CN103228649A - 喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷 - Google Patents

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Abstract

本发明提供根据式(I)的新型喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物和用于治疗过度增生疾病，如癌症的用途

Description

喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷
发明领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物的过度增生疾病，如癌症的一系列喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物。本发明还包括这样的化合物在哺乳动物，尤其是人类的过度增生疾病的治疗中的用途和含有这样的化合物的药物组合物。
相关技术概述
蛋白激酶构成负责控制细胞内的多种信号转导过程的一大家族结构相关酶（Hardie, G和Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I和II, 学术出版社, San Diego, CA）。激酶可按照它们磷酸化的底物分类成家族（例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）。已经识别了大致与这些激酶家族各自对应的序列基元（例如Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995)；Knighton等, Science, 253:407-414 (1991)；Hiles等, Cell, 70:419-429 (1992)；Kunz等, Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos等, EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。
蛋白激酶可通过它们的调节机制表征。这些机制包括例如，自磷酸化、通过其他激酶转磷酸、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。可能通过多于一种机制调节个体蛋白激酶。
激酶通过将磷酸基添加到靶蛋白上来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、运动、转录、翻译和其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当可调制或调节靶蛋白生物功能的分子开/闭开关。响应各种细胞外信号（激素、神经递质、生长和分化因子等）、细胞周期事件、环境或营养应激(nutritional stress)等发生靶蛋白的磷酸化。适当的蛋白激酶在信号传导通路中起到活化或灭活（直接或间接）例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子的作用。已经在许多疾病中牵涉由蛋白质磷酸化的不良控制引起的不受控信号传导，包括例如炎症、癌症、过敏症/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症和血管发生。
蛋白激酶70S6K——70 kDa核糖体蛋白激酶p70S6K（也称作SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K）是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的一种成分。p70S6K是PI3K的下游，并通过响应大量促分裂原、激素和生长因子在许多位点磷酸化而发生活化。p70S6K活性也受到含mTOR的复合物（TORC1）的控制，因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用。通过PI3K下游靶AKT和PKCζ调节p70S6K。Akt将TSC2直接磷酸化和灭活，由此活化mTOR。此外，使用受渥曼青霉素而不受雷帕霉素抑制的p70S6K的突变等位基因的研究表明，Pl3K通路可独立于mTOR活性的调节表现出对p70S6K的作用。
酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化调制蛋白质合成。S6磷酸化与翻译装置的mRNAs编码组分，包括核糖体蛋白和翻译延伸因子（其表达的提高对细胞生长和增殖是必不可少的）的提高的翻译相关联。这些mRNAs在它们的5'转录起始点（被称作5'TOP）含有低聚嘧啶段，这已表明对它们在翻译水平的调节是必不可少的。
除其参与翻译外，p70S6K活化还牵涉在细胞周期控制、神经细胞分化、细胞运动性的调节和在肿瘤转移、免疫响应和组织修复中重要的细胞响应。p70S6K的抗体阻止促有丝分裂反应驱动的大鼠成纤维细胞进入S期，表明p70S6K功能是在细胞周期中从G1进展到S期所必需的。此外，通过雷帕霉素抑制在细胞周期的G1至S期的细胞周期增殖已被确定为是抑制p70S6K的过度磷酸化的活化形式生成的结果。
基于其参与肿瘤组织中的生长因子受体信号转导、过度表达和活化证实了p70S6K在肿瘤细胞增殖和防止细胞凋亡中的作用。例如，Northern和Western分析揭示，PS6K基因的扩增分别伴随着mRNA和蛋白质表达的相应提高（Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer）。
染色体17q23在最多20%的原发性乳腺癌、87%的含有BRCA2突变的乳腺癌和50%的含有BRCA1突变的肿瘤以及其他癌症类型，如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤中扩增（参见M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi和Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346）。已经表明，乳腺癌中的17q23扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因（Cancer Res. (2000): 60, 第5371-5375页）。已确定p70S6K基因是这一区域中的扩增和过度表达的靶并已经观察到扩增与差的预后之间的统计显著的联系。
在用CCI-779（雷帕霉素酯）—上游激酶mTOR的抑制剂—治疗的肾癌患者中观察到p70S6K活化的临床抑制。报道了疾病进程与p70S6K活性的抑制之间的显著线性联系。
响应能量应激，肿瘤抑制剂LKB1活化AMPK，这将TSC1/2复合物磷酸化并使其能灭活mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变造成Peutz-Jeghers综合征(PJS)，其中患有PJS的患者产生癌症的可能性比普通人群高15倍。此外，1/3的肺腺癌带有失活的LKB1突变。
p70S6K已经牵涉在代谢疾病和病症中。据报道，p70S6K的缺失防止年龄和饮食诱发的肥胖症，同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现证实p70S6K在代谢疾病和病症，如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症中的作用。
在WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/131835、WO 08/140947和WO 10/093419中公开了被描述为适合p70S6K抑制的化合物。
极光激酶部分调制经过细胞周期和有丝分裂的细胞进程。癌细胞生理学的标志是对经过细胞周期和有丝分裂的正常进程的病理改变。已经证实，抑制极光激酶的一些化合物还与染色体排列受损、有丝分裂检查点的弱化、多倍性和随后的细胞死亡相关联（Dar等, Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278）。更具体地，已表明极光B激酶的抑制在若干临床试验中以剂量限制毒性形式造成中性粒细胞减少症（Dar等人, Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278）。此外，极光B激酶的抑制可以是ATP竞争性激酶抑制剂中的脱靶效应。这些极光B激酶抑制剂也预计以由极光抑制造成的剂量限制毒性的形式表现出中性粒细胞减少症，因此具有有限的治疗窗口。此外，一些极光激酶抑制剂还诱发正常乳腺上皮细胞培养物中的多倍性，由此引发不利的长期临床的问题。
因此，基本阻止或显著减轻极光B激酶抑制的p70S6K抑制剂预计通过以剂量限制毒性形式减轻中性粒细胞减少症并由此改进这些化合物的治疗窗口而在过度增生疾病，如癌症的治疗中特别有前途。
此外，也抑制激酶Akt（在PI3K通路中在p70S6K的上游）的p70S6K抑制剂预计提供更有效的PI3K通路切断（Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J. Proc. Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 11；105(45):17414-9.）并使得捕获任何Akt反馈环活化（Tamburini等Blood 2008；111:379–82)。
附图描述
图1记载所要求保护的喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物与其他化合物相比期望的功能特征。
发明描述
本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物的过度增生疾病，尤其是与上述蛋白激酶的机能亢进相关的那些疾病，如癌症的新型p70S6K抑制剂，其在它们的活性以及它们的溶解度、代谢清除率和生物利用率特性方面具有优异的药理学特性。
因此，本发明提供可用于治疗本文中提到的疾病的新型喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物，其是i) 有力的p70S6K抑制剂和ii) 与其他结构相关的喹唑啉甲酰胺化合物（见图1）相比基本避免(spare)或显著降低极光B激酶抑制。
在本发明的优选实施方案中，该p70S6K抑制剂还是Akt的抑制剂。
该化合物由式(I)定义：
Figure 205136DEST_PATH_IMAGE001
和/或其立体异构体或互变异构体或上述各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中：
R1是H或LA；
R2是Hal、O(LA)、N(LA)(LA)’、CONH(LA)、Ar、CONH2或A；
R3 ’、R3 ’’独立地为H、LA或Hal，
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单-或双环芳族同素环或杂环，其可以未取代或彼此独立地被Hal、A、Ar1、OH、SH、OA、O(Ar1)、NH2、NHA、NH(Ar1)、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(Ar1)、CONA2、NHCOA、NHCO(Ar1)、NHCONHA、NHCONH(Ar1)、NHCONH2、NHSO2A、NHSO2(Ar1)、COA、CO(Ar1)、SO2NH2、SO2A、SO2(Ar1)和/或SO2Hal单-、二-或三取代，且其中环N原子可以被O-原子取代以形成N-氧化物基团，且其中在双环芳环的情况下两个环之一可以部分饱和，
Ar1是具有0、1、2或3个N、O和/或S原子和5或6个骨架原子的单环芳族同素环或杂环，其可以未取代或彼此独立地被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)和/或SO2Hal单-、二-或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的未支化或支化的线型或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或–CH=CH–基团替代，且其中1-3个H原子可以被Hal替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的未支化或支化的线型烷基，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，LA例如为甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，且
Hal是F、Cl或Br，优选F或Cl，最优选F。
A优选表示甲基、以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及戊基、1-、2-或3-甲基-丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基-丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
A更优选表示如上定义的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、N(LA)、CONH、NHCO或-CH=CH-基团替代和/或另外1-3个H原子可以被F和/或Cl替代，例如三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一个优选实施方案中，该新型喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物进一步由式(II)定义：
Figure 59959DEST_PATH_IMAGE002
和/或其立体异构体或互变异构体或上述各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中：
R4、R5、R6、R7、R8独立地为H、Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)或SO2Hal，
R5、R6 和与它们连接的苯基一起形成9或10元双环体系，其中1或2个非苯基碳原子可以独立地被NH、O或S替代，其中由R5和R6形成的环可以未取代或被Hal或LA单-或二取代，
R5、R6、R7之一可以是Ar1、O(Ar1)、NH(Ar1)、CONH(Ar1)、NHCO(Ar1)、NHCONH(Ar1)、NHSO2(Ar1)、CO(Ar1)或SO2(Ar1)，而R5、R6、R7的另外两个不是Ar1、O(Ar1)、NH(Ar1)、CONH(Ar1)、NHCO(Ar1)、NHCONH(Ar1)、NHSO2(Ar1)、CO(Ar1)或SO2(Ar1)，
且其余取代基具有式(I)表示的含义。
在式(I)和(II)的一个更优选的实施方案中，中心手性碳原子处的立体化学如式(I’)和(II’)中所示：
Figure 839696DEST_PATH_IMAGE003
一般而言，出现多于一次的所有残基可以相同或不同，即彼此独立。在上下文中，除非另行明示，否则残基和参数具有对式(I)、式(II)、式(I’)和式(II’’)表示的含义。
更优选的是式(II)和(II’)的子式1至12的化合物，其中
在子式1中
R4、R5、R6、R7、R8独立地为H、F、Cl、Br、OH、LA、O(LA)、CN、C(Hal)3、OC(Hal)3，
在子式2中
R1、R2 是H，
在子式3中
R3 ’、R3 ’’独立地为H、OH或F，
在子式4中
R4、R8独立地为H、F或Cl，
在子式5中
R5、R7 独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲氧基或CF3，
在子式6中
R5、R6 和与它们连接的苯基一起形成苯并-1,2-间二氧杂环戊烯基，其中桥连两个氧原子的碳原子可以未取代或被F或甲基单-或二取代，
在子式7中
R6是H、F、Cl或CF3，
在子式8中
R5、R6独立地为H、F、Cl、Br、甲基、CHF2或CF3，
在子式9中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R7、R8是H，
在子式10中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R7、R8是H，
R5、R6 独立地为H、F、Cl、Br、甲基、CHF2或CF3，
在子式11中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R8是H，
R5是Br、甲基、CHF2或CF3，
R6是F、Cl或CF3，
R7是H或F，
在子式12中
R1、R2、R4、R8是H，
R3 ’是F或甲基，
R3 ’’是H，
R5是Br、甲基、CHF2或CF3，
R6是F、Cl或CF3，
R7是H或F，
且其余残基具有式(I)表示的含义。
式(I)、式(II)、式(I’)和式(II’)的化合物可具有一个或多个手性中心。它们可因此以各种对映体形式存在并且为外消旋或光学活性形式。本发明因此还涉及这些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映体、外消旋体和非对映异构体。
由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，因此期望使用对映体。在这些情况中，最终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映体化合物或甚至就这样用在合成中。
在外消旋胺的情况下，由该混合物通过与光学活性拆分剂反应形成非对映异构体。合适的拆分剂的实例是光学活性酸，如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适地N-保护的氨基酸（例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸）或各种光学活性樟脑磺酸。借助光学活性拆分剂（例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其他碳水化合物衍生物或固定在硅胶上的手性衍生甲基丙烯酸酯聚合物）的色谱对映体拆分也有利。适用于此目的的洗脱剂是水性或醇类溶剂混合物，例如82:15:3比率的己烷/异丙醇/乙腈。用于拆分含酯基团（例如乙酸酯(acetyl ester)）的外消旋体的上等方法是使用酶，特别是酯酶。
本发明的化合物可以是前药化合物。“前药化合物”是指在活体内在生理条件下例如通过氧化、还原、水解等（它们各自利用酶或在没有酶参与下进行）转化成根据本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶输送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键。这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制造。前药的其他实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的羧酸酯例如被转化成烷基酯、芳基酯、胆碱酯、氨基酯、酰氧基甲基酯、亚麻酸酯(linolenoyl-ester)。
本发明的化合物的代谢物也在本发明的范围内。
在本发明的化合物或它们的前药的互变异构，例如酮-烯醇互变异构的情况下，各独立形式例如酮或烯醇形式单独和作为任何比率的混合物一起要求保护。这同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、构象异构体等。如果需要，可通过本领域中公知的方法，例如通过液相色谱法分离异构体。这同样适用于对映体，例如通过使用手性固定相。另外，可通过将对映体转化成非对映异构体，即与对映体纯的辅助化合物偶联、随后分离所得非对映异构体和裂解辅助残基来分离对映体。或者，可以使用光学纯的起始材料由立体选择性合成获得本发明的化合物的任何对映体。
本发明的化合物可以是可药用盐或溶剂合物的形式。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的药学或毒理学可接受的盐，特别是它们的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱性基团，即可以质子化的基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或甜菜碱（两性离子）。各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括由于低生理相容性而并非直接适用在药品中但可例如作为化学反应或可药用盐的制备用的中间体的本发明的化合物的所有盐。
术语“可药用溶剂合物”是指与可药用溶剂的加成形式，其含有化学计量或非化学计量的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中截留固定摩尔比的溶剂分子由此形成溶剂合物的趋势。如果该溶剂是水，所形成的溶剂合物是水合物，例如单-或二水合物。如果该溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇化物，例如甲醇化物或乙醇化物。如果该溶剂是醚，所形成的溶剂合物是醚合物，例如乙醚合物。
因此，下列项目也根据本发明：
a) 该化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括它们的所有比率的混合物，
b) 该化合物的前药或这些前药的立体异构体或互变异构体，
c) 该化合物和(a)和(b)下提到的物质的可药用盐，
d) 该化合物和(a)、(b)和(c)下提到的物质的可药用溶剂合物。
应该理解为，上下文中所有提到化合物之处都意在包括这些项目，特别是该化合物的可药用溶剂合物或它们的可药用盐的可药用溶剂合物。
此外，本发明还涉及包含作为活性成分的本发明的化合物以及可药用载体的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种构成载体的惰性成分，以及直接或间接地由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的离解或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和可药用载体制成的任何组合物。
本发明的药物组合物可另外包含一种或多种其他化合物作为活性成分，如一种或多种另外的本发明的化合物或前药化合物或其他p70S6K抑制剂。
该药物组合物包括适合口服、直肠、局部、肠胃外（包括皮下、肌肉和静脉）、经眼（眼科）、肺部（鼻或口腔吸入）或经鼻给药的组合物，不过在任何给定情况下最合适的途径取决于治疗的病况的性质和严重性和活性成分的性质。它们可便利地以单位剂型存在并通过制药业中任何公知的方法制备。
在一种实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症，如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、黑素瘤、恶性血液病，如急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、髓样细胞白血病、胶质瘤、卡波西肉瘤或任何其他类型的实体或液体瘤。待治疗的癌症优选选自乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌或恶性胶质瘤。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备治疗与p70S6K的机能亢进相关的过度增生疾病以及哺乳动物的受p70S6K级联调制的疾病或由异常增殖介导的病症，如癌症和炎症的药物的用途。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中的与血管发生或血管生成相关的疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐、前药或水合物和可药用载体。
在一种实施方案中，所述化合物或药物组合物用于治疗选自肿瘤血管生成、慢性炎症，如风湿性关节炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化；皮肤病，如牛皮癣、湿疹和硬皮病；糖尿病、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症、高脂血症、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性的疾病。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长/癌症的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其可药用盐或溶剂合物或前药以及一定量的另一抗癌疗法，其中该化合物、盐、溶剂合物或前药的量和化疗药物的量一起有效抑制异常细胞生长/癌症。
许多抗癌疗法是本领域中目前已知的。在一种实施方案中，该抗癌疗法是选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插层抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应改性剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素的化疗药物。在另一种实施方案中，该抗癌疗法是选自贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、扎木单抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、ticilimumab、曲妥单抗和西妥昔单抗的抗体。在再一种实施方案中，该抗癌疗法是另一种蛋白激酶，如Akt、Axl、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3（也称作Flt-4）、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk的抑制剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括与放射疗法联合给予该哺乳动物一定量的本发明的化合物，其中所述量的化合物与有效治疗哺乳动物的癌症的放射疗法联用。给予放射疗法的技术是本领域中已知的，这些技术可以与本文所述的疗法联合使用。可以如上所述确定在这种联合疗法中给予的本发明的化合物。据信，本发明的化合物可以使异常细胞对用于杀灭和/或抑制此类细胞生长目的的放射治疗更敏感。
因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括给予该哺乳动物一定量的本发明的化合物，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。可根据确定本文所述的这样的化合物的有效量的手段确定该化合物在这种方法中的量。本发明还涉及抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包含一定量的本发明的化合物或其同位素标记的衍生物和一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质。
在实际使用中，本发明的化合物可作为活性成分与药物载体根据常规药物配混技术密切混合。该载体可取决于给药，例如口服或肠胃外（包括静脉）所需的制品形式呈多种多样的形式。在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何常见药物介质，例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况下，可以使用任何常见药物介质，例如，悬浮液、酏剂和溶液；或载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂的情况下，该组合物可呈例如粉剂、硬和软胶囊和片剂的形式，其中固体口服制剂优于液体制剂。
由于它们易给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准水性或非水性技术包衣。这样的组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可变并方便地为该单位的重量的大约2%至大约60%。活性化合物在这样的治疗有用组合物中的量是将获得的有效剂量。活性化合物还可以以例如液体滴剂或喷雾剂的形式经鼻给药。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂，如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂型单位是胶囊时，其除上述类型的材料外还可含有液体载体，如脂肪油。
各种其他材料可作为包衣存在或改变剂型单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂除活性成分外还可含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂，如樱桃或橙调味剂。
本发明的化合物还可肠道外给药。可以在合适地与表面活性剂，如羟基-丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇和它们以油形式的混合物中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。在所有情况下，该形式必须无菌且必须为达到容易注射程度的流体。其必须在制造和储存条件下稳定并必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、它们的合适混合物和植物油。
任何合适的给药途径都可用于为哺乳动物，尤其是人类提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、膏剂、油膏剂、气雾剂等。本发明的化合物优选口服给药。
所用活性成分的有效剂量可取决于所用的特定化合物、给药模式、治疗的病症和治疗病症的严重性而变。本领域技术人员容易确定这样的剂量。
在治疗或预防本发明的化合物适用的上下文中提到的疾病时，在本发明的化合物以大约0.01毫克至大约100毫克/千克动物体重的每日单次剂量给药时，获得通常令人满意的结果，优选作为每日单剂量提供。对大多数大型哺乳动物而言，总每日剂量为大约0.1毫克至大约1000毫克，优选大约0.2毫克至大约50毫克。在70公斤成年人的情况下，总每日剂量通常为大约0.2毫克至大约200毫克。可以调节这种剂量方案以提供最佳治疗响应。
本发明还涉及套盒（试剂盒），其由分开的包装构成
a) 有效量的根据本发明的化合物，和
b) 有效量的其他药剂活性成分。
该套盒包含合适的容器，如盒、独立瓶、袋或安瓿。该套盒可例如包含独立的安瓿，各自含有有效量的根据本发明的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比率的混合物，和有效量的溶解或冻干形式的其他药剂活性成分。
实验部分
在本申请中可以出现的一些缩写如下：
缩写
名称
ACN 乙腈
ATP 三磷酸腺苷
b 宽峰
cBut 环丁基
cPr 环丙基
d 双峰
DMSO 二甲亚砜
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
equiv. 当量
Et 乙基
h 小时
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
iPr 异丙基
LC/MS 液相色谱-质谱联用
m 多峰
M 分子离子
m/z 质荷比
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
N 当量浓度 (浓度单位)
NMO 4-甲基吗啉N-氧化物
NMR 核磁共振
PG 保护基
psi 磅/平方英寸
q 四重峰（或四峰）
Rf 保留因子
RT 室温
Rt. 保留时间
s 单峰
Tert 叔
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THAB 四己基溴化铵
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
VIS 可见的
可以根据下列方案和实施例的程序使用适当的材料制备本发明的化合物并进一步由下列具体实施例示例。
此外，通过与本领域中的普通技术结合使用本文所述的程序，能够容易地制备本文中要求保护的另外的本发明的化合物。但是，实施例中所示例的化合物不被解释为形成被视为本发明的仅有类属。实施例进一步示例本发明的化合物的制备细节。本领域那些技术人员容易理解，下列制备程序的条件和方法的已知变动可用于制备这些化合物。
本化合物通常以它们的可药用盐（如上述那些）的形式分离。可通过用合适的碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液中和并将释放的胺游离碱萃取到有机溶剂中、接着蒸发来生成与分离的盐对应的胺游离碱。以这种方式分离的胺游离碱可通过溶解在有机溶剂中、接着添加适当的酸和随后蒸发、沉淀或结晶来进一步转化成另一种可药用盐。
参照下列方案和实施例中描述的具体实施方案示例，但不限定本发明。除非所述方案中另行指明，否则变体具有与上文所述相同的含义。
除非另行指定，否则所有起始材料获自商业供应商并且不经进一步提纯即使用。除非另行指定，否则所有温度以℃表示且所有反应在室温下进行。通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化化合物。
本发明还涉及根据下述方案和实施例制备式(I)化合物的方法。
一般合成方案
Figure 423179DEST_PATH_IMAGE005
方案 1. 在2N氢氧化钠和作为溶剂的叔丁醇存在下，用二碳酸二叔丁酯处理氨基醇盐酸盐以提供Boc-保护的氨基醇A。用亚硫酰氯环化成亚砜中间体，接着在钌催化剂存在下用高碘酸钠氧化以提供环状中间体B。用氮杂环丁烷部分亲核攻击B并用盐酸/甲醇进行原位Boc脱保护以提供所需的胺二盐酸盐中间体C。
Figure 183325DEST_PATH_IMAGE006
方案 2. 在185℃下用甲醛处理回流的取代的2-氨基间苯二甲酸4小时。随后用浓氢氧化铵处理以提供喹唑啉甲酸中间体。在回流条件下用甲醇和硫酸酯化提供甲酯，其在相转移催化剂存在下用三氯氧磷和DIEA处理后转化成4-氯-喹唑啉甲酸甲酯D。
Figure 450358DEST_PATH_IMAGE007
方案 3. 使4-氯喹唑啉衍生物D与胺二盐酸盐中间体C在Hunig碱存在下反应提供喹唑啉甲酯中间体。用7N氨/甲醇溶液氨解酯基团提供甲酰胺E。
因此，本发明还涉及式(I)的化合物的制备方法，其中LG是离去基，且其余取代基具有如式(I)定义的含义，其中使式(V)的化合物
Figure 649258DEST_PATH_IMAGE008
(V),
与式(IV)的化合物
(IV),
反应产生式(III)的甲酸酯化合物，
Figure 249184DEST_PATH_IMAGE010
(III),
其随后转化成式(I)的甲酰胺化合物。
LA优选是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选甲基。
合适的离去基是例如，Cl、Br、I、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯基磺酰氧基或三氟乙酰氧基。LG优选是Cl。
详细合成
Figure 941196DEST_PATH_IMAGE011
Boc- 保护的氨基醇(A)
将氨基醇盐酸盐（192.22毫摩尔）和二碳酸二叔丁酯（262.63毫摩尔，1.37当量）的混合物悬浮在t-BuOH（250毫升，6.25体积）中，然后用2 N NaOH水溶液（120毫升，240毫摩尔）处理。将内容物温热至75℃（观察到立即冒泡），持续4小时。然后将内部温度降至50℃并在剧烈搅拌下将内容物添加到水（2升）中。在15分钟后，纯的白色固体（A）沉淀并将内容物冷却至5℃，然后过滤。收集的固体用水（0.5升）洗涤并在真空下在35℃下干燥18小时（90-99%收率）。
Figure 678208DEST_PATH_IMAGE012
环状砜(B)
将亚硫酰氯（184.42毫摩尔，2.5当量）在CH3CN（25毫升）中的溶液冷却至-40℃，接着逐滴添加在CH3CN（100毫升）中的A（73.60毫摩尔）。在添加过程中使内部温度保持在-40℃。然后加入吡啶（372.94毫摩尔，5当量）并使该浓稠悬浮液缓慢温热至室温（经2-3小时）。内容物变成黄色溶液，其最终变成微绿。此时，将内容物浓缩成绿色或黄色残留物，将其悬浮在EtOAc（200毫升）中，经硅胶柱（250 cc，在EtOAc中平衡）过滤。继续过滤直至不再检测出UV-活性材料。将所得滤液（约700毫升）浓缩，再从CH3CN（2 x 50 mL）中浓缩并在真空下干燥16小时以除去残留吡啶。将所得黄色固体溶解在CH3CN（170毫升）中，用水合氯化钌(III)（8.0毫摩尔，0.11当量），接着高碘酸钠（88.32毫摩尔，1.2当量）和 H2O（170毫升）处理。将该深色溶液在室温下搅拌18小时。此时，内容物用EtOAc（300毫升）和H2O（300毫升）稀释并分离各层。有机物经硫酸钠干燥，通过旋转蒸发浓缩并在真空下干燥16小时以提供棕褐色固体形式的B（82-89%）。二次萃取不获得另外的产物。
氮杂环丁烷苯基乙胺二盐酸盐(C)
用氮杂环丁烷（65.67毫摩尔，1.25当量）处理B（52.52毫摩尔）在CH3CN（100毫升）中的悬浮液并将内容物在室温下搅拌30-60分钟。固体沉淀，将其过滤，用MeOH或丙酮（100毫升）洗涤并在真空下干燥2小时以提供白色固体形式的Boc-保护的氮杂环丁烷苯基乙胺中间体（60-77%）。用乙醚中的2.0 M HCl（200毫摩尔，约5当量）处理Boc-保护的氮杂环丁烷苯基乙胺中间体（38.61毫摩尔）在无水MeOH（50毫升）中的悬浮液并在室温下搅拌该内容物。发生溶解，接着固体沉淀。在3小时后，过滤收集固体，用乙醚（100毫升）洗涤并在真空下干燥2小时以提供白色或灰白色固体形式的C（69-75%）。
Figure 67656DEST_PATH_IMAGE014
4- 氯喹唑啉 -8- 甲酸酯(D)
4- 氧代 -4H-3,1- 苯并噁嗪 -8- 甲酸
合并2-氨基间苯二甲酸部分（50.0克；276.0毫摩尔）和甲醛（250.0毫升；5.00 V）并加热至140℃ ，持续4小时。将反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发仪上在高真空下蒸馏。通过与甲苯共沸蒸馏，除去剩余甲醛。残留物用乙醚制浆，过滤并在真空下干燥固体以提供所需中间体（50.3克，89%收率）。
4- 氧代 -3,4- 二氢喹唑啉 -8- 甲酸
将4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-8-甲酸衍生物（51.5克；251.26毫摩尔）溶解在NH4OH（360.0毫升；6.98 V；28%溶液）中。加入乙酸铵（77.5克；1,005毫摩尔）并将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用MeOH（40毫升）稀释，然后在压力瓶中在80℃下加热72小时。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后在冰上冷却并过滤。固体在真空下干燥以提供所需产物（33.5克，65%收率）。
4- 氧代 -3,4- 二氢喹唑啉 -8- 甲酸甲酯
将4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸衍生物（28.2克；138.11毫摩尔）溶解在干燥MeOH（1000毫升）中。在氩气下将硫酸（29.4毫升；552.44毫摩尔）逐滴添加到反应混合物中。该反应混合物回流整夜，冷却至室温，然后浓缩。过滤固体并在真空下干燥以提供硫酸盐形式的所需中间体。
用K2CO3（8.87克，64.18毫摩尔）/H2O（100毫升）处理该硫酸盐（40.6克，128.36毫摩尔）。在溶解后，形成灰白色沉淀物。另外加入H2O（100毫升）并在6至7之间调节pH。过滤灰白色固体，用H2O（150毫升）洗涤并在真空下干燥以提供所需中间体（17.90克，64%收率）。水层用EtOAc（250毫升）萃取以提供另外的1.10克（4%收率）。
4- 氯 -2- 甲基喹唑啉 -8- 甲酸甲酯
用DIEA（9毫升，6.68克，51.68毫摩尔）处理4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯（48.97毫摩尔）和苄基三乙基氯化铵（195.99毫摩尔）在干燥CH3CN（25毫升）中的悬浮液并在将POCl3（40毫升，65.80克，429.14毫摩尔）缓慢添加到该烧瓶中时搅拌。将内容物温热至90℃，持续 30分钟，冷却至约50℃并缓慢倒入在丙酮/干冰浴中（在烧瓶中形成冰）冷却的2 N的 NaOH（400毫升，1600毫摩尔）和水（400毫升）的水溶液中。将沉淀的灰白色固体过滤，用10% K­2CO3水溶液（100毫升）洗涤，所得滤饼在真空下在35℃下干燥19小时以提供灰白色固体形式的D（8.10克，36.38毫摩尔，74%）。
Figure 309281DEST_PATH_IMAGE015
喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷(E)
用DIEA（105.77毫摩尔，6当量）处理C（17.63毫摩尔）和硫酸钠（52.89毫摩尔，3当量）在CH3CN（10V）中的悬浮液，并将内容物搅拌10分钟，接着添加D（17.63毫摩尔，1当量）。在45-60℃下继续搅拌2-3小时并将MeOH（20毫升）添加到烧瓶中以将反应猝灭。将内容物浓缩至干，并再从MeOH（3 x 100毫升）中浓缩。将所得残留物溶解在MeOH（20毫升）中并转移到压力容器中。将压力容器的内容物浓缩至干，接着添加在7 N NH3/MeOH（100毫升）。然后将内容物温热至60℃并继续搅拌18小时。此时，将内容物浓缩成残留物，将浓缩的残留物悬浮在EtOAc中。有机物用水洗涤。水层用EtOAc反复萃取直至整个化合物在有机层中。合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。所得残留物通过从MeOH或MeOH/丙酮混合物（30-50%）中沉淀进一步纯化。
分析方法
使用下列三种方法进行分析型 LC/MS ：
方法 A: 使用Discovery C18, 5 µm, 3 x 30 mm柱：流速400 µL/min，进样环5 µL，流动相: (A) 含0.1%甲酸的水, 流动相, (B) 含0.1%甲酸的甲醇；保留时间以分钟给出。具体方法: (I) 在带有UV/VIS二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和ESI +模式的Finnigan LCQ Duo MS检测器的Quaternary Pump G1311A (Agilent)上用254和280 nm的UV-检测运行，其在3.2分钟线性梯度中采用15-95%梯度的(B)，(II) 在95% (B)下保持1.4分钟，(III) 在0.1分钟线性梯度中从95% (B)降至15% (B)，(IV) 在15% (B)下保持2.3分钟。
方法 B: Waters Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 x 75 mm柱：流速1 mL /min，进样环10 µL，流动相(A)是含0.05% TFA的水，流动相(B)是含0.05% TFA的ACN；保留时间以分钟给出。具有方法: (I) 在带有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和ESI +模式的Agilent G1956B (SL) MS检测器的Binary Pump G1312A (Agilent)上用254和280 nm的UV-检测运行，其在10分钟线性梯度中采用20-85%梯度的(B)，(II) 在85% (B)下保持1分钟，(III) 在0.2分钟线性梯度中在20-85%(B)中降低，(IV) 在20% (B)下保持3.8分钟。
方法 C: 梯度: 4.2 min/ 流速: 2 ml/min 99:01 - 0:100 水+ 0.1%(体积) TFA；乙腈 + 0.1%(体积) TFA；0.0至0.2 min: 99:01；0.2至3.8 min: 99:01→0:100；3.8至4.2 min: 0:100；柱: Chromolith Performance RP18e；100毫米长，3毫米直径；波长: 220纳米。
分析型手性 HPLC
在Agilent 1100 Series系统上使用来自Daicel Chemical Industries, Ltd.的ChiralPak AD-H柱(250 X 4.6 mm)进行分析型手性HPLC。该方法使用5.0微升注射体积，在25℃下流速1毫升/分钟的100%甲醇进行15分钟，在254和280 nm下UV-检测。
制备型 HPLC
使用Waters Atlantis dC18 OBD ™ 10 μM (30 X 250 mm)柱或Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm)柱进行制备型HPLC。在配有进样环（10毫升）和ISCO UA-6 UV/Vis检测器的Waters Prep LC 4000 System上以60毫升/分钟的流速使用所述柱。从含有(A) 水和(B) HPLC等级乙腈的两个溶剂储器中抽取流动相。典型的制备型运行使用线性梯度（例如经60分钟0-60 %溶剂B）。
实施例
下列实施例旨在示例本发明的具体实施方案并且无意以任何方式限定说明书或权利要求书的范围。
根据式 (I) 的实施例化合物
Figure 522088DEST_PATH_IMAGE016
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (1)
Figure 165559DEST_PATH_IMAGE017
极光B IC50 [nM]: 45
极光B / p70S6K抑制率: 28。
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例1。LC-MS [366 (M+1)]
Figure 438408DEST_PATH_IMAGE018
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氯苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(2)
极光B IC50 [nM]: 47
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)-乙醇开始制备实施例2。
Figure 183828DEST_PATH_IMAGE020
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (3)
Figure 765036DEST_PATH_IMAGE022
极光B IC50 [nM]: 41
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例3。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3,4- 二氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (4)
Figure 888347DEST_PATH_IMAGE025
极光B IC50 [nM]: 56
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3,4-二氟苯基)-乙醇开始制备实施例4。
Figure 830896DEST_PATH_IMAGE026
Figure 268830DEST_PATH_IMAGE027
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (5)
Figure 125665DEST_PATH_IMAGE028
极光B IC50 [nM]: 100
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醇开始制备实施例5。
Figure 649368DEST_PATH_IMAGE030
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氟 -5- 三氟甲基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (6)
Figure 574598DEST_PATH_IMAGE031
极光B IC50 [nM]: 270
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙醇开始制备实施例6。
Figure 798906DEST_PATH_IMAGE032
Figure 798086DEST_PATH_IMAGE033
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氯 -4- 氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (7)
Figure 82437DEST_PATH_IMAGE034
极光B IC50 [nM]: 58
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例7。
Figure 432647DEST_PATH_IMAGE035
Figure 460646DEST_PATH_IMAGE036
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 溴苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(8)
极光B IC50 [nM]: 65
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-乙醇开始制备实施例8。LCMS [427.10 (M+1)]。
Figure 205803DEST_PATH_IMAGE038
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 三氟甲基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(9)
Figure 43309DEST_PATH_IMAGE039
极光B IC50 [nM]: 260
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇开始制备实施例9。LCMS [416.15 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氯苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(10)
Figure 911088DEST_PATH_IMAGE041
极光B IC50 [nM]: 43
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-乙醇开始制备实施例10。
Figure 209345DEST_PATH_IMAGE042
Figure 596464DEST_PATH_IMAGE043
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氰基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(11)
Figure 402484DEST_PATH_IMAGE044
极光B IC50 [nM]: 690
按照A-E的一般合成从3-((S)-1-氨基-2-羟基-乙基)-苯甲腈开始制备实施例11。
Figure 293079DEST_PATH_IMAGE045
Figure 27817DEST_PATH_IMAGE046
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 甲氧基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (12)
Figure 636653DEST_PATH_IMAGE047
极光B IC50 [nM]: 67
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醇开始制备实施例12。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 溴苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(13)
Figure 726466DEST_PATH_IMAGE050
极光B IC50 [nM]: 17
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-乙醇开始制备实施例13。
Figure 760281DEST_PATH_IMAGE051
Figure 908103DEST_PATH_IMAGE052
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2- 氟 -4- 氯苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(14)
Figure 773291DEST_PATH_IMAGE053
极光B IC50 [nM]: 69
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例14。
Figure 849831DEST_PATH_IMAGE054
Figure 433260DEST_PATH_IMAGE055
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2,4- 二氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(15)
Figure 620658DEST_PATH_IMAGE056
极光B IC50 [nM]: 200
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-乙醇开始制备实施例15。
Figure 605932DEST_PATH_IMAGE057
Figure 853374DEST_PATH_IMAGE058
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2,6- 二氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (16)
极光B IC50 [nM]: 170
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-乙醇开始制备实施例16。
Figure 253503DEST_PATH_IMAGE061
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氯 -4- 三氟甲基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(17)
极光B IC50 [nM]: 130
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙醇开始制备实施例17。LCMS [450.10 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2,4,5- 三氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(18)
Figure 821384DEST_PATH_IMAGE064
极光B IC50 [nM]: 220
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)-乙醇开始制备实施例18。
Figure 453354DEST_PATH_IMAGE065
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2,3,4- 三氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(19)
Figure 87915DEST_PATH_IMAGE067
极光B IC50 [nM]: 360
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2,3,4-三氟苯基)-乙醇开始制备实施例19。
Figure 483124DEST_PATH_IMAGE068
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(1- 苯并 [1,3] 间二氧杂环戊烯 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (20)
Figure 556177DEST_PATH_IMAGE070
极光B IC50 [nM]: 300
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙醇开始制备实施例20。
Figure 760893DEST_PATH_IMAGE071
Figure 959794DEST_PATH_IMAGE072
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1- 苯基 - 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (21)
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-苯基-乙醇开始制备实施例21。LCMS [348.20 (M+1)]。
4-[(S)-2-(3- 氟氮杂环丁烷 -1- 基 )-1-(3- 氯苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(22)
Figure 251732DEST_PATH_IMAGE075
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)-乙醇和3-F-氮杂环丁烷开始制备实施例22。LCMS [399.9 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氰基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(23)
Figure 948347DEST_PATH_IMAGE077
极光B IC50 [nM]: 150
按照A-E的一般合成从4-((S)-1-氨基-2-羟基-乙基)-苯甲腈开始制备实施例23。LCMS [373.20 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(24)
Figure 354238DEST_PATH_IMAGE079
极光B IC50 [nM]: 107
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例24。LCMS [400.10 (M+1)]。
Figure 832623DEST_PATH_IMAGE080
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(25)
Figure 476094DEST_PATH_IMAGE081
极光B IC50 [nM]: 259
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2-氯-5-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例25。LCMS [400.10 (M+1)]。
Figure 748944DEST_PATH_IMAGE082
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(2,5- 二氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(26)
Figure 477866DEST_PATH_IMAGE083
极光B IC50 [nM]: 230
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(2,5-二氟苯基)-乙醇开始制备实施例26。LCMS [384.10 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(27)
Figure 992341DEST_PATH_IMAGE085
极光B IC50 [nM]: 180
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-三氟-苯基)-乙醇开始制备实施例27。
Figure 934626DEST_PATH_IMAGE086
Figure 150844DEST_PATH_IMAGE087
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氯 -4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(28)
Figure 33350DEST_PATH_IMAGE088
极光B IC50 [nM]: 690
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醇开始制备实施例28。LCMS [466.10 (M+1)]、
Figure 589096DEST_PATH_IMAGE089
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氯 -3- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(29)
Figure 531644DEST_PATH_IMAGE090
极光B IC50 [nM]: 75
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙醇开始制备实施例29。LCMS [466.10 (M+1)]。
Figure 641682DEST_PATH_IMAGE091
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(30)
Figure 62299DEST_PATH_IMAGE092
极光B IC50 [nM]: 370
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醇开始制备实施例30。LCMS [432.10 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(31)
Figure 320423DEST_PATH_IMAGE094
极光B IC50 [nM]: 285
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙醇开始制备实施例31。
Figure 681871DEST_PATH_IMAGE095
Figure 906179DEST_PATH_IMAGE096
4-[(S)-1-(4- 氯苯基 )-2-(3,3- 二氟氮杂环丁烷 -1- 基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(32)
Figure 170939DEST_PATH_IMAGE097
极光B IC50 [nM]: 340
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-乙醇和3,3’-二氟氮杂环丁烷开始制备实施例32。
Figure 867816DEST_PATH_IMAGE099
4-[(S)-1-(3,4- 二氟苯基 )-2-(3- 羟基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(33)
极光B IC50 [nM]: 210
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3,4-二氟苯基)-乙醇和3-羟基氮杂环丁烷开始制备实施例33。
Figure 749502DEST_PATH_IMAGE101
Figure 142437DEST_PATH_IMAGE102
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 异丙基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (34)
Figure 42260DEST_PATH_IMAGE103
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-异丙基-苯基)-乙醇开始制备实施例34。
Figure 608370DEST_PATH_IMAGE104
Figure 80678DEST_PATH_IMAGE105
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氨基甲酰基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(35)
Figure 706831DEST_PATH_IMAGE106
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氨基甲酰基苯基)-乙醇开始制备实施例35。LCMS [391.20 (M+1)]。
Figure 93950DEST_PATH_IMAGE107
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 异丙氧基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(36)
Figure 401435DEST_PATH_IMAGE108
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-异丙氧基-苯基)-乙醇开始制备实施例36。LCMS [406.20 (M+1)]。
Figure 557609DEST_PATH_IMAGE109
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3,4,5- 三氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(37)
极光B IC50 [nM]: 200
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3,4,5-三氟苯基)-乙醇开始制备实施例37。LCMS [402.20 (M+1)]。
Figure 635604DEST_PATH_IMAGE111
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(38)
Figure 809096DEST_PATH_IMAGE112
极光B IC50 [nM]: 280
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-乙醇开始制备实施例38。LCMS [414.20 (M+1)]。
Figure 757461DEST_PATH_IMAGE113
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (39)
Figure 37001DEST_PATH_IMAGE114
极光B IC50 [nM]: 650
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氰基-4-氟苯基)-乙醇开始制备实施例39。LCMS [391.20 (M+1)]。
Figure 133133DEST_PATH_IMAGE115
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3,4- 二氟 -5- 甲氧基苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(40)
Figure 579158DEST_PATH_IMAGE116
极光B IC50 [uM]: >1
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-乙醇开始制备实施例40。LCMS [414.25 (M+1)]。
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氟 -4,5- 二氯苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(41)
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-氟-4,5-二氯苯基)-乙醇开始制备实施例41。LCMS [434.20 (M+1)]。
Figure 98050DEST_PATH_IMAGE118
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(42)
Figure 681478DEST_PATH_IMAGE119
极光B IC50 [nM]: 120
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-甲基苯基)乙醇开始制备实施例42。
Figure 931194DEST_PATH_IMAGE120
Figure 854150DEST_PATH_IMAGE121
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(43)
极光B IC50 [nM]: 69
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醇开始制备实施例43。
Figure 507338DEST_PATH_IMAGE123
Figure 996963DEST_PATH_IMAGE124
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 二氟甲基 -4- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(44)
Figure 836743DEST_PATH_IMAGE125
极光B IC50 [nM]: 75
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)乙醇开始制备实施例44。
Figure 192769DEST_PATH_IMAGE126
Figure 422894DEST_PATH_IMAGE127
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]-6- 氟 - 喹唑啉 -8- 甲酰胺(45)
Figure 981789DEST_PATH_IMAGE128
极光B IC50 [nM]: 290
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用D的6-氟衍生物制备实施例45。
Figure 676075DEST_PATH_IMAGE129
Figure 311325DEST_PATH_IMAGE130
4-[(S)-1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-2-(3- 甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(46)
Figure 356641DEST_PATH_IMAGE131
极光B IC50 [nM]: 390
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用3-甲基氮杂环丁烷制备实施例46。
Figure 176010DEST_PATH_IMAGE133
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]-6- 甲氧基 - 喹唑啉 -8- 甲酰胺(47)
Figure 201734DEST_PATH_IMAGE134
极光B IC50 [nM]: 200
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用D的6-甲氧基衍生物制备实施例47。
Figure 468768DEST_PATH_IMAGE135
Figure 103886DEST_PATH_IMAGE136
4-[(S)-1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-2-(2- 甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(48)
Figure 772765DEST_PATH_IMAGE137
极光B IC50 [nM]: 120
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用2-甲基氮杂环丁烷制备实施例48。
Figure 703812DEST_PATH_IMAGE138
4-[(S)-2-(3- 氟 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-1-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(49)
Figure 132836DEST_PATH_IMAGE140
极光B IC50 [nM]: 540
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用3-氟氮杂环丁烷制备实施例49。
Figure 656221DEST_PATH_IMAGE141
Figure 758170DEST_PATH_IMAGE142
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(3- 氰基 -4- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(50)
Figure 999795DEST_PATH_IMAGE143
极光B IC50 [nM]: 650
按照A-E的一般合成从(S)-5-(1-氨基-2-羟乙基)-2-氟苯甲腈开始制备实施例50。
Figure 540498DEST_PATH_IMAGE144
Figure 354608DEST_PATH_IMAGE145
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 氯 -3- 氟 - 苯基 )- 乙基氨基 ]-6- 氟 - 喹唑啉 -8- 甲酰胺 (51)
极光B IC50 [nM]: 54
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)乙醇开始并使用化合物D的6-氟衍生物制备实施例51。
Figure 966352DEST_PATH_IMAGE148
4-[(S)-2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -1-(4- 苯甲酰基氨基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(52)
Figure 464329DEST_PATH_IMAGE149
极光B IC50 [uM]: >10
按照A-E的一般合成从(S)-N-(4-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯甲酰胺开始制备实施例52。
Figure 642501DEST_PATH_IMAGE150
Figure 858718DEST_PATH_IMAGE151
4-[(S)-2-(3- 氟 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-1-(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基氨基 ]- 喹唑啉 -8- 甲酰胺(53)
按照A-E的一般合成从(S)-2-氨基-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙醇开始并使用3-氟氮杂环丁烷制备实施例53。LCMS [468.2 (M+1)]。
生物活性
p70S6K酶测定
将p70S6K抑制剂化合物稀释并接种在96孔板中。然后将包含下列组分的反应混合物添加到该化合物板中以引发酶反应；在含有100 mM Hepes (pH 7.5)、5 mM MgCl2、1mM DTT、0.015% Brij和1 μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH（衍生自S6核糖体蛋白质序列，FITC = 异硫氰酸荧光素，AHA = 6-氨基己酸）的测定缓冲液中将P70S6K (3 nM, T412E突变体, Millipore)与24 μM ATP混合。该反应在25o C下孵育90分钟，接着添加10 mM EDTA以终止反应。在Caliper Life Sciences Lab Chip 3000上使用- 1.4 psi的压力和分别- 3000和- 700的上游和下游电压分析底物和产物（磷酸化）肽的比例。在所得色谱图上在底物峰前面分辨出产物峰。
为了评估化合物的抑制潜力，如上述化学合成部分中所示测定IC50值。
细胞活性测定
MDA-MB-468细胞在补充了10%胎牛血清（FBS）和1X抗生素的含有谷氨酰胺的DMEM中生长。细胞保持每周两次按照1:3分开。
为了测定，在前一夜以每孔4000个细胞的密度在黑色多聚D赖氨酸涂布的384孔板中接种细胞。细胞在培养基中孵育过夜（16至20小时）。将适当浓度的化合物添加到孔中并孵育2小时。对照物包括：i) 没有一抗，ii) 兔同种型，iii) 仅碘化丙啶（红色）和iv) 仅抗-磷酸化-S6抗体（仅绿色）。细胞随后在4%低聚甲醛中在室温下固定15-20分钟，然后用PBS以3 x 80 ul洗涤。
添加50微升在PBS中的含有0.2% triton X 100的10%正常山羊血清(NGS)并在室温下孵育30至60分钟。抗磷酸化-S6抗体在含有0.2% Triton X 100的2% NGS中按1:800稀释并将30微升添加到适当的孔中。将孔在4o C下孵育过夜。
然后用3 x 80 uL PBS洗涤这些孔。绿色荧光标记的二抗（Alexa Fluor® 488 F(ab')2片段山羊抗兔 IgG (H+L)）在含有0.2% Triton X 100的2% NGS中按照1:1500稀释，并将30微升添加到适当的孔中，其随后在暗处在室温下孵育60分钟。然后它们用4 x 80 ul PBS洗涤。碘化丙啶（1.5 mM母液）在PBS中按照1:1000稀释，并将50微升添加到适当的孔中并在暗处在室温下孵育30分钟。没有洗出碘化丙啶。在Acumen Explorer上读板。
使用对照物测定红色和绿色细胞数。然后计数绿色细胞数（pS6）和细胞总数（红色）并计算绿色细胞的百分比。在对数标尺上相对化合物的浓度绘制%阳性细胞数据并由剂量响应曲线计算IC50值。
极光B激酶测定
为了在Caliper Life Sciences LC3000中测量极光B抑制剂的抑制剂活性，使用TTP Mosquito液体处理仪将0.25微升在100% DMSO中的适当浓度抑制剂（用于剂量响应曲线计算）置于384孔板的各孔中。向其中加入反应组分至25微升的最终体积：
0.1 ng/ul GST-极光B (1-344氨基酸), (Carna Biosciences 05-102。具有His标记的INCEP的N-末端GST融合蛋白, 收录号Q96GD4)。
10 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 uM底物肽（序列FITC-LRRASLG-(CONH2)，由Tufts Peptide Synthesis service合成）
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
该反应在25 C下孵育90分钟，然后通过添加70微升终止缓冲液（100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)）来终止。
在Off-Chip迁移率变动测定格式的Caliper LC 3000上使用12-吸管芯片（sipper chip）的下列参数读取该板：筛选压力 –1.8 psi, 上游电压 –2700, 下游电压 –1000。这些条件使未磷酸化的底物和磷酸化产物肽分辨成单独的峰，以使得直接测量底物向产物的转化百分比。相对抑制剂浓度绘制转化百分比以产生s形剂量响应曲线，由其使用Microsoft Excel的XLFit计算IC50。
AKT/PKB激酶测定
为了在Caliper Life Sciences LC3000中测量AKT抑制，使用TTP Mosquito液体处理仪将125 nl在100% DMSO中的适当浓度抑制剂（用于剂量响应曲线计算）置于384孔板的各孔中。向其中加入反应组分至12.5微升的最终体积：
0.1 ng/ul His-AKT (全长型), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C)
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 uM底物肽（序列FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2，由Tufts Peptide Synthesis service合成）
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015 % Brij-35 (Sigma, B4184)
该反应在25 C下孵育90分钟，然后通过添加70微升终止缓冲液（100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)）来终止。
在Off-Chip迁移率变动测定格式的Caliper LC 3000上使用12-吸管芯片的下列参数读取该板：筛选压力 - 2.3 psi, 上游电压 –500, 下游电压 –3000。这些条件使未磷酸化的底物和磷酸化产物肽分辨成单独的峰，以使得直接测量底物向产物的转化百分比。相对抑制剂浓度绘制转化百分比以产生s形剂量响应曲线，由其计算IC50。

Claims (15)

1.式(I)化合物
Figure 2011800566875100001DEST_PATH_IMAGE001
和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中：
R1是H或LA；
R2是Hal、O(LA)、N(LA)(LA)’、CONH(LA)、Ar、CONH2或A；
R3 ’、R3 ’’独立地为H、LA或Hal，
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单-或双环芳族同素环或杂环，其可以未取代或彼此独立地被Hal、A、Ar1、OH、SH、OA、O(Ar1)、NH2、NHA、NH(Ar1)、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(Ar1)、CONA2、NHCOA、NHCO(Ar1)、NHCONHA、NHCONH(Ar1)、NHCONH2、NHSO2A、NHSO2(Ar1)、COA、CO(Ar1)、SO2NH2、SO2A、SO2(Ar1)和/或SO2Hal单-、二-或三取代，且其中环N原子可以被O-原子取代以形成N-氧化物基团，且其中在双环芳环的情况下两个环之一可以部分饱和，
Ar1是具有0、1、2或3个N、O和/或S原子和5或6个骨架原子的单环芳族同素环或杂环，其可以未取代或彼此独立地被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)和/或SO2Hal单-、二-或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的未支化或支化的线型或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或–CH=CH–基团替代，且其中1-3个H原子可以被Hal替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的未支化的或支化的线型烷基，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，LA例如为甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，且
Hal 是F、Cl或Br。
2.根据权利要求1的化合物，其由式(II)定义
Figure 679867DEST_PATH_IMAGE002
和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，
其中：
R4、R5、R6、R7、R8独立地为H、Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)或SO2Hal，
R5、R6 可以和与它们连接的苯基一起形成9或10元双环体系，其中1或2个非苯基碳原子可以独立地被NH、O或S替代，其中由R5和R6形成的环可以未取代或被Hal或LA单-或二取代，
R5、R6、R7之一可以是Ar1、O(Ar1)、NH(Ar1)、CONH(Ar1)、NHCO(Ar1)、NHCONH(Ar1)、NHSO2(Ar1)、CO(Ar1)或SO2(Ar1)，而另外两个R5、R6、R7不是Ar1、O(Ar1)、NH(Ar1)、CONH(Ar1)、NHCO(Ar1)、NHCONH(Ar1)、NHSO2(Ar1)、CO(Ar1)或SO2(Ar1)，
且其余取代基具有式(I)表示的含义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其由式(I’)或(II’)定义，
Figure 597007DEST_PATH_IMAGE004
和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中所有取代基具有式(I)或(II)表示的含义。
4.根据权利要求2或3的化合物，其符合式(II)或(II’)或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中没有更具体指定的残基具有式(II)表示的含义，但其中
在子式1中
R4、R5、R6、R7、R8独立地为H、F、Cl、Br、OH、LA、O(LA)、CN、C(Hal)3、OC(Hal)3，
在子式2中
R1、R2 是H，
在子式3中
R3 ’、R3 ’’独立地为H、OH或F，
在子式4中
R4、R8独立地为H、F或Cl，
在子式5中
R5、R7 独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲氧基或CF3，
在子式6中
R5、R6 和与它们连接的苯基一起形成苯并-1,2-间二氧杂环戊烯基，其中桥连两个氧原子的碳原子可以未取代或被F或甲基单-或二取代，
在子式7中
R6是H、F、Cl或CF3，
在子式8中
R5、R6 独立地为H、F、Cl、Br、甲基、CHF2或CF3，
在子式9中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R7、R8是H，
在子式10中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R7、R8是H，
R5、R6 独立地为H、F、Cl、Br、甲基、CHF2或CF3，
在子式11中
R1、R2、R3 ’、R3 ’’、R4、R8是H，
R5是Br、甲基、CHF2或CF3，
R6是F、Cl或CF3，
R7是H或F，
在子式12
R1、R2、R4、R8是H，
R3 ’是F或甲基，
R3 ’’是H，
R5是Br、甲基、CHF2或CF3,
R6是F、Cl或CF3，
R7是H或F。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氯-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氰基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氟-4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2,4-二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2,6-二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2,4,5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2,3,4-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氰基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(2,5-二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-1-(4-氯苯基)-2-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-异丙基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氨基甲酰基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-异丙氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3,4,5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氰基-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氟-4,5-二氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-氟-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(3-氰基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-氟-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
4-[(S)-2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；
和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物。
6.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至5任一项的化合物和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，以及可药用载体。
7.权利要求1至5任一项的化合物和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其用作药物。
8.权利要求1至5任一项的化合物，和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其用于治疗过度增生疾病。
9.权利要求8的化合物和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自牛皮癣、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
10.权利要求1至5任一项的化合物或和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物用于制备治疗过度增生疾病的药物的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自牛皮癣、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
12.治疗过度增生疾病的方法，包括给予受试者权利要求1至5任一项的化合物和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自牛皮癣、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
14.套盒（试剂盒），其由如下的分开包装构成
a) 有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物和/或其立体异构体或互变异构体或上述物质各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合物，和
b) 有效量的其他药物活性成分。
15.式(I)化合物的制备方法，其中LG是离去基，且其余取代基具有如权利要求1中式(I)定义的含义，
其中使式(V)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(V),
与式(IV)化合物反应
Figure 439061DEST_PATH_IMAGE006
(IV),
产生式(III)的甲酸酯化合物，
(III),
其随后转化成式(I)的甲酰胺化合物。
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