MX2013010572A - Compuestos de sulfonamida que tienen actividad antagonista de canales de potencial de receptor transitorio melastanina 8. - Google Patents

Compuestos de sulfonamida que tienen actividad antagonista de canales de potencial de receptor transitorio melastanina 8.

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Yasuyuki Tsuzuki
Daisuke Sawamoto
Taku Kato
yasuki Niwa
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Abstract

Se proporcionan compuestos de sulfonamida que tienen actividad antagónica de TRPM8; un compuesto de sulfonamida de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo: (Ver Formula) en donde el Anillo A es heterociclo aromático bicíclico comprendido de (a) piridina se condensa con benceno; o (b) piridina se condensa con heterociclo aromático monocíclíco, y el Anillo A se une a una porción sulfonilamino en un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo piridina que constituye el Anillo A; el Anillo B es (a) un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico; (b) un hidrocarburo alicíclico monocíclíco o bicíclico; (c) heterociclo aromático monocíclíco o bicíclico; o (d) heterociclo no aromático monocíclíco o bicíclico; el anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromático monocíclico, y los otros símbolos son igual como se definió en la especificación.

Description

COMPUESTOS DE SULFONAMIDA QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CANALES DE POTENCIAL DE RECEPTOR TRANSITORIO MELASTATINA 8 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención presente se relaciona a compuestos novedosos de sulfonamida que tienen actividad antagónica de TRPM8 que son útiles como un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de potencial de receptor transitorio (TRP, por sus siglas en inglés) son canales de catión no selectivos que se activan por una variedad de estímulos físicos (por ejemplo, temperatura, osmolaridad, mecánico) y químicos. Un subconjunto. de la superfamilia del canal de TRP responde a la temperatura, cada canal es activado sobre un intervalo de temperatura discreto, expandiéndose acumulativamente desde el frío nocivo hasta el calor nocivo. El TRP melastatina 8 (TRPM8) pertenece al subgrupo de melastatina de la superfamilia del canal de TRP. El TRPM8 es sensible a la temperatura fría y al mentol, y por lo tanto también se denomina receptor de frío y mentol 1 (CMR-1) (por ejemplo, el Documento no de Patente 1). Se conoce al TRPM8 por ser estimulado por temperaturas frescas a frías (8 a 28 °C) así como por sustancias químicas tales como el mentol y la icilina.
El TRPM8 se ubica en las neuronas nociceptivas primarias (?-d y fibras C) y también se modula por las señales del segundo mensajero mediadas por inflamación (por ejemplo, Documento no de patente 2 y 3). La ubicación del TRPM8 tanto en ?-d como en las fibras C puede proporcionar una base para una sensibilidad anormal al frío en condiciones patológicas en donde esas neuronas están alteradas, resultando en dolor, a menudo de una naturaleza quemante. La inmunotinción del TRPM8 en los aferentes primarios aumentó en ratas con la lesión de constricción crónica (CCI), un modelo de dolor neuropático que manifiesta alodinia fría en las patas traseras (por ejemplo, Documento no de patente 4). La expresión de TRPM8 en aferentes primarios aumentó en el modelo de alodinia fría inducida por oxiplatina en ratones (por ejemplo, Documento no de patente 5).
La intolerancia al frío y las sensaciones paradójicas de ardor inducidas por sustancias químicas o enfriamiento térmico, síntomas muy paralelos vistos en una gran variedad de trastornos clínicos, proporciona asi una base fuerte para el desarrollo de moduladores de TRPM8 como agentes antihiperalgésicos o antialodínicos. También se conoce al TRPM8 por expresarse en el cerebro, pulmón, vejiga, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos, próstata y células inmunes, con lo cual proporciona la posibilidad de modulación terapéutica en una gran variedad de enfermedades.
Los compuestos de A/-Benzotiofenilsulfonamida (por ejemplo, Documento de Patente 1), compuestos de /V-bencimidazolilsulfonamida (por ejemplo, Documento de Patente 2), compuestos de /V-fenilsulfonamida, compuestos de /V-piridilsulfonamida (por ejemplo, Documento de Patente 3), etc. han sido conocidos como moduladores de TRPM8. Sin embargo, nunca ha sido reportado que un compuesto en donde el compuesto tiene un heterociclo aromático bicíclico comprendido de piridina condensada con benceno o de piridina condensada con heterociclo aromático monociclico y el heterociclo aromático bicíclico se une a una porción sulfonilamino, tiene actividad antagónica de TRPM8.
[Documento de Patente 1] WO 2009/012430 folleto [Documento de Patente 2] WO 2010/144680 folleto [Documento de Patente 3] WO 2010/125831 folleto [Documento no de patente 1] D. D. McKemy, y otras dos personas, "Identification of a cold receptor reveáis a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, 2002, Vol. 416, No. 6876, p. 52-58 [Documento no de patente 2] J. Abe, y otras cuatro personas, "Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8", Neuroscience Letters, 2006, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144 [Documento no de patente 3] L. S. Premkumar, y otras cuatro personas, "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation", The Journal of Neuroscience, 2005, Vol. 25, No. 49, p. 1322-1 1329 [Documento no de patente 4] H. Xing, y otras cuatro personas, "TRP 8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury", The Journal of Neuroscience, 2007, Vol. 27, No. 50, p. 13680-13690 [Documento no de patente 5] P. Gauchan, y otras tres personas, "Involvement of ¡ncreased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice", Neuroscience Letters, 2009, Vol. 458, No. 2, p. 93-95 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención El propósito de la invención presente es proporcionar compuestos novedosos de sulfonamida que tienen actividad antagónica de TRPM8 que son útiles como un medicamento.
Medios para Resolver los Problemas La invención presente se dirige a un compuesto de la fórmula (I): en donde el Anillo A es un heterociclo aromático bicíclico comprendido de (a) piridina condensada con benceno; o (b) piridina condensada con un heterociclo aromático monociclico, y el Anillo A se une a una porción sulfonilamino en un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo de piridina que constituye el Anillo A, El Anillo B es (a) un hidrocarburo aromático monociclico o bicíclico; (b) un hidrocarburo alicíclico monociclico o bicíclico; (c) heterociclo aromático monociclico o bicíclico; o (d) heterociclo no aromático monociclico o bicíclico, El Anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromático monociclico, R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) halógeno; o (g) nitrilo, R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) grupo heterocíclico aromático monociclico opcionalmente sustituido; (g) grupo heterocíclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido; (h) halógeno; o (i) nitrilo, R3a R3t> R3c y R3d son cada uno ¡ncjepenc|jentemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) cicloalcoxi opcionalmente sustituido; (f) fenilo opcionalmente sustituido; (g) grupo heterocíclico aromático monociclico opcionalmente sustituido; (h) grupo heterocíclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido; (i) fenoxi opcionalmente sustituido; (j) halógeno; o (k) hidroxi, o dos grupos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre si para formar oxo, R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo; (c) halogenoalquilo; (d) cicloalquilo; o (e) halogenocicloalquilo, o R5 y R6 se combinan entre si en sus terminales junto con el átomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo aliciclico monociclico, n es 0, 1 ó 2, X es carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, o alcanoílo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
EFECTO DE LA INVENCIÓN Un compuesto de la fórmula (I) muestra excelentes efectos inhibitorios en la conducta inducida por los agonistas de TRPM8 así como excelente actividad antagónica de TRPM8. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (I) es útil como un medicamento para la prevención y el tratamiento de varias enfermedades que involucran al TRPM8 (por ejemplo, dolor crónico tal como dolor neuropático (preferiblemente, dolor neuropático causado por alodinia fría o neuropatía diabética)).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cada definición de cada término utilizado en la presente es como sigue.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada de cadena recta o ramificada con 1 a 6 carbonos, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, f-butilo, isobutilo, y varios isómeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente cadenas de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 4 carbonos.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada con 2 a 6 carbonos que contiene un doble enlace carbono-carbono, e incluye vinilo, propenilo, butenilo, y varios isómeros de cadena ramificada del mismo, preferiblemente una cadena de hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada con 2 a 4 carbonos.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado alicíclico con 3 a 7 carbonos, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, preferiblemente un hidrocarburo saturado alicíclico con 3 a 6 carbonos.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado alicíclico con 3 a 7 carbonos que contiene un doble enlace carbono-carbono, e incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, preferiblemente un hidrocarburo insaturado alicíclico con 3 a 6 carbonos.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro y flúor.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo en donde el átomo de oxígeno se une al alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 carbonos, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, f-butoxi, isobutoxi, y varios isómeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente un grupo en donde el átomo de oxigeno se une al hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 4 carbonos.
El término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo en donde el átomo de oxígeno se une al cicloalquilo con 3 a 7 carbonos, e incluye ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciciohexoxi, preferiblemente un grupo en donde el átomo de oxpigeno se une al hidrocarburo saturado alicíclico con 3 a 6 carbonos.
El término "alcanoílo" se refiere a un grupo en donde el alquilo se une al carbonilo, e incluye acetilo, propanoilo, butirilo, pentanoilo y varios isómeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente un grupo en donde una cadena de hidrocarburo saturado de cadena ramificada con 1 a 4 carbonos se une al carbonilo.
Los términos "halogenoalquilo", "halogenoalcoxi" y "halogenocicloalquilo" se refieren al alquilo, alcoxi y cicloalquilo que están sustituidos por 1 a 7 átomos de halógeno, respectivamente.
El término "hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico" se refiere al hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico con 6 a 11 carbonos como un átomo de anillo, e incluye hidrocarburo aromático monocíclico tal como benceno; e hidrocarburo aromático biciclico con 9 a 11 carbonos tal como un átomo de anillo tal como naftaleno, tetrahidronaftaleno, indeno, indano o azuleno.
El término "hidrocarburo alicíclico monocíclico" se refiere al hidrocarburo aliciclico monocíclico con 3 a 7 carbonos como un átomo de anillo, e incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno, preferiblemente hidrocarburo aliciclico monocíclico con 3 a 6 carbonos como un átomo de anillo.
El término "hidrocarburo alicíclico monocíclico o biciclico" se refiere al hidrocarburo alicíclico monocíclico o biciclico con 3 a 12 carbonos como un átomo de anillo, e incluye hidrocarburo alicíclico monociclico con 3 a 7 carbonos como un átomo de anillo tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno; hidrocarburo alicíclico biciclico con 8 a 12 carbonos como un átomo de anillo tal como biciclooctano, biciclononano, biciclononeno, biciclodecano, biciclodeceno, espiro-octano, espiro-nonano, espiro-decano o espiro-undecano.
El término "heterociclo aromático monociclico" se refiere al heterociclo aromático monociclico de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, e incluye pirrólo, furano, tiofeno, pirazolo, imidazol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina o piridazina.
El término "heterociclo aromático monociclico o biciclico" se refiere al heterociclo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que contiene átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, e incluye al heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros tal como pirrólo, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina o piridazina; heterociclo aromático bicíclico de 8 a 11 miembros tal como indol, indolina, isoindolina, indazola, benzofurano, Dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, benzooxazol, dihidrobenzooxazol, benzotiazol, dihidrobenzotiazol, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, naftiridina, tetrahidronaftiridina, quinoxalina, tetrahidroquinoxalina o quinazolina.
El término "heterociclo no aromático monocíclico o bicíclico" se refiere a un heterociclo no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, e incluye heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros tal como pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidroisooxazol y morfolina; heterociclo no aromático bicíclico de 8 a 12 miembros tal como octahidroindolina, octahidrobenzofurano, octahidrobenzotiofeno, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, oxaaza-espiro-noneno, oxaaza-espiro-deceno, oxaaza-espiro-undeceno.
El término "grupo heterociclico aromático monocíclico" se refiere al grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de átomo de oxigeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, e incluye pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo o piridazilo.
El término "grupo heterocíclico no aromático monocíclico" se refiere al grupo heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, e incluye pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidroisooxazolilo y morfolilo.
Cada definición de cada símbolo en un compuesto de la fórmula (I) se explica con todo detalle a continuación.
El heterociclo aromático monocíclico en el "heterociclo aromático bicíclico comprendido de piridina condensada con heterociclo aromático monocíclico" del Anillo A es preferiblemente pirrólo, tiofeno o piridina.
El Anillo A es preferiblemente heterociclo aromático bicíclico comprendido de (a) piridina condensada con benceno; (b) piridina condensada con pirrólo; (c) piridina condensada con tiofeno; o (d) piridina condensada con piridina, particularmente heterociclo aromático bicíclico comprendido de piridina condensada con benceno, específicamente quinolina (particularmente, quinolin-2-ilo) o isoquinolina (particularmente, isoquinolin-3-ilo).
El "hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico" del Anillo B es preferiblemente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, o indano.
El "hidrocarburo alicíclico monocíclico o biciclico" del Anillo B es preferiblemente ciclopentano o ciclohexano.
El "heterociclo aromático monocíclico o biciclico" del Anillo B es preferiblemente tiofeno, piridina, pirimidina, indol, indazol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, benzooxazol, benzotiazol, quinolina o isoquinolina.
El "heterociclo no aromático monocíclico o biciclico" del Anillo B es preferiblemente piperidina o oxaaza-espiro-deceno.
El Anillo B es preferiblemente (a) hidrocarburo aromático monocíclico o biciclico; o (b) heterociclo aromático monociclico o biciclico, específicamente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, tiofeno, piridina, pirimidina, indol, indazol, dihidrobenzofurano dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, benzooxazol, benzotiazol, quinolina o isoquinolina, más preferiblemente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, tiofeno, piridina, indolo o benzotiofeno, particularmente benceno, naftaleno (particularmente, naftalen-2-ilo), tetrahidronaftaleno (particularmente, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-6-ilo), indano (particularmente, ¡ndan-t-ilo o indan-5-ilo), piridina (particularmente, piridin-2-ilo) o benzotiofeno (particularmente, benzotiofen-2-ilo).
El "heterociclo aromático monocíclico" del Anillo C es preferiblemente tiofeno o piridina.
El anillo C es preferiblemente benceno, tiofeno o piridina, especialmente benceno.
El número del sustituyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, oxo e hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, alcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, cicloalquilo, alcoxi, halógeno e hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
R1 es preferiblemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; o (e) halógeno. Uno más preferido es (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-Ce que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de C-pCe; o (e) halógeno, y específicamente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, oxoetilo, hidroxietilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, cloro o bromo es preferible. Particularmente, (a) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (b) cicloalquilo de C3-C7; (c) alcoxi de CrC6; o (d) halógeno es preferible, y específicamente, metilo, trifluorometilo, isopropilo, ciclopropilo o metoxi es preferible. Uno más preferible es metilo, trifluorometilo 0 ciclopropilo.
El número de sustituyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, oxo e hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R2a, R b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, alcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alcoxi, cicloalquilo y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "grupo hetericíclico aromático monociclico opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "grupo heterociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R c o R d puede ser cada uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente y preferiblemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; o (d) halógeno. Uno más preferido es (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6; (c) cicloalquilo de C3-C7; o (d) halógeno, y específicamente, hidrógeno, metilo, ciclopropilo o cloro es preferible. Especialmente, el hidrógeno es preferible.
R2d es preferiblemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) grupo heterociclico aromático monociclico opcionalmente sustituido; (g) grupo heterociclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido; o (h) halógeno. Uno más preferido es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alcoxi de CrCe, halógeno e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de Ci-C6; (e) fenilo; (f) grupo heterocíclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros; (g) grupo heterocíclico no aromático monocíclico; o (h) halógeno, y específicamente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxímetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentílo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenilo, pirídilo, pirrolidilo, flúor, cloro o bromo es preferible. Particularmente, (a) hidrógeno; (b) alquilo de ?-?-?ß; (c) cicloalquilo de C3-C7; o (d) alcoxi de C1-C6 es preferible, y específicamente, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, metoxi o etoxi es preferible. Uno más preferible es hidrógeno, isopropilo o ciclopropilo.
El número de los sustítuyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, cicloalquilo, halogenocicloalquilo (en el cual el cicloalquilo y halogenocicloalquilo puede estar cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo y halogenoalquilo), alcoxi, halogenoalcoxi, fenilo, grupo heterocíclico aromático monocíclico, grupo heterocíclico no aromático monocíclico (en el que el fenilo, grupo heterocíclico aromático y grupo heterocíclico no aromático pueden estar cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno), halógeno, oxo e hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halógeno y hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, cicloalquilo, halogenocicloalquilo (en el que el cicloalquilo y halogenocicloalquilo pueden ser cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo y halogenoalquilo), alcoxi, halogenoalcoxi, fenilo, grupo heterocíclico aromático monocíclico, grupo heterociclico no aromático monocíclico (en el cual el fenilo, grupo heterocíclico aromático y grupo heterocíclico no aromático puede ser cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno), halógeno e hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "cicloalcoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halógeno y hidroxi pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "grupo heterocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "grupo heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "fenoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halógeno pueden mencionarse por ejemplo.
R3a R3b R3c y R3d SQn cada uno jncjepencj¡ente y preferiblemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) cicloalcoxi opcionalmente sustituido; (f) fenilo opcionalmente sustituido; (g) grupo heterocíclico aromático monociclico opcionalmente sustituido; (h) fenoxi opcionalmente sustituido; (i) halógeno; o (j) hidroxi. Uno más preferido es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el cual el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6 y halogenoalquilo de C1-C6), alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C Ce, halógeno e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C-i-C6, halogenoalquilo de C1-C6 y halógeno; (d) alcoxi de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C-i-Ce, halogenoalcoxi de C1-C6 y halógeno; (e) cicloalcoxi de C3-C7; (f) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos; (g) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros; (h) fenoxi; (i) halógeno; o (j) hidroxi, y particularmente, (a) hidrógeno; (b) alquilo de C -Cs que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de C1-C6), alcoxi de C-i-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C Ce, halogenoalquilo de C C6 y halógeno; (d) alcoxi de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 y halógeno; o (e) halógeno es preferible.
R5 y R6 son cada uno independiente y preferiblemente hidrógeno o alquilo, particularmente hidrógeno. n es preferiblemente 0 o 1.
El número del sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" de X puede ser uno. En cuanto a tal sustituyente, alquilo, alcoxi y nitrilo pueden mencionarse por ejemplo.
El número de los sustituyentes en el "alcanoílo opcionalmente sustituido" de X puede ser uno o más (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, halógeno puede mencionarse por ejemplo.
X es preferiblemente (a) carboxi; (b) alcoxicarbonilo de C1-C6; (c) hidroxi-alquilo de C C6; (d) aminocarbonilo en donde un átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 y nitrilo; (e) alcanoílo de C2-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos. Particularmente (a) carboxi o (b) aminocarbonilo en donde un átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6 y nitrito es preferible, y específicamente carboxi es preferible.
La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) incluye una sal de metal alcalino de litio, sodio, potasio, etc.; una sal metálica del grupo-ll de calcio, magnesio, etc.; una sal con cinc o alumino; una sal con amina tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, /-butilamina, f-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil-glucosamina, trietanolamina, dehidroabietilamina; una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; una sal con ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanesulfónico, ácido etanesulfónico, ácido bencenesulfónico; o una sal con aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico.
La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) incluye una sal intramolecular, un hidrato, y un solvato del mismo.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se convierte en el cuerpo en una forma activada que tiene efectos farmacológicos, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Ejemplos de profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en las literaturas [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", edited by Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, A. C. S. Symposíum Series, Vol. 14, (1987); y D. Fleisher, R. Bong and B. H. Stewart, "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) : 115-130]. El profármaco en donde un compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de ácido carboxilico incluye un éster tal como metil éster, etil éster, un doble éster.
El compuesto de la invención presente puede tener opcionalmente uno o más átomos de carbono asimétricos que están contenidos en cualquiera de los grupos de sustituyentes. Un compuesto de la fórmula (I) puede existir en la forma de enantiómero o diastereómero o una mezcla de los mismos. El compuesto de la invención presente abarca una mezcla de estereoisómeros, o de isómeros puros o substancialmente puros. Un compuesto de la fórmula (I) que se obtiene en forma de diastereómero o enantiómero puede ser separado por un método convencional conocido en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada.
En una modalidad preferida de la invención presente, R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo de CrC6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalqulilo de C3-C7, alcoxi de C-rCg, halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6 y halógeno; (d) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halógeno e hidroxi; (e) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de d-C6 y halógeno; (f) halógeno; o (g) nitrilo, R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de CrC6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, alcoxi de C C6 y halógeno; (d) alcoxi de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (e) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de d-?ß y halógeno; (f) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6l halogenoalquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (h) halógeno; o (i) nitrilo, R3a R3b R3c y R3d SQn cgda uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo y halogenocicloalquilo puede cada uno ser independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6 y halogenoalquilo de C Ce), alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C1-C6, fenilo, grupo heterociclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, grupo heterociclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros (en el que el fenilo, grupo heterociclico aromático monocíclico y grupo heterociclico no aromático monocíclico puede ser cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7 , halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de d-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno), halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6, halógeno e hidroxi; (d) alcoxi de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo y halogenoalquilo pueden ser cada uno independiente y opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6 y halogenoalquilo de ?^?ß), alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, fenilo, grupo heterociclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, grupo heterociclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros (en el que el fenilo, grupo heterociclico aromático y grupo heterociclico no aromático puede ser cada uno independiente y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos selecionado de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 y halógeno), halógeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, halógeno e hidroxi; (f) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C^Ce, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6, halogenoalquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (h) grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7> halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C-I-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 y halógeno; (i) fenoxi que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C-|-C6, halogenoalquilo de C -Ce, cicloalquilo de C3-C7l halogenocicloalquilo de C3-C7) alcoxi de C^-C&, halogenoalcoxi de C-i-C6 y halógeno; (j) halógeno; o (k) hidroxi, o dos grupos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sí para formar oxo, R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de CrC6; (c) halogenoalquilo de CrC6; (d) cicloalquilo de C3-C7; o (e) halogenocicloalquilo de C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre sí en sus terminales junto con el átomo de carbono adyacente para formar 3 un hidrocarburo alicíclico monocíclico de 7 miembros, X es (a) carboxi; (b) alcoxicarbonilo de C C6¡ (c) hidroxi-alquilo de CrC6; (d) aminocarbonilo en donde un átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de C C6, alcoxi de C C6 y nitrito; o (e) alcanoílo de C2-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos.
En otra modalidad preferible de la invención presente, el Anillo A es quinolina, isoquinolina o pirrolopiridina.
En otra modalidad preferible adicional de la invención presente, el compuesto de la invención presente es representado por la siguiente fórmula (l-A) en donde un grupo de la fórmula: es heterociclo aromático bicíclico comprendido de piridina fusionada con (a) benceno o (b) heterociclo aromático monociclico (en donde uno de Y y Z es CR2d, y el otro es un enlace químico), y otros símbolos son igual como se definió antes. En esta modalidad, un grupo de la fórmula: es preferiblemente un grupo de la fórmula: en donde los símbolos son los mismos, como se definió anteriormente.
En otra modalidad preferida de la invención presente, el Anillo C es benceno, y X es carboxi y se une al Anillo C en la posición 4 a la porción aminosulfonilo.
En otra modalidad preferida de la invención presente, el compuesto de la invención presente se representa por la siguiente fórmula fi¬ B): en donde los símbolos son igual como se definió antes.
En otra modalidad preferida de la invención presente, el Anillo A, R1, R2a, R2 , R2c y R2d se representan por la siguiente fórmula: en donde los símbolos son igual como se definió antes. otra modalidad preferida de la invención presente, el Anillo B es (a) hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico; o (b) heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, y n es 0 o 1. Más preferiblemente, el Anillo B es benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, piridina, indolo, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, o benzotiofeno, particularmente benceno, naftaleno (particularmente, naftalen-2-ilo), tetrahidronaftaleno (particularmente, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo), indano (particularmente, indan-1-ilo o indan-5-ilo), piridina (particularmente, piridin-2-ilo) o benzotiofeno (particularmente, benzotiofen-2-ilo).
En esta modalidad, una estructura parcial preferible de la fórmula: es un grupo de la fórmula (A): (A) en donde los símbolos son igual como se definió antes.
En otra modalidad preferida, una estructura parcial de la fórmula: en donde los símbolos son igual como se definió antes.
En otra modalidad preferida de la invención presente, R1 es (a) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (b) cicloalquilo de C3-C7; (c) alcoxí de Ci-C6 o (d) halógeno, R2a, R2b y R2c son hidrógeno, R2d es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (c) cicloalquilo de C3-C7; o (d) alcoxi de Ci-C6, 3a y R3b Son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de C-i-C6), alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de CrC6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C C6, halógeno; (d) alcoxi de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C-i-C halogenoalcoxi de CrC6l y halógeno; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es 1.
En otra modalidad preferible de la invención presente, un estructura parcial de la fórmula: es un grupo de la fórmula (C): en donde p es 1 o 2, y otros símbolos son igual como se definió antes, R1 es (a) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (b) cicloalquilo de C3-C7; (c) alcoxi de C-i-C6; o (d) halógeno, R2a, R2b y R2c son hidrógeno, R2d es (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (c) cicloalquilo de C3-C7; o (d) alcoxi de C C6, R3a y R3b son cada uno jnC|epenCjjenternen†e (a) hidrógeno; (b) alquilo de C-i-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6 y halogenoalquilo de CrC6), alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C-i-C6l halogenoalquilo de C^Ce, y halógeno; (d) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C^Ce, halogenoalcoxi de CrC6, y halógeno; o (e) halógeno.
En otra modalidad preferible de la invención presente, una estructura parcial de la fórmula (A): es la estructura parcial siguiente de la fórmula (A-l) en donde los símbolos son los mismos, como se definió anteriormente, El anillo B es benceno o piridina (especialmente, piridin-2-ilo), R1 es metilo, trifluorometilo, isopropilo, ciclopropilo, o metoxi, R2d es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C-i-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (c) cicloalquilo de C3-C7; o (d) alcoxi de C C6, p3a y p^3b son cacja uno ¡n(jepenc|¡entemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de Ci-C6), alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de CrC6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C ; (d) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es l .
En esta modalidad, una estructura parcial preferible de la fórmula (A) es la estructura parcial siguiente de la fórmula (A-ll) El anillo B es benceno o piridina (especialmente, piridin-2-ilo), R3a y R3b SOn cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C-1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogénoalquilo de C^C6), alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de C-i-C6l y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno R5 y R6 son hidrógeno, n es 1.
En esta modalidad, más preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C^-C6 que puede ser I opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (c) alcoxi de C-i-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno.
En otra modalidad preferible de la invención presente, una estructura parcial preferible de la fórmula (A): es la estructura parcial siguiente de la fórmula (A-lll) p3a y p3D son cgcja uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C-1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de CrC6), alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de C^Ce que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es 1.
En esta modalidad, más preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C^Ce que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (c) alcoxi de C^Ce que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno.
En otra modalidad preferible de la invención presente, una estructura parcial preferible de la fórmula (A): es la estructura parcial siguiente de la fórmula (A-IV): en donde Me es metilo, y el otro símbolo es igual como se definió antes, El anillo B es benceno, R2d es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (c) cicloalquilo de C3-C7, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C^-CQ y halogenoalquilo de Ci-C6), alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C C6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de C-i-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es 1.
En esta modalidad, más preferiblemente, R2d es hidrógeno, isopropilo o ciclopropilo, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (c) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno.
En otra modalidad preferible de la invención presente, una estructura parcial preferible de la fórmula (A): es la siguiente estructura parcial de la fórmula (A-V): en donde el símbolo es igual como se definió antes, El anillo B es benceno, R1 es isopropilo o metoxi, R3a y R3 Son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6 y halogenoalquilo de Ci-C6), alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) alcoxi de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es 1.
En esta modalidad, más preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (c) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno.
En otra modalidad preferible de la invención presente, una estructura parcial preferible de la fórmula: es un grupo de la fórmula (D): en donde los símbolos son los mismos, como se definió anteriormente, p3a y R3b son cacja uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C-i-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 y halógeno; (c) alcoxi de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; o (e) halógeno.
Un compuesto preferible de la invención presente se selecciona del grupo que consiste en: Acido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(3-metilquinolin-2-il)[4-(trifluorometoxi)bencil)amino}sulfon¡l)benzoico; Acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](3-metilquinolin-2-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[(4-t-butilbencil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[4-(ciclopropilmetil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfon¡l}benzoico; Acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(2-naftilmetil)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-({(4-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico¡ Acido 4-{[[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4- [[(1-benzotiofen-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(1 ,4-dimetilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)benciljamino}sulfoníl)benzoico; y Acido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metiletil)bencil]am¡no}sulfonil)benzo¡co¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
Otro compuesto preferible de la invención presente se selecciona del grupo que consiste de: Acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-({(1-isopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico¡ Acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil) benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinol¡n-3-il]amino}sulfon¡l)benzoico; Acido 4-[((4-ciclopropilisoquinolin-3-il){[5-(trifluorometil)pihdin-2-il]metil}amino)sulfonil]benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico¡ Acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-({{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}[4-(trifluoromet¡l)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico; y Acido 4-({{4-[ciclopropil(d¡fluoro)metil]-3-fluorobencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
El compuesto de la invención presente tiene una estructura novedosa en el heterociclo aromático bicíclico en el que la piridina que se condensa con benceno o la piridina que se condensa con el heterociclo aromático monocíclico se une a la porción sulfonilamino, y muestra excelente actividad antagónica de TRPM8 en la prueba de inhibición de flujo de entrada de calcio inducido por mentol. El compuesto de la invención presente también muestra excelentes efectos inhibitorios en las Sacudidas de Perro Mojado inducidas por el agonista de TRPM8 (por ejemplo, mentol o icilina) en ratas, por ejemplo.
Por consiguiente, el compuesto de la invención presente es útil para la prevención y el tratamiento de (a) dolor crónico: tal como dolor neuropático (por ejemplo alodinia fría, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuralgia trigeminal, dolor posterior a accidente cerebro-vascular, dolor por lesión de la médula espinal, neuralgia, o dolor neuropático inducido por lesión a nervios), dolor nociceptivo (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, dolor posoperatorio, o dolor miofascial), o dolor mixto (por ejemplo dolor de cáncer, síndrome de fibromialgia, o dolor crónico de espalda baja); (b) cefalagia: tal como migraña, o dolor de cabeza en racimos o tensión; (c) enfermedad urológica: tal como hiperactividad de detrusor, vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, hiperreflejo de detrusor, hiperactividad de detrusor idiopático, inestabilidad del detrusor, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, prostatitis crónica, o síntoma del tracto urinario inferior; (d) carcinoma: tal como cáncer de próstata, o cáncer de mama; (e) enfermedad respiratoria: tal como asma, COPD ( enfermedad pulmonar obstructiva crónica), o hipertensión pulmonar; (f) enfermedad gastrointestinal: tal como síndrome de intestino irritable; (g) enfermedad psiquiátrica: tal como trastorno del humor (por ejemplo depresión, o trastorno bipolar), o trastorno de ansiedad (por ejemplo ansiedad); (h) enfermedad neurológica: tal como la enfermedad neurodegenerativa, o accidente cerebro-vascular; o (i) dermatosis: tal como prurito.
El compuesto de la invención presente es preferiblemente útil para la prevención y el tratamiento de dolor crónico o enfermedad urológicos, particularmente dolor crónico.
El compuesto de la invención presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo puede ser administrado oralmente o parenteralmente, y puede ser utilizado en forma de una formulación farmacéutica adecuada. La formulación farmacéutica adecuada para la administración oral incluye una formulación sólida tal como una tableta, gránulo, cápsula, polvo, o formulación líquida, suspensión, emulsión. La formulación farmacéutica adecuada para la administración parenteral incluye supositorios; inyección o infusión intravenosa en la que se utiliza agua para la inyección, salina fisiológica, o solución de glucosa acuosa; y una formulación de inhalante.
La composición farmacéutica en la presente puede comprender aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (preferiblemente, aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo por una unidad de dosis, por ejemplo por una tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita, y puede ser administrado en la dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/dia (preferiblemente, aproximadamente 0.01 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/día, más preferiblemente aproximadamente 0.01 mg/kg/dia a aproximadamente 30 mg/kg/día). La composición farmacéutica comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente y pueden utilizarse portadores farmacéuticamente aceptables en el método para tratar las enfermedades descritas en la presente. La forma de dosis puede comprender aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (preferiblemente, aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo, y puede ser formado en cualquier forma adecuada del modo de administración seleccionado. La dosis puede variar según las rutas de la administración, las necesidades de los sujetos, las gravedades de las condiciones a ser tratadas y de los compuestos a ser utilizados. La composición farmacéutica puede administrarse diariamente o periódicamente.
El Compuesto (I) de la invención presente puede prepararse por los métodos del esquema siguiente 1 , 2 o 3, pero los métodos de preparación del Compuesto (I) no se limitan a ellos.
Se requiere y/o desea que los grupos sensibles o reactivos en la molécula de interés puedan ser protegidos durante cualquier procedimiento de preparación del compuesto de la invención presente. La protección puede lograrse por grupos protectores convencionales. Los grupos protectores y usos comunes de los mismos se describen en T. W. Greene, et al., "Protecting Groups ¡n Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 2006. El grupo protector puede eliminarse en el procedimiento subsiguiente por un método convencional.
ESQUEMA 1 (En el esquema antes mencionado, LG es un grupo saliente e incluye halógeno tal como cloro, bromo, sulfoniloxi sustituido tal como p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi y trifluorometilsulfoniloxi, y otros símbolos que son iguales como se definió antes).
El Compuesto (IV) puede ser reaccionado con el Compuesto (V) para dar el Compuesto (II). El compuesto resultante puede ser reaccionado con el Compuesto (III) para dar el Compuesto (I).
Paso 1 : El Compuesto (II) puede ser preparado condensando el Compuesto (IV) con el Compuesto (V) en un solvente en la presencia de una base.
Cualesquiera solventes que no afectan la reacción pueden utilizarse preferiblemente como el solvente en la condensación, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo 1 ,2-dicloroetano; éster tal como acetato de etilo, acetato de butilo; cetona tal como acetona, butanona; amida tal como ?/,/V-dimetilformamida, /V./V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y W-metilpirrolidona; sulfóxido tal como dimetil sulfóxido, y las siguientes aminas también pueden utilizarse como el solvente. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación. Un solvente preferible en la reacción es amina tal como piridina; o halogenohidrocarburo tal como cloroformo.
Cualesquiera bases convencionales puede utilizarse como la base, y ejemplos de la base incluyen amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio, amida de sodio, bistrimetilsililamida de litio; carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio; fosfato de metal alcalino tal como fosfato de sodio, fosfato de potasio; amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, AZ-metilmorfolina, preferiblemente amina tal como piridina.
La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 0°C a 120° C.
Cuando dos cantidades equimolares de compuesto de la fórmula (V) se condensan con una cantidad equimolar de compuesto de la fórmula (IV) en la reacción de condensación y se obtiene un compuesto de sulfonimida, el compuesto de sulfonimida puede tratarse con fluoruro de tetrabutilamonio para dar el correspondiente Compuesto (II).
Paso 2: El Compuesto (I) puede prepararse condensando el Compuesto (II) con el Compuesto (III) en un solvente en la presencia de una base.
Cualesquiera solventes que no afecten la reacción pueden utilizarse preferiblemente como el solvente en la condensación, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; éster tal como acetato de etilo, acetato de butilo; cetona tal como acetona, butanona; amida tal como /V,A/-dimetilformamida, A/./V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y /V-metilpirrolidona; sulfóxido tal como dimetil sulfóxido, y las siguientes aminas también pueden utilizarse como el solvente. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación. Un solvente preferible en la reacción es amida tal como A/./V-dimetilformamida.
Cualesquiera bases convencionales pueden utilizarse como la base, y ejemplos de la base incluyen amida de metal alcalino tal como düsopropilamida de litio, amida de sodio, bistrimetilsililamida de litio; carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio; fosfato de metal alcalino tal como fosfato de sodio, fosfato de potasio; amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, /V-metilmorfolina, preferiblemente carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio.
La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de -20°C a 80° C.
ESQUEMA 2 (En el Esquema anterior, los símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (IV) puede reaccionarse con el Compuesto (V) para dar el Compuesto (II). El compuesto resultante puede ser reaccionado con el Compuesto (VI) para dar el Compuesto (I).
Paso 1 : El Compuesto (II) puede prepararse según el método del Esquema 1 , Paso 1.
Paso 2: El Compuesto (I) puede prepararse por reacción de Mitsunobu del Compuesto (II) con el Compuesto (VI) en un solvente.
La reacción de Mitsunobu puede realizarze en un solvente apropiado en la presencia de fosfina y un compuesto de azodicarboxilato.
Ejemplos de fosfina incluyen thfenilfosfina, difenil (2-piridil)fosfina, (4-dimetilaminofenil)difenilfosfina, isopropildifenilfosfina, dietilfenilfosfina, diciclohexilfenilfosfina, tributilfosfina, tri-f-butilfosfina, triciclohexilfosfina. Ejemplos del compuesto de azodicarboxilato incluyen dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, dibutil azodicarboxilato, azodicarbonil dipiperazina, tetrametil azodicarboxamida. La reacción puede realizarse en la presencia de cianometilentributilfosforano en lugar de la fosfina y el compuesto de azodicarboxilato.
Cualesquiera solventes que no afecten la reacción pueden utilizarse como el solvente, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano¡ hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; éster tal como acetato de etilo, acetato de butilo; cetona tal como acetona, butanona; amida tal como /V,/V-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y /V-metilpirrolidona; sulfóxido tal como dimetil sulfóxido. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación. Un solvente preferible en la reacción es éter tal como tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de -20°C a 80°C.
ESQUEMA 3 (En el Esquema anterior, los símbolos son igual como se definió antes.) Compuesto (VIII) puede ser reaccionado con Compuesto (IX) dar Compuesto (VII). El compuesto resultante puede ser reaccionado con el Compuesto (V) para dar el Compuesto (I).
Paso 1 : El Compuesto (VII) puede prepararse condensando el Compuesto (VIII) con el Compuesto (IX) en un solvente o sin un solvente en la presencia de una base.
Cualesquiera solventes que no afecten la reacción puede utilizarse preferiblemente como el solvente en la condensación, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; éster tal como acetato de etilo, acetato de butilo; cetona tal como acetona, butanona; amida tal como ?/, V-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y W-metilpirrolidona; sulfóxido tal como dimetil sulfóxido. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación. La ausencia de solvente es preferible en la reacción.
Bases convencionales pueden utilizarse como la base, y ejemplos de la base incluyen amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio, amida de sodio, bistrimetilsililamida de litio; carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio; fosfato de metal alcalino tal como fosfato de sodio, fosfato de potasio; amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, /V-metilmorfolina. También pueden utilizarse cantidades en exceso del Compuesto (IX) como la base. Una base preferible en la reacción es un exceso de cantidades del Compuesto (IX).
La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 100°C a 250° C, y puede realizarse preferiblemente por irradiación de microondas.
Paso 2: El Compuesto (I) puede prepararse según el método del Esquema 1 , Paso 1.
Además, puede realizarse una interconversión por un método convencional para el Compuesto (I) preparado en la preparación antes mencionada, o para un compuesto intermediario obtenido durante la preparación del Compuesto (I).
El Compuesto (I) en donde el Anillo B es indolo y un compuesto intermediario del mismo pueden prepararse oxidando el Compuesto (I) en donde el Anillo B es indolina y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente. La reacción de oxidación puede realizarse en un solvente apropiado en la presencia de un agente oxidante.
El agente oxidante incluye 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona. El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afecten la reacción, y ejemplos del solvente incluyen hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno; éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,2- dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es fenilo opcionalmente sustituido, y un compuesto intermediario del mismo (en lo siguiente también puede referirse como el compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido) puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3 , R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo), y un compuesto intermediario del mismo (en lo siguiente también puede referirse como el compuesto que contiene halógeno), respectivamente, con Ar1B(OH)2 o borato éster cíclico del mismo, Ar1BF3K o Ar Sn(n-Bu)3 (en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido, y n-Bu es butilo), etc.
La reacción de acoplamiento puede realizarse por una reacción convencional de acoplamiento de arilo, por ejemplo acoplamiento de Suzuki (cf., Suzuki et al., Synth. Commun. 11 :513 (1981 ); Suzuki, Puré and Appl. Chem. 57: 1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); Martin et al., Acta Chemica Scand inavica 47:221-230 (1993); Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002) y Molander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)) y Stille coupling (cf., Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986) y Liebeskind et al., J. Org. Chem. 59:5905-591 (1994)).
La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente apropiado con o sin un ligando, base y aditivo en la presencia de catalizador de Pd.
Ejemplos del catalizador de Pd incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), un complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, aducto de tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (O)-cloroformo y cloruro de paladio (II). Ejemplos de la base incluyen carbonato de metal alcalino tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato ácido de sodio; fosfato de metal alcalino tal como fosfato tribásico de potasio, fosfato de sodio y fosfato ácido de sodio; amina tal como V,A/-diisopropiletilamina; fluroruro de metal alcalino tal como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alcóxido de metal alcalino tal como f-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio. Ejemplos del ligando incluyen tripfenilfosfina, tributilfosfina, tri-r-butilfosfonio tetrafluoroborato, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-(A ,A/-dimetilam¡no)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, di(1 -adamantil)butilfosfina. Ejemplos del aditivo incluyen yoduro de cobre (I).
El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afecten la reacción de acoplamiento, y ejemplos del solvente incluyen hidrocarburo aromático tal como tolueno y xileno; éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y ,4-dioxano; amida tal como N,N- dimetilformamida, /V./V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolid¡nona y N-metilpirrolidona; alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol; agua. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
La reacción de acoplamiento puede realizarse a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 150°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es un grupo heterociclico aromático monociclico opcionalmente sustituido o grupo heterociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con Ar^BÍOH^, Ai^BFaK o Ai^Snín-BuJa (en donde Ar2 es un grupo heterociclico aromático monociclico opcionalmente sustituido o grupo heterociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido, y n-Bu es igual como se definió antes).
Esta reacción puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2 , R3a, R3b, R3c o R3d es un grupo heterociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido que comprende un átomo de nitrógeno como un átomo del anillo y se une al Anillo A o Anillo B vía el átomo de nitrógeno y un compuesto intermediariodel mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con el correspondiente grupo heterocíclico no aromático monocíclico en donde un átomo de nitrógeno se sustituye por hidrógeno.
Esta reacción puede realizarse por un método convencional de aminación, por ejemplo Buchwald-Hartwig amination method (cf., Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125-146).
Específicamente, puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse alquilando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 0 R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de alquilación puede realizarse tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno o un compuesto intermediario del mismo con alquilitio (por ejemplo, butilitio), seguido por el correspondiente halogenoalquilo (por ejemplo, yodoalquilo) en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3 , R3c, o R3d es metilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R20 es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con borato de metilo o borato éster cíclico del mismo, trimetilboroxina o metiltrifluoroborato de potasio.
Esta reacción puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo de C2-C6 opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R7B(OH)2 o R7BF3K (en donde R7 es alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido) para dar un compuesto alquenilo opcionalmente sustituido, seguido por hidrogenación.
La reacción de preparación del compuesto alquenilo opcionalmente sustituido puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
La reacción de hidrogenación del compuesto de alquenilo opcionalmente sustituido puede realizarse bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado en la presencia de un catalizador.
Ejemplos del catalizador incluyen carbono en paladio, hidróxido de paladio, y óxido de platino.
El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afecten la reacción, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol; éster tal como acetato de etilo; ácido carboxílico tal como ácido acético. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 80° C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es ciclopropilmetilo y un compuesto intermediario del mismo puede ser preparado acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con alil tributil estaño, seguido por ciclopropilación de los dobles enlaces del alilo resultante.
La reacción de preparación del compuesto alilo puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
La reacción de ciclopropilación puede realizarse en un solvente apropiado en la presencia de dihalogenometano y dietilcinc.
Ejemplos del dihalogenometano incluyen cloroyodometano y diyodometano.
El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afecten la reacción de ciclopropilación, y ejemplos del solvente incluyen halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 80° C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por /V-metoxi-/V-metilamidación del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que está sustituido con hidroxi y oxo en el mismo átomo de carbono y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, seguido por alquilación o cicloalquilación de la amida resultante con R8L¡ o R8MgLG1 (en donde R8 es el correspondiente alquilo opcionalmente sustituido o el correspondiente cicloalquilo opcionalmente sustituido cicloalquilo, y LG1 es halógeno).
La reacción de A/-metoxi-/S/-metilamidación puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) con o sin N-hidroxibenzotriazol en la presencia de amina (por ejemplo, ?,?-dimetilhidroxiamina o clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina), un agente de condensación (por ejemplo, carbodiimida tal como 1-etil-3-(clorhidrato de 3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y base (por ejemplo, amina tal como trietilamina).
La reacción de alquilación o cicloalquilación puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano o hidrocarburo tal como hexano, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alcanoilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2 , R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R9Sn(n-Bu)3 (en donde R9 es 1-alcoxi-1-alquen-1-ilo, y n-Bu es butilo) para dar un compuesto de alquenil éter, seguido por hidrólisis. La reacción de preparación del compuesto de alqueniléter puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
La hidrólisis puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahldrofurano; éster tal como acetato de etilo; o agua, o una mezcla de los mismos) en la presencia de ácido (por ejemplo, ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno).
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alcanoilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por alcanoilación del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de alcanoilación puede realizarse tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2 , R2c, R2d, R3a, R3 , R3c 0 R3d js na|ógeno 0 un compuesto intermediario del mismo con alquilitio (por ejemplo, butilitio), seguido por el siguiente compuesto de la fórmula: en donde R10 es alquilo opcionalmente sustituido y Me es metilo, en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano o hidrocarburo tal como hexano, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R b, R2c R2d R3a R3b R3c Q R3d es cjc|oa|qu¡|0 opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R a, R2 , R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 0 R3d es na|ógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R11B(OH)2 o R 1BF3K (en donde R11 es cicloalquilo opcionalmente sustituido).
Esta reacción puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es cicloalquilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al acoplar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3 , R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R1 B(OH)2 o R12BF3K (en donde R12 es cicloalquenilo opcionalmente sustituido) para dar un compuesto cicloalquenilo opcionalmente sustituido, seguido por hidrogenación.
La reacción de preparación del compuesto cicloalquenilo opcionalmente sustituido puede realizarse según el método de la reacción de acoplamiento como en la preparación antes mencionada del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido del compuesto que contiene halógeno.
La hidrogenación del compuesto cicloalquenilo puede realizarse según el método de hidrogenación antes mencionado del compuesto alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es hidrógeno y un compuesto intermediario del mismo puede ser preparado reduciendo el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2 , R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halógeno (particularmente, bromo, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de reducción puede realizarse bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado con o sin una base en la presencia de un catalizador.
Ejemplos del catalizador incluyen carbono en paladio, hidróxido de paladio y óxido de platino. Ejemplos de la base incluyen amina tal como trietilamina.
El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afecten la reacción, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol; éster tal como acetato de etilo; ácido carboxilico tal como ácido acético. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 80° C.
Alternativamente, la reacción de reducción puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, un alcohol secundario tal como 2-propanol) con o sin un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina) en la presencia de catalizador de Pd (por ejemplo, acetato de paladio (II)) y base (por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es fluoroalquilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3 , R3c, o R3d es halógeno (particularmente, yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con fluorosulfonildifluoroacetato de metilo, fluoroalquil carboxilato de potasio o fluoroalquil trimetilsilano.
La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente apropiado con o sin un aditivo en la presencia de complejo de Cu.
Ejemplos del complejo de Cu incluyen bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) o tiofeno-2-carboxilato de cobre (I), preferiblemente bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I). La reacción también puede realizarse agregando un aditivo. Ejemplos del aditivo incluyen fluoruro de potasio.
Cualesquiera solventes que no afecten la reacción pueden utilizarse preferiblemente, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; amida tal como N,N-dimetilformamida, A/./V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona; solvente aprótico polar tal como dimetil sulfóxido, triamida hexametilfosfórica. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación. Un solvente preferible en la reacción es una mezcla de amida tal como N,N- dimetilformamida y solvente aprótico polar tal como triamida hexametilfosfórica.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 120° C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3 , R3c o R3d es alquilo que está bifluorado en el mismo átomo de carbono y un compuesto intermediario del mismo puede ser preparado al bifluorar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de bifluoración puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) o sin un solvente con o sin un catalizador (por ejemplo, alcohol tal como metanol o etanol) en la presencia de un agente de fluoración (por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre).
La reacción puede realizarse preferiblemente de 0°C a 100° C, especialmente de 20°C a 80° C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo alcoxi-sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por alquilación del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo hidroxi-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R13LG2 (en donde R13 es alquilo, y LG2 es un grupo saliente e incluye halógeno tal como bromo, yodo; sulfoniloxi sustituido tal como p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y alcoxisulfoniloxi).
La reacción de alquilación puede realizarse en un solvente apropiado en la presencia de una base.
Cualesquiera solventes que no afecten la reacción pueden utilizarse preferiblemente como el solvente en la reacción de alquilación, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; éster tal como acetato de etilo, acetato de butilo; amida tal como N,N-dimetilformamida, /V./V-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación, preferiblemente amida tal como /V./V-dimetilformamida.
Ejemplos de la base incluyen hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de calcio, hidróxido de bario; alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, /-butóxido de potasio; amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio, amida de sodio, bistrimetilsililamida de litio; carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, preferiblemente hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que es sustituido en el mismo átomo de carbono por (a) perfluoroalquilo de C1-C3 (por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o heptafluoropropilo) y (b) hidroxi y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al perfluoroalquilar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R 4SiMe3 (en donde R14 es perfluoroalquilo, y Me es metilo).
La reacción de perfluoroalquilación puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) en la presencia de una fuente de ion fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio).
El Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados de los grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d son (a) perfluoroalquilo de C^-C^ (por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o heptafluoropropilo) y (b) hidroxi que están en el mismo átomo de carbono que constituye el Anillo B y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al perfluoroalquilar el Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados de los correspondientes grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre si para formar oxo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R15SiMe3 (en donde R15 es perfluoroalquilo, y Me es metilo).
Esta reacción puede realizarse según el método de la reacción antes mencionada de perfluoroalquilación del alquilo oxo-sustituido.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que es sustituido en el mismo átomo de carbono por cicloalquilo e hidroxi y en compuesto intermediario del mismo puede prepararse al cicloalquilar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R 6Li o R 6MgLG1 (en donde R16 es cicloalquilo, y LG1 es halógeno).
La reacción de cicloalquilación puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo hidroxi-sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede pepararse al reducir el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R b, R c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de reducción puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como metanol, etanol) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio).
[El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por reducción de silano del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo hidroxi-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de reducción puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como cloroformo) o sin un solvente en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético) y un agente reductor (por ejemplo, trialquilsilano tal como trietilsilano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R b, R2c R2d R3a R3b R3c 0 R3d es a|qu¡|0 0pcionalmente sustituido y se une al átomo de nitrógeno que constituye el Anillo A o Anillo B y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse alquilando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es hidrógeno y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con R 7LG2 (en donde R17 es alquilo opcionalmente sustituido, y LG2 es un grupo saliente e incluye halógeno tal como bromo, yodo; sulfoniloxi sustituido tal como p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y alcoxisulfoniloxi).
La reacción de preparación de este compuesto puede realizarse según el método de reacción antes mencionado de alquilación del alquilo hidroxi-sustituido, y una base preferible es carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, o hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es cicloalquilo opcionalmente sustituido y se une al átomo de nitrógeno que constituye el Anillo A o Anillo B y un compuesto intermediario del mismo (en lo siguiente puede referirse como el compuesto que contiene cicloalquilo opcionalmente sustituido) puede prepararse acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es hidrógeno y un compuesto intermediario del mismo (en lo siguiente referido también como el compuesto que contiene hidrógeno en el átomo de nitrógeno), respectivamente, con R18B(OH)2 o R18BF3K (en donde R B es cicloalquilo opcionalmente sustituido).
La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como 1 ,2-dicloroetano) con o sin un ligando (por ejemplo, diamina tal como 2,2'-bipiridilo) en la presencia de catalizador de Cu (por ejemplo, acetato de cobre (II)) y una base (por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R a, R2b, R c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alcoxi opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al alcoxilar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halógeno (particularmente, bromo o yodo) y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de alcoxilación puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) en la presencia del correspondiente alcohol y base (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es yodo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al yodar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es bromo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de yodación puede realizarse en un solvente apropiado con o sin un ligando en la presencia de un agente de yodación y un catalizador.
Ejemplos del agente de yodación incluyen yoduro de sodio. Ejemplos del catalizador incluyen yoduro de cobre (I). Ejemplos del ligando incluyen diamina tal como ?,?'-dimetiletilendiamina, y N,N'-1 ,2-ciclohexanodiamina.
El solvente puede seleccionarse de cualesquiera solventes que no afectan la reacción, y ejemplos del solvente incluyen éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano; alquilnitrilo tal como ácetonitrilo, propionitrilo. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinación.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 120° C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es flúor y un compuesto intermediario del mismo puede ser preparado al fluorar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyeme R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es bromo o yodo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de fluoración puede realizarse tratando el Compuesto (I) que es bromo o yodo o un compuesto intermediario del mismo en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano o hidrocarburo alifático tal como hexano, o una mezcla de los mismos) con alquilitio (por ejemplo, butillitio), seguido por un agente de fluoración (por ejemplo, N-fluorobencensulfonimida).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halógeno y un compuesto intermediario del mismo puede ser preparado por halogenacion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es hidrógeno y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reacción de halogenacion puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano, amida tal como N,N-dimetilformamida, halogenohidrocarburo tal como diclorometano, o ácido carboxílico tal como ácido acético, o una mezcla de los mismos) en la presencia de un agente de halogenacion (por ejemplo, N-halogenosuccinimida).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1 , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al tratar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R , R2a, R b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo oxo-sustituido y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con hidrazina, seguido por reducción de la hidrazona resultante.
El tratamiento con hidrazina puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como etanol) en la presencia de monohidrato de hidrazina.
La reacción de reducción de hidrazona puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como etilen glicol) en la presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio).
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyeme R1 , R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por reducción de silano del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, p3b p3c 0 p3d es a|qU¡|0 oxo-sustituido y Un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reducción de silano del alquilo oxo-sustituido puede realizarse según el método de la reducción de silano antes mencionada del alquilo hidroxi-sustituido.
El Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados de los grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d son dos hidrógenos en el mismo átomo de carbono que constituyen el Anillo B y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse por reducción de hidrazona o reducción de silano del Compuesto (I) en donde dos grupos sustiluyentes seleccionados del grupo sustituyente R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre si para formar oxo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La reducción de hidrazona o la reducción de silano pueden realizarse según el método de reducción antes mencionado del alquilo oxo-sustituido.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es carboxi y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al hidrolizar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, según un método convencional.
La hidrólisis puede realizarse tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo o un compuesto intermediario del mismo con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidóxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio y etóxido de sodio) en un solvente inactivo apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, metanol, etanol y agua, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es hidroxialquilo y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al reaccionar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X is alcoxicarbonilo o alcanoílo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con hidruro de aluminio y litio o bromuro de alquilmagnesio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es aminocarbonilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermediario del mismo puede prepararse al amidar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es carboxi o alcoxicarbonilo y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente, con la amina correspondiente según un método convencional.
Preparación de compuestos intermediarios El Compuesto (IV) puede prepararse según el Esquema A1 siguiente: ESQUEMA A1 (En el Esquema anterior, LGA es un grupo saliente e incluye halógeno tal como cloro, bromo; sulfoniloxi sustituido tal como trifluorometilsulfoniloxi, y otros símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (A-1) puede aminarse para dar el Compuesto (A-2). El compuesto resultante puede hidrolizarse para dar el Compuesto (IV).
La aminación del Compuesto (A-1) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, hidrocarburo aromático tal como tolueno) con o sin un ligando (por ejemplo, fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '- binaftilo) en la presencia de benzofenona ¡mina, catalizador de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipalladio) y una base (por ejemplo, alcóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de sodio). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 80°C a 140° C.
La hidrólisis del Compuesto (A-2) puede realizarse al tratar con un ácido (por ejemplo, un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno) en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetra h id rofu rano; agua, o una mezcla de los mismos). La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 0°C a 60° C.
El Compuesto (IV-1) entre el Compuesto (IV) puede prepararse según el Esquema A2 siguiente.
ESQUEMA A2 (A-3) (A-4) (IV-1 ) (En el Esquema anterior, los símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (A-3) puede ser nitrarse para dar el Compuesto (A-4). El compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (IV-1 ).
La nitración del Compuesto (A-3) puede realizarse sin un solvente en la presencia de un agente de nitración (por ejemplo, nitrato de potasio) y un ácido (por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 100° C.
La reducción del Compuesto (A-4) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como etanol; ácido carboxílico tal como ácido acético, o una mezcla de los mismos) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, hierro (0)). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 60°C a 120° C.
El Compuesto (IV-2) entre el Compuesto (IV) puede prepararse según el Esquema A3 siguiente.
ESQUEMA A3 (En el Esquema anterior, los símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (A-5) puede alquenilarse para dar el Compuesto (A-6). El compuesto nitro resultante puede reducirse para convertirlo en un compuesto amino, seguido por ciclización para dar el Compuesto (IV-2).
La alquenilación del Compuesto (A-5) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter como tetra h id rotura no) en la presencia del correspondiente éster del ácido fosfónico (por ejemplo, dietil fosfonato sustituido) y una base (por ejemplo, alcóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de potasio). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20X a 100° C.
La reducción del Compuesto (A-6) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como etanol) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, cloruro de estaño (II)). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 60°C a 100° C.
La ciclización del compuesto amino resultante puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, alcohol tal como etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, aclóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 60°C a 100° C.
El Compuesto (IV-3) entre el Compuesto (IV) puede ser preparado según el Esquema A4 siguiente.
ESQUEMA A4 En el Esquema antes mencionado, un grupo o heterociclo aromático monocíclico; un grupo: es heterociclo aromático biciclico comprendido de (a) piridina condensada con benceno; o (b) piridina condensada con heterociclo aromático monocíclico; R1A es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y otros símbolos son iguales como se definió antes).
El Compuesto (A-7) puede alquilarse para dar el Compuesto (A-8). El compuesto resultante puede ciclizarse para dar el Compuesto (IV-3) en donde R A es alquilo opcionalmente sustituido.
El Compuesto (A-7) puede ciclarse para dar el Compuesto (IV-3) en donde R1A es hidrógeno.
La alquilación del Compuesto (A-7) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano; alcohol tal como etanol) en la presencia del halogenoalquilo correspondiente (por ejemplo, yoduro de alquilo o bromuro de alquilo) y una base (por ejemplo, litio orgánico tal como butillitio; o alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20° C.
La delación del Compuesto (A-7) o (A-8) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, ácido carboxílico tal como ácido acético) en la presencia de bromuro de hidrógeno. La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20° C.
El Compuesto (VIII-1) entre el Compuesto (VIII) puede prepararse según el Esquema A5 siguiente.
(A-9) (A-10) (VIII-1 ) (En el esquema anterior, E1, E2, G1 y G2 son CH, CH, N+0" y N respectivamente, o son N+0", N, CH y CH, respectivamente.) El Compuesto (A-9) puede reducirse para dar el Compuesto (A 10). El compuesto resultante puede convertirse en pirrolopiridina para dar el Compuesto (VIII-1).
La reducción del Compuesto (A-9) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como cloroformo) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, oxicloruro de fósforo). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 40°C a 100° C.
La conversión del Compuesto (A-10) en pirrolopiridina puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) en la presencia de un agente de vinilación (por ejemplo, bromuro de vinil magnesio). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -40°C a 20° C.
El Compuesto (VI-1) entre el Compuesto (VI) puede prepararse según el Esquema B1 siguiente.
(En el Esquema antes mencionado, LG es halógeno (particularmente, bromo o yodo), RB1 es alquilo, y otros símbolos son iguales como se definió antes).
El Compuesto (B-1) puede alcoxicarbonilarse para dar el Compuesto (B-2). El compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (VI-1).
El Compuesto (B-1) puede formilarse para dar el Compuesto (B-3). El compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (VI-1).
El Compuesto (B-4) puede ser esterificado para dar el Compuesto (B-2). El compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (VI-1).
El Compuesto (B-4) también puede reducirse para dar el Compuesto (VI-1).
La alcoxicarbonilación del Compuesto (B-1) puede realizarse bajo atmósfera de monóxido de carbono en un solvente apropiado (por ejemplo, amida tal como ?,?-dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida) con o sint un ligando (por ejemplo, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) en la presencia del correspondiente alcohol (RB1OH), una base (por ejemplo, amina tal como trietilamina) y un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 60°C a 120° C.
La reducción del Compuesto (B-2) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, hidrocarburo aromático tal como tolueno, xileno; éter tal como tetrahidrofurano, éter dietilico; alcohol tal como metanol, etanol, o una mezcla de los mismos) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilalumino). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20° C.
La formilación del Compuesto (B-1) puede realizarse tratando el Compuesto (B-1) con butillitio, seguido por N-N-dimetilformamida, en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20° C.
La reducción del Compuesto (B-3) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
La esterificación del Compuesto (B-4) puede realizarse en la presencia de cloruro de tionilo en un solvente del correspondiente alcohol (RB OH). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20° C.
Alternativamente, la esterificación del Compuesto (B-4) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo,, amida tal como N,N-dimetilformamida) en la presencia del yodoalquilo correspondiente (RB1I) y una base (por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 60° C.
La reducción del Compuesto (B-4) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, complejo de borano tal como complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-dimetilsulfuro). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20° C.
Alternativamente, la reducción del Compuesto (B-4) puede realizarse tratando el Compuesto (B-4) con un agente de activación (por ejemplo, N, N' -carbodiimidazol), seguido por un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio), en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano). La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de -20°C a 80° C.
El Compuesto (VI-2) entre el Compuesto (VI) puede prepararse según el Esquema B2 siguiente.
ESQUEMA B2 (B-5) (B-6) (VI-2) (En el Esquema anterior, los símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (B-5) puede ser formilado para dar el Compuesto (B-6). El compuesto resultante puede ser reducido para dar el Compuesto (VI-2).
La formilación del Compuesto (B-5) puede realizarse tratando el Compuesto (B-5) con una base (por ejemplo, amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio), seguido de un agente de formilación (por ejemplo, A/.W-dimetilformamida), en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20° C.
La reducción del Compuesto (B-6) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
El Compuesto (VI-3) entre el Compuesto (VI) puede prepararse según el Esquema B3 siguiente.
ESQUEMA B3 (B-10) (VI-3) (En el Esquema anterior, RB2 es alquilo, y los otros símbolos son igual como se definió antes.) El Compuesto (B-7) puede ser oxidado para dar el Compuesto (B-8). El compuesto resultante puede dañarse para dar el Compuesto (B-9). El compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (B-10). Además, el compuesto resultante puede reducirse para dar el Compuesto (VI-3).
La oxidación del Compuesto (B-7) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano) en la presencia de un agente oxidante (por ejemplo, ácido peroxicarboxilico tal como ácido metacloroperoxibenzoico). La reacción puede realizarse a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 0°C a 50° C.
La cianización del Compuesto (B-8) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano) en la presencia de un agente cianización (por ejemplo, cianuro de tetrabutilamonio). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o temperatura alta, por ejemplo de 20°C a 50° C.
La reducción del Compuesto (B-9) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio). La reacción puede realizarse a temperatura baja, por ejemplo de -80°C a 0° C.
La reducción del Compuesto (B-10) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
El Compuesto (VI-4) entre el Compuesto (VI) puede prepararse según el Esquema B4 siguiente.
ESQUEMA B4 (B-13) (B-14) (En el Esquema anterior, R83 es alquilo, y otros símbolos son igual como se definió antes).
El Compuesto (B-11) puede convertirse en el benzotiofeno para dar el Compuesto (B-12). El compuesto resultante puede ser reducido para dar el Compuesto (VI-4).
El Compuesto (B-12) puede hidrolizarse para dar el Compuesto (B-13). El grupo carboxilo del compuesto resultante puede convertirse en N-metoxi-A/-metilamida, seguido por reducción para dar el Compuesto (B-14). El compuesto resultante puede ser reducido para dar el Compuesto (VI-4).
El Compuesto (B-13) puede reducirse para dar el Compuesto (VI-4).
La conversión del Compuesto (B-11) en benzotiofeno puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida) en la presencia del correspondiente éster del ácido tioglicólico y una base (por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio). La reacción puede realizarse a temperatura alta, por ejemplo de 40°C a 80° C.
La reducción del Compuesto (B-12) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
La hidrólisis del Compuesto (B-12) puede realizarse según el método de conversión antes mencionado del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo y un compuesto intermediario del mismo en el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es un carboxi y un compuesto intermediario del mismo, respectivamente.
La conversión del Compuesto (B-13) en /V-metoxi-A/-met¡lamida puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) en la presencia de una amina (por ejemplo, ?,?-dimetilhidroxiamina o clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina) y una base (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina). La reducción subsiguiente puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-9).
La reducción del Compuesto (B-14) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
La reducción del Compuesto (B-13) en el Compuesto (VI-4) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-4).
El Compuesto (VI-5) entre el Compuesto (VI) puede prepararse según el Esquema B5 siguiente.
ESQUEMA B5 (B-15) (VI-5) (En el Esquema antes mencionado, p es 1 o 2; un grupo: es (a) hidrocarburo aromático bicíclico comprendido de benceno condensado con hidrocarburo alicíclico monociclico; o (b) heterociclo aromático bicíclico comprendido de heterociclo aromático monociclico condensado con hidrocarburo alicíclico monociclico; y otros los símbolos son igual como se definió antes).
El Compuesto (B-15) puede reducirse para dar el Compuesto (VI-5).
La reducción del Compuesto (B-15) puede realizarse según el método de reducción antes mencionado del Compuesto (B-2).
Alternativamente, la reducción del Compuesto (B-15) puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) con o sin un catalizador (por ejemplo, compuesto de anillo de 5 miembros que contiene boro tal como (2S)-1-(1 ,3,2-dioxaborolan-2-iloxi)-3-metil-1 ,1-difenilbutan-2-amina) en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, complejo de borano tal como complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-dimetilsulfuro). La reacción puede realizarse a temperatura baja o temperatura ambiente, por ejemplo de -40°C a 20° C.
La protección del grupo amino puede realizarse convirtiendo el grupo amino en t-butoxicarbonilo, por ejemplo.
La conversión del grupo amino en t-butoxicarbonilo puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano) en la presencia de bicarbonato de di-t-butilo y un catalizador (por ejemplo, N,N-dimetil-4-amínopiridina).
La eliminación del grupo protector de t-butilcarbonilo puede realizarse tratando con un ácido (por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético) en un solvente apropiado (por ejemplo, éter tal como tetrahidrofurano) o sin un solvente.
Alternativamente, la eliminación del grupo protector t-butilcarbonilo puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, un solvente mezclado de dimetilsulfóxido y agua) a temperatura alta, por ejemplo de 100°C a 150° C.
La protección del hidroxi puede realizarse convirtiendo el hidroxi en metoximetilo, por ejemplo.
La conversión del hidroxi en metoximetilo puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo, halogenohidrocarburo tal como diclorometano) en la presencia de clorometil metil éter y una base (por ejemplo, amina tal como ?/,/V-diisopropiletilamina).
La eliminación del grupo protector metoximetilo puede realizarse tratando con un ácido (por ejemplo, cloruro de hidrógeno) en un solvente apropiado (por ejemplo, un solvente mezclado de alcohol tal como etanol y agua).
Otros materiales de partida pueden estar disponibles comercialmente, o pueden prepararse fácilmente según un método convencional conocido en la técnica.
La invención presente se ilustra en mayor detalle por Ejemplos como sigue, pero no se limita a los mismos.
EJEMPLOS En la sección de Ejemplos y Cuadros siguientes, Me significa metilo, Et significa etilo y n-Pr significa propilo. Y una mezcla racémica puede separarse por un HPLC quiral para dar los compuestos ópticamente activos.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-(((4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil1am¡no)sulfonil)benzoato de etilo A una solución de 4-metilisoquinolina-3-amina (2.00 g, 12.6 mmoles) en piridina (50.6 mi) se agregó 4-clorosulfonilbenzoato de etilo (3.30 g, 13.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C por 3 horas, y luego la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 2 moles/L de solución de ácido clorhídrico y agua, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1-?1 :1), y luego se lavó con éter diisopropílico para dar 4-{[(4-met¡lisoquinolin-3-¡l)amino]sulfonil}benzoato de etilo (4.29 g, 92%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:371 [M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (800 mg, 2.16 mmoles) en W,A/-dimetilformamida (21.6 mi) de agregaron carbonato de potasio (358 mg, 2.59 mmoles) y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (427 µ?, 2.59 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por la noche, y entonces a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:1) para dar 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (1.12 g, 95%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:545[M+H]+. 1H-RMN (DMSO-de) d 1.37 (3H, t. J = 7.3Hz), 2.44 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.45-5.30 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (1 H, t, J = 7.3Hz), 7.81-7.88 (3H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.5Hz), 8.10-8.18 (3H, m), 9.00 (1 H, s).
EJEMPLO 2 Preparación de 4-(((4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencillam¡no}sulfon¡l)benzoato de sodio Una suspensión de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (1.11 g, 2.04 mmoles) preparada en el Ejemplo 1 y 2 moles/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (1.02 mi, 2.04 mmoles) en etanol (20.4 mi) se calentó a reflujo por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se lavó con dietiléter y pentano para dar 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (1.07 g, 94%) como un polvo incoloro.
ESI-MS m/z:515[M-Na]\ 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.46 (3H, s), 4.40-5.20 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1 H, t, J = 7.1Hz), 7.80-7.85 (1 H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8.7Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.0Hz), 9.01 (1 H, s).
EJEMPLO 3 Preparación de 4-([f3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencill(4-met¡lisoqu¡nolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de etilo A una solución de 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (80 mg, 0.22 mmoles) obtenida en el Ejemplo 1-(1) y [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metanol (57 mg, 0.27 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó trifenilfosfina (85 mg, 0.32 mmoles) a temperatura ambiente. La solución anterior se enfrío a 0°C, y luego a la misma se agregó azodicarboxilato de düsopropilo (64 µ?, 0.32 mmoles). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura por la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1?2:1) para dar 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (51 mg, 42%) como un sólido blanco.
APCI-MS m/z:563[M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.36 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.50 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.68-5.01 (2H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8.5Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 10.9, 1.8Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.5, 8.5Hz), 7.75 (1 H, m), 7.83-7.88 (3H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.5Hz), 8.13-8.15 (3H, m), 9.01 (1 H, s).
EJEMPLO 4 Preparación de 4-{[[3-fluoro-4-(trífluorometoxi)bencil1(4-metilisoquinolin-3-il)aminolsulfonil)benzoato de sodio A una suspensión de 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (47 mg, 0.084 mmoles) preparada en el Ejemplo 3 en etanol (1 mi) se agregó 1 mol/L se solución acuosa de hidróxido de sodio (167 µ?, 0.167 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. A la solución de reacción se agregó agua (2 mi), y luego la solución se acidificó con 6 moles/L de solución de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró, lavó con agua, y entonces se secó a 60°C bajo presión reducida para dar un sólido blanco (39.7 mg). El sólido se resuspendió en etanol (1 mi), y luego al mismo se agregó 1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (73 µ?, 0.073 mmoles). La mezcla se agitó y se disolvió, y luego la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido precipitado se secó para dar 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de sodio (42 mg, 89%) como un sólido blanco.
ESI-MS m/z:533[M-Na]\ 1H-RMN (DMSO-de) d 2.52 (3H, s), 4.68 (1 H, brs), 4.96 (1 H, brs), 7.18 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.2, 1.9Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 7.73 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.84 (1 H, m), 7.97 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.11 (1H, s).
EJEMPLO 5 Preparación de 4-(((4-cloro-1-metil-1H-pirroloí2.3-c1piridin-7-¡l)f4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoato de etilo (1) Una mezcla de 4,7-d¡cloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (153 mg, 760 pmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(trifluorometoxi)bencilamina (1.45 g, 7.60 mmoles) se agitó a 200°C por 6 horas bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, a la solución de reacción se agregó 1 mol/L de solución acuosa de ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica fue combinada, lavada con agua, filtrada por columna de diatomita, y entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?1:1) para dar 4-cloro-1-metil-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1 H-piirolo[2,3-c]pirid¡na-7-amina (138 mg, 51%) como un material viscoso amarillo.
APCI-MS m/z:356/358[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (136 mg, 381 pmoles) en pirídina (1.91 mi) se agregó 4-clorosulfonilbenzoato de etilo (190 mg, 763 pmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 6 horas. Entonces, al mismo se agregó más 4-clorosulfonilbenzoato de etilo (379 mg, 1.53 mmoles), y la mezcla se agitó a 80°C por la noche. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 mol/L de solución acuosa de ácido cítrico, agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato anhidro de sodio, y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?4:1) para dar 4-({(4-cloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxí)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (51.1 mg, 24%) como un material viscoso amarillo pálido.
APCI-MS m/z:568/570[M+H]+.
H-RMN (DMSO-d6) d 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.87 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.0Hz), 5.07 (1 H, d, J = 13.0Hz), 6.56 (1 H, d, J = 3.0Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.66 (2H, d, J = 3.0Hz), 7.85 (1 H, d, J = 8.5Hz), 7.97 (1 H, s), 8.16 (2H, d, J = 8.5Hz).
EJEMPLO 6 Preparación de 4-(|(4-cloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoato de sodio 4-({(4-cloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (50.7 mg, 89.3 pmoles) preparado en el Ejemplo 5 se trató en una manera similar al Ejemplo 2 para dar 4-({(4-cloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (49.4 mg, 98%) como un polvo incoloro.
ESI-MS m/z.538/540[M-Na]\ H-RMN (DMSO-de) d 3.90 (3H, s), 4.58 (1 H, d, J = 13.2Hz), 4.99 (1 H, d, J = 13.2Hz), 6.54 (1 H, d, J = 3.2Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.64 (1 H, d, J = 2.9Hz), 7.96-8.00 (3H, m).
EJEMPLO 7 Preparación de 4-([f(4'-fluorobifenil-4-il)metil1(4-metilisoquinolin-3-il)amino1sul†onil)benzoato de etilo (1) 4-{{(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1) y 1-bromo-4-(bromometil)benceno se trataron en una manera similar al Ejemplo 1-(2) para dar 4-{[(4-bromobencil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (469 mg, 79%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z.539[M+H]+. (2) A una solución mezclada del compuesto anterior (110 mg, 0.2 mmoles), ácido 4-fluorofenilbórico (33 mg, 0.22 mmoles) y tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 0.004 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (2.0 mi) y agua (1.0 mi) se agregó carbonato de sodio (33 mg, 0.3 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-?3:1) para dar 4-{[[(4'-fluorob¡fenil-4-il)metil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (88.0 mg, 78%) como un polvo incoloro.
EJEMPLO 8 Preparación de ácido 4-(f[(4'-fluorobifenil-4-il)metin(4- metilisoquinolin-3-il)amino1sulfonil)benzoico Una suspensión de 4-{[[(4'-fluorobifenil-4-il)metil](4- metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (88.0 mg, 0.16 mmoles) preparada en el Ejemplo 7 y 1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (320 µ?, 0.32 mmoles) en metanol (1.6 mi) se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó 2 moles/L de solución de ácido clorhídrico (400 µ?). La mezcla se extrajo con cloroformo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:0?9:1) para dar ácido 4-{[[(4'-fluorobifenil-4-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (62.1 mg, 74%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:527[M+H]+.
H-RMN (DMSO-d6) d 2.49 (3H, s), 4.50-5.15 (2H, m), 7.19-7.28 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.80-7.86 (3H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.11-8.15 (3H, m), 9.01 (1H, s).
EJEMPLO 9 Preparación de 4-(((1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-iD[4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoato de etilo (1) 1-Bromo-4-metilisoquinolina-3-amina, 4-clorosulfonilbenzoato de etilo y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno se trataron de una manera similar a los Ejemplos 1-(1) y (2) para dar 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3- il)[4-(trifluorometox¡)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo como un sólido incoloro.
APCI-MS m/z:623/625[M+H]+. (2) Una mezcla del compuesto anterior (100 mg, 160 pmoles), de ciclopropiltrifluoroborato de potasio (45.9 mg, 321 pinoles), acetato de paladio (3.7 mg, 16.0 pmoles), di(1-adamantil)butilfosfina (9.1 mg, 24.1 pmoles), carbonato de cesio (105 mg, 321 pmoles), agua (80 µ?) y tolueno (802 µ?) se calentó a refljo bajo atmósfera de argón por 3 horas. Después de enfriar, la solución de reacción fue diluida con acetato de etilo, se filtró por columna de diatomita, y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?17:3) para dar 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.0 mg, 99%) como un sólido amarillo pálido.
APCI-MS m/z:585[M+H]+. 1H-RMN (DMSO-dg) d 0.25-0.95 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.38 (3H, s), 2.73-2.82 (1 H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.46-5.12 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69-7.75 (1 H, m), 7.77-7.84 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 8,2Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2Hz).
EJEMPLO 10 Preparación de 4-(((1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)f4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoato de sodio Una mezcla de 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (92.0 mg, 157 pmoles) preparado en el Ejemplo 9, 2 moles/L solución acuosa de hidróxido de sodio (79 µ?, 157 pmoles) y etanol (1.57 mi) se calentó a reflujo por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se lavó con dietiléter y pentano para dar 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (86.6 mg, 95%) como un polvo incoloro.
ESI-MS m/z:555[M-Na]\ 1H-RMN (DMSO-de) d 0.45-0.95 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.76-2.83 (1 H, m), 4.40-5.10 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.68-7.73 (1 H, m), 7.77-7.82 (1 H, m), 7.97-8.02 (3H, m), 8.49 (1 H, d, J = 8.3Hz).
EJEMPLO 11 Preparación de 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-¡nmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino1sulfon¡l)benzoato de etilo (1 ) 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1 ) y 6-(bromometil)-3-fluoro-2-yodopir¡dina obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se trataron en una manera similar al Ejemplo 1-(2) para dar 4-{[[(5-fluoro-6-yodopiridin-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo como un material viscoso incoloro.
APCI-MS m/z:606[M+H]+. (2) A una solución mezclada del compuesto anterior (68 mg, 0.112 mmoles) en /N/.N-dimetilformamida (0.5 mL) y triamida hexametilfosfórica (0.5 mL) se agregaron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (104 pL, 0.82 mmoles) y yoduro de cobre (I) (156 mg, 0.82 mmoles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se agitó a 70°C por la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y entonces a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 17:3?3:2) para dar 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (41 mg, 68%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:548[M+H]+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.43 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.73 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7,3Hz), 5.02 (2H, s), 7.44-7.49 (1 H, m), 7.63-7.66 (1 H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.93 (1 H, d, J = 8.3Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.3Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.82 (1 H, s).
EJEMPLO 12 Preparación de 4-( f5-fluoro-6-(trifluorometinpiridin-2-il1metil)(4-met¡l¡soquinolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de sodio 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinol¡n-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (38 mg, 0.64 mmoles) preparado en el Ejemplo 11 se trató en una manera similar al Ejemplo 2 para dar 4-{[{[5-fluoro- 6-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]m de sodio (35 mg, 93%) como un polvo incoloro.
ESI-MS m/z:518[M-Na]'. 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.61 (3H, s), 4.85 (1H, brs), 5.10 (1 H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.70-7.74 (1 H, m), 7.77-7.79 (1 H, m), 7.83-7.86 (1 H, m), 7.92-7.95 (1 H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.97 (1 H, s).
EJEMPLO 13 Preparación de 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil1(4-metilisoquinolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de etilo (1) 4-{[(4-metil¡soquinolin-3-il)amino)sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1) y alcohol 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)bencílico se trataron en una manera similar al Ejemplo 3 para dar 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxi-1-metiletil)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo como un material viscoso incoloro.
APCI-MS m/z:573[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (100 mg, 0.18 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (2 mi) se agregó hidruro de sodio (10.5 mg, 0.26 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, y luego a la misma se agregó yodoetano (42 µ?, 0.52 mmoles) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y entonces a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0-?7:3) para dar 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (103 mg, 98%) como un líquido incoloro.
APCI-MS m/z:601[M+H]+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.00-1.13 (3H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.66 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.89-3.05 (1 H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.48-5.16 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.5Hz), 8.12-8.15 (3H, m), 9.11 (1H, s).
EJEMPLO 14 Preparación de Acido 4-{ff4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencill(4-metil¡soquinolin-3-il)aminolsulfonil)benzoico A una solución mezclada de 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (102 mg, 0.17 mmoles) preparada en el Ejemplo 13 en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se agregó 2 moles/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (340 µ?, 0.68 mmoles) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a la solución de reacción se agregó 2 moles/L de solución de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:0?10: 1) para dar ácido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (82 mg, 85%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:573[M+H]+. 1H-RMN (DMSO-de) d 1 .00-1.14 (3H, m), 1.66 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.89-3.05 (1 H, m), 3.17-3.51 (1 H, m), 4.49-5.28 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.73 (1 H, t, J = 7.3Hz), 7.81-7.85 (3H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.8Hz), 8.11-8.14 (3H, m), 9.02 (1H, s), 12.71-14.59 (1H, m).
EJEMPLOS 15 A 37 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 1 , 2 y/u 8 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 1. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 1 5 10 15 20 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 EJEMPLOS 38 A 87 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 3, 4 y/u 8 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 2. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 2 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 5 20 5 10 15 20 5 20 5 10 15 20 EJEMPLOS 88 A 91 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 7, 8 y/u 2 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 3. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 3 EJEMPLOS 92 A 95 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar a los Ejemplos 9 y/o 10 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 4. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre si pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 4 EJEMPLO 96 El correspondiente compuesto de partida se trató en una manera similar a los Ejemplos 13 y 14 para dar el compuesto siguiente del Cuadro 5. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 5 EJEMPLO 97 Preparación de Acido 4-(((4-metil-1-propilisoquinol¡n-3-il)f4- (trifluorometoxi)benc¡Hamino)sulfonil)benzoico (1 ) 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometox¡)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.5 mg, 0.15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) y ácido 1-propenilbórico se trataron en una manera similar al Ejemplo 7-(2) para dar 4-({{4-metil-1-[(1E)-prop-1-en-1-il]isoquinolin-3-il}[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (86.9 mg, 99%) como un material viscoso amarillo pálido.
APCI-MS m/z:585 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (86.9 mg, 0.149 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml_) se agregó óxido de platino (3.4 mg, 0.0149 mmoles), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 3 horas y se filtró por tierra diatomácea utilizando acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un 4-({(4-metil-1-propilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo crudo. (3) El producto crudo se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({(4-metil-1-propilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (70.3 mg, 84%, de rendimiento en dos pasos) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:559[M+H]+ EJEMPLO 98 Preparación de 4-(((4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoato de etilo Una mezcla de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]ámino}sulfonil)benzoato de etilo (93.5 mg, 0. 5 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) , pirrolidina (0.015 mL, 0.18 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (9.3 mg, 0.015 mmoles), trisdibencilidenacetona dipaladio (6.9 mg, 0.0075 mmoles) y t-butóxido de sodio (20.2 mg, 0.21 mmoles) en tolueno (2 mL) se agitó a 100°C por 4 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 10%?25%) para dar 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (22.4 mg, 24%) como un material viscoso amarillo.
APCI-MS:m/z 614[M+H]+ EJEMPLO 99 Preparación de ácido 4-({(4-metil-1 -pirrolidin-1 -ilisoquinoiin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoico 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (22.4 mg, 0.0365 mmoles) preparado en el Ejemplo 98 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoqu¡nolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (20.8 mg, 97%) como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 586[M+H]+ EJEMPLO 100 Preparación de ácido 4-(((1-isopropoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoico A una suspensión de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.5 mg, 0.15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1 ) e hidruro de sodio (60.0 mg, 1 .5 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó 2-propanol (0.115 mL, 1.5 mmoles) bajo atmósfera de argón, y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se neutralizó por 2 moles/L de ácido clorhídrico, y luego a la misma se agregó cloroformo. La mezcla se agitó, y entonces se separó. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo = 2%?10%) para dar ácido 4-({(1-isopropoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (53.1 mg, 58%) como un polvo marrón.
APCI-MS-.m/z 575 [M+H]+ EJEMPLO 101 Preparación de 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)f4- (trifluorometoxi)benc¡namino)sulfonil)benzoato de isopropilo (1) 1-Bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (258 mg, 1 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 , 4-clorosulfonilbenzoato de etilo y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno se trataron en una manera similar a los Ejemplos 1-(1) y (2) para dar 4-({(1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo como un sólido marrón.
APCI-MS:m/z 643/645/647 [M+H]+ (2) Una mezcla del compuesto anterior (193 mg, 0.3 mmoles), acetato de paladio (3.4 mg, 0.015 mmoles), trfenilfosfina (15.7 mg, 0.06 mmoles) y carbonato de potasio (82.9 mg, 0.6 mmoles) en 2-propanol (2 ml_) se calentó a reflujo por 6 horas bajo atmósfera argón. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y al mismo se agregó acetato de etilo. La mezcla se filtró, y se eliminó el material insoluble. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etílo/hexano = 10%?30%) para dar 4-({(5-cloroisoquinolin-3- il)[4-(trifluorometoxi)benc¡l]am¡no}sulfon¡l)benzoato de isopropilo (81.2 mg, 47%) como un material viscoso amarillo pálido.
APCI-MS:m/z 579/581 [M+H]+ EJEMPLO 102 Preparación de ácido 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoico 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de isopropilo (42.2 mg, 0.0729 mmoles) preparado en el Ejemplo 101 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (35.8 mg, 91%) como un polvo blanco.
APCI-MS:m/z 537/539 [M+H]+ EJEMPLO 103 Preparación de 4-(((4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4- (tr¡fluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoato de etilo Una mezcla de 4-({(4-bromoisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (65.0 mg, 0.107 mmoles) preparado en el Ejemplo 153, ácido ciclopropilborónico (27.0 mg, 0.321 mmoles), acetato de paladio (2.5 mg, 0.0 1 mmoles), triciclohexilfosfina (5.9 mg, 0.021 mmoles) y fosfato de tripotasio (79.0 mg, 0.375 mmoles) en agua (0.027 mL) y tolueno (0.54 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 100°C por 5 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?65:35) para dar 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (46.7 mg, 78%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:571 [M+H]+.
EJEMPLO 104 Preparación de ácido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-¡nf4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoico 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (46.0 mg, 0.081 mmoles) preparado en el Ejemplo 103 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar el ácido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (41.1 mg, 91%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:543[M+H]+.
EJEMPLO 105 Preparación de 4-({[4-(trifluorometoxi)benc¡ll[4- (trifluorometil)isoquinolin-3-inamino)sulfonil)benzoato de etilo (1) lsoquinolin-3-amina y 4-clorosulíonilbenzoato de etilo se trataron en una manera similar al Ejemplo 1-(1) para dar 4-[(isoquinolin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de etilo como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:357[M+H]+. (2) Una mezcla del compuesto anterior (356.0 mg, 1.00 mmol) y /V-yodosuccinimida (337.0 mg, 1.50 mmoles) en ácido acético (5 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 80°C por 8 horas. La solución de la reacción se enfrió, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1-?3:2) para dar 4-{[(4-yodoisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (250.0 mg, 52%) como un polvo rojo pálido.
APCI-MS m/z:483[M+H]+. (3) El compuesto anterior (96.0 mg, 0.20 mmoles) se trató en una manera similar al Ejemplo 1-(2) para dar 4-({(4-yodoisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (122.0 mg, 93%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:657[M+H]+. (4) El compuesto anterior (116.0 mg, 0.18 mmoles) se trató en una manera similar al Ejemplo 11 -(2) para dar 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]am¡no}sulfonil)benzoato de etilo (95.0 mg, 90%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:599[M+H]+.
EJEMPLO 106 Preparación de ácido 4-({f4-(trifluorometoxi)benc¡nf4- (trifluorometil)isoquinol¡n-3-inamino)sulfon¡l)benzoico 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(tr¡fluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.0 mg, 0.16 mmoles) preparado en el Ejemplo 105 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-¡l]amino}sulfonil)benzoico (77.7 mg, 88%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:571 [M+H]+.
EJEMPLO 107 Preparación de 4-({f4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il 4-(trifluorometoxi)benc¡namino)sulfonil)benzoato de etilo (1) 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.5 mg, 0.15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) se trató en una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 para dar 4-({(1-yodo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (73.7 mg, 73%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 671 [M+H)+ (2) El compuesto anterior (73.7 mg, 0.11 mmoles) se trató en una manera similar al Ejemplo 11 -(2) para dar 4-({[4-metil-1- (trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (52.7 mg, 78%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 613 [M+H]+ EJEMPLO 108 Preparación de ácido 4-((f4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-illf4-(tr¡fluorometoxi)bencinamino)sulfon¡l)benzoico 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (52.7 mg, 0.086 mmoles) preparado en el Ejemplo 107 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (47.8 mg, 95%) como un polvo blanco.
APCI-MS:m/z 585 [M+Hf EJEMPLO 109 Preparación de 4-({[1-isopropil-4-(tr¡fluorometil)isoquinolin-3-il1[4-(trifluorometoxi)benc¡namino)sulfonil)benzoato de etilo (1) 4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-amina obtenida en el Ejemplos de Referencia 25, 4-clorosulfonilbenzoato de etilo y l-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno se trataron en una manera similar a los Examples 1-(1) y (2) para dar 4-({(4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:699 [M+Hf. (2) El compuesto anterior se trató en una manera similar al Ejemplo 1-(2) para dar 4-({[1 -isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo como un polvo blanco. APCI-MS m/z:641 [M+H]+.
EJEMPLO 110 Preparación de ácido 4-((n-¡sopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-in[4-(trifluorometoxi)benc¡namino)sulfonil)benzoico 4-({[1-isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluoromeloxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo preparado en el Ejemplo 109 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({[1-isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:613 [M+H]+.
EJEMPLO 111 Preparación de 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)f4- (trífluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoato de etilo Una mezcla de 4-({(4-bromoisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (122.0 mg, 0.20 mmoles) preparado en el Ejemplo 153, tributil(1-etoxivinil)estaño (94.0 mg, 0.26 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (14.0 mg, 0.02 mmoles) en 1,4-dioxano (1 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón por 16 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se vertió en solución acuosa de fluoruro de potasio. La mezcla fue agitada por 6 horas. Se filtró el material insoluble, y luego el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua. Entonces, a la misma se agregó 2 moles/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó durante 3 días. Luego, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?3:2) para dar 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (53.4 mg, 47%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:573[M+H]+.
EJEMPLO 112 Preparación de ácido 4-(((4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometox¡)bencillamino|sulfonil)benzoico 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (51.0 mg, 0.089 mmoles) preparado en el Ejemplo 111 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (36.9 mg, 76%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:545[M+H]+.
EJEMPLO 113 Preparación de ácido 4-(([4-(1-hidroxietiDisoquinolin-3-il1f4-(trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzoico A una solución de ácido 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (20.0 mg, 0.036 mmoles) preparado en el Ejemplo 112 en etanol (1 ml_) se agregó borohidruro de sodio (10.0 mg, 0.264 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la solución de reacción se agregó 1 mol/L de ácido clorhídrico. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 10:0?9:1) para dar ácido 4-({[4-(1-hidroxietil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (17.1 mg, 87%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:547[M+H]+.
EJEMPLO 114 Preparación de 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoato de etilo (1) Una mezcla de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93.5 mg, 0.15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) , tributil(1-etoxivinil)estaño (0.061 mL, 0.18 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (5.3 mg, 0.0075 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mL) se agitó a 80°C por 4 horas bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :9?3:7) para dar un 4-({[1-(1-etoxivinil)-4-metilisoquinolin-3-il][4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo crudo (152 mg) como un material viscoso amarillo pálido. (2) A una solución del producto crudo anterior en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó 6 moles/L de ácido clorhídrico (0.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 4-({(1-acetil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato. de etilo crudo. (3) A una solución del producto crudo anterior en etanol (5 ml_)se agregó borohidruro de sodio (11.3 mg, 0.3 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Entonces, a la misma se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar el etanol, y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :3?1 :1) para dar 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfon¡l)benzoato de etilo (83.0 mg, 94%, rendimiento de tres pasos) como un material viscoso incoloro.
APCI-MS:m/z 589 [M+H]+ EJEMPLO 115 Preparación de ácido 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-ill[4-(trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzoico 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (83. Omg, 0.141 mmoles) preparado en el Ejemplo 114 se trató en una manera similar al Ejemplo 14 para dar ácido 4-({[1-(1-hidroxíet¡l)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (76.0 mg, 96%) como un polvo blanco.
APCI-MS:m/z 561 [M+H]+ EJEMPLO 116 Preparación de 4-([(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoqu¡nolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de etilo (1) 6-(hidroximetil)-1 H-indol-1-carboxilato de ter-butilo (770 mg, 3.1 mmoles) y 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (887 mg, 2.4 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-(1) se trataron en una manera similar al Ejemplo 3 para dar 6- [{[4-(etoxicarbonil)fenilo]sulfonil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]metil}-1 H-indol-1-carboxilato de ter-butilo (789 mg, 55%) como un aceite incoloro.
APCI-MS:m/z 600 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (789 mg, 1.32 mmoles) en dimetil sulfóxido (5.2 mL) se agregó agua (2.6 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120°C por 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?2:1) para dar 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (535 mg, 81%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 500 [M+H]+ EJEMPLO 117 Preparación de ácido 4-{[(1 H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)aminolsulfoníl)benzoico 4-{[(1 H-indol-6-ilmet¡l)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (62 mg, 0.13 mmoles) preparado en el Ejemplo 1 6 se trató en una manera similar al Ejemplo 8 para dar ácido 4-{[(1 H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (28 mg, 48%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 472 [M+H]+ EJEMPLO 118 Preparación de 4-{[[(1-metil- H-indol-6-il)metill(4-metil¡soquinolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de etilo (1) (1-Metil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)metanol (245 mg, 1.50 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 52 y 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (427 mg, 1.15 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-(1) se trataron en una manera similar al Ejemplo 3 para dar 4-{[[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-¡l)amino]sulfonil}benzoato de etilo (127 mg, 21%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 516 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (125 mg, 0.24 mmoles) en 1 ,4-dioxano (12 mL) se agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (61 mg, 0.26 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 días. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se agitó por 3 horas, y luego se filtró por tierra diatomácea. Se filtró el material insoluble. El filtrado se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1?3:1) para dar 4-{[[(1-metil-1 H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinol¡n-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (87 mg, 70%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 514 [M+H]+ EJEMPLO 119 Preparación de ácido 4-{í[(1-metil-1 H-indol-6-il)metin(4- metilisoquinolin-3-il)aminolsulfonil)benzoico 4-{[[(1-metil-1 H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (83 mg, 0.16 mmoles) preparado en el Ejemplo 118 se trató en una manera similar al Ejemplo 8 para dar ácido 4- {[[(1-metil-1 H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (65 mg, 83%) como un sólido blanco.
MS:486 [M+H]+, APCI EJEMPLO 120 Preparación de 4-(ff(3-cloro-1H-indol-6-il)metin(4-met¡l¡soquinolin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de etilo A una solución de 4-{[(1 H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3- ¡l)am¡no]sulfonil}benzoato de etilo (177 mg, 0.36mmoles) preparado en el Ejemplo 116 en tetrahidrofurano (1.8 mL) se agregó /V-clorosuccinimida (57 mg, 0.43 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 17 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1?1:1) para dar 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (124 mg, 65%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 534/536 [M+H]+ EJEMPLO 121 Preparación de ácido 4-(fí(3-cloro-1 H-indol-6-il)metil1(4-met¡lisoqu¡nolin-3-il)amino1sulfonil)benzoico 4-{[[(3-cloro-1 H-indol-6-il)metil](4-met¡lisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (32 mg, 0.06 mmoles) preparado en el Ejemplo 120 se trató en una manera similar al Ejemplo 8 para dar ácido 4-{[[(3-cloro-1 H-indol-6-¡l)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (8 mg, 28%) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 506/508 [M+H]+ EJEMPLO 122 Preparación de ácido 4-(f[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-6-il)metill(4- metilisoquinolin-3-il)aminolsulfonil)benzoico (1) A una solución de 4-{[[(3-cloro-1 H-indol-6-il)metil](4- metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (81 mg, 0.15 mmoles) preparado en el Ejemplo 120 en A/,A/-dimetilformamida (1 ml_) se agregó hidruro de sodio (9 mg, 0.22 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la solución de reacción se agregó yoduro de metilo (29 µ?_, 0.46 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?2:1 ) para dar un 4-{[[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo crudo (53.0 mg) como un polvo incoloro. (2) el producto crudo se trató en una manera similar al Ejemplo 8 para dar ácido 4-{[[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (38 mg, 48%, rendimiento en dos pasos) como un sólido blanco.
APCI-MS:m/z 520/522 [M+H]+ EJEMPLO 123 Preparación de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)f4- (trifluorometoxi)bencil1amino)sulfonil)benzamida A una solución de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (100 mg, 0.186 mmoles) preparado en el Ejemplo 2, cloruro de amonio (50 mg, 0.929 mmoles) y ?/,/V-diisopropiletilamina (162 µ?_, 0.929 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1.8 mL) se agregó 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (85 mg, 0.223 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. A la solución de la reacción se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua dos veces, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroform:metanol = 100:0?91 :9) para dar 4-({(4-metil¡soquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzamida (26 mg, 27%) como un polvo incoloro.
APCI-MS:m/z 516 [M+H]+ EJEMPLO 124 Preparación de N-metoxi-4-(((4-metilisoquinolin-3-il)f4- (trifluorometoxi)bencillamino)sulfonil)benzamida A una suspensión de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (107.7 mg, 0.200 mmoles) preparada en el Ejemplo 2 en cloroformo (1 mL) se agregó bicloruro de oxalilo (21 µ?, 0.240 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Luego, a la misma se agregó bicloruro de oxalilo adicional (21 pL, 0.24 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Luego, el residuo resultante se suspendió en cloroformo (1 mL), y se agregó por goteo a una suspensión de clorhidrato de O-metilhidroxilamina (50.1 mg, 0.600 mmoles) y trietilamina (139 µ?, 1.00 mmoles) en cloroformo (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1?0:10) para dar N-metoxi-4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzamida (88.1 mg, 81%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:546 [M+H]+.
EJEMPLO 125 Preparación de 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-(4-metilisoquinolin-3-il)- N-f4-(trifluorometoxi)bencillbencensulfonamida A una solución de 4-acetil-N-(4-metilisoquinolin-3-il)-N-[4- (trifluorometoxi)bencil]bencensulfonamida (98 mg, 0.190 mmoles) preparado en el Ejemplo 152 en dietiléter (2 mL) se agregó bromuro de metilmagnesio (solución de tetrahidrofurano, 3 moles/L, 0.229 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. A la solución de reacción se agregó 1 mol/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20?40:60) para dar (1-hidroxi-1-metiletil)-N-(4-metilisoquinolin-3-il)-N-[4- (trifluorometoxi)bencil]bencensulfonamida (83 mg, 82%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:531 [M+H]+.
EJEMPLOS 126 A 158 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 1 , 2 y/u 8 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 6. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 6 15 20 EJEMPLOS 159 A 210 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 3, 4 y/u 8 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 7. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 7 5 20 EJEMPLOS 211 A 212 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 5, 6 y/u 8 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 8. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 8 EJEMPLOS 213 A 218 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 8, 9 y/u 10 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 9. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre si pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 9 EJEMPLOS 219 A 224 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 8, 13 y/u 14 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 10. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 10 EJEMPLOS 225 A 227 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar al Ejemplo 97 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 11. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 11 EJEMPLOS 228 A 229 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar al Ejemplo 100 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 12. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 12 EJEMPLOS 230 El correspondiente compuesto de partida se trató en una manera similar a los Ejemplos 101 y 102 para dar el compuesto siguiente del Cuadro 13. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 13 EJEMPLOS 231 A 232 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar a los Ejemplos 103 y 104 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 14. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre si pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 14 EJEMPLOS 233 A 235 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar a los Ejemplos 105 y 106 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 15. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 15 EJEMPLOS 236 A 237 Los correspondientes compuestos de partida fueron tratados en una manera similar a los Ejemplos 120, 121 y/u 122 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 16. Las interconversiones de un compuesto de ácido carboxilico y una sal del mismo entre sí pueden realizarse por una formación convencional de una sal y una desalinación convencional, respectivamente.
CUADRO 16 EJEMPLOS 238 A 240 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar al Ejemplo 123 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 17.
CUADRO 17 EJEMPLOS 241 A 242 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una manera similar al Ejemplo 124 para dar los compuestos siguientes del Cuadro 18.
CUADRO 18 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de f3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil1metanol (1) A una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (1.00 g, 4.46 mmoles) en etanol (10 mi) se agregó cloruro de tionilo (1.33 g, 11.2 mmoles) a 0°C. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura por la noche. La solución de reacción se vertió en solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0?9:1) para dar 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoato de etilo (0.72 g, 64%) como un aceite incoloro y transparente. 1H-RMN (DMSO-de) d 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.77-7.73 (1 H, m), 7.92-7.90 (1H, m), 8.00 (1 H, dd, J = 10.6, 1.9Hz). (2) A una solución del compuesto anterior (698 mg, 2.77 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó hidruro de aluminio y litio (79 mg, 2.08 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos, y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La solución de reacción se enfrió a 0o C, y luego a la misma se agregó dietil éter y 1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (10 mi). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La solución de reacción se extrajo con dietil éter dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1?2:1) para dar el compuesto del título, [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metanol (0.52 g, 90%) como un aceite incoloro y transparente. 1H-RMN (DMSO-de) d 4.53 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.44 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.26 (1 H, m), 7.40 (1H, dd, J = 11.5, 1.5Hz), 7.53-7.49 (1H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación de 4.7-dicloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c1piridina (1) A una solución de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (5.00 g, 25.9 mmoles) rn tetrahidrofurano (164 mi) se agregó una solución de 1 mol/L de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (82.9 mi, 82.9 mmoles) a -78°C. La mezcla se agitó a -20°C por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?7:3), y luego se lavó con diisopropil éter para dar 4,7-dicloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1.12 g, 23%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:187/189[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (150 mg, 802 pmoles) en dimetil sulfóxido (4.01 mi) se añadieron carbonato de potasio (228 mg, 1.60 mmoles) y yodometano (100 µ?, 1.60 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por la noche, y entonces a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró por columna de diatomita, y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 4,7-dicloro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina ( 56 mg, 97%) como un sólido amarillo.
APCI-MS m/z:201/203[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de 6-(bromometil)-3-fluoro-2-yodopiridina (1) A una solución de 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (1000 mg, 5.26 mmoles) en 1 ,4-dioxano (16 mL) se agregó yoduro de sodio (1580 mg, 10.52 mmoles), yoduro de cobre (I) (150 mg, 0.26 mmoles), ?/,? -dimetiletilendiamina (62 pL, 0.58 mmoles) bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con solución acuosa de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 3-fluoro-2-yodo-6-metilpiridina (1 169 mg, 94%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:238 [M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (100 mg, 0.42 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (2 mL) se agregaron /V-bromosuccinimida (86 mg, 0.49 mmoles) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (3 mg, 0.015 mmoles), y la mezcla se agitó a 75°C por la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3— >9:1) para dar el compuesto del título, 6-(bromomet¡lo)-3-fluoro-2-yodopirid¡na. El compuesto resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Preparación de 4-(2-metoxietoxi)bencil 4-metilbencensulfonato (1) A una solución de ácido 4-(2-metoxietoxi)benzoico (100 mg, 0.51 mmoles) en /V./V-dimetiformamida (2 mL) se agregaron carbonato de potasio (282 mg, 2.04 mmoles) y yodometano (79 pL, 1.27mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por la noche, y entonces a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml_), y luego al mismo se agregó borohidruro de litio (53 mg, 2.45 mmoles) a 0°C. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó por 3 días. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar [4-(2-metoxietoxi)fenil]metanol (61 mg, 68%) como un aceite incoloro y transparente.
APCI-MS m/z:200[M+NH4]+. (2) A una solución del compuesto anterior (58 mg, 0.32 mmoles) en diclorometano (1.5 mL) se agregaron cloruro de p-toluensulfonilo (79 mg, 0.41 mmoles), A/./V-diisopropiletilamina (162 pL, 0.95 mmoles), y ?/,/V-dimetil-4-aminopiridina (8 mg, 0.064 mmoles) a 0°C. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó por 7 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo, 4-(2-metoxietoxi)bencil 4-metilbencensulfonato. El compuesto resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Preparación de f4-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tieninmetanol (1) A una solución de ?/,/V-diisopropilamina (680 pL, 5.19 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó por goteo una solución de 1.67 moles/L de n-butillitio en hexano (3.11 mi, 5.19 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 minutos. La solución de reacción se calentó lentamente a 0°C, y se agitó por 20 minutos, y luego se enfrió a -40°C. Luego, a la misma se agregó por goteo una solución de 3-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno (1000 mg, 4.33 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos, y la solución de reacción se calentó lentamente a -10° C, y luego se agitó por 5 minutos. La solución de reacción se enfrió a -40CC, y luego a la misma se agregó por goteo ?/,/V-dimetilformamida (1 mL). Entonces, la mezcla se calentó lentamente a 0o C, y se agitó por la noche. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0?9:1) para dar 4-bromo-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carbaldehido (527 mg, 47%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 7.71 (1H, m), 9.93 (1 H, s). (2) A una solución del compuesto anterior (520 mg, 2.01 mmoles) en etanol (10 ml_) se agregó borohidruro de sodio (152 mg, 4.02 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora, y luego a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar [4-bromo-5-(trifluorometil)-2-tienil]metanol (432 mg, 82%) como un aceite amarillo pálido.
H-RMN (CDCI3) d 2.01 (1H, t, J = 6.0Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.96 (1 H, s). (3) A una solución del compuesto anterior (427 mg, 1.64 mmoles) en diclorometano (6 mL) se agregaron clorometil metil éter (311 pL, 4.09 mmoles) y A/./V-diisopropiletilamina (1289 pL, 7.38 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 días, y luego a la solución de reacción se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0?9:1) para dar 3-bromo-5-[(metoximetoxi)metil]-2-(trifluorometil)tiofeno (363 mg, 73%) como un aceite incoloro y transparente. 1H-RMN (CDCI3) d 3.41 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.97 (1H, s). (4) A una solución del compuesto anterior (358 mg, 1.17 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se agregó por goteo una solución de 1.67 moles/L de n-butilitio en hexano (0.84 mi, 1.41 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 90 minutos, y luego a la misma se agregó una solución de N-fluorobencensulfonimida (553 mg, 1.76 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL). La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó por la noche. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0-?19:1) para dar una mezcla aproximada 1 :1 de 3-fluoro-5-[(metoximetoxi)metil]-2-(trifluorometil)tiofeno y 2-[(metoximetoxi)metil]-5-(trifluorometil)tiofeno. La mezcla resultante se disolvió en etanol (2 mL), y luego a la misma se agregó 6 moles/L de solución de ácido clorhídrico (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por la noche, y luego la solución de reacción se alcalinizó por la adición de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar el compuesto del título, [4-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tieníl]metanol (34 mg, 15%) como un aceite incoloro y transparente. 1H-RMN (CDCI3) d 2.01 (1 H, t, J = 6.0Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.76 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Preparación de [4-(ciclopropoxi)feninmetanol (1) A una solución de 1-bromo-4-(ciclopropoxi)benceno (492 mg, 2.31 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó por goteo una solución de 2.66 moles/L de n-butillitio en hexano (0.955 mi, 2.54 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó por 2.5 horas. Luego, a la misma se agregó por goteo A/,A/-dimetilformamida (0.358 mi, 4.62 mmoles) a la misma temperatura, y la mezcla se agitó por 3.5 horas calentando lentamente a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se agitó, y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un 4-(ciclopropoxi)benzaldehído crudo como un líquido amarillo pálido. El compuesto resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (2) Una solución del producto crudo anterior en metanol (5 mi) se enfrió a 0°C, y luego a la misma se agregó borohidruro de sodio (175 mg, 4.62 mmoles), y la mezcla se agitó por 1 hora. Entonces, a la misma se agregó salmuera saturada, y luego la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:2) para dar el compuesto del titulo, [4-(ciclopropoxi)fenil]metanol (216 mg, 57%, rendimiento en 2 pasos) como un sólido blanco.
APCI-MS m/z:182[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Preparación de f4-(ciclopropilmetil)fenillmetanol 1-Bromo-4-(ciclopropilmetil)benceno se trató en una manera similar a los métodos de los Ejemplos de Referencia 6-(1) y (2) para dar el compuesto del título.
APCI-MS m/z 80[?+??4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Preparación de (1 -dimetil-2,3-d¡hidro- H-¡nden-5-¡nmetanol 1 ,1-Dimetilindan-5-carbaldehído preparado en el método WO2006/013048A1 fue tratado en una manera similar al método del Ejemplo de Referencia 6-(2) para dar el compuesto del título.
APCI-MS m/z:194[M+NH4]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Preparación de (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metanol solución de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-carboxilato de metilo (44 mg, 0.21 mmoles) preparado en el método de US2009/105209 en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregaron borohidruro de litio (23 mg, 1.07 mmoles) y metanol (43 pL, 1.07 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (38 mg, 100%) como un aceite incoloro y transparente.
APCI-MS m/z:196[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Preparación de (1.1 -dimetil-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metanol 5-Bromo-1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidro-2-benzofurano preparado en el método de US2010/197591 A1 se trató en una manera similar a los métodos de los Ejemplos de Referencia 6-(1) y (2) para dar el compuesto del título.
APCI-MS m/z:196[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Preparación de (2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metanol 2,2-Dimetilindan-5-carbaldehído preparado en el método de US4952722 se trató en una manera similar al método del Ejemplo de Referencia 6-(2) para dar el compuesto del titulo.
APCI-MS m/z:194[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Preparación de 4-cloro-3-met¡lquinolin-2-amina (1) Una solución de 2,4-dicloro-3-metilquinolina (1.08 g, 5.1 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (12 mg, 0.0025 mmoles), 2,2 -bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil (32 mg, 0.01 mmoles) y t-butóxido de sodio (735 mg, 7.6 mmoles) en tolueno (51 mL) se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. A la solución se agregó benzofenona imina (852 pL, 5.1 mmoles), y la mezcla se agitó a 100°C por 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó dietiléter (10 ml_). La mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se filtró por tierra diatomácea, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano?hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar una 4-cloro-N-(difenilmetílen)-3-metilquinolin-2-amína cruda (910 mg, 50%) como un sólido amarillo. (2) El compuesto crudo anterior (910 mg, 2.6 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL), y luego al mismo se agregó 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego, a la misma se agregó 1 mol/L adicional de solución de ácido clorhídrico (1 mL), y luego la mezcla se agitó por 30 minutos. A la solución se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1?1:1) para dar 4-cloro-3-metilquinolin-2-amina (261 mg, 53%) como un sólido blanco.
APCI-MS m/z: 193/195 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Preparación de J-dimetil-1 H-pirrolo[3,2-c1piridin-6-am¡na (1) A una solución de 6-cloro-7-yodo-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (600 mg, 2.15 mmoles) en /V,/V-dimetilformamida (8 ml_) se agregó 60% de hidruro de sodio (130 mg, 3.25 mmoles) bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 0o C, y luego a la misma se agregó por goteo sulfato de dimetilo (250 2.64 mmoles). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3?75:25) para dar 6-cloro-7-yodo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (540 mg, 86%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:293/295[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (650 mg, 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (13 mL) se agregó por goteo una solución de 1.65 moles/L de n-butillitio en hexano (1.75 mL, 2.89 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas, y luego a la misma se agregó por goteo una solución de yodometano (180 pL, 2.89 mmoles) en tetrahidrofurano(4 mL), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La solución de reacción se calentó lentamente a 10° C, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?65:35) para dar 6-cloro-1 ,7-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (204 mg, 51%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:181/183[M+H]+. (3) Una suspensión del compuesto anterior (200 mg, 1.11 mmoles), benzofenona imina (560 pL, 3.35 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (100 mg, 0.11 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (140 mg, 0.22 mmoles) y /-butóxido de sodio (320 mg, 3.33 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 110°C por 15 horas bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2?40:60) para dar N-(difenillmetilen)-1 ,7-dimetil- 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-amina (244 mg, 68%) como un polvo amarillo.
APCI-MS m/z:326[M+H]+. (4) A una solución del compuesto anterior (240 mg, 0.74 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico (3.70 mL, 3.70 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se alcalinizó por la adición de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego a la misma se agregó cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo seis veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice, cloroformo:metanol = 100:0-?95:5) para dar 1 ,7-dimetil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-amina (106 mg, 90%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:162[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Preparación de 4-metoxiisoquinolin-3-amina (1) A una solución de 4-metoxiisoquinolin (130 mg, 0.82 mmoles) en ácido sulfúrico al 98% (0.61 mL) se agregó nitrato de potasio (91 mg, 0.90 mmoles), y la mezcla se calentó a 60°C y se agitó por 2 horas. La solución de reacción se enfrió, y luego a la misma se agregó hielo. Los polvos se filtraron para disolverse en acetato de etilo. La solución se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?2:8) para dar 4-metoxi-3-nitroisoquinolina (58.3 ing, 35%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:205[M+H]+. (2) A una solución mezclada del compuesto anterior (67.0 mg, 0.33 mmoles) en ácido acético (3.3 mL) y etanol (3.3 mL) se agregó hierro reducido (183.0 mg, 3.28 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón por 2 horas. La solución de reacción se enfrió, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Luego, el material insoluble se filtró. El filtrado se lavó con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1?1 :3) para dar 4-metoxiisoquinolin-3-amina (48.1 mg, 84%) como un polvo blanco. APCI-MS m/z:175[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Preparación de 5-cloro-3-metilquinolin-2-amina (1) Una solución de éster del ácido dietil(1-cianoetil)fosfónico (1.26 g, 8.5 mmoles) en tetra h id rotura no (20 mL) se enfrió a 0°C, y luego al mismo se agregó t-butóxido de potasio (744 mg, 8.5 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego, al mismo se agregó 2-cloro-6-nitrobenzaldeh¡do (948 mg, 6.6 mmoles), y luego la mezcla se agitó a 60°C por 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano?hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 3-(2-cloro-6-nitrofenil)-2- metilacrilonitrilo (0.98 g, 86%) como un aceite amarillo.
APCI-MS m/z:240/242[M+NH4]+. (2) A una solución del compuesto anterior (2.0 g, 9 mmoles) en etanol (180 mL) se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (12.2 g, 54 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo por 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó solución acuosa saturada de ácido clorhídrico (15 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó lentamente por goteo a solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La suspensión se filtró por tierra diatomácea, y la solución resultante se extrajo con cloroformo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en etanol (50 mL) se agregó etóxido de sodio (535 mg, 13.5 mmoles) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Luego, a la misma se agregó etóxido de sodio (357 mg, 9 mmoles), y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1?1 :1) para dar 5-cloro-3-metilquinolin-2-amina (457 mg, 26%) como un sólido marrón pálido.
APCI-MS m/z: 193/195[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Preparación de 4,5-dimetilisoquinolin-3-amina (1) Una solución de etóxido de sodio (8.76 ml_, 23.5 mmoles, 21% en peso de solución de etanol) en etanol (10 mL) se enfrió a 0°C bajo atmósfera de argón, y a la misma se agregó por goteo una solución de 3-bromo-2-(cianometil)benzonitrilo (4.33 g, 19.6 mmoles) y yodometano (1.46 mL, 23.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) por 30 minutos, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6.5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se neutralizó por 2 moles/L de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 10%?40%) para dar 3-bromo-2-(1-cianoetil)benzonitrilo (3.1 1 g, 67%) como un material viscoso amarillo.
APCI-MS:m/z 252/254 [M+NH4]+ (2) El compuesto anterior (3.1 1 g, 13.2 mmoles), trimetilboroxina (1.85 mL, 13.2 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (306 mg, 0.265 mmoles) y carbonato de potasio (5.49 g, 39.7 mmoles) se agitó en N,N- dimetilformamida (10 mL) a 120°C por 6 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó agua, y la mezcla se agitó y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 10%?40%) para dar 2-(1-cianoetil)-3-metilbenzonitrilo (1.99 g, 89%) como un sólido marrón.
APCI-MS:m/z 188 [M+NH4f (3) Una suspensión del compuesto anterior (1.99 g, 11.7 mmoles) en ácido acético (1 mL) se enfrió a 0°C, y luego a la misma se agregó bromuro de hidrógeno (5 mL, solución de ácido acético al 25%), y la mezcla se agitó por 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diisopropil éter, y el sólido generado se filtró. Al sólido resultante se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se agitó y el sólido se filtró y se secó para dar un producto crudo. El producto se suspendió para lavarlo con diisopropil éter, y el sólido se filtró, y luego se secó para dar 1-bromo-4,5-dimetilisoquinolin-3-amina (843 mg, 29%) como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 251/253 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (843 mg, 3.36 mmoles) en metanol-tetrahidrofurano (1 :1 , 10 mL) se agregaron 10% de paladio-carbono (42.2 mg) y trietilamina (0.561 mL, 4.03 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró por tierra diatomácea por acetato de etilo, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 25%?50%) para dar 4,5-dimetilisoquinolin-3-amina (456 mg, 79%) como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Preparación de 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina 4-Bromo-2-(cianometil)benzonitrilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 16-(1) a (4) para dar 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina como un sólido amarillo pálido.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Preparación de 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina 2-(cianometil)-5-metilbenzonitrilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 16-(1), (3) y (4) para dar 4,7-dimetilisoquinolin-3-amina como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Preparación de 4,8-dimetilisoquinolin-3-amina 2-(Cianomet¡l)-6-metilbenzonitrilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 16-(1) , (3) y (4) para dar 4,8-dimetilisoquinolin-3-amina como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Preparación de 1-bromo-5-cloro-4-metilisoquinolin-3-amina 3-Cloro-2-(cianometil)benzonitrilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 16-(1) y (3) para dar 1-bromo-5-cloro-4-metilisoquinolin-3-amina.
APCI-MS:m/z 271/273 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Preparación de 1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina 3-Cloro-2-(cianometil)benzonitrilo (883 g, 5 mmoles) se trató en una manera similar al Ejemplo de Referencia 16-(3) para dar 1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (717 mg, 56%) como un polvo amarillo.
APCI-MS:m/z 257/259 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Preparación de 5-metil-1 ,7-naftiridin-6-amina (1) A una solución de 3-(cianometil)piridina-2-carbonitrilo (sintetizado por el método de Synthesis 1973, 47, 530 mg, 3.70 mmoles) en tetrahidrofurano (14 mL) se agregó por goteo una solución de 1.65 moles/L de n-butillitio en hexano (2.60 mL, 4.29 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutes, y luego a la misma se agregó por goteo yodometano (300 pL, 4.81 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5-?50:50) para dar 3-(1-cianoetil)piridina-2-carbonitrilo (514 mg, 88%) como un aceite amarillo.
APCI-MS m/z:175[M+NH4]+. (2) El compuesto anterior se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 16-(3) y (4) para dar 5-metil-1 ,7-naftiridin-6-amina.
APCI-MS m/z:160[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Preparación de 4,7-dicloro-1-metil-1 H-pirrolo[3,2-clp¡ridina A una solución de oxicloruro de fósforo (6.40 pL, 73.21 mmoles) en cloroformo (61.2 mL) se agregó 2,5-dicloro-4-nitropiridina 1 -óxido (3.06 g, 14.64 mmoles), y la mezcla se agitó bajo reflujo por la noche. La solución de reacción se vertió en hielo, ajustada por solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a pH7 a 8, y se extrajo con cloroformo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida para dar 2,5-dicloro-4-nitropiridina cruda (2.98 g, cuant.) como un aceite amarillo. una solución dé bromuro de vínilmagnesío (54.04 mmoles) en tetrahidrofurano (104 mL) se agregó una solución del compuesto crudo anterior (2.98 g, 15.44 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C por 40 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la solución de la reacción se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20?50:50) para dar 4,7-dicloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0.74 g, 27%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z: 187/189[M+H]+. (3) A una solución del compuesto anterior (300 mg, 1.60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agregó carbonato de potasio (443 mg, 3.21 mmoles) y yodometano (150 µ?_, 2.41 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Luego, la capa orgánica se combinó, y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?70:30) para dar 4,7-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (240 mg, 75%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:201/203[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Preparación de 4-bromo-1-isopropilisoquinolin-3-amina (1 ) 1-Bromoisoquinol¡na-3-amina y pinacol éster del ácido isopropenilborónico se trataron en una manera similar a los Ejemplos 97-(1) y (2) para dar 1-isopropilisoquinolin-3-amina como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:187 [M+H]+. (2) Una solución del compuesto anterior (186.0 mg, 1 .00 mmoles) y N-bromosuccinimida (214.0 mg, 1.20 mmoles) en metanol se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0?3:1) para dar 4-bromo-1-isopropilisoquinolin-3-amina (155.1 mg, 58%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:265/267[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Preparación de 4-vodo-1-isopropilisoquinolin-3-amina (1) 1-Bromoisoquinolina-3-amina y pinacol éster del ácido isopropenilborónico se trataron en una manera similar a los Ejemplos 97-(1) y (2) para dar 1-isopropílisoquinolin-3-amina como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:187 [M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (146.0 mg, 0.784 mmoles) en etanol se agregaron yodo (219.0 mg, 0.862 mmoles) y sulfato de plata (269.0 mg, 0.862 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:0—17:3) para dar 4-yodo-1-isopropilisoquinolin- 3-amina (78.7 mg, 32%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:313 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Preparación de 1 ,4-diisopropilisoquinolin-3-amina 4-Bromo-1-¡sopropilisoquinolin-3-amina obtenida en el Ejemplos de Referencia 24 y pinacol éster del ácido isopropenilborónico se trataron en una manera similar a los Ejemplos 97-(1) y (2) para dar 1 ,4- diisopropilisoquinolin-3-amina como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:229 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Preparación de 4-bromo-1-ciclopropilisoquinolin-3-amina (1) 1-Bromoisoquinolina-3-amina se trató en una manera similar al Ejemplo 9-(2) para dar 1-ciclopropilisoquinolin-3-amina como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:185 [M+H]+ (2) El compuesto anterior se trató en una manera similar al Ejemplo de Referencia 24-(2) para dar 4-bromo-1-ciclopropilisoquinolin-3-amina como un polvo blanco.
APCI-MS m/z:263/265 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Preparación de 4-ciclopropilisoquinolin-3-amina 4-Bromoisoquinolina-3-amina se trató en una manera similar al Ejemplo 103 para dar 4-ciclopropilisoquinolin-3-amina como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:185 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Preparación de [4-(ciclopropilmetil)-2-fluorofenillmetanol (1) 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (424 mg, 1.82 mmoles) alil tributil estaño (0.846 mL, 2.73 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (105 mg, 0.091 mmoles) y fluoruro de cesio (415 mg, 2.73 mmoles) se calentó a reflujo en 1 ,4-dioxano (10 mL) por 7 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró por tierra diatomácea por acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2%?10%) para dar 4-alil-2-fluorobenzoato de metilo (333 mg, 94%) como material viscoso amarillo pálido.
APCI-MS:m/z 195 [M+Hf (2) A una solución del compuesto anterior (333 mg, 1.71 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (10 mL) se agregó cloroyodometano (1.25 mL, 17.1 mmoles) bajo atmósfera de argón, y luego al mismo se agregó lentamente por goteo dietilcinc (8.57 mL, 8.57 mmoles, solución de hexano), y la mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y por 7 horas a 50°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se agitó en la mezcla de tetraóxido de osmio microencapsulado (219 mg, 0.0865 mmoles), N-metilmorfolina-N-óxido (260 mg, 2.22 mmoles) y acetona-acetonitrilo-agua (1 :1 :1 , 6 mL) a temperatura ambiente por 21 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar un producto crudo, y entonces el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2%-?15%) para dar 4-(ciclopropilmetil)-2-fluorobenzoato de metilo (155 mg, 44%) como un líquido incoloro.
APCI-MS:m/z 209 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto anterior (155 mg, 0.744 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregaron borohidruro de litio (81.1 mg, 3.72 mmoles) y metanol (0.151 mL, 3.72 mmoles) a 0°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Luego, a la misma se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 15%?40%) para dar [4-(ciclopropilmetil)-2-fluorofenilil]metanol (126 mg, 94%) como un liquido incoloro.
APCI- S:m/z 198 [M+NH4]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Preparación de [4-(ciclopropilmetil)-3-fluorofenillmetanol 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 29-(1) a (3) para dar [4-(ciclopropilmetil)-3-fluorofenil]metanol como un líquido incoloro.
APCI-MS:m/z 198 [M+NH4]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Preparación de (4-{[1 -(trifluorometil)ciclopropinmetil)fenil)metanol (1) A una solución de 4-bromoyodobenceno (2150 mg, 7.60 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó por goteo una solución de 1.67 moles/L de n-butillitio en hexano (4.50 mL, 7.52 mmoles) a -78CC bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora, y luego a la misma se agregó por goteo una solución de N-metoxi-N-metil-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (sintetizada por el método de Organic Process Research and Development 2009, 13, 576, 1000 mg, 5.07 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amino a -78° C, y entonces la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?95:5) para dar (4-bromofenil)[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanona (783 mg, 76%) como un aceite marrón pálido. 1H-RMN (CDCI3) d 1.36-1.50 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz). (2) A una solución del compuesto anterior (780 mg, 3.26 mmoles) en etanol (10 mL) se agregó hidrazina monohidratada al 78% (1000 pL, 16.1 mmoles). La solución de reacción se calentó a reflujo por la noche, y se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un (4-bromofen¡l)[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanona hidrazona cruda (784 mg) como un aceite marrón pálido. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
APCI-MS m/z:307/309[M+NH4]+. (3) A una solución del producto crudo anterior (775 mg) en etilen glicol (8 mL) se agregó hidróxido de potasio (580 mg, 10.3 mmoles), y la mezcla se calentó en agitación a 180°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con dietiléter tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con 2 moles/L de solución de ácido clorhídrico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 1-bromo-4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}benceno (148 mg, 21%, rendimiento de dos pasos) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d 0.48-0.53 (2H, m), 0.92-0.97 (2H, m), 2.95 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2Hz). (4) A una solución mezclada del compuesto anterior (145 mg, 0.52 mmoles), acetato de paladio (15 mg, 0.07 mmoles), 1 ,1'-bis(d¡fenilfosfina)ferroceno (75 mg, 0.14 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (5 mL) y metanol (1.1 mL) se agregó trietilamina (200 µ?, 1.43 mmoles). La solución de reacción se agitó bajo atmósfera de monóxido de carbono a 90°C por la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2?90:10) para dar 4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}benzoato de metilo (129 mg, 96%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:259[M+H]+. (5) A una solución del compuesto anterior (110 mg, 0.43 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (110 pl_, 2.71 mmoles) se agregó borohiduro de litio (60 mg, 2.75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a la solución de reacción se agregó agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un (4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}fenil)metanol crudo (103 mg) como un aceite incoloro. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
APCI-MS m/z:248[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Preparación de {4-[ciclopropil(d¡fluoro)met¡nfenil)metanol (1) A una solución mezclada de (4-bromofenil)(ciclopropil)metanona (sintetizada por el método de Pesticide Science 1980, 11, 513, 5.00 g, 22.0 mmoles), acetato de paladio (0.52 g, 2.3 mmoles) y , 1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno (2.50 g, 4.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 mL) y metanol (40 mL) se agregó trietilamina (6.7 mL, 48.1 mmoles). La solución de reacción se agitó bajo atmósfera de monóxido de carbono a 90°C por la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2?80:20) para dar 4-(ciclopropilcarbonil)benzoato de metilo (4.28 g, 94%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:205[M+H]+. (2) El compuesto anterior (1000 mg, 4.90 mmoles) se disolvió en trifluroruro del ácido bis(2-metoxietil)aminosulfúrico (8.0 mL, 43.4 mmoles) en tubos de prueba formados de fluoresceina. Luego, al mismo se agregó por goteo metanol (60 pL, 1.48 mmoles) a 0°C, y luego la mezcla se calentó con agitación a 80°C por 8 días. La solución de reacción se enfrió, y luego a la misma se agregó por goteo solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a 0o C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2?90:10) para dar metil 4-[ciclopropil(difluoro)metil]benzoato (924 mg, 84%) como un aceite amarillo pálido.
H-RMN (DMSO-d6) d 0.64-0.74 (4H, m), 1.66-1.79 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.8Hz). (3) A una solución del compuesto anterior (920 mg, 4.07 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregaron borohidruro de litio (340 mg, 15.6 mmoles) y metanol (630 pL, 15.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5-?65:35) para dar {4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol (905 mg, 98%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d 0.58-0.71 (4H, m), 1.61-1.75 (1 H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.29 (1 H, t, J = 5.7Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Preparación de {3-[ciclopropil(difluoro)metinfenil)metanol 3-(ciclopropilcarbonil)benzoato de etilo (sintetizado por el método de WO2006/067445) se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 32-(2) y (3) para dar {3-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol. 1H-RMN (DMSO-de) d 0.60-0.72 (4H, m), 1.61-1.75 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (1 H, t, J = 5.4Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.50 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Preparación de (4-fdifluoro(1-metilciclopropil)metil1fenil)metanol (1) A una solución de 4-(ciclopropilcarbonil)benzoato de metilo (500 mg, 2.45 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se agregó por goteo una solución de 1 mol/L de hexametildisilazano de litio en tetrahidrofurano (3.0 mL, 3.00 mmoles) a -78°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó por 15 minutos. A la mezcla se agregó por goteo yodometano (200 3,21 mmoles) a la misma temperatura, y la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por la noche. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?97:3) para dar 4-[(1-metilciclopropil)carbonil]benzoato de metilo (45 mg, 8%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:219[M+H]+. (2) 4-[(1-metilciclopropil)carbonil]benzoato de metilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 32-(2) y (3) para dar {4-[difluoro(1-metílciclopropil)metil]fenil}metanol.
APCI-MS m/z:230[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Preparación de (4-fciclopropil(difluoro)metill-3-fluorofenil)metanol (4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropílcetona se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 32-(1) , (2) y (3) para dar {4- [ciclopropil(d¡fluoro)metil]-3-fluorofenil}metanol. 1H-RMN (DMSO-d6) d 0.60-0.74 (4H, m), 1.69-1.84 (1 H, m), 4.55 (2H, d, J = 4.2Hz), 5.43 (1 H, t, J = 5.3Hz), 7.23 (1 H, s), 7.26 (1 H, d, J = 6.7Hz), 7.51 (1 H, t, J = 8.0Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Preparación de (5-Bromo-2-fluorofenil)(ciclopropil)metanona (sintetizado por el método de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 1652) se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 32-(1) . (2) y (3) para dar {3-[ciclopropil(difluoro)metil]-4-fluorofenil}metanol. 1H-RMN (DMSO-d6) d 0.61-0.74 (4H, m), 1.69-1.84 (1 H, m), 4.51 (2H, d, J = 4.8Hz), 5.35 (1 H, t, J = 5.6Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 11.2, 8.5Hz), 7.45- 7.52 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Preparación de (3-cloro-4-íciclopropil(difluoro)metillfenil)metanol (1) A una solución dé 4-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (sintetizado por el método de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3983, 5.90 g, 21.0 mmoles) en tetrahidrofurano (180 ml_) se agregó por goteo una solucióji de 0.7 moles/L de bromuro ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano (65.0 ml_, 45.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas, y luego a la solución de reacción se agregó solución acuoso saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-?93:7) para dar (4-bromo-2-clorofenilo)(ciclopropil)metanona (3.75 g, 68%) como un aceite amarillo pálido.
APCI-MS m/z:259/261/263[M+H]+. (2) (4-Bromo-2-clorofenil)(ciclopropil)metanona se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 32-(1) , (2) y (3) para dar {3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol. 1H-RMN (DMSO-de) d 0.62-0.74 (4H, m), 1.84-1.98 (1 H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.5Hz), 5.42 (1 H, t, J = 5.4Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J = 7.9Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Preparación de (4-rciclobutil(difluoro)metir|fenil)metanol A una solución de 4-[ciclobutil(difluoro)metil]benzoato de etilo (sintetizado por el método de WO2005/032465, 140 mg, 0.55 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml_) y metanol (112 µ?_, 2.76 mmoles) se agregó borohidruro de litio (60 mg, 2.75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego a la solución de reacción se agregó agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un {4-[ciclobutil(difluoro)metil]fenil}metanol crudo (1 1 mg) como un aceite incoloro. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
APCI-MS m/z:230[M+NH4)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Preparación de 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-[4- (hidroximetil)feninetanol (1) A una solución de (4-bromofenil)(ciclopropil)metanona (587 mg, 2.60 mmoles) en tetrahidrofurano (5.2 mL) se agregaron tamices moleculares de 4A (500 mg), trimetilsilil trifluorometano (772 pL, 5.20 mmoles) y fluoruro tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano, 1 mol/L, 3.9 mL, 3.90 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución se filtró por tierra diatomácea, y luego a la misma se agregó 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico (10 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1?5:1) para dar 1-(4-bromofenil)-1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanol (747 mg, 97%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:353/355[M+CH3COO]\ (2) El compuesto anterior (747 mg, 2.53 mmoles) se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 6-(1 ) y (2) para dar -ciclopropil- 2,2,2-trifluoro-1-[4-(hidroximetil)fenil]etanol (112 mg, 18%) como un aceite incoloro.
ESI-MS m/z:353/355[M-H]" EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Preparación de (4-[(trifluorometoxi)met¡llfen¡l)metanol (1) A una solución de ácido 4-[(trifluorometoxi)metil]benzoico (500 mg, 2.27 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (25 mL) se agregaron yodometano (300 pL, 4.82 mmoles) y carbonato de potasio (1000 mg, 7.24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1?80:20) para dar 4-[(trifluorometoxi)metil]benzoato de metilo (453 mg, 85%) como un aceite marrón pálido.
APCI-MS m/z:235[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (450 mg, 1.92 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (130 pL, 3.20 mmoles) se agregó borohidruro de litio (70 mg, 3.20 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15) para dar {4-[(trifluorometoxi)metil]fenil}metanol (239 mg, 60%) como un sólido incoloro.
APCI-MS m/z:224[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Preparación de 1 ,1,1 -trifluoro-2-f 2-fluoro-4- (hidroximetil)feninpropan-2-ol (1) A una solución mezclada de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona (1.00 g, 4.5 mmoles), acetato de paladio (0.12 g, 0.54 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (0.50 g, 0.90 mmoles) en A/./V-dimetilacetamida (22 mL) y metanol (7 mL) se agregó trietilamina (1.3 mL, 9.2 mmoles). La solución de reacción se agitó bajo atmósfera de monóxido de carbono a 90°C por la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y luego la solución de reacción se filtró por tierra diatomácea y gel de sílice, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?60:40) para dar 4-acetil-3-fluorobenzoato de metilo (0.83 g, 93%) como un polvo amarillo pálido. APCI-MS m/z:194[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (825 mg, 4.21 mmoles) en tetrahidrofurano (8.4 ml_) se agregaron trimetilsilil trifluorometano (1240 µ?, 8.41 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano, 1 mol/L, 6.3 ml_, 6.31 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la solución se agregó 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?60:40) para dar 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡-1-metiletil)benzoato de metilo (650 mg, 58%) como un aceite amarillo pálido.
ESI-MS m/z:324[M-H]\ (3) A una solución del compuesto anterior (648 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio ( 10 mg, 2.92 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, y luego a la solución de reacción se agregó agua y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N a 0°C, y la mezcla se filtró por tierra diatomácea. El filtrado se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20?40:60) para dar 1 ,1,1-trifluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]propan-2-ol (494 mg, 85%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:256[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Preparación de 2-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenin-1.1.1-trifluoropropan-2-ol (1 ) A una solución de ácido 4-acetil-3-clorobenzoico (sintetizado por el método de Tetrahedron 1988, 44, 1631 , 700 mg, 3.52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó carbonato de potasio (974 mg, 7.05 mmoles) y yodometano (658 pL, 10.57 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Vanan Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?75:25) para dar 4-acetil-3-clorobenzoato de metilo (707 mg, 94%) como un polvo amarillo pálido.
APCI-MS m/z:213/215[M+H]+. (2) 4-acetil-3-clorobenzoato de metilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 41-(2) y (3) para dar 2-[2-cloro-4-(hidrox¡metil)fenil]-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ol.
APCI-MS m/z:272/274[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Preparación de 3,3,4,4,4-???.3???G?-2-G4- (hidroximetil)fenil1butan-2-ol (1) A una solución de 4-acetilbenzoato de metilo (700 mg, 3.85 mmoles) en tetrahidrofurano (7.7 mL) se agregaron (pentafluoroetil)trimetilsilano (1370 mg, 6.93 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano, 1 mol/L, 5.7 pL, 5.78 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. A la solución se agregó 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?70:30) para dar 4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-1-hidroxi-1-metilpropil)benzoato de metilo (765 mg, 67%) como un material viscoso amarillo pálido.
APCI-MS m/z:316[M+NH4]+. (2) A una solución del compuesto anterior (760 mg, 2.55 mmoles) en tetrahidrofurano (13 ml_) se agregó borohidruro de litio (278 mg, 12.7 mmoles) y metanol (6516 µ?_, 12.7 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se filtró por un separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0?60:40) para dar 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-[4-(hidrox¡metil)fenil]butan-2-ol (580 mg, 84%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:288[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 44 Preparación de (7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metanol (1) A una solución de 6-bromo-4-fluoroindan-1-ona (57 mg, 0.26 mmoles) en ácido trifluoroacético (1.1 mL) se agregó trietilsilano (103 pL, 0.65 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. La solución de reacción se vertió en agua helada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa orgánica se filtró por separador de fase (Varían Inc.), y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0) para dar un 6-bromo-4-fluoroindano crudo (61 mg) como un aceite amarillo. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (2) El producto crudo anterior se trató en una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 -(1) para dar un 7-fluoroindan-5-carboxilato de metilo crudo. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (3) El producto crudo anterior se trató en una manera similar al Ejemplo de Referencia 43-(2) para dar un (7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metanol crudo. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 Preparación de 5-(hidroximetil)-1-(trifluorometil)indan-1-ol 5-Bromoindan-1-ona se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 41-(1 ), (2) y (3) para dar 5-(hidrox¡metil)-1-(trifluorometil)indan-l-ol.
APCI-MS m/z:250[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 46 Preparación de f5-(ciclopropilmet¡l)p¡rimidin-2-¡nmetanol (1 ) A una solución de 2-(metiltio)piridina-5-carbaldehido (2000 mg, 12.97 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó una solution de 0.5 moles/L de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano (28.6 mL) a -40°C bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y entonces se calentó lentamente a 0°C y se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30?30:70) para dar ciclopropil[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol (822 mg, 32%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:197[M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (815 mg, 4.15 mmoles) en cloroformo (12 mL) se agregó tríetilsilano (1.99 mL, 12.46 mmoles) a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregó por goteo ácido trifluoroacético (1.54 mL, 20.15 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 4 días. A la solución de reacción se agregó solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?75:25) para dar 5-(ciclopropilmetil)-2-(metiltio)pirimidina (229 mg, 31%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 181 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto anterior (225 mg, 1.25 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó por goteo una solución de ácido metacloroperoxibenzoico (624 mg, 2.50 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0°C. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora y 30 minutos, y luego a la misma se agregó solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se agitó por otros 30 minutos. A la solución de reacción se agregó solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30?35:65) para dar 5-(ciclopropilmetil)-2-(metilsulfonil)pirimidina (173 mg, 65%) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:213[M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (169 mg, 0.796 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó cianuro de tetrabutiiamonio (235 mg, 0.876 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por la noche. A la solución de reacción se agregó cianuro de tetrabutiiamonio (85 mg), y la mezcla se agitó por otras 3 horas, y luego a la misma se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?80:20) para dar un 5-(cicloprop¡lmetil)pirimidina-2-carbonitrilo crudo (130 mg) como un aceite incoloro. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
APCI-MS m/z: 160[M+H]+ (5) A una solución del producto crudo (125 mg) en tetrahidrofurano (3 ml_) se agregó una solución de 1.0 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (0.82 ml_) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y luego a la solución de reacción se agregó metanol, y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregó 6.0 moles/L de solución de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego a la misma se agregó solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35?35:65) para dar un 5-(ciclopropilmetil)pirimidina-2-carbaldehído crudo (94 mg) como un aceite incoloro. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
APCI-MS m/z:163[M+H]+ (6) A una solución mezclada del producto crudo anterior (88 mg) en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se agregó borohidruro de sodio (24 mg, 0.643 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos, y luego a la solución de reacción se agregó solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50?0: 100) para dar [5-(ciclopropilmetil)pirimidin-2-il]metanol (24 mg) como un aceite incoloro.
APCI-MS m/z:165[ +H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 47 Preparación de (5-cloro-1-etil-1 H-indol-2-il)metanol 1 ) Una mezcla de 5-cloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2.17 mmoles), de carbonato de potasio (450 mg, 3.25 mmoles), yodoetano (260 pl_, 3.25 mmoles) y /V./V-dimetilformamida (10.8 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua tres veces, y la capa orgánica se filtró por tierra diatomácea, seguido por gel de sílice, y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 5-cloro-1-etil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (566 mg, 100%) como un aceite.
APCI-MS m/z:252/254[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (561 mg, 2.23 mmoles) en dietiléter (11.1 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (127 mg, 3.34 mmoles) en porciones divididas a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó secuencialmente agua (127 µ?_), 15% de solución acuosa de hidróxido de sodio (127 µ!_) y agua (381 pL), y luego la mezcla se filtró por tierra diatomácea. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:2) para dar el compuesto del titulo (5-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol (429 mg, 92%) como un polvo.
APCI-MS m/z:210/212[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 48 Preparación de (6-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol 6-cloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 47-(1) y (2) para dar el compuesto del título (6-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol.
APCI-MS m/z:210/212[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 49 Preparación de (4-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)metanol Acido 4-Cloro-1 H-indol-2-carboxílico y yodometano se trataron en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 47-(1) y (2) para dar el compuesto del título (4-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol.
APCI-MS m/z:196/198[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 Preparación de (1-ciclopropil-1 H-indol-2-il)metanol (1) Una mezcla de 1 H-indol-2-carboxilato de metilo (1.00 g, 5.71 mmoles), ácido ciclopropilborónico (981 mg, 1 1.4 mmoles), acetato de cobro (II) (1.04 g, 5.71 mmoles), 2,2-bipiridil (892 mg, 5.71 mmoles), carbonato de sodio (1.21 g, 11.4 mmoles) y 1 ,2-dicloroetano (15.0 mL) se agitó a 70°C por 19 horas. Luego, a la misma se agregó ácido ciclopropilborónico (981 mg, 1 1.4 mmoles) y carbonato de sodio (1.21 g, 11.4 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C por 8 horas, y luego a la misma se agregó ácido ciclopropilborónico (981 mg, 1 1.4 mmoles), carbonato de sodio (1.21 g, 11.4 mmoles), acetato de cobre (II) (1.04 g, 5.71 mmoles) y 2,2-bipiridilo (892 mg, 5.71 mmoles), y la mezcla se agitó a 70°C por 16 horas. La mezcla se dejó reposar hasta enfriarse, y luego a la mezcla de reacción se agregó solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se filtró por tierra diatomácea, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1-?17:3) para dar 1-ciclopropil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (882 mg, 72%) como un polvo.
APCI-MS m/z:216[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (865 mg, 4.02 mmoles) en tolueno (20.1 mL) se agregó solución de 1.01 moles/L de hidruro de diisobutilamonio en tolueno (9.94 mL, 10.0 mmoles) a -78°C, y la mezcla se agitó a -78°C por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó metanol, y la mezcla se acidificó por adición de 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar (1-ciclopropil-1 H-indol-2-il)metanol (708 mg, 94%) como un polvo.
APCI-MS m/z:188[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 51 Preparación de (5-cloro-1-ciclopropil-1 H-indol-2-¡l)metanol 5-cloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo se trató en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 50-(1) y (2) para dar el compuesto del titulo (5-cloro-1-ciclopropil-1 H-indol-2-il)metanol.
APCI-MS m/z:222/224[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 52 Preparación de (1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metanol A una solución de ácido 1-metilindolina-6-carboxilico (321 mg, 1.80 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se agregó ?,?'-carbodümidazol (309 mg, 1.89 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C por 15 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Luego, a la misma se agregó agua (1 mL) y borohidruro de sodio (204 mg, 5.40 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la misma se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1?1 :1) para dar (1-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)metanol (245 mg, 83%) como un aceite amarillo pálido.
APCI-MS m/z:164[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 53 Preparación de 3-cloro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de ter-butilo (1) Una solución de 3-cloro- H-indazol-6-carboxilato de metilo (891 mg, 4.2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -78°C, y luego al mismo se agregó por goteo hidruro de diisobutilaluminio (solución de tetrahidrofurano, 1 mol/L, 12.7 mL, 12.6 mmoles) a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice hexano-?hexano:acetato de etilo = 2: 1) para dar (3-cloro-1H-indazol-6-il)metanol (344 mg, 45%) como un sólido amarillo.
APCI-MS m/z: 183/185[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (270 mg, 1.50 mmoles) en diclorometano (15 mL) se agregó bicarbonato de di-t-butilo (323 mg, 1.50 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 18 horas. A la solución de reacción se agregó N,N-dimetil-4-aminopiridina (5 mg, cantidades catalíticas), y la mezcla se agitó por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano?hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para dar 3-cloro-6-(hidroximetil)-1 H-indazol-1-carboxilato de ter-butilo (356 mg, 85%) como un aceite amarillo pálido.
APCI-MS m/z:283/285[M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 54 Preparación de (4,6-difluoro-1-benzotien-2-il)metanol (1) A una suspensión de 2,4,6-trifluorobenzaldehido (5.00 g, 31.2 mmoles) y carbonato de potasio (5.61 g, 40.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (63 mL) se agregó tioglicolato de etilo (3.40 g, 28.3 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego se calentó con agitación a 60°C por 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3?93:7) para dar 4,6-difluoro-1-benzotiofeno-2-carboxilato de etilo (1.95 g, 29%) como un sólido amarillo pálido.
APCI-MS m/z:243[M+H]+. (2) A una solución del compuesto anterior (1000 mg, 4.13 mmoles) en dietil éter (21 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (235 mg, 6.19 mmoles) en porciones divididas a 0°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. A la solución de reacción se agregó agua (0.24 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0.24 mL) bajo enfriamiento con hielo, y luego a la misma se agregó agua adicional (0.72 mL), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El material ¡nsoluble se filtró, se lavó con dietil éter, y entonces el filtrado se combinó con el lavado, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano-diisopropil éter para dar (4,6-difluoro-1- benzotien-2-il)metanol (731 mg, 88%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d 4.74 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.75 (1 H, t, J = 5.9Hz), 7.26 (1H, dt, J = 10.1, 2.1Hz), 7.30 (1H, s), 7.77 (1 H, dd, J = 8.8, 2.1Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 55 Preparación de (5l7-d¡fluoro-1-benzotien-2-il)metanol (1) A una solución de ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofeno-2- carboxílico (sintetizado por el método de WO2003/055878, 1.95 g, 9.10 mmoles), clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxiamina (977 mg, 10.0 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.92 g, 10.0 mmoles) y /V-hidroxibenzotriazol (1.35 g, 10.0 mmoles) en diclorometano (20 m'L) se agregó trietilamina (1.90 mL, 13.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó solución de ácido clorhídrico al 10%, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar una 5,7-difluoro- N-metoxi-N-metil-1-benzotiofeno-2-carboxamida cruda (2.48 g) como un sólido incoloro. El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. APCI-MS m/z:258[M+H]+. (2) A una solución del producto crudo (2.45 g) en tetrahidrofurano (40 ml_) se agregó por goteo una solución de 1 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (14.3 mL, 14.3 mmoles) a -70°C bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se calentó lentamente a -40° C, y entonces a la solución de reacción se agregó solución de ácido clorhídrico al 10% (50 mL), y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 5,7-difluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído (1.67 g, 92%, de rendimiento en dos pasos) como un sólido incoloro.
APCI-MS m/z: 213[M+H+MeOH-H20]+. (3) A una solución del compuesto anterior (1000 mg, 5.05 mmoles) en metanol (25 mL) se agregó borohidruro de sodio (383 mg, 10.1 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10— >70:30) para dar (5,7-difluoro-1-benzotien-2-il)metanol (933 mg, 92%) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d 4.77 (2H, dd, J = 5.7, 0.9Hz), 5.84 (1 H, t, J = 5.7Hz), 7.28 (1 H, dt, J = 9.9, 2.3Hz), 7.35 (1 H, d, J = 3.6Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 9.4, 2.1Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 56 Preparación de (7-cloro-1-benzotien-2-il)metanol A una solución de ácido 7-cloro-1-benzotiofeno-2-carboxílico (sintetizado por el método de Journal of Chemical Society Perkin Trans. 1 , 1984, 385, 1.00 g, 4.70 mmoles) en tetra h id rotura no (17 mL) se agregó una solución de 0.95 moles/L de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (9.90 mL, 9.41 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche, y luego a la solución de reacción se agregó agua, y la mezcla se concentró bajo presión reducida para remover el solvente. Al residuo resultante se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua y salmuera saturada, se sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano-diisopropil éter para dar (7-cloro-1-benzotien-2-il)metanol (842 mg, 90%) como un polvo incoloro.
APCI-MS m/z:216/218[M+NH4]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 57 Preparación de 5-(trifluorometoxi)indan-1-ol (2S)-1-(1 ,3,2-Dioxaborolan-2-iloxi)-3-metil-1 ,1-difenilbutan-2-amina (33 mg, 0.1 mmoles) obtenido en una manera similar al método de European Journal of Organic Chemistry, 1999, p. 1775 (Eur. J. Org. Chem. 1999, 1775) se suspendió en tetrahidrofurano (5 mL), y luego al mismo se agregó complejo de borano dimetilsulfuro (10 moles/L, 0.1 mL, 1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 minutos, y luego a la misma se agregó en porciones divididas 5-trifluorometoxiindan-1-ona (0.217 g, 1 mmol) obtenido en una manera similar al método de US6, 159,996 por 1 hora, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. La mezcla se enfrió a 5o C, y entonces a la misma se agregó metanol (2 mL). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y entonces la solución de reacción se concentró, y luego a la misma se agregó cloroformo. La solución del cloroformo se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con cloroformo tres veces, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. El resultante se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró. Al residuo resultante se agregó dietil éter y hexano, y el sólido blanco generado se filtró. El filtrado se concentró para dar un 5-(trifluorometoxi)indan-1-ol crudo (62.5 mg). El resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Experimento farmacológico Compuesto de Prueba: Los compuestos de los Ejemplos fueron utilizados en el ensayo de inhibición de TRPM8.
Método: La actividad funcional de los compuestos se determinó por la medición de los cambios en la concentración intracelular de calcio utilizando un tinte fluorescente sensible al Ca2 +. Se vigilaron los cambios en la señal fluorescente por la tecnología de formación de imagen celular por el Sistema de Fármaco Funcional de H mamatsu Photonics (FDSS, por sus siglas en inglés). Los aumentos en la concentración intracelular de Ca2+ se detectaron fácilmente con activación por mentol.
Las células HEK293 que expresan de manera estable el TRPM8 humano se cultivaron en frascos. En el día del ensayo, el medio de cultivo se eliminó, y las células se lavaron con salina amortiguada con fosfato (PBS) y se cosecharon con PBS que contenia 2 mM de ácido etilendiamintetraacético, sal disódica (EDTA, 2Na). Las células luego se incubaron con búfer de ensayo que contenía 3 µ? de Fura-2AM y 0.01 % de Pluronic F-127 por 60 min. Subsiguientemente, 20,000 a 50,000 células suspendidas por pozo se incubaron con el compuesto de prueba (a concentraciones variables) en cada pozo por 20 min a 37 °C. Los cambios intracelulares en el Ca2+ evocados por 100 µ? de mentol se midieron por 2 min utilizando FDSS. Los valores de IC50 se determinaron de estudios de cuatro puntos de concentración-respuesta. Se generaron curvas utilizando el promedio de pozos por cuadruplicado para cada punto de datos.
Resultados: El Cuadro 19 siguiente 19 muestra un valor de IC50 para cada compuesto de prueba.
CUADRO 19 5 15 20 5 10 15 5 15 20 5 10 15 5 15 20 2. Ensayos antagónicos de TRPM8 en ratas in vivo Compuesto de Prueba: Los compuestos de los Ejemplos se utilizaron en el ensayo antagónico de TRP 8 en ratas.
Método: La actividad antagónica de los compuestos fue evaluada en el modelo de sacudidas "perro mojado" (WDS) en ratas. Las ratas exhiben comportamiento de sacudida en respuesta al mentol, un agonista de TRPM8. El pretratamiento de las ratas con un antagonista de TRPM8 antes de la administración del mentol inhibe el comportamiento de sacudida observado. Para evaluar la capacidad de un antagonista de TRPM8 de inhibir el comportamiento de sacudida inducido por el mentol en ratas macho Sprague Dawley (SD), los compuestos de prueba (3 mg/kg, po, en 0.5% de metil celulosa; N = 3-4/grupo) se administraron 1 hora antes del desafío de mentol (50 mg/kg, ip, en 10% de Macrogol 15 Hidroxiestearato/salina). Los WDS espontáneos se contaron por 5 min después de la dosificación del mentol. La inhibición del comportamiento de WDS espontáneo con respeto al pretratamienbto con vehículo se expresa como por ciento de inhibición, calculado de la siguiente manera: % Inhibición = [1-(conteo de WDS con tratamiento/conteo de WDS con vehículo)] x100.
Resultados: El cuadro 20 siguiente muestra un porciento de inhibición a 3mg/kg de cada compuesto de prueba.
CUADRO 20 Aplicación industrial El compuesto (I) de la invención presente es útil para la prevención y el tratamiento de varias enfermedades que involucran el TRPM8 (por ejemplo, dolor crónico tal como dolor neuropático (preferiblemente, dolor neuropático causado por alodinia fría o neuropatía diabética)).

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) general: en donde el Anillo A es un heterociclo aromático bicíclico comprendido de (a) piridina condensada con benceno; o (b) piridina condensada con heterociclo aromático monocíclico, y el Anillo A se une a una porción sulfonilamino en un átomo de carbono adyacente o a un átomo de nitrógeno del anillo piridina que constituye el Anillo A, El Anillo B es (a) un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico; (b) un hidrocarburo aliciclico monocíclico o bicíclico; (c) heterociclo aromático monocíclico o bicíclico; o (d) heterociclo no aromático monocíclico o bicíclico, El Anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromático monocíclico, R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) halógeno; o (g) nitrilo, R a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) grupo heterociclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido; (g) grupo heterocíclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido; (h) halógeno; o (i) nitrito, R3a, R3 , R3c y R3d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) cicloalcoxi opcionalmente sustituido; (f) fenilo opcionalmente sustituido; (g) grupo heterocíclico aromático monociclico opcionalmente sustituido; (h) grupo heterocíclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido; (i) fenoxi opcionalmente sustituido; (j) halógeno; o (k) hidroxi, o dos grupos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sí para formar oxo, R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo; (c) halogenoalquilo; (d) cicloalquilo; o (e) halogenocicloalquilo, o R5 y R6 se combinan entre si en sus terminales junto con el átomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo alicíclico monociclico, n es 0, 1 ó 2, X es carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, o alcanoilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C^-C5 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, alcoxi de C C6 y halógeno; (d) alcoxi de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de CrC6, halógeno e hidroxi; (e) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C^C6, cicloalquilo de C3-C7l halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalqcoxi de C C6 y halógeno; (f) halógeno; o (g) nitrilo, R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alcoxi de C Ce, cicloalquilo de C3-C , halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C C6l alcoxi de Ci-C6 y halógeno; (d) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C y halógeno; (e) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C6, halogenoalquilo de C-i-C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (f) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C^Ce, halogenoalquilo de Ci-C6l cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de CrC6, halogenoalcoxi de Ci- C6 y halógeno; (h) halógeno; o (i) nitrilo, R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo y halogenocicloalquilo puede ser cada uno independientemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6 y halogenoalquilo de ??-?ß), alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de C^Ce, fenilo, grupo heterocíclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros, grupo heterocíclico no aromático monociclico de 4 a 7 miembros (en el que el fenilo, grupo heterocíclico aromático y grupo heterocíclico no aromático puede ser cada uno independientemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C , halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno), halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de Cr C6, halogenoalquilo de C C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C-|-C6, halógeno e hidroxi; (d) alcoxi de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo y halogenocicloalquilo puede ser cada uno independientemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C-|-C6 y halogenoalquilo de C-i-Ce), alcoxi de ^ &, halogenoalcoxi de Ci-C6, fenilo, grupo heterocíclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros, grupo heterocíclico no aromático monociclico de 4 a 7 miembros (en el que el fenilo, grupo heterociclico aromático y grupo heterocíclico no aromático puede ser cada uno independientemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 y halógeno), halógeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C C6, halogenoalquilo de CrC6, alcoxi de C-1-C6, halogenoalcoxi de C C6, halógeno e hidroxi; (f) fenilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C^Ce, halogenoalquilo de Ci-C6l cicloalquilo de C3-C l halogenocicloalquilo de C3-C7| alcoxi de C -C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C , halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C Ce, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (h) grupo heterociclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6> cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C C6 y halógeno; (i) fenoxi que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, halogenocicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C-i-C6 y halógeno; (j) halógeno; o (k) hidroxi, o dos grupos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sí para formar oxo, R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de d-C6; (c) halogenoalquilo de Ci-C6; (d) cicloalquilo de C3-C7¡ o (e) halogenocicloalquilo de C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre si en sus terminales junto con el átomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo aliciclico monocíclico de 3 a 7 miembros, X es (a) carboxi; (b) alcoxicarbonilo de Ci-C6; (c) hidroxi-alquilo de C C6; (d) aminocarbonilo en donde un átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6 y nitrilo; o (e) alcanollo de C2-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
3 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque el Anillo A es quinolina, isoquinolina o pirrolopiridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque el Anillo A, R1 , R2a, R2b, R2c y R2d se combinan entre sí para formar un grupo de la siguiente fórmula: en donde uno de Y y Z es CR , y el otro es un enlace químico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el Anillo C es benceno, y X es carboxi y se une al Anillo C en la posición 4 a la porción del aminosulfonilo, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el Anillo B es (a) hidrocarburo aromático monocíclico o biciclico; o (b) heterociclo aromático monociclico o bicíclico, y n es 0 o 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque una estructura parcial: o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un profármaco de este
8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, -caracterizado además porque una estructura parcial: 0 una sal farmacéuticamente aceptable de este o un profármaco de este
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado además porque R1 es (a) alquilo de C C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (b) cicloalquilo de C3-C7; (c) alcoxi de C C6; o (d) halógeno, R2a, R2b y R2c son hidrógeno, R2d es (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 halógenos; (c) cicloalquilo de C3-C7, o (d) alcoxi de C C6, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-C6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7 (en el que el cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de CrCe), alcoxi de C^Ce, halogenoalcoxi de Ci-C6, y halógeno; (c) cicloalquilo de C3-C7 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C Ce, y halógeno; (d) alcoxi de CrC6 que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos seleccionados de cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C C6, y halógeno; o (e) halógeno, R3c y R3d son hidrógeno, R5 y R6 son hidrógeno, n es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de Acido 4.({(4.metilisoquinolin-3-il)[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(3-metilquinolin-2-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](3-metilquinolin-2-il)amino]sulfonil}benzoico¡ Acido 4-{[(4-t-butilbencil)(4-metilisoquinol¡n-3-il)am¡no]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[4-(ciclopropilmetil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(2-naftilmetil)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfon¡l)benzoico; Acido 4-({(4-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]am¡no}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-¡l)(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[(1 ,1-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4- {[[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 il)amino]sulfonil}benzo¡co; Acido 4-{[[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6- il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[[(1 - benzotiofen-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico¡ Acido 4- ({(1 ,4-dimetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoi y ácido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1- metiletil)bencil]amino}sulfonil)benzoico¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de Acido ' 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico¡ Acido 4-({(1 -metoxi-4- metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4- ({(1-isopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4- [ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-metilisoqu¡nolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil) benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(1-ciclopropil-4- metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[{4- [ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4- (trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-[((4- ciclopropilisoquinolin-3-il){[5-(trifluorometil)piridin-2- il]metil}amino)sulfonil]benzoico; Acido 4-{[{3-cloro-4- [ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; Acido 4-({(4-cicloprop¡lisoquinolin-3-il)[5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}sulfonil)benzoico; Acido 4-({{3-cloro-4- [ciclopropil(difluoro)metil]bencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico; y Acido 4-({{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
12. - Una composición farmacéutica, que comprende como el ingrediente activo el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
13. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de dolor crónico cefalagia, enfermedad urológica, carcinoma, enfermedad respiratoria, enfermedad gastrointestinal, enfermedad psiquiátrica, enfermedad neurológica, y dermatosis.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, para usarse para la prevención o tratamiento de dolor crónico cefalagia, enfermedad urológica, carcinoma, enfermedad respiratoria, enfermedad gastrointestinal, enfermedad psiquiátrica, enfermedad neurológica, y dermatosis.
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