.385, pp399-408(2005)及Cancer Res.vol.68,pp2366-2374(2008)之文獻中所記載之方法作為參考而實施。於Akt1之製備中,首先,於昆蟲細胞Sf9中使加成有Middle T antigen(中間T抗原)標籤之人類Akt1表現,其後,經過親和純化與利用PDK1之活化而製備Akt1,於-80℃下保存直至化合物之抑制活性測定時為止。於化合物之抑制活性測定中,首先,於反應用緩衝液(15 mM Tris-HCl(三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液),pH值7.5,0.01% Tween-20,2 mM DTT(Dithiothreitol,二硫蘇糖醇))中,將Akt1與本發明化合物於25℃下預培養120分鐘。其次,分別以終濃度成為500 nM、10 mM、及150 μM之方式添加作為基質之生物素化Crosstide(biotin-KGSGSGRPRTSSFAEG,Millipore公司製造)、MgCl2、及ATP(Adenosine triphosphate,三磷酸腺苷),於25℃下反應60分鐘。於其中以終濃度成為40 mM之方式添加EDTA(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid,乙二胺四乙酸),藉此使反應終止,其後,添加分別以終濃度成為0.5 nM與62.5 nM之方式含有Eu標籤化抗磷酸化Crosstide抗體(PerkinElmer公司製造)與SureLight APC-SA(PerkinElmer公司製造)之檢測液,於室溫下反應2小時。最後,利用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司製造)或PHERAstar(BMG LABTECH公司製造)於620 nm與665 nm之兩波長下測定波長337 nm之激發光照射時之螢光量。根據兩波長之螢光量比,求出磷酸化反應量,將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以 下之表2。
試驗例2 細胞增殖抑制試驗
於以下之條件下實施對RKO細胞(人類大腸癌細胞株)之體外(invitro)細胞增殖抑制試驗。
將於包含10%之FBS(fetal calf serum,胎牛血清)、1 mM之L-麩胺酸(GIBCO,Cat#:25030)及1 mM之丙酮酸鈉(GIBCO,Cat#:11360)之MEM培養基(minimum essential medium,最低必需培養基)(GIBCO,Cat#:10370-088)中 培養之RKO細胞(ATCC,Cat#:CRL-2577)於96孔平底微盤(COSTAR,Cat#:3904)之各孔中各播種2×103個(100 μl),於37℃下在含5%二氧化碳之培養器中培養1天。將經二甲基亞碸等級稀釋之本發明化合物或僅二甲基亞碸添加至包含10%之FBS、1 mM之L-麩胺酸,及1 mM之丙酮酸鈉之MEM培養基中。將其於上文已敍述之RKO細胞之培養皿之各孔中各添加100 μl,使化合物之最終濃度分別成為20 μM、6 μM、2 μM、0.6 μM、0.2 μM、0.06 μM、0.02 μM、0.006 μM、0 μM。又,將另外準備之RKO細胞之培養皿於室溫下放置30分鐘之後,將100 μl之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(CellTiter-Glo發光法細胞活力檢測試劑)(Promega,Cat#:G7573)添加至各孔中。於暗處放置10分鐘之後,利用微盤分析儀(PerkinElmer,ARVOsx)測定添加化合物時之孔之源自活細胞之發光量。添加有化合物或僅二甲基亞碸之細胞於37℃下在含5%二氧化碳之培養器中進而培養3天。培養後,於室溫下放置30分鐘,自各孔各除去上清液100 μl,使100 μl之細胞培養液殘留。對殘留之細胞培養液100 μl添加等量之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay。於暗處放置10分鐘之後,利用微盤分析儀測定各孔之源自活細胞之發光量。根據下式算出細胞增殖率,求出細胞增殖率成為50%之濃度、即將細胞增殖抑制50%之本發明化合物之濃度(GI50值(μM))。
細胞增殖率(%)=(T-C0)/(C-C0)×100;T≧C0之情形
細胞增殖率(%)=(T-C0)/C0×100;T<C0之情形
C0:添加化合物時之孔之發光量(count per second(每秒之計數))
C:僅添加有二甲基亞碸之孔之發光量(count per second)
T:添加有受檢化合物之孔之發光量(count per second)
又,作為對照化合物,係使用以下已知之具有Akt抑制活性之哌衍生物A、B、及C(分別為A:WO2005/051304(實施例76)、B:WO2008/006040(實施例14)、C:WO2009/089453(實施例1))。
對本發明中之代表化合物及對照化合物之對RKO細胞之GI50值進行評價,將其結果示於以下之表3。
根據該結果可明確,本發明化合物具有顯著高於已知之具有Akt抑制活性之哌衍生物之細胞增殖抑制活性。
將本說明書中所引用之全部刊物、專利及專利申請案直接作為參考而併入本說明書。

Claims (10)

  1. 一種化合物或其鹽,其以下述式(I)表示, [式中,R1及R2相同或不同,為氫原子、Ra、或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代);R3為可經獨立之1~3個Rc取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rc取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基;R4及R5相同或不同,為氫原子,Ra,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,可經獨立之1~3個Rb取代 之C6-C14芳香族烴基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子、氘原子、鹵素原子、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);Ra為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、或硝基;Rb為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基;Rc為氘原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6烯基、可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和或不飽和雜環基;其中,排除R4及R5均為氫原子之情形]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽,其中R1及R2相同或不同,為氫原子或可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基,或者R1及R2與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽,其中R3為可經選自由鹵素原子、氰基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基、及可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經選自由鹵素原子、及可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之4~10員之不飽和雜環基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽,其中R4及R5相同或不同,為氫原子,可經選自由Ra、可經獨立之1~3個Ra取代之C1-C6烷氧基、可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基、及可經獨立之1~3個Rb取代之C6-C14芳香族烴基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經獨立之1~3個Ra取代之C2-C6炔基,可經獨立之1~3個Rb取代之C3-C10環烷基,或可經獨立之1~3個Rb取代之4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代);R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和或不飽和雜環基(可經獨立之1~3個Rb取代)。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽,其中R1及R2中之任一者為氫原子或C1-C6烷基,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經選自由鹵素原子、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、可經1~3個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、可經1~3 個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、及4~10員之不飽和雜環基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C6-C14芳香族烴基,或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經選自由鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C1-C6烷基,可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基,或4~10員之飽和雜環基,或者R4及R5亦可與其等所鍵結之氮原子一併形成4~10員之飽和雜環基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽,其中R1及R2中之任一者為氫原子,另一者為C1-C6烷基,或者R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一併形成C3-C10環烷基;R3為可經1~3個鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基、或可經1~3個鹵素原子取代之4~10員之不飽和雜環基;R4為氫原子或C1-C6烷基;R5為可經1~3個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基,或可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、或C1-C6烷氧基所組成之群中的獨立之1~3個基取代之C3-C10環烷基;R6為氫原子,或者亦可與R5一併形成4~10員之飽和雜環基(可經C1-C6烷基取代)。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽,其選自以下之化合物群:4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1- 基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(反式-4-甲氧基環己基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(異丙基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)哌-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(二甲基胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、及4-(4-((S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)丙醯基)哌-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
  8. 一種Akt抑制劑,其以如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  9. 一種用以治療Akt所參與之疾病之醫藥組合物,其含有 如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  10. 一種抗腫瘤劑,其以如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
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