UA112167C2 - Хіназолінкарбоксамідазетидини - Google Patents

Abstract

Винахід забезпечує нові сполуки хіназолінкарбоксамідазетидину згідно з Формулою (І) і їх застосування для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення.(I)

Description

Галузь техніки винаходу

Винахід відноситься до ряду сполук хіназолінкарбоксамідазетидину, придатних для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення, у ссавців.

Також даний винахід охоплює застосування таких сполук в лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.

Стислий опис відомого рівня техніки

Протеїнкінази складають велике сімейство структурно подібних ферментів, які відповідають за регулювання багатьох шляхів передачі сигналів в клітинах (Нагаїйе, 5. ії Напк5, 5. (1995) Те

Ргоївіп Кіпазе Расіє ВооК. | ї ІІ, Асадетіс Рге55, Сан-Діего, Каліфорния). Кінази можуть підрозділятися на сімейства за субстратами, які вони фосфорилюють (наприклад, протеїн- тирозин, протеїн-серин/греонін, ліпіди тощо). Були ідентифіковані послідовності, які загалом відповідають кожному з цих сімейств кіназ (наприклад, Напкв, 5.К., Нипіег, Т., ЕА5ЕВ .)., 9:576- 596 (1995); Кпідніоп, та ін., Зсіеєпсе, 253:407-414 (1991); Нііе5, та ін., СеїІї, 70:419-429 (1992);

Кипл, та ін., СеїЇ, 73:585-596 (1993); Сагсіа-Вивіо5, та ін., ЕМВО )., 13:2352-2361 (1994)).

Протеїнкінази можуть бути охарактеризовані за допомогою механізмів, що регулюють їх активність. Ці механізми включають, наприклад, аутофосфорилювання, трансфосфорилювання за допомогою інших кіназ, білок-білкові взаємодії, білок-ліпідні взаємодії і білок-полінуклеотидні взаємодії. Деякі протеїнкінази можуть регулюватися більш, ніж одним механізмом.

Кінази регулюють різноманітні процеси в клітинах, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, проліферацію, апоптоз, рухливість, транскрипцію, трансляцію і інші сигнальні процеси, шляхом додавання фосфатних груп до білків-мішеней. Таке фосфорилювання діє як молекулярні «вмикаючі»/«вимикаючі» «перемикачі», які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію білка-мішені. Фосфорилювання білків-мішеней відбувається у відповідь на дію різноманітних позаклітинних сигналів (гормонів, нейромедіаторів, факторів росту і диференціації тощо), подій клітинного циклу, факторів оточуючого середовища або харчових стресів тощо. Характерною функцією протеїнкіназ в шляхах передачі сигналів є активація або інактивація (безпосередня або опосередкована), наприклад, метаболічного ферменту, регуляторного білка, рецептора, білка цитоскелету, іонного каналу або насосу, або фактору транскрипції. Неконтрольована передача сигналів внаслідок порушення контролю

Зо фосфорилювання білків залучена в різних захворюваннях, включаючи, наприклад, запалення, злоякісне новоутворення, алергію/астму, захворювання і стани імунної системи, захворювання і стани центральної нервової системи, і ангіогенез.

Протеїнкіназа 7056К, кіназа 70 кДа рибосомного білка р7о566К (також відома як 5Кб, р70/рв5 56 кіназа, р70/рв5 рибосомна 56 кіназа і рр7/056К), є представником АОС субсімейства протеїнкіназ. р/056К є серин-треонін кіназою, яка є компонентом фосфатидилінозитол З кіназа (РІЗКУ/АКТ шляху. р7056К розташована нижче РІЗК, і активація відбувається шляхом фосфорилювання в різних сайтах у відповідь на дію різних мітогенів, гормонів і факторів росту.

Активність р/056К також знаходиться під контролем ттТОК-вмісного комплексу (ТОКСІ), оскільки рапаміцин діє шляхом інгібування р/7056К активності. р/7/056К регулюється за допомогою РІЗК нижчерозташованих мішеней АКТ і РКС. АКЇ безпосередньо фосфорилює і інактивує Т5С02, таким чином активуючи ттТоК. Додатково, дослідження з мутантними алелями р7оО56К, яка інгібується вортманіном, але не рапаміцином, свідчить про те, що РІЗК шлях може мати вплив на р7/056К незалежно від регуляції активності ток.

Фермент р7/056К модулює синтез білюьа шляхом фосфорилювання 56 рибосомного білка. 56 фосфорилювання корелює з підвищеною трансляцією мРНК, що кодують компоненти трансляційного апарату, включаючи рибосомні білки і фактори елонгації трансляції, підвищена експресія яких є важливою для росту і проліферації клітин. Ці мРНК містять олігопіримідинову ділянку на їх 5 транскрипційному початку (позначеному 5'ТОР), який, як було показано, є важливим для їх регуляції на трансляційному рівні.

Додатково її залучення в трансляцію, активація р/056К також задіяна в контролюванні клітинного циклу, диференціації нейронних клітин, регуляції рухливості клітин і клітинній реакції- відповіді, що є важливим при метастазуванні пухлин, імунній відповіді і відновленні тканини.

Антитіла до р/О056К відміняють мітогенну відповідь, що запускає входження фібробластів щурів в 5 фазу, вказуючи на те, що р/056К функція є важливою для проходження із 51 в 5 фазу в клітинному циклі. Крім того, інгібування проліферації клітинного циклу з С1 в 5 фазу клітинного циклу за допомогою рапаміцину було ідентифіковано у вигляді наслідку інгібування продукції гіперфосфорильованної, активованної форми р7/0556К.

Роль р7О56К в проліферації пухлинних клітин і захисті клітин від апоптозу базується на його участі в передачі сигналів рецепторів факторів росту, надекспресії і активації в пухлинних бо тканинах. Наприклад, при нозерн- і вестерн-аналізах було встановлено, що ампліфікація РУбК гена супроводжується відповідними підвищеннями мРНК і експресії білка, відповідно (Сапсег

Вез. (1999) 59: 1408-11-І осаїїгайоп ої РУОбК ю Спготозотаї! Недіоп 17д23 апа Оеєїептіпайоп ої

Атрійісайоп в Вгеазі Сапсег).

Хромосома 17423 ампліфікована в аж до 2095 первинних пухлин молочної залози, в 8790 5 пухлин молочної залози, що містить ВКСАЗ2 мутації і в 5090 пухлин, що містять ВКСА! мутацій, а також при інших типах злоякісних новоутворень, таких як підшлункової залози, сечового міхура і нейробластоми (див. М. Вагійпа, О. Моппі, У. Копопеп, К. Согпеїївоп, У. Тогпогї, 0. зашег, О.-Р. КаїПопіеті і КаПопіеті А., Сапсег Вев., 2000, 60:5340-5346). Було показано, що 17423 амфліфікації при раку молочної залози залучені РАТІ1, КАО5Б1С, РББК, і БІСМАТ1В гени (Сапсег Ке5. (2000): 60, сс. 5371-5375). Ген р7/О56К був ідентифікований як мішені ампліфікації і надекспресії в цій ділянці, і спостерігається статистично достовірний зв'язок між ампліфікацією і поганим прогнозом.

Клінічне інгібування р7056К активації спостерігається у пацієнтів з раком нирки, яких лікували за допомогою ССІ-779 (складний ефір рапаміцину), інгібітору вищерозташованої кінази ттТоК. Описана достовірна лінійна асоціація між прогресуванням захворювання і інгібуванням активності р/056К.

У відповідь на енергетичний стрес, пухлинний супресор ЇКВІ активує АМРК, який фосфорилює Т5С1/2 комплекс і надає йому можливість інактивувати тТОк/р7056К шлях.

Мутації в ЇКВІ1 викликають синдром Пейтца-Егерса (РОБ), де у пацієнтів РОБ в 15 раз більше імовірність розвитку раку, ніж у загальної популяції. Додатково, 1/3 аденокарциноми легень заякорюють інактивуючі І КВІ1 мутації. р/7Оо56К залучений в метаболичні захворювання і порушення. Було описано, що відсутність р7056К захищає від вікового і викликаного харчуванням ожиріння, в той час як підсилює чутливість до інсуліну. Роль для р/05Є6К при метаболічних захворюваннях і порушеннях, таких як ожиріння, діабет, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіпераміноацидемія, і гіперліпідемія підтверджується цими спостереженнями.

Сполуки, описані як придатні для інгібування р/056К, розкриті в М/О 03/064397, МО 04/092154, МО 05/054237, МО 05/056014, МО 05/033086, УМО 05/117909, МО 05/039506, МО 06/120573, УМО 06/136821, УМО 06/071819, УМО 06/131835, УМО 08/140947 і УМО 10/093419.

Зо Частково, кінази Айгога модулюють клітинну прогресію через клітинний цикл і мітоз.

Критеріями фізіології ракових клітин є патологічні зміни до нормальної прогресії через клітинний цикл і мітоз. Було документально підтверджено, що деякі сполуки, які інгібують кінази Анєгога, також пов'язані з порушеним хромосомним центруванням, послабленням мітотичної контрольної точки, поліплоїдією, і наступною гибеллю клітин (баг еї аїЇ., МоЇ Сапсег Тпег 2010, 9, 268-278). Особливо, було показано, що інгібування кінази Айцгога В викликає нейтропенію як обмежувальну дозу токсичність в декількох клінічних випробуваннях (баг еї аї!., Мої Сапсег Тег 2010, 9, 268-278). На додаток, інгібування кінази Айгога В може бути нецільовим ефектом у

АТФ-конкуруючих інгібіторів кінази. Також, очікується, що ці інгібітори кінази А!йгога В проявляють нейтропенію як обмежувальну дозу токсичність, викликану інгібуванням Аийгога і, тому, мають обмежений терапевтичний діапазон. Крім того, деякі інгібітори кінази Айгога можуть також викликати поліплоїдію в структурах нормальних епітеліальних клітин молочної залози, таким чином, підвищуючи кількість побочних тривалих клінічних ефектів.

Тому, очікується, що інгібітори р7О56К, які в основному не інгібують або значно зменшують інгібування кінази Айцгога В мають потенціал в лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення, шляхом зниження нейтропенії як обмежуючої дозу токсичності и, таким чином, покращуючи терапевтичний діапазон для цих сполук.

Крім того, очікується, що інгібітори р7О56К, які також інгібують кіназу АК (вище р7/056К в шляху передачі РІЗК) забезпечують більш ефективне виключення шляху передачи РІЗК (Споо

АУ, Мооп 50, Кіт 5, Воих РР, Вієпів У. Ргос. МаїЇ Асай бсі О 5 А. 2008 Мом 11:105(45):17414- 9.), і дозволяє затримати будь-яку активацію петлі зворотного зв'язку АКІ (Татрбигіпі еї аї. Віоод 2008;111:379-82).

Опис фігур

Фиг. 1 документально підтверджує бажану функціональну особливість заявленої сполуки хіназолінкарбоксамідазетидину у порівнянні з іншими сполуками.

Опис винаходу

Об'єктом даного винаходу є забезпечення нових інгібіторів р/О56К, придатних для лікування гіперпроліферативних захворювань, особливо тих, які пов'язані з гіперактивністю вищезазначених протеїнкіназ, таких як злоякісне новоутворення у ссавців, з покращеними фармакологічними властивостями як відносно їх активності, так і характеристик розчинності, 60 метаболічного кліренсу і біодоступності.

В результаті, даний винахід забезпечує нові сполуки хіназолінкарбоксамідазетидину, придатні для лікування захворювань, вказаних в даній заявці, які є ї) сильними інгібіторами р7оО56К і її) по суті не проявляють або демонструють значно знижене інгібування кінази Ає!йгога В у порівнянні з іншими структурно спорідненими сполуками хіназолінкарбоксаміду (див. Фігура 1).

В кращому варіанті здійснення даного винаходу інгібіторами р7о56К також є інгібітори АКІ.

Сполуки представлені Формулою (1):

З"

М 3 ща в в?

М ()

Ж в М нм ОТО і/або їх стереоізомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де:

АВ' являє собою Н або ГА;

В? являє собою Наї, ФА), МІГ АХА), СОМНІ( А), Ат, СОМН:» або А; все незалежно являють собою Н, ГА або Наї,

Аг являє собою моно- або біциклічний ароматичний гомо- або гетероцикл, який містить 0, 1,2, З або 4 М, О і/або 5 атоми ії 5, 6, 7, 8, 9, або 10 атомів скелета, які можуть бути незаміщеними або, незалежно один від одного, моно-, ди- або тризаміщені Наї, А, Аг1, ОН, 5Н,

ОА, О(Аг), МНг, МНА, МН(Аг1), МА», МО», СМ, ОСМ, 5СМ, СООН, СООА, СОМН», СОМНА,

СОМН(Ап), СОМА», МНОСОА, МНОО(Ай), МНСОМНА, МН!СОМН(А), МНСОМН», МНЗОгА,

МНЗОЗ(АтН), СОА, СО(А), 5О2МН», ЗОгА, 5О(АТ) і/або 5О»нНа|ї, і де кільцевий М-атом може бути заміщений О-атомом з утворенням М-оксидної групи, і де у випадку біциклічного ароматичного циклу одне з двох кілець може бути частково насиченим,

А являє собою моноциклічний ароматичний гомо- або гетероцикл, який містить 0, 1, 2 або

З М, О і/або 5 атоми і 5 або 6 атомів скелета, які можуть бути незаміщеними або, незалежно один від одного, моно-, ди- або тризаміщені Наї, ГА, ОН, ЗН, ФО(Г А), МНег, МН(Г А), М(Г А)», МО»,

СМ, ОСМ, 5СМ, СООН, СОО(А), СОМН?, СОМН( А), СОМ А)», МНОСО(А), СНО, СОЇ А),

ЗО2МН», ЗО(І А) і/або 5БО2Наї,

А являє собою нерозгалужений або розгалужений лінійний або циклічний алкіл, який містить 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 або 8 С атомів, де одна або дві СНе групи можуть бути замінені на О або 5 атом і/або на -МН-, -СО-, -МНСОО-, -МНСОМН-. -М(І А)-, -СОМН-, -МНОО- або -СН-СН- групу, і де 1-3 Н атомів можуть бути замінені на Наї|, і де одна або дві СНз групи можуть бути замінені на

Коо) ОН, 5Н, МН»г, МН( А), ЩА)», МНСООН, МНОСОМН» або СМ,

А являє собою нерозгалужений або розгалужений, лінійний алкіл, який містить 1, 2, З або 4 С атоми, де 1, 2 або 3 Н атоми можуть бути замінені на Наї, наприклад, метил, етил, трифторметил, дифторметил, 1,1,1-трифторетил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, і

На! являє собою ЕН, СІ або Вг, краще Е або СІ, найкраще Р.

А краще означає метил, а також етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1- етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-три- метилпропіл.

А також краще означає алкіл, як вказано вище, де одна або дві СН групи можуть бути замінені на О або 5 атоми і/або на МН, М( А), СОМН, МНСО або -СН-СН-групи і/або додатково 1-3 Н атомів можуть бути замінені на Е і/або СІ, як, наприклад, трифторметил, пентафторетил, 1,1-дифторметил, 1,1,1-трифторетил, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси.

В кращому варіанті здійснення, нові сполуки хіназолінкарбоксамідазетидину додатково представлені Формулою (І):

до в в?

З" в в'в і У

М 3

НМ А

2

А

У у (1)

Ак

А М но і/або їх стереоізомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де:

ВУ, В», Ве, В", ВВ, незалежно являють собою Н, Наї, ГА, ОН, 5Н, ОСА), МНег, МН( А), МІ А)»,

МО», СМ, ОСМ, 5СМ, СООН, СОО(А), СОМН:, СОМНІ(Г А), СОМ А), МНОСОІ А), МНСОМНІЇ А),

МНОСОМН», МНБЗОЗ(І А), СО( А), 5О2МН», 5О4(ІГ А) або ЗО»Наї,

ВУ, В разом з фенільною групою, до якої вони приєднані, можуть утворювати 9- або 10- членну біциклічну кільцеву систему, де 1 або 2 нефенільні атоми вуглецю можуть бути незалежно замінені на МН, О або 5, де утворений за допомогою К? і К9 цикл може бути незаміщеним або моно- або дизаміщений Наї або ГА,

Один із КУ, Н8, В" може бути Аг1, Ф(Аг1), МН(Аг1і), СОМН(Аг1), МНОСО(Аг), МНСОМНІАт),

МНБЗОЗ(Ат), СО(А) або ЗОЗ(АГ), в той час як інші два із ЕЕ», НЄ, В" не є Ап, Ф(Аг1), МН(Ат),

СОМН(АтН), МНОО(А), МНСОМН(А), МНБЗОЗ(Ат), СО(АтТ) або ЗО4(А), і інші замісники мають значення, вказані для Формули (1).

В більш кращому варіанті здійснення Формул (І) і (ІІ), стереохімія центрального хірального атома вуглецю є такою, як показано в Формулах (1) і (1): ди

М 3 ща в 2

А й '

М (1)

Ак

А М

НМ в)

до в' в? в' А в го

М К;

НМ А в?

М (7)

Ж в М

НАТО

Взагалі, всі залишки, які присутні більше одного разу, можуть бути ідентичними або різними, тобто, є незалежними один від одного. Вище і нижче, залишки і параметри мають значення, вказані для Формули (І), Формули (ІІ), Формули (І) і Формули (ІІ"), якщо точно не вказано інакше.

Також кращими є сполуки Підформул 1 - 12 Формул (ІЇ)) і (1), де в Підформулі 1

В", В», Ве, ВУ, В? незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, ГА, ОСА), СМ, С(Най)з, ОС(НАаї!)з, в Підформулі 2

В', В? являють собою Н, в Підформулі З

ВЗ, Е незалежно являють собою Н, ОН або Е, в Підформулі 4

ВУ, В? незалежно являють собою Н, Е або СІ, в Підформулі 5

В», В" незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, СМ, метокси або СЕз, в Підформулі 6

В», А разом з фенільною групою, до якої вони приєднані, утворюють бензо-1,2-діоксоліл, атом вуглецю якого, що зв'язує за допомогою мостика два атоми кисню, може бути незаміщеним, або моно- або дизаміщений Е або метилом, в Підформулі 7

В? являє собою Н, Е, СІ або СЕз, в Підформулі 8

В», НЯ незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, метил, СНЕ» або СЕз, в Підформулі 9

В, В2, ВУ, В", ВУ, В", В? являють собою Н, в Підформулі 10

В", В2, ВУ, В", ВУ, В", В? являють собою Н,

В», АЯ незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, метил, СНЕ» або СЕз, в Підформулі 11 зо В", Ве, ВЗ, В", Ве, ІВ являють собою Н,

В: являє собою Вг, метил, СНЕ» або СЕз,

В? являє собою Е, СІ або СЕз,

В" являє собою Н або Е, в Підформулі 12

В", Ве, ВУ, ВВ являють собою Н,

ВЗ являє собою ЕК, або метил,

АВ' являє собою Н,

В: являє собою Вг, метил, СНЕ» або СЕз,

Ве являє собою Е, СІ або СЕз,

В" являє собою Н або Е, і інші залишки мають значення, вказані для Формули (1).

Сполуки Формули (І), Формули (І), Формули (І) і Формули (І) можуть мати один або декілька центрів хіральності. Відповідно, вони можуть зустрічатися в різноманітних енантіомерних формах і бути рацемічними або оптично активними формами. Тому винахід також відноситься до оптично активних форм (стереоізомери), енантіомерів, рацематів і діастереомерів цих сполук.

Оскільки фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук згідно з винаходом може відрізнятися, може бути бажаним застосування енантіомерів. В цих випадках, кінцевий продукт або навіть проміжні сполуки можуть розділятися на енантіомерні сполуки за допомогою хімічних або фізичних методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, або навіть використовуватися як такі в синтезі.

У випадку рацемічних амінів, діастереомери утворюються із суміші шляхом реакції з оптично активним розщеплювальним агентом. Прикладами придатних расщеплювальних агентів є оптично активні кислоти, такі як К- і 5- форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, відповідно

М-захищеної амінокислоти (наприклад, М-бензоїлпролін або М-бензолсульфонілпролін), або різноманітних оптично активних камфорсульфонових кислот. Також сприятливим «є хроматографічне розщеплення енантіомерів за допомогою // оптично активного розщеплювального агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин, триацетат целюлози або інші похідні карбогідратів або хірально похідні метакрилатні полімери імобілізовані на силікагелі). Придатними елюентами для цього є водні або спиртові суміші розчинників, такі як, наприклад, гексан/ізопропанол/ ацетонітрил, наприклад, в співвідношенні 82:15:3. Кращим способом розчинення рацематів, що містять складноефірні групи (наприклад, ацетилові складні ефіри), є застосування ферментів, зокрема естераз.

Сполуки даного винаходу можуть бути в формі сполук-проліків. "Сполука-проліки" означає похідну, яка перетворена в біологічно активну сполуку згідно з даним винаходом в фізіологічних умовах в живому організмі, наприклад, шляхом окиснення, відновлення, гідролізу або т.п., кожне з яких здійснюють ферментативним шляхом, або без участі ферментів. Прикладами проліків є сполуки, де аміногрупа в сполуці даного винаходу ацильована, алкільована або форфорильована, наприклад, ейкозаноїламіно, аланіламіно, півалоїлоксиметиламіно або де гідроксильна група ацильована, алкільована, форфорильована або перетворена в борат, наприклад, ацетилокси, палмітоїлокси, півалоїлокси, сукцинілокси, фумарилокси, аланілокси або де карбоксильна група естерифікована або амідована, або де сульфгідрильна група утворює дисульфідний місток з молекулою-носієм, наприклад, пептид, який доставляє ліки селективно до цілі і/або до цитозолю клітини. Ці сполуки можна одержати із сполук даного винаходу згідно з добре відомими способами. Іншими прикладами проліків є сполуки, де карбоксилат в сполуці даного винаходу перетворений, наприклад в алкіл-, арил-, холін-, аміно, ацилоксиметиловий складний ефір, ліноленоїловий складний ефір.

Метаболіти сполук даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу.

Там, де може мати місце таутомерія, наприклад, кето-енольна таутомерія, сполук даного винаходу або їх проліків, індивідуальні форми, наприклад, кето- або енольна форма, заявляються окремо або разом у вигляді сумішей в будь-якому співвідношенні. Те саме стосується стереоізомерів, наприклад, енантіомерів, цис/гтранс ізомерів, конформерів і т.п.

За бажанням, ізомери можна відокремити добре відомими в рівні техніки способами, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії. Те саме стосується енантіомерів, наприклад, з використанням хіральних нерухомих фаз. Додатково, енантіомери можна виділяти шляхом їх перетворення в діастереомери, тобто, шляхом сполучення з енантіомерно чистою допоміжною сполукою, з наступним відокремленням одержаних в результаті діастереомерів і розщепленням допоміжного залишку. Альтернативно, будь-який енантіомер сполуки даного винаходу можна одержати із стереоселективного синтезу з використанням оптично чистих вихідних речовин.

Сполуки даного винаходу можуть бути в формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти і органічні основи або кислоти. У випадках, де сполуки даного винаходу містять одну або декілька кислотних або основних груп, винахід також включає їх відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема, їх фармацевтично придатні для використання солі.

Таким чином, сполуки даного винаходу, які містять кислотні групи, можуть бути присутніми формі солі, ії можуть застосовуватися згідно з винаходом, наприклад, у вигляді солей лужних металів, солей лужноземельних металів або у вигляді амонієвих солей. Більш точні приклади таких солей включають натрієві солі, калієві солі, кальцієві солі, магнієві солі або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етанолумін, триетанолумін, або з амінокислотами. Сполуки даного винаходу, які містять одну або декілька основних груп, тобто, груп, які можуть бути протоновані, бути присутніми в формі солі, і можуть застосовуватися 60 згідно з винаходом у вигляді їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами.

Приклади придатних кислот включають хлорид водню, бромід водню, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, нафталіндисульфонові кислоти, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, півалеву кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту, і інші кислоти, відомі спеціалісту в даній галузі техніки.

Якщо сполуки даного винаходу одночасно містять кислотні і основні групи в молекулі, винахід також включає, на додаток до вказаних сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітеріони).

Відповідні солі можна одержати звичайними способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, шляхом введення їх в контакт з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або диспергаторі, або шляхом аніонного або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук даного винаходу, які, через низьку фізіологічну сумісність, не є придатними для безпосереднього застосування в фармацевтичних засобах, але які можна використовувати, наприклад, як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.

Термін "фармацевтично прийнятні сольвати" означає адитивні форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, які містять або стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника. Деякі сполуки мають схильність утримувати фіксоване молярно співвідношення молекул розчинника в кристалічному твердому стані, формуючи таким чином сольват. Якщо розчинником є вода, сольват, який утворюється, являє собою гідрат, наприклад, моно- або дигідрат. Якщо розчинником є спирт, сольват, який утворюється, являє собою алкоголят, наприклад, метанолят або етанолят. Якщо розчинником є ефір, сольват, який утворюється, являє собою ефірат, наприклад, діетилефірат.

Тому, наступні об'єкти також відносяться до винаходу: а) всі стереоіїзомери або таутомери сполук, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, р) проліки сполук, або стереоізомери або таутомери цих проліків, с) фармацевтично прийнятні солі сполук і об'єктів, вказаних в пунктах (а) і (Б),

Зо а) фармацевтично прийнятні сольвати сполук і об'єктів, вказаних в пунктах (а), (Б) і (с).

Слід розуміти, що це означає, що всі посилання на сполуки в даній заявці включають ці об'єкти, особливо фармацевтично прийнятні сольвати сполук, або фармацевтично прийнятні сольвати їх фармацевтично прийнятних солей.

Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки даного винаходу як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм. "Фармацевтична композиція" означає один або декілька активних інгредієнтів, і один або декілька інертних інгредієнтів, які складають носій, а також будь-який одержаний в результаті продукт, безпосередньо або опосередковано, із комбінацій, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або із розкладання одного або декількох інгредієнтів, або із інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу охоплюють будь-яку композицію, складену шляхом змішування сполуки даного винаходу і фармацевтично прийнятного носія.

Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити одну або декілька інших сполук як активні інгредієнти, таких як одна або декілька додаткових сполук даного винаходу, або сполука-проліки або інші інгібітори р7/о56К.

Фармацевтичні композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, і внутрішньовенне), окулярного (очного), пульмонального (назальна або букальна інгаляція), або назального введення, хоча найбільш підходящий шлях введення в будь-якому вищевказаному випадку буде залежати від природи і тяжкості стану, який лікують, і від природи активного інгредієнта.

Вони можуть зручним чином бути присутніми в стандартній лікарській формі і бути приготовлені будь-яким добре відомим в галузі фармації способом.

В одному з варіантів здійснення, вказані сполуки і фармацевтична композиція призначені для лікування злоякісного новоутворення, такого як рак мозку, легені, товстої кишки, епідермоїдний рак, пласкоклітинний рак, рак сечового міхура, рак шлунку, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ренальний рак, рак нирки, печінки, яєчника, передміхурової залози, колоректальний рак, рак матки, ректальний рак, рак стравоходу, рак яєчка, гінекологічний рак, рак щитовидної залози, меланома, гематологічних злоякісних пухлин, таких як гостра мієлоцитарна лейкемія, множинна мієлома, хронічний мієлолейкоз, мієлоїдний 60 клітинний лейкоз, гліома, саркома Капоші, або будь-яких інших видів солідних або так званих

«рідких» пухлин. Краще, злоякісне новоутворення, яке піддають лікуванню, вибрано із раку молочної залози, колоректального раку, раку легені, передміхурової залози або підшлункової залози або гліобластоми.

Винахід також відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування гіперпроліферативних захворювань, пов'язаних з гіперактивністю р7/О056К, а також захворювань, модульованих каскадом р7о5б6К, у ссавців, або розладів, опосередкованих аберантною проліферацією, таких як злоякісне новоутворення і запалення.

Винахід також відноситься до сполуки або фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки даного винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.

В одному з варіантів здійснення, вказана сполука або фармацевтична композиція призначені для лікування захворювання, вибраного із групи, яка включає ангіогенез пухлини, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, атеросклероз; шкірні захворювання, такі як псоріаз, екзема, і склередема; діабет, ожиріння, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпераміноацидемію, гіперліпідемію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених і вікову дегенерацію макули.

Даний винахід також відноситься до сполуки або фармацевтичної композиції для інгібування атипового клітинного росту/злоякісного новоутворення у ссавця, яка включає кількість сполуки даного винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків, в комбінації з кількістю іншого протиракового терапевтичного засобу, де кількості сполуки, солі, сольвату, або проліків, і хіміотерапевтичного засобу разом є ефективними для інгібування атипового клітинного росту/ злоякісного новоутворення.

Багато протиракових терапевтичних засобів на даний час відомо в даній галузі техніки. В одному з варіантів здійснення, протираковий терапевтичний засіб є хіміотерапевтичним засобом, вибраним із групи, яка включає інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, анти-метаболіти, інтеркалувальні антибіотики, інгібітори факторів росту, інгібітори клітинного циклу, ферменту, інгібітори типоіїзомерази, модифікатори біологічного відгуку, антигормональні засоби, інгібітори

Зо ангіогенезу, і антиандрогени. В іншому варіанті здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою антитіло, вибрану із групи, яка включає бевацизумаб, СО40-специфічні антитіла, сСПТМТ-1/В, денозумаб, занолімумаб, ІСЕ1К-специфічні антитіла, лінтузумаб, едреколомаб, МУХ 0250, ритуксимаб, тицилімумаб, трастузумаб і цетуксимаб. В ще іншому варіанті здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою інгібітор іншої протеїнкінази, такої як АКІ, АХІ, аугк2, ерпаг, тдїг3, іди г, ІКК2, УМКЗ, Меодії1, Медіт2, МедітЗ (також відомо як ЕК-4), КОВ, МЕК,

МЕТ, РІКІ, ВК, біс, ТІКА, 7ар70, сКії, БВаї, ЕСЕВ, дак2, РІЗК, МРМ-АЇК, с-АБІ, ВТК, РАК,

РОСЕВ, ТАКТ, ІГітК, ЕК-3, РОКІ ї ЕгкК.

Даний винахід також відноситься до способу лікування злоякісного новоутворення у ссавця, який включає введення ссавцю кількості сполуки відповідно до даного винаходу в комбінації з променевою терапією, де кількості сполуки, представлені в комбінації з променевою терапією, ефективні для лікування злоякісного новоутворення у ссавця. Техніки введення променевої терапії відомі з рівня техніки, і ці техніки можна використовувати в комбінованій терапії, описаній в даній заявці. Введення сполуки згідно з винаходом в цій комбінованій терапії можна визначити, як описано в даній заявці. Вважають, що сполуки згідно з даним винаходом можуть надавати атиповим клітинам більшу чутливість до лікування з застосуванням променевої терапії для знищення і/або інгібування росту таких клітин.

Отже, даний винахід також відноситься до способу сенсибілізації атипових клітин у ссавця до лікування з застосуванням променевої терапії, який включає введення ссавцю кількості сполуки відповідно до даного винаходу, де кількість є ефективною для сенсибілізації атипових клітин до лікування за допомогою променевої терапії. Кількість сполуки в цьому методі можна визначити згідно з методами для встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаних в даній заявці. Винахід також відноситься до способу інгібування атипового клітинного росту у ссавця, який включає застосування кількості сполуки відповідно до даного винаходу, або її похідної, міченої радіоактивним ізотопом, і кількості однієї або декількох речовин, вибраних із антиангіогенних агентів, інгібіторів передачі сигналів, і антипроліферативних агентів.

При практичному використанні, сполуки згідно з даним винаходом можна комбінувати як активний інгредієнт в тісній суміші з фармацевтичним носієм згідно з загальноприйнятими методиками приготування лікарських засобів. Носій може мати різні форми залежно від форми препарату, бажаного для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи бо внутрішньовенне). Для приготування композицій для пероральних дозованих форм, можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і інші. У випадку пероральних рідких препаратів, можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини; або носії, такі як крохмалі, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулювальні агенти, замаслювачі, зв'язувальні агенти, дезінтегратори і інші. У випадку твердих пероральних препаратів, композиція може знаходитися в таких формах, як, наприклад, порошки, тверді і м'які капсули і таблетки, при цьому тверді пероральні препарати є кращими відносно рідких препаратів.

В зв'язку з простотою їх введення, таблетки і капсули є найбільш підходящими пероральними дозованими одиничними формами, в цих випадках обов'язково використовуються тверді фармацевтичні носії. Якщо це є бажаним, то таблетки можуть бути покриті оболонкою за допомогою стандартних водних або неводних технік. Такі композиції і препарати повинні містити щонайменше 0,1 процент активної сполуки. Процент активної сполуки в цих композиціях, очевидно, може змінюватися і краще може становити від приблизно 2 процентів до приблизно 60 процентів від маси одиниці. Кількість активної сполуки в таких терапевтично придатних композиціях буде такою, щоб одержати ефективну дозу. Активні сполуки також можна вводити інтраназально, наприклад, у вигляді рідких крапель або спрею.

Таблетки, пілюлі, капсули, і інші форми також можуть містити зв'язувальний агент, такий як трагакантову камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцій фосфат; дезінтегруючий засіб, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту; замаслювач, такий як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Якщо одинична дозована форма являє собою капсулу, то вона може містити, додатково до речовин вищеописаного типу, рідкий носій, такий як жирне масло.

Різноманітні інші речовини можуть бути присутніми у вигляді покриттів або для модифікації фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можуть бути покриті за допомогою шелаку, цукру або обох речовин. Сироп або еліксир може містити, додатково до активного компоненту, сахарозу як підсолоджувач, метил і пропілларабени як консерванти, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизатор.

Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть вводитися парентерально. Розчини

Зо або суспензії цих активних сполук можуть бути приготовлені в воді, підходяще змішані з поверхнево-активною речовиною, такою як гідрокси-пропілцелюлоза. Дисперсії також можуть бути приготовлені в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в маслах. При звичайних умовах зберігання і застосування, ці препарати містять консервант для попередження росту мікроорганізмів.

Фармацевтичні форми, підходящі для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для екстемпоральних препаратів стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. В усіх випадках, форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою настільки, щоб її легко можна було вводити за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виготовлення і зберігання і повинна бути захищена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь), їх підходящі суміші, і рослинні олії.

Будь-який підходящий шлях введення може застосовуватися для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективною дозою сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, можна застосовувати пероральний, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, назальний і інші шляхи. Дозовані форми включають таблетки, коржики, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі і інші. Краще сполуки відповідно до даного винаходу вводять перорально.

Ефективне дозування застосовного активного компонента може змінюватися залежно від конкретної застосовної сполуки, способу введення, стану, який піддають лікуванню, і тяжкості стану, який піддають лікуванню. Такі дозування легко можуть бути встановлені спеціалістом в даній галузі техніки.

При лікуванні або попередженні вищевказаних або нижчевказаних захворювань, для яких показані сполуки відповідно до даного винаходу, звичайно задовільні результати одержують, якщо сполуки згідно з даним винаходом вводять в добовій дозі від приблизно 0,01 міліграма до приблизно 100 міліграм на кілограм ваги тіла тварини, краще представлених у вигляді одиничної добової дози. Для найкрупніших ссавців, загальна добова доза становить від приблизно 0,1 міліграма до приблизно 1000 міліграм, краще від приблизно 0,2 міліграм до приблизно 50 міліграм. Для дорослої людини вагою 70 кг, загальна добова доза звичайно буде бо становити від приблизно 0,2 міліграм до приблизно 200 міліграм. Ця схема дозування може регулюватися для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді.

Винахід також відноситься до набору (комплекту), який складається з окремих пакетів: а) ефективної кількості сполуки згідно з винаходом, і

Б) ефективної кількості додаткового активного інгредієнта лікарського засобу.

Набір включає підходящі контейнери, такі як коробочки, індивідуальні флакони, пакети або ампули. Набір може, наприклад, включати окремі ампули, кожна із яких містить ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і/або їх фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективну кількість додаткового активного інгредієнта лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованій формі.

Експериментальний розділ

Деякі скорочення, які можна зустріти в даній заявці, вказані нижче:

Скорочення о Позначення|../:/К«ОЗссс1 о |Широкийпко///////

Я |Дублег///// кислота нев форренюмннн

НЕРЕ5 піперазинетансульфонова кислота хроматографія

Содержаня рідинної спектрометрією

Нормальна (одиниця но (ета

ЯМР |Ядерний магнітний резонанс дюйм

Я 0 |Квартвет///2

Сполуки відповідно до даного винаходу можна одержати згідно з методиками наступних

Схем і Прикладів, з використанням придатних речовин, і вони додатково проілюстровані за допомогою наступних специфічних прикладів.

Крім того, використовуючи методики, описані в даній заявці, в поєднанні із звичайними в рівні техніко, можна легко одержати додаткові сполуки даного винаходу, заявлені в даному документі. Однак, сполуки, проілюстровані в прикладах, не слід тлумачити як ті, що формують єдиний вид, що розглядається як винахід. Приклади додатково ілюструють деталі для одержання сполук даного винаходу. Спеціалісти в даній галузі техніки легко зрозуміють, що відомі варіації умов і способів наступних препаративних технологій можуть бути використані для одержання цих сполук.

Дані сполуки як правило виділяють в формі їх фармацевтично прийнятних солей, таких як описані вище. Аміни в формі вільних основ, що відповідають виділеним солям, можна одержати шляхом нейтралізації придатною основою, такою як водний розчин гідрокарбонату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію і гідроксиду калію, і екстракції вивільненого аміну в формі вільної основи в органічний розчинник, з наступним упарюванням. Амін в формі вільної основи, виділений таким способом, можна додатково перетворити в іншу фармацевтично прийнятну сіль шляхом розчинення в органічному розчиннику, з наступним додаванням придатної кислоти і наступним упарюванням, осадженням або кристалізацією.

Винахід буде проілюстровано, але не обмежено, виходячи з специфічних варіантів здійснення, описаних в наступних схемах і прикладах. Якщо в схемах не вказано інакше, змінні мають те саме значення, як описано вище.

Якщо не вказано інакше, всі вихідні речовини одержують від комерційних постачальників і використовують без додаткового очищення. Якщо не описано інакше, всі температури виражають в С і всі реакції здійснюють при кімнатній температурі. Сполуки очищали за допомогою або хроматографії на силікагелі, або препаративної ВЕРХ.

Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук Формули (І) згідно з нижчеописаними схемами і демонстраційними прикладами.

Загальні схеми синтезу

Коо) й єВиОН, акв. МАН в і пювіяхлорна, ж а оп оно ди-третбутил дикарбонате | Д оно 2 висно СНуСМ, 7 що - ц пеподатнацню, Не х НЕ А а нн щ г - р 2. нс зфію, МЕОН що ! пе пло. х НС в" с

Схема 1. Гідрохлорид аміноспирту обробляли ди-трет-бутил дикарбонатом в присутності 2н. гідроксиду натрію і трет-бутанолу як розчинника з одержанням Вос-захищеного аміноспирту А.

За циклізацією тіонілхлоридом до одержання сульфоксидної проміжної сполуки здійснювали окиснення періодатом натрію в присутності каталізатора рутенію з одержанням циклічної проміжної сполуки В. Нуклеофільна атака В азетидиновим фрагментом і зняття захисту Вос іп- 5йи за допомогою суміші соляна кислота/метанол давало бажану проміжну сполуку - дигідрохлорид аміну С.

о 9 с вдо т. формапьденд В" ВОСІЗ ОЕА, -2 : я їі; и; м , : к на г.внан пк ВЧЕНЬ Й -ОШЗЗШЗ3З3ЗЗШНШ-НИЗИЗИБИБЗ3З3НННнНнНнНнНнНнНнНнНнН-Я6ол й 5 - 56 - -як нак з. Мен, но. ве сне іо - но Та аа тала о

Схема 2. Заміщену 2-аміноїзофталеву кислоту обробляли формальдегідом при 185 "С протягом 4 годин в посудині зі зворотним холодильником. Наступна обробка концентрованим гідроксидом амонію давала проміжну сполуку - хіназолінкарбонову кислоту. Естерифікація метанолом і сірчаною кислотою в умовах нагрівання зі зворотним холодильником давала складний метиловий ефір, який перетворювали в метиловий ефір 4-хлор-хіназолінкарбонової кислоти Ю при обробці оксихлоридом фосфору і БІЕА в присутності каталізатора фазового переносу. с в 4 ях ЕЕ

Кк і

У и ня щ.

М з ГМЕА, сульфат натрію. 2 вою сНсМ ч- я х НО 27 ж с 2. 7М Мн. Месн і.

З М нм |в)

Е

Схема 3. 4-Хлорхіназолінову похідну Ю вводили в реакцію з проміжною сполукою - дигідрохлоридом аміну С в присутності основи Хуніга з одержанням проміжної сполуки - складного хіназолінметилового ефіру. Амоноліз складноефірної групи 7/н. розчином амоній/метанол давав карбоксамід Е.

Відповідно, даний винахід також відноситься до способу одержання сполук Формули (І), де

І о означає відхідну групу, і інші замісники мають значення, вказані для Формули (І), де сполуку

Формули (М) з

В

Аг

Ж м 3"

НМ В

(М), вводять в реакцію із сполукою Формули (ІМ)

І

2 в!

М й

А в! М

ГАЮ

ОО (м, з одержанням ефіру карбонової кислоти, представленого сполукою Формули (І),

ди

Аг В

А м З

НМ А

2

М А

«А в М (ГАЮ і) (ту. яку потім перетворюють в карбоксамід, представлений сполукою Формули (1).

Краще, ГА являє собою метил, етил, ізопропіл або трет-бутил, найкраще метил.

Придатними відхідними групами є, наприклад, СІ, Вг, І. мезилат, тозилат, фенілсульфонат або трифторацетат. Краще І С являє собою СІ.

Докладний опис синтезу в о ре рі (Фін о М

Н

Вос-захищений аміноспирт (А)

Суміш гідрохлориду аміноспирту (192.22 ммоль) і ди-трет-бутил дикарбонату (262.63 ммоль, 1.37 екв.) суспендували в І-ВиОН (250 мл, 6.25 об'ємів) і потім обробляли водним 2н. Маон (120 мл, 240 ммоль). Вміст нагрівали до 75 "С (спостерігали миттєве спінення) протягом 4 год. Потім внутрішню температуру знижували до 50 "С, і вміст додавали до води (2 л) з енергійним перемішуванням. Через 15 хв, осаджувалась чиста, тверда речовина білого кольору (А), і вміст охолоджували до 5 "С, перед фільтруванням. Зібрану тверду речовину промивали водою (0.5 л) і сушили в вакуумі при 35 "С протягом 18 год (вихід 90-9995). ві (в)

Хм о -х-б ох (в)

Циклічний сульфон (В)

Розчин тіонілхлориду (184.42 ммоль, 2.5 екв.) в СНзСМ (25 мл) охолоджували до -40 "С, потім по краплях додавали А (73.60 ммоль) в СНзСМ (100 мл). Внутрішню температуру підтримували при -40 "С під час додавання. Потім додавали піридин (372.94 ммоль, 5 екв.), і густій суспензії дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури (протягом 2-3 год). Вміст ставав розчином жовтого кольору, який в кінці набував зеленого відтінку. В цей час, вміст концентрували до одержання залишку зеленого або жовтого кольору, який суспендували в

ЕТАс (200 мл) і фільтрували через набивку силікагелю (250 мл, урівноважена в ЕЮАС).

Фільтрування продовжували доти, поки УфФ-активна речовина більше не виявлялася.

Одержаний в результаті фільтрат (4700 мл) концентрували, і знову концентрували із СНзЗСМ (2 х мл) і сушили в вакуумі протягом 16 год для видалення залишкового піридину. Одержану в результаті тверду речовину жовтого кольору розчиняли в СНзСМ (170 мл), обробляли гідратом хлориду рутеніюці!!) (8.0 ммоль, 0.11 екв.), потім періодатом натрію (88.32 ммоль, 1.2 екв.), і НгО

Зо (170 мл). Темний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. В цей час, вміст розводили ЕМОАс (300 мл) і Н2О (300 мл), і шари розділяли. Органічні сушили над сульфатом натрію, концентрували шляхом упарювання за допомогою роторного випарника і сушили в вакуумі протягом 16 год з одержанням В у вигляді твердої речовини жовтувато- коричневого кольору (82-8995). Друге екстрагування не давало додатковий продукт.

Ї лу.

НА В х 2'НСЇ

Дигідрохлорид азетидинфенілетанамін (С)

Суспензію В (52.52 ммоль) в СНзСМ (100 мл) обробляли азетидином (65.67 ммоль, 1.25 екв.), і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 30-60 хвилин. Осаджувалася тверда речовина, яку фільтрували, промивали Мен або ацетоном (100 мл) і сушили в вакуумі протягом 2 годин з одержанням Вос-захищеної проміжної сполуки - азетидинфенілетанаміну (60-7795) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Суспензію Вос-захищеної азетидинової проміжної сполуки - фенілетанаміну (38.61 ммоль) в безводному МеОнН (50 мл) обробляли 2.0 М НСІ в діетиловому ефірі (200 ммоль, -5 екв.), і вміст перемішували при кімнатній температурі. Відбувалося розчинення, з наступним осадженням твердої речовини. Через З год, тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали діетиловим ефіром (100 мл) і сушили в вакуумі протягом 2 годин з одержанням С у вигляді білої або не зовсім білої твердої речовини (69-7595).

СІ

2

М й 5 А й

М

Зоо 4-хлорхіназолін-8-карбоксилат (0) 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-8-карбонова кислота

Фрагмент 2-аміноіїзофталевої кислоти (50.0 г; 276.0 ммоль) і формальдегід (250.0 мл; 5.00 М) об'єднували і нагрівали до 140"С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і дистилювали в умовах високого вакууму на роторному випарнику. Залишковий формальдегід видаляли шляхом азеотропного переганяння з толуолом. Залишок суспендували етиловим ефіром, фільтрували, і тверду речовину сушили в вакуумі з одержанням бажаної проміжної сполуки (50.3 г, вихід 89905). 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-карбонова кислота

Похідну 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-8-карбонової кислоти (51.5 г; 251.26 ммоль) розчиняли в

МНАОН (360.0 мл; 6.98 моль; 2895 розчин). Додавали ацетат амонію (77.5 г; 1,005 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили Меон (40 мл), потім нагрівали протягом 72 год при 80 "С в посудині для реакцій під тиском. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, потім охолоджували на льоду і фільтрували. Тверду речовину сушили в вакуумі з одержанням

Зо бажаного продукту (33.5 г, вихід 6595).

Метил 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-карбоксилат

Похідну 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-карбонової кислоти (28.2 г; 138.11 ммоль) розчиняли в сухому Меон (1000 мл). По краплях додавали сірчану кислоту (29.4 мл; 552.44 ммоль) до реакційної суміші під аргоном. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, і потім концентрували. Тверду речовину фільтрували і сушили в вакуумі з одержанням бажаної проміжної сполуки у вигляді сульфатної солі.

Сульфатну сіль (40.6 г, 128.36 ммоль) обробляли К2СОз (8.87 г, 64.18 ммоль) в НгО (100 мл). При розчиненні утворювався не зовсім білий осад. Додатково додавали НгО (100 мл), і значення рН встановлювали на між б і 7. Не зовсім білу тверду речовину фільтрували, промивали НО (150 мл), і сушили в вакуумі з одержанням бажаної проміжної сполуки (17.90 г, вихід 64965). Водний шар екстрагували ЕІАс (250 мл) з одержанням ще 1.10 г (вихід 4905).

Метил 4-хлор-2-метилхіназолін-8-карбоксилат

Суспензію метил 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-З-карбоксилату (48.97 ммоль) і хлориду бензилтриетиламонію (195.99 ммоль) в сухому СНзСМ (25 мл) обробляли ОІЕА (9 мл, 6.68 г, 51.68 ммоль) і перемішували поки РОСІ»з (40 мл, 65.80 г, 429.14 ммоль) повільно додавали в колбу. Вміст нагрівали до 90 "С протягом 30 хв, охолоджували до «-50 "С, і повільно виливали в водний 2н. Маон (400 мл, 1600 ммоль) і воду (400 мл), яка охолоджувалась в бані ацетон/сухий лід (лід, утворений в колбі). Осаджену не зовсім білу тверду речовину фільтрували, промивали 1095 водним К»СОз (100 мл), і одержаний в результаті осад на фільтрі сушили в вакуумі при 35 "Сб протягом 19 год, з одержанням О у вигляді не зовсім білої твердої речовини (8.10 г, 36.38 ммоль, 74965). в

ОО

2

М А

Е А ?

М ни (в)

Хіназолін-карбоксамід-азетидин (Е)

Суспензію С (17.63 ммоль) і сульфату натрію (52.89 ммоль, З екв.-) в СНзСМ (ТОМ) обробляли БІЕА (105.77 ммоль, б екв.), і вміст перемішували протягом 10 хвилин, перед додаванням О (17.63 ммоль, 1 екв.). Перемішування продовжували протягом 2-3 годин при 45- 60 "С, і в колбу додавали Месн (20 мл) для гасіння реакції. Вміст концентрували досуха, і знову концентрували із Мен (З х 100 мл). Одержаний в результаті осад розчиняли в Мен (20 мл) і переміщали в посудину високого тиску. Вміст посудини високого тиску концентрували досуха, перед додаванням 7н. МНз в МеонН (100 мл). Потім вміст нагрівали до 60 "С, і перемішування продовжували протягом 18 годин. В цей час, вміст концентрували до одержання залишку, який суспендували в ЕАс. Органічні шари промивали водою. Водний шар неодноразово екстрагували ЕТОАс доти, поки вся сполука не опинялася в органічному шарі. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний в результаті залишок додатково очищали за допомогою осадження із МеоН або сумішей МеОН/ацетон (30-

БО).

Аналітичні методики

Аналітичну РХ/МС здійснювали, використовуючи три наступних методи:

Метод А: Колонку Оізсомегу С"8, 5 мкм, З х 30 мм, використовували при швидкості потоку 400 мкл/хв, пробовідбірна петля 5 мкл, рухома фаза: (А) вода з 0.195 мурашиної кислоти, рухома фаза, (В) метанол з 0.1956 мурашиної кислоти; час утримання наведено в хвилинах. Деталі методу: (І) працювали з використанням насосу 51311А (Адіепо) для чотирьохкомпонентних сумішей з УФ/ВИД. Детектором на діодній матриці (313158 (Адіеп) ії МС-детектором Ріппідап

СО Опцо в Е5І ж режим з УФ-детектуванням при 254 і 280 нм з градієнтом 15-959о5 (В) за 3.2 хв лінійний градієнт (ІІ) утримували протягом 1.4 хв при 9595 (В) (Ії) зменшували від 95-1595 (В) за

Зо 0.1 хв лінійний градієнт (ІМ) утримували протягом 2.3 хв при 1595 (В).

Метод В: Колонку Умаїег5 Зуттеїгу С"8, 3.5 мкм, 4.6 х 75 мм, використовували при швидкості потоку 1 мл/хв, пробовідбірна петля 10 мкл, рухомою фазою (А) є вода з 0.059565 ТФУ, рухомою фазою (В) є АСМ з 0.059565 ТФУ; час утримання наведено в хвилинах. Деталі методу: (І) працювали з використанням подвійного насосу (з1312А (Адіеп) з УФ/ВИД. Детектором на діодній матриці 513158 (Адіїеп) і МС-детектором Адіепі (319568 (51) в Е5БІ - режим з УФ- детектуванням при 254 і 280 нм з градієнтом 20-8595 (В) за 10 хв лінійний градієнт (Ії) утримували протягом 1 хв при 8595 (В) (ІІ) зменшували від 20-8595 (В) за 0.2 хв лінійний градієнт (ІМ) утримували протягом 3.8 хв при 2095 (В).

Метод С: Градієнт: 4.2 хв/ поток: 2 мл/хв 99:01 - 0:100 вода т 0.195(06.) ТФУ; Ацетонітрил їж 0.195006.) ТФУ; 0.0 - 0.2 хв: 99:01; 0.2 - 3.8 хв: 99:01-» 0:100; 3.8 - 4.2 хв: 0:100; Колонка:

Спготоїйп Репоптапсе КР18е; довжиною 100 мм, діаметром З мм; довжина хвилі: 220 нм.

Аналітична хіральна ВЕРХ

Аналітичну хиральну ВЕРХ здійснювали з використанням колонки СпігаІРак АСБ-Н (250 Х 4.6 мм) компанії ЮаїсеІ Спетіса! Іпдивігіех, 4. на системі Адіепі 1100 Зегіе5. Для методу використовували інжекцію 5.0 мкл, зі швидкістю потоку 1 мл/хв 10095 метанолу протягом 15 хв при 25 "С, і УФ-детектування при 254 і 280 нм.

Препаративна ВЕРХ

Препаративну ВЕРХ здійснювали з використанням колонки Умаїєт5 Айапіїв аСів ОВО м 10 мкм (30 Х 250 мм) або колонки УМаїєте Зипіїте Ргер Сів ОВО 10 мкм (30 Х 250 мм). Колонки використовували при швидкості потоку 60 мл/хв на системі УУаїег5 Ргер С 4000, оснащеній пробовідбірною петлею (10 мл) і УФ/ВИД-детектором ІЗСО ША-6. Рухому фазу виймали з двох резервуарів з розчинниками, що містили (А) воду і (В) ацетонітрил кваліфікації "для ВЕРХ". Для типової препаративної роботи використовували лінійний градієнт (наприклад, 0-60 95 розчинник

В протягом 60 хв).

Приклади

Демонстраційні приклади, представлені нижче, призначені для ілюстрації окремих варіантів здійснення винаходу, і не призначені жодним чином обмежувати обсяг опису або формули винаходу.

Приклади сполук згідно з Формулою (І)

Е

; «В

НМ

Ме»

М

М ни о

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (1)

ІСво р7О56К |нМІ|: 5.6 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 70

АКН ІСво (нМІ: 22

Айгога В ІСво (НМІ: 45 співвідношення Аийгога В / інгібітор р7о56К: 28

Приклад 1 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2- аміно-2-(3-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС І366 (М'н1))

СІ

; ЧІ,

НМ іме

М

М ни о

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (2)

ІСво р7О56К |нМІ|: 1.1 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 16

АКН ІСво (нМІ: 10

Айгога В ІСво (НМІ: 47

Сполуку Прикладу 2 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-хлор-феніл)-етанолу. РХ-МС (381.9 (М-А-1)). "Н ЯМР (ДМСО-дв, м.ч.) 1.91 (2Н), 2.75 (1Н), 2.95 (1Н), 3.15 (4Н), 5.43 (1Н), 7.30 (2Н), 7.50 (1Н), 7.68 (1Н), 7.79 (1Н), 7.98 (1Н), 8.53 (1Н), 8.54 (2Н), 8.58 (1Н), 10.30 (1Н).

Е чи,

НМ

М

Ії

М

НАМ (в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (3)

ІСво р7О56К |нМІ: 7.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 103

АКН ІСво (нМІ: 23

Айгога В ІСво (НМІ: 41

Сполуку Прикладу З одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (366.2 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.71 (1Н), 2.99 (1Н), 3.14 (4Н), 5.44 (1Н), 7.14 (2Н), 7.49 (2Н), 7.67 (1Н), 7.83 (1Н), 8.53 (1Н), 8.57 (1Н), 8.73 (2Н), 10.34 (1Н).

Е чи,

НМ м/с і

М

НМ |в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-З-карбонової кислоти (4)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.2 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ|: 74

АКН ІСво (НМІ: 4.1

Айгога В ІСво (НМІ: 56

Сполуку Прикладу 4 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3,4-ди-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС І384.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-айв, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.75 (1Н), 2.93 (1Н), 3.15 (4Н), 5.43 (1Н), 7.34 (2Н), 7.53 (1Н), 7.68 (1Н), 7.81 (1Н), 8.58 (4Н), 10.30 (1Н).

СІ Е

Е

Е

В

НМ ех

Ії

М

Н.М (6)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (5)

ІСво р7О56К |нМІ: 0.9 роб МОА-МВ-468 |нМ|: 11

АКН ІСво (НМІ: 1.4

Айгога В ІСво (НМІ: 100

Сполуку Прикладу 5 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)-етанолу. РХ-МС |450.10 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.74 (1Н), 2.94 (1Н), 3.15 (4Н), 5.45 (1Н), 7.67 (2Н), 7.76 (1Н), 7.78 (1Н), 7.79 (1Н), 8.54 (ЗН), 8.75 (1Н), 10.27 (1Н).

Е ри

Е

Е ча)

НМ мех

М

М нм (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (6)

ІСво р7О56К |нМІ: 2.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 98

АКН ІСво (НМІ: 9.1

Айгога В ІСво (НМІ: 270

Сполуку Прикладу 6 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-фтор-5-трифторметил-феніл)-етанолу. РХ-МС |434.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО- дв, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.73 (1Н), 2.93 (1Н), 3.19 (4Н), 5.51 (1Н), 7.51 (1Н), 7.70 (2Н), 7.82 (1Н), 8.54 (ЗН), 8.73 (1Н), 10.27 (1Н).

Е

Ко чи,

НМ

Ме

М А

М нм о

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (7)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.3 роб МОА-мМВ-468 |нМІ|: 1.3

АКН ІСво (нМІ: 12

Айгога В ІСво (НМІ: 58

Сполуку Прикладу 7 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-хлор-4-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС |400.10 (Ма-1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.91 (2Н), 2.72 (1Н), 2.94 (1Н), 3.16 (4Н), 5.41 (1Н), 7.38 (1Н), 7.47 (1Н), 7.68 (2Н), 7.81 (1Н), 8.58 (4Н), 10.29 (1Н).

Вг

ЧИ,

НМ м/с ще

М нм (в);

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-бромфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (8)

ІСво р7О56К |нМІ|: 1.6 роб МОА-МВ-468 І|нМІ|: 39

АКН ІСво (нМІ: 48

Айгога В ІСво (НМІ: 65

Сполуку Прикладу 8 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-бром-феніл)-етанолу. РХ-МС І427 10 (МА-1)).

Е

Е Е

«В

НМ

М

І

М

НМ (в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (9)

ІСво р7О56К |нМІ: 0.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 10.0

АКН ІСво (нМІ: 17

Айгога В ІСво (НМІ: 260

Сполуку Прикладу 9 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4--рифторметил-феніл)-етанолу. РХ-МС І416.15 (М--1)|.

СІ

В)

НМ

М"

М

М ни в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (10)

ІСво р7О56К (нМІ|: 1 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 36

АКА ІСво (НМІ: 21

Айгога В ІСво (НМІ: 43

Сполуку Прикладу 10 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-феніл)-етанолу. РХ-МС І382.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-айв, м.ч.) 1.91 (2Н), 2.71 (1Н), 2.96 (1Н), 3.15 (4Н), 5.40 (1Н), 7.36 (2Н), 7.46 (2Н), 7.67 (1Н), 7.79 (1Н), 8.51 (1Н), 8.57 (1Н), 8.62 (2Н), 10.30 (1Н).

М до

І

НМ

М/о

М

М

Нм (6)

Амід 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(3-ціанофеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (11)

ІСво р7О56К |нМІ: 3.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 382

АКА ІСво (нМІ: 270

Айгога В ІСво (НМІ: 690

Сполуку Прикладу 11 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з 3-((5)-1-аміно-2-гідроксі-етил)-бензонітрилу. РХ-МС |373.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.9200 (2Н), 2.7371 (1Н), 2.9724 (1Н), 3.1720 (4Н), 5.4625 (1Н), 7.5225 (1Н), 7.7136 (2Н), 7.7961 (2Н), 7.9454 (1Н), 8.535327 (1Н), 8.5828 (1Н), 8.6154 (1Н), 8.7316 (1Н), 10.2982 (1Н). о.

І «ВВ,

НМ

Іще»

М

М ни (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-Я-карбонової кислоти (12)

ІСво р7О56К |нМІ|: 4.4 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 204

АКА ІСво (нМІ: 250

Айгога В ІСво (НМІ: 67

Сполуку Прикладу 12 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3З-метокси-феніл)-етанолу. РХ-МС І373.20 (Ма-1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.69 (1Н), 2.98 (1Н), 3.16 (4Н), 3.72 (ЗН), 5.44 (1Н), 6.81 (1Н), 7.03 (2Н), 7.23 (1Н), 7.66 (1Н), 7.83 (1Н), 8.52 (2Н), 8.67 (2Н), 10.34 (1Н).

Вг : ЧИ,

НМ м/с

М

М нм (в);

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3З-бромфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (13)

ІСво р7О56К |нМІ: 0.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 25.0

АКА ІСво (НМІ: 5

Айгога В ІСво (НМІ: 17

Сполуку Прикладу 13 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3-бром-феніл)-етанолу. РХ-МС |І427.10 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.91 (2Н), 2.75 (1Н), 2.97 (1Н), 3.15 (4Н), 5.41 (1Н), 7.25 (1Н), 7.45 (2Н), 7.67 (2Н), 7.84 (1Н), 8.53 (1Н), 8.54 (1Н), 8.61 (1Н), 8.63 (1Н), 10.91 (1Н). (4

Е

ЧИ,

НМ м/с

М

М нм (в);

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-фтор-4-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (14)

ІСво р7О56К |нМІ|: 1.1 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 86.0

АКН ІСво (нМІ: 25

Айгога В ІСво |(НМІ: 69

Сполуку Прикладу 14 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-2-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС |400.10 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-адв, м.ч.) 1.93 (2Н), 2.71 (1Н), 2.99 (1Н), 3.15 (4Н), 5.62 (1Н), 7.23 (1Н), 7.39 (1Н), 7.54 (1Н), 7.68 (1Н), 7.82 (1Н), 8.53 (1Н), 8.58 (1Н), 8.69 (2Н), 10.27 (1Н).

Е

Е

7

НМ ме

Ї

М нм (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,4-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-З-карбонової кислоти (15)

ІСво р7О56К |нМІ: 6 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 144

АКН ІСво (нМІ: 84

Айгога В ІСво (НМІ: 200

Сполуку Прикладу 15 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2,4-ди-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (384.20 (Ма-1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.69 (1Н), 2.99 (1Н), 3.17 (4Н), 5.66 (1Н), 7.04 (1Н), 7.21 (1Н), 7.56 (1Н), 7.69 (1Н), 7.84 (1Н),

Коо) 8.53 (1Н), 8.53 (1Н), 8.63 (2Н), 10.29 (1Н).

Е Е

М

НМ

Іще»

Її

М

НАМ (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-З-карбонової кислоти (16)

ІСво р7О56К |нМІ|: 5.4 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 183

АКА ІСво (НМІ: 91

Айгога В ІСво (НМІ: 170

Сполуку Прикладу 16 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2,6-ди-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (384.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-айв, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.69 (1Н), 2.99 (1Н), 3.17 (4Н), 5.65 (1Н), 7.01 (2Н), 7.31 (1Н), 7.66 (1Н), 7.83 (1Н), 8.53 (1Н), 8.56 (1Н), 8.71 (2Н), 10.27 (1Н).

Е

Е Е

СІ чи,

НМ

МО

М

М нм (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-хлор-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (17)

ІСво р7/056К (нМІ: 2.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 8

АКН ІСво (НМІ: 3.7

Айгога В ІСво (НМІ: 130

Сполуку Прикладу 17 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-хлор-4-трифторметил-феніл)-етанолу. РХ-МС (450.10 (М'А1)).

Е

Е

Е чи,

НМ

Ме

Ї

М нм (6)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (18)

ІСво р7О56К |нМІ: 3.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 85.0

АКН ІСво (нМІ: 36

Айгога В ІСво (НМІ: 220

Сполуку Прикладу 18 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2,4,5-три-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (384.20 (Ма-1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.93 (2Н), 2.72 (1Н), 2.96 (1Н), 3.17 (4Н), 5.66 (1Н), 7.55 (1Н), 7.69 (1Н), 7.70 (1Н), 7.85 (1Н), 8.55 (1Н), 8.56 (2Н), 10.28 (1Н).

Е

Е

Е

В

НМ

М щх

М нм о

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,3,4-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (19)

ІСво р7О56К |нМІ|: 2.1 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 62.0

АКН ІСво (нМІ: 23

Айгога В ІСво (НМІ: 360

Сполуку Прикладу 19 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2,3,4-три-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (384.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-айв, м.ч.) 1.91 (2Н), 2.75 (1Н), 2.99 (1Н), 3.16 (4Н), 5.66 (1Н), 7.26 (1Н), 7.37 (1Н), 7.77 (1Н), 7.84 (1Н), 8.55 (2Н), 8.71 (1Н), 8.79 (1Н), 10.26 (1Н).

/т9

І

НМ м/с

Ї А

М нм (6)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(1-бензо|1,3|діоксол)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (20)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.7 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 68

АКА ІСво (нМІ: 120

Айгога В ІСво (НМІ: 300

Сполуку Прикладу 20 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-бензо|1,З|діоксол-5-іл-етанолу. РХ-МС 1392.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.92 (2Н), 2.68 (1Н), 2.97 (1Н), 3.13 (4Н), 5.38 (1Н), 5.95 (2Н), 6.84 (1Н), 6.90 (1Н), 7.06 (1Н), 7.66 (1 Н), 7.84 (1Н), 8.54 (т, 4Н), 10.35 (1Н). : В,

НМ

М"

М

М ни в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-феніл-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (21)

ІСво р7О56К |нМІ|: 11 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 3100

Сполуку Прикладу 21 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-феніл-етанолу. РХ-МС І348.20 (М--1)|.

СІ

: й

НМ ме

М а

М

НМ (в)

Амід 4-(5)-2-(3-фтор-азетидин-1-іл)-1-(3З-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (22)

ІСво р7О56К |нМІ|: 2.4 роб МОА-МВ-468 І|нМІ: 324

АКН ІСво (нМІ: 72

Сполуку Прикладу 22 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-хлор-феніл)-етанолу і 3-Е-азетидину. РХ-МС (399.9 (М'1)).

М

Ії «В,

НМ

М/о

Ії

М

НАМ (в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ціано-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (23)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.3 роб МОА-МВ-468 І|нМІ|: 29

АКА ІСво (НМІ: 11

Айгога В ІСво (НМІ: 150

Сполуку Прикладу 23 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з 4-((5)-1-аміно-2-гідроксі-етил)-бензонітрилу. РХ-МС І373.20 (М'-1)|.

Е

(ФІ

В),

НМ мл

М

М нм Ото

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-хлор-4-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (24)

ІСво р7О56К |нМІ: 8.7 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 1030

АКН ІСво (нМІ: 77

Айгога В ІСво (НМІ: 107

Сполуку Прикладу 24 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2-хлор-4-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС І400.10 (М-А-1)|.

Е

СІ

: ЧИ,

НМ

М" ще

М ие)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-хлор-5-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (25)

ІСво р7О56К |нМІ: 3.1 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 486.0

АКА ІСво (нМІ: 370

Айгога В ІСво (НМІ: 259

Сполуку Прикладу 25 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (400.10 (М--1)|.

Е і : ЧИ,

НМ

М/о

М

М в ни в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,5-ди-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (26)

ІСво р7О56К |нМІ: 5.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 359

АКН ІСво (нМІ: 98

Айгога В ІСво (НМІ: 230

Сполуку Прикладу 26 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(2,5-ди-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС ІЗ384.10 (М--1))|.

Е

Е

Е

І

НМ

Ме»

М ж

М

НМ о

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (27)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.4 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 56.0

АКН ІСво (нНМІ: 5.6

Ацгога В ІСво (НМІ: 180

Сполуку Прикладу 27 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(З-трифтор-феніл)-етанолу. РХ-МС |416.10 (М-1)). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) 5 8.69 (ад, у - 7.5, 1.4, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.48 (ай, У - 8.3, 1.4, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.78 (а, 9 - 7.6, 1Н), 7.73 - 7.65 (т, ЗН), 7.65 - 7.55 (т, 2Н), 5.92 (5, 1Н), 3.90 (в, 4Н), 3.52 (0, 9 - 37.9, 2Н), 2.40 - 2.26 (т, 2Н).

Е р о Е йо) ча

НМ

Ме»

М

М нм То

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3З-хлор-4-трифторметокси-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (28)

ІСво р7О56К |нМІ|: 2.4 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 61.0

Айгога В ІСво (НМІ: 690

Сполуку Прикладу 28 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3З-хлор-4-трифторметокси-феніл)-етанолу. РХ-МС (466.10 (М-1)).

СІ

В

НМ

М щ

М нм о

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (29)

ІСво р7О56К |нМІ|: 1.6 роб МОА-мМВ-468 |нМ|: 19.0

АКН ІСво (НМІ: 7.7

Айгога В ІСво (НМІ: 75

Сполуку Прикладу 29 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-етанолу. РХ-МС (466.10 (М--1)|.

Е

Ж о Е ч)

НМ ех

М ж

М

НМ о

Амід /4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4--трифторметокси-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (30)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.7 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 199

АКА ІСво (нМІ: 187

Айгога В ІСво (НМІ: 370

Сполуку Прикладу 30 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-трифторметокси-феніл)-етанолу. РХ-МС І1432.10 (М--1)|.

Е Е

Е

Е

В)

НМ

7 с і А

М нм ІФ)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (31)

ІСво р7О56К |нМІ|: 2.4 роб МОА-МВ-468 І|нМІ: 28

АКН ІСво (НМІ: 7.3

Айгога В ІСво (НМІ: 285

Сполуку Прикладу 31 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-етанолу. РХ-МС |434.20 (М.н1)).

ІН ЯМР (ДМСО-дв, м.ч.) 2.33 (2Н), 3.78 (2Н), 4.02 (ЗН), 4.42 (1Н), 5.93 (1Н), 7.54 (1Н), 7.56 (1Н), 7.72 (1Н), 7.86 (1Н), 8.57 (ЗН), 9.07 (1Н), 10.14 (2Н).

СІ шо

М ни ме

М ж

М нм ОТО

Амід 4-((5)-1-(4-хлор-феніл)-2-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (32)

ІСво р7О56К |нМІ: 42 роб МОА-МВ-468 |мкМІ: »10

Айгога В ІСво (НМІ: 340

Сполуку Прикладу 32 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-феніл)-етанолу і 3,У-ди-фторазетидину. РХ-МС |І418.10 (Ма-1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 3.10-3.50 (6Н), 5.50 (1Н), 7.40 (2Н), 7.7 (1Н), 7.80 (1Н), 8.75 (5Н), 10.20 (1Н).

Е

Е он й

НМ мл

М

М нм ОТО

Амід 4-((5)-1-(3,4-дифтор-феніл)-2-(3-гідроксі-азетидин-1-іл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (33)

ІСво р7О56К |нМІ|: 4.6

Айгога В ІСво (НМІ: 210

Сполуку Прикладу 33 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3,4-ди-фтор-феніл)-етанолу і З-гідроксіазетидину. РХ-МС (400.20 (Ма-1)|. "Н ЯМР (МеОн-а», м.ч.) 2.90 (ЗН), 3.18 (1Н), 3.60 (2Н), 4.30 (1Н), 5.50 (1Н), 7.20 (2Н), 7.35 (1Н), 7.65 (1Н), 8.5 (2Н), 8.65 (1Н). чи, ни

Ме»

М

М нм о

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропілфеніл)-етиламіно|-хіназолін-З-карбонової кислоти (34)

ІСво р7О56К |нМІ: 0.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 63

Сполуку Прикладу 34 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-ізопропіл-феніл)-етанолу. РХ-МС (390.20 (М--1)). "Н ЯМР (ДМСО-ав, м.ч.) 1.16 (6Н), 1.90 (2Н), 2.69 (1Н), 2.81 (1Н), 2.86 (1Н), 3.14 (4Н), 5.42 (1Н), 7.18 (2Н), 7.35 (2Н), 7.66 (1Н), 7.82 (1Н), 8.52 (1Н), 8.56 (1Н), 8.67 (2Н), 10.35 (1Н). ої МН, ча

НМ мл щ А ;

М нм То

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-карбамоїлфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (35)

ІСво р7О56К |нМІ|: 8.6 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 577

Сполуку Прикладу 35 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-карбамоїлфеніл)-етанолу. РХ-МС 1391.20 (М--1)|.

Зо в

Су

НМ

Ме:

Щі Ж ;

М нм То

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (36)

ІСво р7О56К |нМІ: 400 роб МОА-МВ-468 |мкМ|: 210

Сполуку Прикладу 36 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-ізопропокси-феніл)-етанолу. РХ-МС 406.20 (М.н1)).

Е

Е Е ч)

НМ ше» (А

М нм ОТО

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (37)

ІСво р7О56К |нМІ: 2.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 130

АКН ІСво (нМІ: 25

Айгога В ІСво (НМІ: 200

Сполуку Прикладу 37 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3,4,5-трифторфеніл)-етанолу. РХ-МС І402.20 (М.-1)). от

Е Е су

НМ

М" ( Ж ;

М и М с)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,5-дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (38)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.8 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 113

АКА ІСво (нМІ: 140

Айгога В ІСво (НМІ: 280

Сполуку Прикладу 38 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3,5-дифтор-4-метоксифеніл)-етанолу. РХ-МС (414.20 (М-н1)).

Е дм чи,

НМ

Іще що

М

НМ (0)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-ціано-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (39)

ІСво р7О56К |нМІ: 3.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 246

АКН ІСво (нМІ: 83

Айгога В ІСво (НМІ: 650

Сполуку Прикладу 39 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3-ціано-4-фторфеніл)-етанолу. РХ-МС 1391.20 (М--1)).

Е

Е о

А)

Нм

МО

Ці А ;

М ня То

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (40)

ІСво р7О56К |нМІ: 130 роб МОА-МВ-468 |мкМ|: 210

АКА ІСво (мкМІ. 21

Айгога В ІСво |(мкМІ: 21

Сполуку Прикладу 40 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-етанолу. РХ-МС (414.25 (М.н1)).

СІ

Е СІ

СІ

НМ

М" ( А ;

М и о)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фтор-4,5-дихлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (41)

Сполуку Прикладу 41 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3-фтор-4,5-дихлорфеніл)-етанолу. РХ-МС |І434.20 (М--1)|.

Е щу

НМ

МО щі ;

М нм ОТО

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-метил-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (42)

ІСво р7О56К |нМІ|: 1.6 роб МОА-МВ-468 І|нМІ: 32

АКН ІСво (нМІ: 23

Айгога В ІСво (НМІ: 120

Сполуку Прикладу 42 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-метилфеніл)етанолу. РХ-МС (380.2 (М'-1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.33 (й, У - 3.8 Гу, 1Н), 8.65 (да, У - 11.3, 4.4 Гц, 2Н), 8.59 (аа, у - 7.5, 1.3 Гу, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 7.80 (9,9 - 3.9 Гц, 1Н), 7.67 (І, У - 7.9 Гц, 1Н), 7.42 - 7.24 (т, 2Н), 7.13 - 7.00 (т, 1Н), 5.42 (ай, у - 13.68, 8.8 Гц, 1Н), 3.15 (І, у - 6.9 Гц, 4Н), 2.99 (ай, У - 11.8, 9.3 Гц, 1Н), 2.71 (аа, У - 11.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.22 (й, у - 1.2 Гц, ЗН), 1.92 (р, У - 6.9 Гц, 2Н).

Е зи

В

НМ

Ме»

М я

М

Н.М о

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-метокси-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (43)

ІСво р7О56К |нМІ: 4 роб МОА-МВ-468 І|нМ|: 484

АКА ІСво (НМІ: 21

Айгога В ІСво |(НМІ: 69

Сполуку Прикладу 43 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-метоксифеніл)етанолу. РХ-МС 13962 (М--1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.32 (а, У - 2.9 Гу, 1Н), 8.70-8.50 (т, 4Н), 7.78 (5, 1Н), 7.67 (ї, У - 7.8 Гц, 1Н), 7.30 (а, 9 - 8.3

Гу, 1ТН), 7.12 (ад, У - 11.3, 8.4 Гц, 1Н), 7.01 (а, У - 4.2 Гц, 1Н), 5.45 (аа, У - 13.9, 8.5 Гу, 1Н), 3.84 (5, ЗН), 3.15 (І, У - 6.9 Гц, 4Н), 3.05-2.93 (т, 1Н), 2.72 (да, У - 11.9, 5.2 Гц, 1Н), 1.91 (р, У - 6.9 Гу, 2Н).

Е ЕЕ

Е чи

НМ

Ме» (Щ А ;

М

НА (в)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-дифторметил-4-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти (44)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.7 роб МОА-МВ-468 |нМ|: 41

АКН ІСво (НМІ: 7.3

Айгога В ІСво (НМІ: 75

Сполуку Прикладу 44 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(3-(дифторметил)-4-фторфеніл)етанолу. РХ-МС (416.2 (М--1)). ІН ЯМР (400 МГц,

ДМСО) 5 10.28 (0, 9 - 3.3 Гц, 1Н), 8.74 (а, 9 - 7.7 Гц, 1Н), 8.70 - 8.49 (т, 2Н), 7.89 - 7.64 (т, ЗН), 7.34 (ад, 9 - 11.1, 7.7 Гу, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 5.52 (5, 1Н), 3.60 - 2.72 (т, 9Н), 1.97 (в, 2Н).

ЕЕ ЕЕ

Е

Е чи

Нм мое Й

С А ;

М и М)

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-6-фтор-хіназолін-8- карбонової кислоти (45)

ІСво р7О56К |нМІ: 1.5 роб МОА-МВ-468 (пм: 33

АКН ІСво (нНМІ: 5.9

Айгога В ІСво (НМІ: 290

Сполуку Прикладу 45 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи 3 (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-«-трифторметил)феніл)оетанолу і використовуючи б-фтор-похідну сполуки 0. РХ-МС (452.2 (М-1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.24 (й, У - 3.3 Гц, 1Н), 8.67 (а, 9 - 7.5 Гу, 1Н), 8.58 - 8.48 (т, 2Н), 8.33 (ай, у - 9.6, 2.9 Гу, 1Нн), 6.00 (а, У - 3.3 Гу, 1Н), 7.88 (а, у - 6.7 Гу, 1Н), 7.85 - 7.79 (т, 1Н), 7.56 - 7.37 (т, 1Н), 5.46 (а, 9 - 6.68 Гц, 1Н), 3.17 (аа, У - 14.9, 71

Гу, 4Н), 3.06 - 2.90 (т, 1Н), 2.79 (ад, у 2 11.7, 5.9 Гц, 1Н), 1.92 (р, У - 6.9 Гц, 2Н).

БЕ

Сг

НМ

М" ( А ;

М ов нм ОТО

Амід 4-((5)-1-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-2-(3-метил-азетидин- 1-іл)-етиламіно|- хіназолін-8-карбонової кислоти (46)

ІСво р7О56К |нМІ|: 4.9 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ|: 427

Коо) АКН ІСво (НМІ: 7.5

Айгога В ІСво (НМІ: 390

Сполуку Прикладу 46 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)етанолу і використовуючи З-метилазетидин. РХ-

Ме |448.2 (М'-1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.26 (5, 1Н), 8.73 (а, У - 7.7 Гц, 1Н), 8.61 (да, у - 15.9, 7.8 Гц, 2Н), 8.54 (5, 1Н), 7.94 - 7.86 (т, 1Н), 7.86 - 7.75 (т, 2Н), 7.69 (І, у - 7.8 Гу, 1Н), 7.51 - 7.40 (т, 1Н), 5.49 (ай, У - 14.1, 8.0 Гц, 1Н), 3.48 - 3.35 (т, 2Н), 3.07 - 2.94 (т, 1Н), 2.87 - 2.70 (т, 2Н), 2.39 (Н, У - 16.8, 8.5 Гц, 1Н), 1.05 (а, ) - 6.7 Гц, ЗН).

Е Е

Е

Е

В

НМ од ще

М нм То

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-б-метокси- хіназолін-8-карбонової кислоти (47)

ІСво р7О56К |нМІ: 2,2 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ|: 27

АКН ІСво (НМІ: 1.5

Айгога В ІСво (НМІ: 200

Сполуку Прикладу 47 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-«(трифторметил)феніл)етанолу і використовуючи б-метокси-похідну сполуки О. РХ-МС (464.2 (Ма1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.34 (й, У - 3.8 Гц, 1Н), 8.56 (й, у - 7.8 Гц, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.18 (9, У - 2.9 Гц, 1Н), 8.03 (а, У - 2.9 Гу, 1Н), 7.94 - 7.77 (т, ЗН), 7.54 - 7.41 (т, 1Н), 5.51 (ай, У - 14.4, 8.0 Гу, 1Н), 3.98 (5, ЗН), 3.20 (дд4, У - 17.2, 6.8 Гц, 5Н), 3.02 (аа, у - 11.9, 8.68 Гц, 1Н), 2.64 (ай, ) - 11.9, 6.1 Гу, 1Н), 1.94 (р, у - 6.9 Гц, 2Н).

ЕЕ ЕЕ

Е

Її 7 Е

М ни щі ех ще

М ном 6)

Амід 4-((5)-1-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-2-(2-метил-азетидин- 1-іл)-етиламіно|- хіназолін-8-карбонової кислоти (48)

ІСво р7О56К |нМІ: З роб МОА-МВ-468 (|нМ|: 391

АКА ІСво (НМІ: 11

Ацгога В ІСво (НМІ: 120

Сполуку Прикладу 48 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)етанолу і використовуючи 2-метилазетидин. РХ-

Ме 448.2 (М-1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.26 (5, 1Н), 8.72 (ад, У - 29.4, 7.8 Гц, 1Н), 8.60 (аа, 9 - 8.7, 7.9, 1.7 Гу, 2Н), 8.55 (5, 1Н), 7.93, У - 5.7 Гу, 1Н), 7.89 - 7.75 (т, 2Н), 7.74 - 7.65 (т, 1Н), 7.53 - 7.40 (т, 1Н), 5.52 (0, у - 5.2 Гу, 1Н), 3.25 - 3.06 (т, 2Н), 3.03 - 2.61 (т, ЗН), 2.08 - 1.91 (т, 1Н), 1.62 (ай, У - 15.6, 8.6 Гц, 1Н), 1.07 (да, у - 47.6, 6.0 Гц, ЗН).

Е ї Е

Е

Е

Ід

НМ

М" ще

М ни |в)

Амід 4-((5)-2-(3-фтор-азетидин-1-іл)-1-(4-фтор-3З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін- 8-карбонової кислоти (49)

ІСво р7О56К |нМІ: 5 роб МОА-мМВ-468 І|нМІ: 116

АКН ІСво (нМІ: 16

Айгога В ІСво (НМІ: 540

Сполуку Прикладу 49 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)етанолу і використовуючи З-фторазетидин. РХ-

Ме І452.2 (М--1)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 65 10.26 (й, У - 3.5 Гц, 1Н), 8.76 (а, 9 - 7.8 Гц, 1Н), 8.68 - 8.50 (т, ЗН), 7.97 - 7.89 (т, 1Н), 7.86 (ад, У - 8.2, 5.2 Гц, 1Н), 7.80 (а, У - 3.3 Гц, 1Н), 7.69 (ї,

У ж 7.9 Гу, 1Н), 7.55 - 7.41 (т, 1Н), 5.54 (ай, У - 14.0, 8.5 Гц, 1Н), 5.24 - 4.99 (т, 1Н), 3.58 (ад, У - 24.2, 15.2, 6.9 Гц, 2Н), 3.25 (й, У - 8.6, 4.4 Гу, 1Н), 3.23 - 3.16 (т, 1Н), 3.11 (да, У - 11.9, 9.2 Гц, 1Н), 2.90 (ад, У - 11.9, 5.7 Гу, 1Н).

Е дл

ЧІ

НМ

Ме» щ

М

НМ (в)

Амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-ціано-4-фтор-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (50)

ІСво р7/056К ІнМІ: 3.3 роб МОА-мМВ-468 І|нМ|: 246

АКН ІСво (нМІ: 83

Ацгога В ІСво (НМІ: 650

Сполуку Прикладу 50 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-5-(1-аміно-2-гідроксіетил)-2-фторбензонітрилу. РХ-МС Щ1391.2 (Ма1))Ї. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО) 5 10.27 (9, У - 3.7 Гц, 1Н), 8.67 (й, У - 7.68 Гу, 1Н), 8.64 - 8.57 (т, 2Н), 8.53 (0, У - 10.3 Гц, 1Н), 8.02 (да, У - 6.2, 2.2 Гу, 1Н), 7.90 - 7.83 (т, 1Н), 7.80 (9, У - 3.7 Гу, 1Н), 7.69 (І, У - 7.9 Гц, 1Н), 7.48 (д, У - 9.0, 2.9 Гу, 1Н), 5.51 - 5.35 (т, 1Н), 3.25 - 3.08 (т, 4Н), 2.95 (й, У - 16.3, 8.1 Гц, 1Н), 2.78 (дай, У - 11.9, 6.2 Гу, 1Н), 1.92 (р, У - 7.0 Гц, 2Н).

СІ

Е ча ни м/о Й (ЩІ А ;

М нім ТО

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-фтор-феніл)-етиламіно|-6-фтор-хіназолін-8- карбонової кислоти (51)

Коо) ІСво р7О56К (нМІ|: 1 роб МОА-МВ-468 І|нМ|: 64

Айгога В ІСво (НМІ: 54

Сполуку Прикладу 51 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-3-фторфеніл)етанолу і використовуючи 6б-фтор-похідну сполуки 0. РХ-

МС |418.2 (МА-1)). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 8.55 (в, 1Н), 8.43 (ай, У - 9.4, 2.8 Гц, 1Н), 8.28 (ад,

У 8.6, 2.8 Гу, 1Н), 7.4541, 9 - 7.9 Гц, 1Н), 7.37 (аа, У - 10.2, 1.9 Гц, 1Н), 7.28 (а, ) - 8.4 Гц, 1Н),

5.63 (й, у - 9.4, 4.4 Гц, 2Н), 3.55 (5, 4Н), 3.13 (5, 1Н), 2.28 - 2.09 (т, 2Н). і

М. С і

ІФ) чи

НМ

М

Що

М нм То

Амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-бензоїламіно-феніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти (52)

ІСво р7О56К |нМІ|: 440

Ацгога В ІСво (мкМІ: 210

Сполуку Прикладу 52 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з. (5)-М-(4-(1-аміно-2-гідроксіетил)/феніл)бензаміду. РХ-МС (467.2 (Мая1))Ї. "НН ЯМР (500 МГц, сазосд) 5 8.68 (й, У - 7.5 Гц, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 8.50 (й, 9 - 8.3 Гц, 1Н), 7.91 (а, У - 7.68 Гц, 2Н), 7.73 (ад, 9 - 8.5 Гц, 2Н), 7.66 (І, У - 7.9 Гц, 1Н), 7.63 - 7.45 (т, 5Н), 5.86 (5, 1Н), 3.91 (5, 5Н), 3.55 (0, 9 - 48.2 Гц, ЗН), 2.35 (5, ЗН).

Св

Е

Е

Е й

НМ

Ме

Її я

М нм То

Амід 4-(5)-2-(3-фтор-азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-хіназолін- 8-карбонової кислоти (53)

Сполуку Прикладу 53 одержували, дотримуючись загальної методики синтезу А-Е, виходячи з (5)-2-аміно-2-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)етанолу і використовуючи З3-фторазетидин. РХ-

МС |468.2 (М--1)).

Біологічна активність

Дослідження ферменту Р7/О5бК

Сполуки-інгібітори Р7/О56К розводили і поміщали в 96-лункові планшети. Потім до планшету зі сполуками додавали реакційну суміш, що містить наступні компоненти, для ініціювання ферментативної реакції; Р7О5бК (3 нМ, Т412Е мутантна, Мійроге) змішували з 24 мкМ АТФ в буфері для дослідження, що містить 100 мМ Нерез (рН 7,5), 5 мМ Мосі», 1 мМ 'ОТТт, 0,01595 Вгі) і 1 мкМ субстратного пептиду ЕІТС-АНА-АКАВВІ 551 ВА-ОН (що має походження із послідовності рибосомного білка 56, РІТС - флуоресцеїн ізотіоціанат, АНА - б-аміногексаноєва кислота).

Реакційну суміш інкубували протягом 90 хв при 2592 С, потім додавали 10 мМ ЕОТА для припинення реакції. Пропорцію субстрату і продукту (фосфорильованого) пептиду аналізували на Саїїрег Ше Зсіепсе5 Гар Спір 3000, використовуючи тиск - 1,4 фунтів/кв. дюйм, і вхідна і вихідна напруги - 3000 і - 700 відповідно. Піки продукту розділяли перед піками субстрату на

Зо одержаних хроматограмах.

Для оцінки інгібуючого потенціалу сполук, визначали ІС5О-значення, як показано в розділі

Хімічного Синтезу вище.

Аналіз клітинної активності

Клітини МОА-МВ-468 вирощували в модифікованому за способом Дульбеко середовищі Ігла (ОМЕМ), що містить глутамін, доповнений 1095 фетальною бичачою сивороткою (ЕВ5) і 1Хх антибіотиками. Клітини підтримували з поділом 1:3 два рази на тиждень.

Для аналізу, клітини поміщали в планшети за вечір до аналізу при щільності 4000 клітини на лунку в чорні покриті полі-О-лізином 384-лункові планшети. Клітини інкубували протягом ночі (16

- 20 годин) в ростовому середовищі. Сполуки в підходящій концентрації додавали в лунки і інкубували протягом 2 год. Контролі включали: і) ізотип, що не є первинним, її) ізотип кролика, їїї) тільки йодид пропідію (червоний) і їм) тількі анти-фосфо-56 антитіло (тільки зелене). Потім клітини фіксували в 495 параформальдегіді протягом 15 - 20 хвилин при кімнатній температурі, потім промивали З х 80 мкл РВ5.

Додавали 50 мкл 1095 нормальної сиворотки козла (МО5) з 0.295 ТтйопХ 100 в РВЗ5 і інкубували протягом 30 - 6О хвилин при кімнатній температурі. Анти-фосфо-56 антитіло розводили 1:800 295 МОБ5 в 0.295 ТІйопХ-100 ії 30 мкл додавали в підходящі лунки. Лунки інкубували протягом ночі при 4 С.

Потім лунки промивали З х 80 мкл РВ5. Вторинне зелене флуоресцентно-мічене антитіло (АІеха Рісог 488 Е(ав)2 фрагмент козячого антикролячого дО (На), розводили 1:1500 в 295

МО5 за допомогою 0.295 ТІйопХ-100, і 30 мкл додавали в підходящі лунки, які потім інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Потім їх промивали 4 х 80 мкл РВ5.

Йодид пропідію (1.5 мМ вихідний розчин) розводили 1:1000 в РВ5, і 50 мкл додавали в підходящі лунки і інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в темряві. Йодид пропідію не промивали. Планшети зчитували на приладі Аситеп Ехріогег.

Червоні і зелені клітинні популяції визначали з використанням контролів. Потім підраховували кількість зелених клітин (роб) і загальну кількість клітин (червоних) і вираховували процент зелених клітин. Дані щодо проценту позитивних клітин відкладають за логарифмічною шкалою проти концентрації сполук і значення ІС50 вираховували із кривих доза- ефект.

Аналіз кінази Ає!йгога В

Для вимірювання активності інгібіторів А!йгога В в Саїїрег Ійе Зсіепсе5 1С3000, використовували прилад для маніпуляцій з рідинами ТТР Моздийо, щоб помістити 0.25 мкл інгібітору в подходящій концентрації в 10095 ДМСО (для вираховування кривої доза-ефект) в кожну лунку в 384-лунковому планшеті. До цих реакційних компонентів додавали до кінцевого об'єму 25 мкл: 0.1 нг/мкл О5тТ-Айшгога В (1-344 амінокислоти), (Сагпа Віозсіепсе5 005-102. М-термінальний

СО5Т злитий з Ні5 міченим ІМСЕР, обліковий номер 096004).

Зо 10 мкм АТФ (Ріика, 02055) 1 мМ ОТ (Зідта, 00632) 1 мМ МасІг (Зідта, М1028) 1 мкм субстратний пептид (послідовність РІТС-ІВВАБІ 2-(СОМН2), синтезований за допомогою пристрою Тий5 Рерііде Зупіпезвів. 100 мМ НЕРЕЗ рн 7.5 (СаІріоспет, 391338) 0.015995 ВгіЇ-35 (Бідта, В4184)

Реакційну суміш інкубували протягом 90 хв при 25 С, і потім припиняли шляхом додавання 70 мкл зупиняльного буфера (100 мМ НЕРЕЗ рН 7.5, 0.015995 ВгіЇї-35, 10 мМ ЕОТА (5ідта,

Е7889)).

Планшет зчитували на приладі Саїїрег С 3000 в форматі ОП-Спір методом зсуву рухомості, з використанням наступних параметрів для 12-канального чипа: екрануючий тиск - 1.8 фунт/кв. дюйм, вхідна напруга - 2700, вихідна напруга - 1000. Ці умови давали можливість розділити нефосфорильований субстрат і фосфорильований пептидний продукт у вигляді окремих піків, що дозволяють безпосереднє вимірювання процентного перетворення субстрату в продукт.

Процентне перетворення наносили на графік проти концентрації інгібітору для одержання сигмоїдальної кривої доза-ефект, з якої вираховували значення ІС50 з використанням Хі Р для

Містгозоїї Ехсеї.

Аналіз АКТ/РКВ кінази

Для вимірювання інгібування АКТ в Саїїрег І їе бсіепсе5 І С3000, використовували прилад для маніпуляцій з рідинами ТТР Моздийо, щоб помістити 125 мкл інгібітору в підходящій концентрації в 100 95 ДМСО (для вираховування кривої доза-ефект) в кожну лунку в 384- лунковому планшеті. До цих реакційних компонентів додавали до кінцевого об'єму 12.5 мкл: 0.1 нг/мкл Ні5-АКТ (Полная длина), (Іпмігодеп, Рагі Ж Р2999, І ої Ж 6412285) 160 мкм АТФ (РіиКа, 02055) 1 мм ОТ (5ідта, 00632) 1 мМ Масі» (Зідта, М1028) 1 мкМ субстратний пептид (послідовність ЕІТС-АНА-ЯАРАТ55ЕАЕИ-МН»), синтезований за допомогою пристрою Тий5 Рерііде Зупіпевів. 100 мМ НЕРЕЗ рн 7.5 (СаІБіоспет, 391338) (510) 0.015 95 Виї|Ї-35 (Бідта, В4184)

Реакційну суміш інкубували протягом 90 хв при 25 С, і потім припиняли шляхом додавання 70 мкл зупиняльного буфера (100 мМ НЕРЕБ5 рН 7.5, 0.015 95 Вгі)Ї-35, 10 мМ ЕОТА (5ідта,

Е7889)).

Планшет зчитували на приладі Саїїрег С 3000 в форматі ОП-Спір методом зсуву рухомості, з використанням наступних параметрів для 12-канального чипа: екрануючий тиск - 2.3 фунт/кв. дюйм, вхідна напруга - 500, і вихідна напруга - 3000. Ці умови давали можливість розділити нефосфорильований субстрат і фосфорильований пептидний продукт у вигляді окремих піків, що дозволяють безпосереднє вимірювання процентного перетворення субстрату в продукт.

Процентне перетворення наносили на графік проти концентрації інгібітору для одержання сигмоїдальної кривої доза-ефект, із якої вираховували значення ІС50 з використанням Хі Рїї для

Містгозоїї Ехсеї.

Claims (10)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука Формули (І!) в? в/ в? в 7 ву с НМ У 2 т й р Кк М нем (в) (г) мабо її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де: А", В2 являють собою Н; ВУ, А" незалежно являють собою Н, Г А або Наї, ВУ, В», Ве, В", В? незалежно являють собою Н, Наї, ГА, ОН, ЗН, ФО(Г А), МНег, МНІ(Г А), МІ А)», МО», СМ, ОСМ, 5СМ, СООН, СОО(А), СОМН:, СОМН( А), СОМ( А)», МНОСО(ТА), МНОСОМНІА), МНОСОМН», МНБЗОЗ(І А), СО( А), 5О2МН», 5О4(ІГ А) або ЗО»Наї, ВУ, ВУ разом з фенільною групою, до якої вони приєднані, можуть утворювати 9- або 10-членну біциклічну кільцеву систему, де 1 або 2 нефенільні атоми вуглецю можуть бути незалежно замінені на МН, О або 5, де утворений за допомогою РЕ: і КЗ цикл може бути незаміщеним або моно- або дизаміщений Наї або ГА, один із БЕ», В, В" може являти собою Аг1, О(Аг1), МН(Агі), СОМН(Аг), МНОФ(Ап), МНОСОМНІАп), МНБЗОЗ(Ат), СО(Ат) або ЗО5(Ат), Ко) в той час як інші два із КК», НЯ, В" не являють собою Аг, Ф(Аг1), МН(Аг1), СОМНІАгт!), МНООАН), МНСОМН(Ат), МНБЗО»Х(Ат), СО(Аг) або БОЗ(А), Аг1 являє собою моноциклічний ароматичний гомо- або гетероцикл, який містить 0, 1, 2 або З М- ; О- і/або 5-атоми і 5 або 6 атомів скелета, який може бути незаміщеним або, незалежно один від одного, моно-, ди- або тризаміщеним Наї, ГА, ОН, 5Н, ФО(Г А), МН», МН А), МІ А)», МО», СМ, ОСМ, 5СМ, СООН, СОФТ А), СОМНг, СОМНІ(Г А), СОМ А)г2, МНСО(Т А), СНО, СО(А), 5О2МН»е, ЗО2( А) і/або 5О2Наї, ГА являє собою нерозгалужений або розгалужений лінійний алкіл, який містить 1, 2, З або 4 С- атоми, де 1, 2 або З Н-атоми можуть бути замінені на На), і Наї являє собою Е, Сі або Вг.

2. Сполука за п. 1, яка відповідає Формулі (1), або її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де не визначені докладно залишки мають значення, вказані для Формули (ІГ), але де в Підформулі 1 В", В», Ве, В", В? незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, ГА, ОСА), СМ, С(Най)з, ОС(НАаї!)з,

в Підформулі 2 АВ», В" незалежно являють собою Н або Е, в Підформулі З ВУ, ВЗ незалежно являють собою Н, Е або СІ, в Підформулі 4 В», В" незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, СМ, метокси або СЕз, в Підформулі 5 ВУ, А разом з фенільною групою, до якої вони приєднані, утворюють бензо-1,2-діоксоліл, атом вуглецю якого, що зв'язує за допомогою містка два атоми кисню, може бути незаміщеним або моно- або дизаміщений Е або метилом, в Підформулі 6 А являє собою Н, Е, СІ або СЕз, в Підформулі 7 В», АЯ незалежно являють собою Н, Е, СІ, Вг, метил, СНЕ» або СЕз, в Підформулі 8 В", 82, ВУ, ВУ, ВУ, В", ВЗ являють собою Н, в Підформулі 9 В", 82, ВУ, ВУ, ВУ, В", ВЗ являють собою Н, В», В являють собою незалежно Н, Е, СІ, Вг, метил, СНЕ» або СЕз, в Підформулі 10 А", 82, ВУ, А» ВУ, ВЗ являють собою Н, В: являє собою Вг, метил, СНЕ» або СЕз, НЄ являє собою Е, Сі або СЕз, В" являє собою Н або Е, в Підформулі 11 В", В2, ВУ, ВЗ являють собою Н, ВЗ являє собою Е або метил, В" являє собою Н, В: являє собою Вг, метил, СНЕ» або СЕз, Ко) В? являє собою Е, СІ або СЕз, В" являє собою Н або Р.

3. Сполука за п. 1, де сполука вибрана із групи, яка включає: амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3З-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-бромфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-К(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-ціанофеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-бромфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-фтор-4-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,4-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3З-хлор-4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,3,4-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(1-бензо|1,З|діоксол)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-фенілетиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-(3-фторазетидин-1-іл)-1-(3З-хлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-К(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ціанофеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-хлор-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; бо амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2-хлор-5-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти;

амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(2,5-дифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3З-хлор-4--рифторметоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-трифторметоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-2-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропілфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-карбамоїлфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,5-дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-ціано-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фтор-4,5-дихлорфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-метилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід /4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-дифторметил-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід //4-(5)-1-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-2-(З-метилазетидин-1-іл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти; Зо амід //4-(5)-1-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-2-(2-метилазетидин-1-іл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-(3-фторазетидин-1-іл)-1-(4-фтор-З3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-ціано-4-фторфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-бензоїламінофеніл)-етиламіно|-хіназолін-8-карбонової кислоти; амід 4-(5)-2-(3-фторазетидин-1-іл)-1-(4-хлор-З3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-хіназолін-8- карбонової кислоти; мабо її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного 3 них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.

4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3, і/або її стереоіїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 і/або її стереоіїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування як лікарського засобу.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 і/або її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для лікування гіперпроліферативних захворювань.

7. Сполука за п. 6 і/або її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де гіперпроліферативне захворювання являє собою злоякісне новоутворення.

8. Сполука за п. 7 і/або її стереоїзомери або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де злоякісне новоутворення вибрано із групи, яка включає рак мозку, легені, товстої кишки, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, рак сечового міхура, рак шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ренальний рак, рак нирки, печінки, яєчника, передміхурової залози, колоректальний рак, рак матки, ректальний рак, рак стравоходу, рак яєчка, гінекологічний рак або рак щитовидної залози або меланому, гематологічні злоякісні пухлини, такі як гостра мієлоцитарна лейкемія, множинна мієлома, хронічний мієлолейкоз, мієлоїдний клітинний лейкоз, гліома, саркома Капоші. бо

9. Набір (комплект), який складається з окремих пакетів а) ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-3 і/або її стереоізомерів або таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей кожного з них, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і р) ефективної кількості додаткового активного інгредієнта лікарського засобу.

10. Спосіб одержання сполуки формули (І), де С означає відхідну групу, і всі інші замісники мають значення, вказані для Формули (ІІ) в п. 1, де сполуку Формули (М) в? в/ в? в ву о нм у Ам) вводять в реакцію із сполукою Формули (ІМ) Го 2 в М А в М (АЮ о) (М) з одержанням ефіру карбонової кислоти, представленого сполукою Формули (ПІ) в? в/ в? в 7 ву о НМ У 2 в Гей ра в М (А) (в) (1) яку потім перетворюють на карбоксамід, представлений сполукою Формули (І).

Я г Ух М Піванель й нтлхуий чн шт КІ козеткщим За КанУє по. яеФтидни забезпечує ЕНН й пелектвенкхю відм ЕТ, дивне дв ЗУТоннк 1 и дім Пс інді т : М ТАТИ 2 поодекми я Н Ох дея ле У Б М зодевниКи ї мим «Я у МКК їу прин сУШКУ пк и ще ме апамиомі Ще пфЕОЛуанИМ Щі щих дн ХМ, що ж,

ТОВ. кн ЕЕ : ; дання Ті НОМУ носини ДАК в й йо їх Во Мао лх вАбОТЕ налу ВІК ІОН и т ВРЗЖОМ КИМ ех ДЯ ВМ Ж нМІх дупа МОУ ср вх дога В КМ ГА дих КМ ЯМІ х 33 АОМХА В ВТОКИК х ДВ Вмчив БІБІК х Анна ВТМ хх Зх я ре ак Н ї : й юс й тою Задня ди я ї : студ БВ КОЗА ех В сту ММ кое и и 7 си п Щ іч В ПК ІНК сх й НЯ ї ЩА чна ВО г я о. ЛЖВК НОВО НВ х ДІВ що пжна В ГРОБІ х ВЯБХ ї диму В КСВАФНКО х ВО 1 - К х - Е М ктумх пе сип де яв тв цк ми фу о МТУ х ПОВИХ мету мет ше Мун х Н ТТ ї : в чо наго ЕЕ С М М М ПИИИМИ ШИПИ Фі ' о Комп ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601