RU2726793C1 - Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к сульфопроизводным дегидроабиетана. Описаны хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана структурной формулы (I)где R - радикал дегидроабиетановой структурыR=-ОН; -Cl; -NH; -NHEt; -NHEtOH; -NHBn; -NHPh;где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO-). Описан синтез сульфокислоты (RCHSOOH) и сульфохлорида (RCHSOCl), где R-радикал, указанный выше, предусматривающий окислении дегидроабиетантиола в водно-органическом растворителе диоксидом хлора (ClO), а именно, путем смешивания раствора тиола в органическом растворителе с водным или органическим раствором диоксида хлора при мольном соотношении тиол : ClO, равном 1.0:0.5÷5.0 соответственно, в течение 0.5-4.0 ч, при этом для получения сульфокислоты используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, для получения сульфохлорида используют в качестве растворителя дихлорметан, водный раствор диоксида хлора и катализатор VO(асас). Технический результат - расширении арсенала дитерпеновых сульфопроизводных заданной структуры. 2 н.п. ф-лы, 6 пр.

Description

Изобретение относится к синтезу хиральных 18-сульфопроизводных дегидроабиетана, потенциальных биологически активных соединений.

Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных средств является одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии. Перспективным подходом к их получению является использование в качестве исходных соединений доступных растительных субстратов, таких как моно-, сескви- и дитерпеноидов, обладающих природной хиральностью и биологической активностью.

Известно, что введение серы различной степени окисления в молекулу терпена повышает противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие виды активности нативных терпенов, а также расширяет их спектр [L.Е. Nikitina, N.P. Artemova, V.A. Startseva, I.V. Fedyunina, V.V. Klochkov, Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811-819; L.E. Nikitina, N.P. Artemova, V.A. Startseva, Natural and Sulfur-Modified Monoterpenoids,

, Lap Lambert, 2012, p. 113-147].

Дитерпеновые смоляные кислоты, их азот- и кислородсодержащие производные обладают противоязвенной, антимикробной, анксиолитической, противовирусной и противораковой активностями [М.A. Gonzalez, Nat. Prod. Rep. 2015,32, 684-704], однако о серосодержащих производных дитерпеноидов информации крайне мало.

Реакцией дитерпеновых мезилатов с тиолами получены гидроксипропилсульфанильные и аминопропилсульфанильные производные по атому С18, показывающие хорошую антигипертензивную активность [A. Cerri, M. Gobbini, M. Torri, P. Ferrari, M. Ferrandi, G. Bianchi, WO 2012/055894 A1, 2012]. Описан синтез дитиолановых производных 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-кето-18-аля и 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-она [Y.-H. Kuo, T.-R. Wu, М.-С. Cheng, Y. Wang, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(12), 3195-3201].

Известны натриевая соль 12-сульфоабиета-8,11,13-триен-18-овой кислоты, проявляющая активность против Helicobacter Pylori, и способ ее получения (наиболее близкий аналог) [Н. Osumi, J. Fujisaki, Т. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki, Plos One. 2017, 72(8), 1-9].

Иных аналогов получения заявленных сульфопроизводных дегидроабиетана выявлено не было.

Задачей настоящего изобретения является синтез хиральных сульфопроизводных дегидроабиетана, потенциальных биологически активных соединений, полученных эффективным способом.

Технический результат заключается в расширении арсенала дитерпеновых сульфопроизводных заданной структуры, обладающих потенциальной биологической активностью, полученных эффективным способом.

Технический результат достигается получением хиральных 18-сульфопроизводных дегидроабиетана структурной формулы (I):

где R - радикал дегидроабиетановой структуры

R¹=-ОН; -Cl; -NH₂; -NHEt; -NHEtOH; -NHBn; -NHPh;

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO₂-).

Технический результат способа достигается тем, что синтез сульфокислоты и сульфохлорида осуществляется окислением дегидроабиетантиола в водно-органическом растворителе диоксидом хлора (ClO₂), а именно путем смешивания раствора тиола в органическом растворителе с водным или органическим раствором диоксида хлора при мольном соотношении тиол : ClO₂, равном 1.0:0.5÷5.0, соответственно, в течение 0.5-4.0 ч, при этом для получения сульфокислоты используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, для получения сульфохлорида используют в качестве растворителя дихлорметан, водный раствор диоксида хлора и катализатор VO(асас)₂.

Синтез 18-сульфопроизводных структурной формулы (I) осуществляется по схеме.

Раствор тиола 1 в органическом растворителе смешивают с водным или органическим раствором диоксида хлора (ClO₂) при мольном соотношении тиол : ClO₂, равном 1.0:0.5÷1.0:5.0, соответственно, в присутствии катализатора VO(acac)₂ или без него. Основными продуктами реакции в зависимости от условий реакции являются дегидроабиетансульфохлорид 2 и сульфокислота 3.

Для количественного выхода сульфокислоты 3 используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, сульфохлорида 2 - дихлорметан и катализатор VO(acac)₂ в количестве 5-10 мол. %, время синтеза - 1-2 ч, мольное соотношение тиол : ClO₂, равное 1:2.

Для получения дегидроабиетансульфонамидов 4-12 сульфохлорид 2 смешивали с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими или моносахаридными аминами [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612], нагревали до 40-60°С в течение 0.5-1 ч.

Схема. Окисление дегидроабиетантиола диоксидом хлора и синтез сульфонамидов

Растворитель для приготовления раствора исходного тиола выбирают из группы спиртов, простых эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей; растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов, простых эфиров, алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей, спиртов или воду.

Исходный тиол 1 получали многостадийным синтезом из технической канифоли, содержащей смесь смоляных кислот, в том числе дегидроабиетановую [Е.С. Изместьев, С.В. Пестова, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Сульфанильные и ацетилсульфанильные производные абиетанового типа. Пат. №2689131, 2019, Бюл. №15]. Канифоль обрабатывали избытком EtBr и нагревали с серой, в результате чего образовался этиловый эфир дегидроабиетиновой кислоты с количественным выходом. При восстановлении эфира получили дегидроабиетинол, который перевели в иодид, и далее - в тиоацетат. Тиоацетат восстановили LiAlH₄ до тиола 1.

Водный раствор диоксида хлора (ClO₂) - промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по методике [Н.Ф. Петренко, А.В. Мокиенко, Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки, Одесса, Оптимум, 2005, с. 371].

Амины - коммерческие препараты производства Sigma Aldrich и Alfa Aesar, чистота 99%.

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в растворах CDCl₃ (внутренний стандарт -сигнал хлороформа) и ДМСО-d⁶. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H-¹H COSY, ¹H-¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H-¹³С HSQC, НМВС). Элементный анализ проводили с использованием автоматического анализатора марки ЕА 1110 CHNS-O. Для колоночной хроматографии использовали силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм).

Получение новых соединений показано на следующих примерах.

Пример 1. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CH₂Cl₂ при перемешивании добавляли 0.027 г VO(acac)₂ (0.1 ммоль), затем водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO₂. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, CHCl₃/Et₂O, 30:1). Пастообразная желтоватая масса. Выход 98%.

=+24.9 (с=0.22 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.21-1.35 (м, 12Н, H¹⁶, H¹⁷, H¹⁹, H²⁰), 1.43-1.57 (м, 1Н, H^1a), 1.71-1.89 (м, 4Н, H², H^3a, Н⁵), 1.92-2.02 (м, 3Н, H^3b, H⁶), 2.36 (д, 1Н, H^1b, J=12.7), 2.80-2.93 (м, 1Н, H¹⁵), 2.98 (т, 2Н, H⁷, J=5.8,), 3.95 (дд, 2Н, H¹⁸ J=17.9, 14.0), 6.85 (с, 1Н, H¹⁴), 7.05 (д, 1H, H¹², J=8.3), 7.20 (д, 1H, H¹¹, J=8.3); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.52 (С²), 19.74 (С⁶), 19.95 (С¹⁹), 23.92 (С¹⁶, С¹⁷), 25.40 (С²⁰), 29.73 (С⁷), 33.42 (С¹⁵), 37.20 (С³), 37.72 (С¹), 37.96 (С¹⁰), 41.59 (С⁴), 47.73 (C⁵), 79.92 (С¹⁸), 124.05 (С¹¹, С¹²), 126.82 (С¹⁴), 134.07 (С⁸), 145.93 (С¹³), 146.28 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 524, 630, 758, 823, 1171 с (S=O), 1375 с (S=O), 1460, 1497, 1722, 2868 с, 2929 с, 2956 с; Вычислено (%) C₂₀H₂₉ClO₂S: С 65.11, H 7.92, S 8.69; найдено: С 65.41, H 7.96, S 8.19.

Пример 2. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CH₂Cl₂ при перемешивании добавляли 0.027 г VO(acac)₂ (0.1 ммоль), затем раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO₂ в дихлорметане. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, CHCl₃/Et₂O, 30:1). Выход 58%.

Пример 3. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CH₂Cl₂ при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO₂. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, CHCl₃/Et₂O, 30:1). Выход 66%.

Пример 4. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл пиридина при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO₂. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выход 98%.

=+3.1 (с=0.38 in CHCl₃); ЯМР ¹H (DMSO-d⁶, δ, м.д., J/Hz): 0.97 (с, 3Н, Н¹⁹), 1.12-1.25 (м, 10Н, H^1a, H¹⁶, H¹⁷, Н²⁰), 1.48-1.70 (м, 3Н, H², H^3a), 1.80-1.90 (м, 3Н, H⁵, H⁶), 2.10 (д, 1Н, H^3b, J=9.9), 2.22 (д, 1H, H^1b, J=12.1), 2.62-2.70 (м, 1H, Н¹⁵), 2.71-2.78 (м, 2Н, Н⁷), 2.80-2.94 (м, 2Н, H¹⁸), 6.82 (с, 1Н, Н¹⁴), 6.93 (д, 1Н, H¹², J=7.9), 7.13 (д, 1H, Н¹¹, J=8.3); ЯМР ¹³С (DMSO-d⁶, δ, м.д.): 18.63 (С²), 19.10 (С⁶), 20.88 (С¹⁹), 23.97, 24.07 (С¹⁶, С¹⁷), 25.49 (С²⁰), 29.59 (С⁷), 32.92 (С¹⁵), 35.91 (С³), 36.67 (С¹⁰), 37.14 (С⁴), 38.67 (С¹), 45.38 (С⁵), 63.32 (С¹⁸), 123.39 (С¹²), 123.95 (С¹¹), 126.37 (С¹⁴), 134.92 (C⁸), 144.78 (С¹³), 147.54 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 822, 1070 с (S=O), 1188 с (S=O), 1238, 1296, 1381, 1411, 1462, 1497, 1637, 2870 с, 2929 с, 2958 с, 3420 уш.с. (ОН); MS (ESI, 5 кВ): m/z (%): 349.49 (100) [М-Н]^-; Вычислено (%) C₂₀H₃₀O₃S: С 68.53, H 8.63, S 9.15; найдено: С 69.07, H 8.64, S 9.55.

Пример 5. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл диметилформамида при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (0.5 ммоль) ClO₂. Время синтеза 0.5 ч. Растворитель отгоняли. Выход 8%.

Пример 5. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл диметилформамида при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (5 ммоль) ClO₂. Время синтеза 4 ч. Растворитель отгоняли. Выход 99%.

Пример 6. Получение сульфонамидов 4-12 проводили по методике [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612]. Растворитель CHCl₃. Мольное соотношение сульфохлорид 2 : амин = 1:1. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO₂, CHCl₃/Et₂O, 30:1 для 4-9; EtAc для 11,12).

Абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (4). Выход 90%. М.р. 89.4°С;

=+8.8 (с=0.4 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.28-1.38 (м, 12Н, H¹⁶, H¹⁷, H¹⁹, H²⁰), 1.40-1.58 (м, 1Н, H^1a), 1.72-1.80 (м, 4Н, H², H^3a, H⁵), 1.80-1.88 (м, 2Н, H⁶), 1.88-1.97 (м, 1Н, H^3b), 2.29-2.41 (м, 1Н, H^1b), 2.81-2.90 (м, 1Н, Н¹⁵), 2.95 (т, 2Н, Н⁷, J=5.8;, 3.20 (д, 1Н, H^18a, J=14.3), 3.35 (д, 1Н, H^18b, J=14.3), 5.02 (с, 2Н, NH₂), 6.93 (с, 1Н, Н¹⁴), 7.04 (д, 1H, H¹², J=7.7), 7.20 (д, 1Н, Н¹¹, J=7.7); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.61 (С²), 19.59 (С⁶), 19.87 (С¹⁹), 23.94 (С¹⁶, С¹⁷), 23.48 (С²⁰), 29.89 (С⁷), 33.42 (С¹⁵), 36.83 (С³), 37.78 (С¹⁰), 37.99 (С¹), 38.53 (С⁴), 47.77 (С⁵), 67.96 (С¹⁸), 123.91 (С¹²), 124.05 (С¹¹), 126.78 (С¹⁴), 134.35 (С⁸), 145.69 (С¹³), 146.88 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 489, 629, 754, 822, 904,1152 (с) (S=O), 1329 (с) (S=O), 1382, 1460, 1497, 1701, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3267 с, 3358 с; Вычислено (%) C₂₀H₃₁NO₂S: С 68.73, H 8.94, N 4.01, S 9.17; найдено: С 69.00, H 8.94, N 4.23, S 8.95.

N-(2-Гидроксиэтил)-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (5). Выход 72%. М.р. 77.5°С;

=+11.0 (с=0.3 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.16-1.38 (м, 12Н, H¹⁶, H¹⁷, H¹⁹, Н²⁰), 1.41-1.60 (м, 1H, Н^1а), 1.66-1.98 (м, 7Н, Н², Н^3а, H^3b, Н⁵, Н⁶), 2.31 (д, 1Н, H^1b, J=2.7), 2.78-2.92 (м, 1Н, Н¹⁵), 2.92-2.99 (м, 2Н, Н⁷), 3.05 (д, 1Н, H^18a, J=14.3), 3.19 (д, 1H, H^18b, J=14.3), 3.23-3.33 (м, 2Н, Н²¹), 3.71-3.82 (м, 2Н, Н²²), 4.98-5.08 (м, 1Н, ОН), 6.91 (с, 1Н, Н¹⁴), 6.98-7.07 (м, 1Н, Н¹²), 7.13-7.33 (м, 1Н, Н¹¹); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.64 (С²), 19.62 (C⁶), 19.97 (С¹⁹), 23.94 (С¹⁶, С¹⁷), 25.45 (С²⁰), 29.90 (С⁷), 33.42 (С¹⁵), 36.88 (С³), 37.80 (С¹⁰), 37.99 (С¹), 38.41 (С⁴), 45.30 (С²¹), 47.82 (С⁵), 61.87 (С²²), 64.84 (С¹⁸), 123.88 (С¹²), 124.05 (С¹¹), 126.78 (С¹⁴), 134.41 (С⁸), 145.66 (С¹³), 146.92 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 624, 821, 1059 (С-О), 1148 с (S=O), 1319 с (S=O), 1382, 1458, 1495, 1647, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3402 уш. с (ОН). Вычислено (%) C₂₂H₃₅NO₃S: С 67.14, H 8.96, N 3.56, S 8.15; найдено: С 67.34, H 8.90, N 4.06, S 8.29.

N-Этил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (6). Выход 71%. М.р. 99.2°С; ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 1.0-1.35 (м, 15Н, H¹⁶, H¹⁷, H¹⁹, H²⁰, H²²), 1.38-1.51 (м, 1H, H^1a), 1.62-1.87 (м, 6H, H², H^3a, H⁵, H⁶), 1.86-1.96 (м, 1H, H^3b), 2.25-2.40 (м, 1H, H^1b), 2.75-3.20 (м, 4H, H⁷, H¹⁵, H^18a), 3.10-3.25 (м, 3H, H^18b, H²¹), 6.91 (с, 1H, H¹⁴), 6.97-7.08 (м, 1H, H¹²), 7.12-7.23 (м, 1H, H¹¹); ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ, м.д.): 15.75 (С²¹), 18.62 (С²), 19.60 (С⁶), 19.95 (С¹⁹), 23.91 (С¹⁶, С¹⁷), 25.45 (С²⁰), 29.90 (С⁷), 33.39 (С¹⁵), 36.86 (С³), 37.77, 37.99, 38.19, 38.34 (С¹), С⁴, С¹⁰, С²²), 47.77 (С⁵), 64.83 (С¹⁸), 123.83 (С¹²), 124.02 (С¹¹), 126.73 (С¹⁴), 134.38 (С⁸), 145.60 (С¹³), 146.94 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 540, 824, 1057, 1150 с (S=O), 1319 с (S=O), 1382, 1458, 1494, 1647, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3399 уш. с; Вычислено (%) C₂₂H₃₅NO₂S: С 69.98, H 9.34, N 3.71, S 8.49; найдено: С 70.24, H 9.56, N 4.25, S 8.59.

N-Фенил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (7). Выход 40%. М.р. 88.7°С;

=+39.9 (с=0.3 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.20-1.35 (м, 12Н, H¹⁶, H¹⁷, Н¹⁹, Н²⁰), 1.38-1.56 (м, 1Н, H^1a), 1.62-1.87 (м, 6Н, Н², H^3a, H⁵, Н⁶), 1.89-1.96 (м, 1H, H^3b), 2.28-2.38 (м, 1Н, H^1b), 2.79-3.02 (м, 3Н, H⁷, Н¹⁵), 3.12 (д, 1H, Н^18а, J=14.3), 3.22 (д, 1Н, H^18b, J=14.3), 5.34 (с, 1Н, NH), 6.90 (с, 1Н, H¹⁴), 6.98-7.12 (м, 1H, Н¹²), 7.15-7.28 (м, 5Н, Н¹¹, H^Ar), 7.38 (т, 1H, H^Ar, J=7.5); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.61 (С²), 19.57 (С⁶), 20.07 (С¹⁹), 23.92 (С¹⁶, С¹⁷), 25.38 (С²⁰), 29.78 (С⁷), 33.42 (С¹⁵), 36.93 (С³), 37.78, 37.93 (С¹, С¹⁰), 38.65 (С⁴), 47.57 (С⁵), 63.77 (С¹⁸), 119.59 (C^Ar), 123.88 (С¹²), 124.02 (С¹¹), 124.74 (C^Ar), 126.75 (С¹⁴), 129.65 (C^Ar), 134.37 (C⁸), 137.19 (C^Ar), 145.68 (С¹³), 146.82 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 514, 696, 752, 823, 918, 1033, 1152 с (S=O), 1224, 1321, 1340 с (S=O), 1382, 1413, 1462, 1495 с, 1599 с, 1647, 2866 с, 2927 с, 2956 с, 3257; Вычислено (%) C₂₆H₃₅NO₂S: С 73.37, H 8.29, N 3.29, S 7.53; найдено: С 73.57, H 8.18, N 3.56, S 7.04.

N-Бензил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (8). Выход 85%. М.р. 72.4°С;

=+19.1 (с=0.1 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.18 (с, 3Н, H¹⁹), 1.22-1.35 (м, 9Н, H¹⁶, H¹⁷, H²⁰), 1.40-1.54 (м, 1H, H^1a), 1.59-1.69 (м, 3Н, Н⁵, Н⁶), 1.70-1.88 (м, 3Н, H², Н^3а), 1.89-1.97 (м, 1Н, H^3b), 2.31 (д, 1Н, H^1b, J=12.1), 2.77-2.98 (м, 4Н, Н⁷, H¹⁵, H^18a), 3.04 (д, 1H, H^18b, J=14.0), 4.33 (д, 2Н, H²¹, J=5.5), 4.65 (d, 1Н, NH, J=5.5), 6.91 (с, 1H, H¹⁴), 7.02 (д, 1H, H¹², J=7.7), 7.19 (д, 1Н, H¹¹, J=7.9), 7.32-7.48 (м, 5Н, H^Ar); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.64 (С²), 19.54 (С⁶), 19.84 (С¹⁹), 23.95 (С¹⁶, С¹⁷), 25.45 (С²⁰), 29.95 (С⁷), 33.43 (С¹⁵), 36.96 (С³), 37.81 (С¹⁰), 38.00 (С¹), 38.43 (С⁴), 47.26 (С²¹), 47.98 (С⁵), 63.03 (C¹⁸), 123.91 (С¹²), 124.08 (С¹¹), 126.78 (С¹⁴), 128.07 (2С, C^Ar), 128.86 (C^Ar), 134.43 (С⁸), 136.99 (C^Ar), 145.69 (С¹³), 146.96 (С⁹). ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 493, 700, 744, 823, 1060, 1147 с (S=O), 1324 с (S=O), 1382, 1456, 1495 с, 1645, 2866 с, 2927 с, 2956 с, 3290 уш. (N-H); Вычислено (%) C₂₇H₃₇NO₂S: С 73.76, H 8.48, N 3.19, S 7.29; найдено: 73.82, H 8.56, N 3.30, S 7.21.

N-Абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонилморфолин (9). Выход 89%. М.р. 91.3°С;

=+18.9 (с=0.3 in CHCl₃); ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.23 (с, 3Н, Н¹⁹), 1.25 с (3Н, Н²⁰), 1.25 (с, 6Н, H¹⁶, Н¹⁷), 1.41-1.56 (м, 1Н, Н^1а), 1.69-2.02 (м, 7Н, Н², H^3a, H^3b, H⁵, H⁶), 2.33 (д, 1Н, H^1b, J=13.2), 2.80-3.02 (м, 5Н, H⁷, H¹⁵, Н¹⁸), 3.19-3.34 (м, 4Н, Н²¹, H²⁴), 3.75-3.86 (м, 4H, H²², H²³), 6.92 (с, 1H, H¹⁴), 6.99-7.08 (м, 1H, H¹²), 7.20 (д, 1Н, H¹¹, J=7.9); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.68 (С²), 19.69 (С⁶), 20.35 (С¹⁹), 23.92 (С¹⁶, С¹⁷), 25.42 (С²⁰), 29.87 (С⁷), 33.42 (С¹⁵), 37.17 (С³), 37.84 (С¹⁰), 37.96 (С¹), 38.34 (С⁴), 45.74 (С²¹, С²⁴), 47.67 (С⁵), 59.08 (С¹⁸), 66.51 (С²², С²³), 123.86 (С¹²), 124.07 (С¹¹), 126.76 (С¹⁴), 134.41 (С⁸), 145.65 (С¹³), 146.86 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 491, 599, 713, 754, 823, 949 с (S-N), 1072, 1115 с (С-О), 1155 с (S=O), 1259, 1344 с (S=O), 1454, 1495 с, 1653, 1722 (С=О), 2864 с, 2927 с, 2958 с, 3433 уш.; Вычислено (%) C₂₄H₃₇NO₃S: 68.70, H 8.89, N 3.34, S 7.64; найдено: 69.02, H 8.91, N 3.44, S 7.45.

N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (10). Порошок красного цвета. Выход 42%. М.р. 96.8°С; ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.18 (с, 3Н, H¹⁹), 1.23, 1.25 (с, 6Н, H¹⁶, H¹⁷), 1.29 (с, 3Н, H²⁰), 1.38-1.52 (м, 1H, Н^1а), 1.61-1.83 (м, 6Н, Н², Н^3а, Н⁵, H⁶), 1.83-1.93 (м, 1Н, H^3b), 2.28 (д, 1Н, H^1b, J=12.7), 2.38 (с, 3Н, H²⁵), 2.78-2.85 (м, 1H, Н¹⁵), 2.85-2.97 (м, 2Н, Н⁷), 3.19 (с, 3Н, H²⁴), 3.25 (д, 1Н, H^18a, J=14.6), 3.44 (д, 1H, H^18b, J=14.6), 6.61 (с, 1H, NH), 6.88 (с, 1Н, H¹⁴), 6.99 (д, 1Н, Н¹², J=7.7), 7.16 (д, 1Н, Н¹¹, J=7.7), 7.32-7.55 (м, 3Н, H^Ar), 7.51 (д, 2Н, H^Ar, J=7.2). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 10.96 (С²⁴), 18.65 (С²), 19.47 (С⁶), 20.04 (С¹⁹), 23.94 (C¹⁶, С¹⁷), 25.33 (С²⁰), 29.92 (С⁷), 33.40 (С¹⁵), 35.28 (С²⁵), 36.82 (С³), 37.75 (С¹⁰), 38.00 (С¹), 38.65 (С⁴), 47.64 (С⁵), 65.79 (С¹⁸), 105.93 (С²³), 123.69 (С¹²), 124.00 (С¹¹), 124.93 (C^Ar), 126.73 (С¹⁴), 127.56 (C^Ar), 129.42 (C^Ar), 134.19 (С²¹), 134.70 (С⁸), 145.47 (С¹³), 147.04 (С⁹), 154.42 (C^ArN), 162.32 (С²²); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 1151 с (S=O), 1298 с (S=O), 1259, 1359, 1384, 1456, 1494, 1591 (C=N), 1653 с (С=О), 2866 с, 2927 с, 2956 с; Вычислено (%) C₃₁H₄₁N₃O₃S: С 69.50, H 7.71, N 7.84, S 5.98; найдено: 69.69, H 7.81, N 7.92, S 6.08.

N-[5-Дезокси-5-(абиета-8,11,13-триен-18-ил)сульфониламино]-1-O-метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофураноза (11). Выход 89%. М.р. 65.8°С;

=+3.2 (с=0.7 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.24 (с, 3Н, H¹⁹), 1.27 (с, 6Н, H¹⁶, H¹⁷), 1.30 (с, 3Н, H²⁰), 1.35, 1.51 (с, 6Н, Н²⁷, H²⁸), 1.38-1.48 (м, 1Н, Н^1а), 1.66-1.86 (м, 6Н, H², H^3a, H⁵, H⁶), 1.86-1.98 (м, 1Н, H^3b), 2.25-2.39 (м, 1H, H^1b), 2.86 (дд, 1Н, H¹⁵, J=5.8), 2.96 (т, 2Н, H⁷, J=6.1), 2.99-3.04 (м, 1H, H^18a), 3.15 (д, 1H, H^18b, J=14.0), 3.24-3.32 (м, 2H, H²¹), 3.42 (с, 3Н, Н²⁹), 4.38-4.49 (м, 1Н, Н²²), 4.51-4.52 (м, 1Н, H²³), 4.53-4.56 (м, 1Н, H²⁴), 4.59-5.10 (м, 1Н, Н²⁵), 5.29-5.56 (м, 1H, NH), 6.92 (с, 1H, Н¹⁴), 7.02 (д, 1Н, Н¹², J=7.4), 7.19 (д, 1Н, Н¹¹, J=7.7); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.61 (С²), 19.60 (С⁶), 19.90 (С¹⁹), 23.90 (С¹⁶, С¹⁷), 24.77, 26.34 (С²⁷, С²⁸), 25.40 (С²⁰), 29.86 (С⁷), 33.37 (С¹⁵), 36.92 (С³), 37.77, 37.97 (С¹, С¹⁰), 38.35 (С⁴), 45.87 (С²¹), 47.72 (С⁵), 55.54 (С²⁹), 64.91 (С¹⁸), 81.81 (С²⁴), 85.31(C²³), 85.83 (С²²), 110.20 (С²⁵), 112.50 (С²⁶), 123.85 (С¹²), 124.00 (С¹¹), 126.73 (С¹⁴), 134.34 (C⁸), 145.62 (С¹³), 146.86 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 823, 869, 1055 (С-О), 1103 (С-О), 1155 (S=O), 1209, 1327 (S=O), 1377, 1460, 1653, 2868 с, 2927 с, 2958 с, 3296 уш; Вычислено (%) C₂₉H₄₅NO₆S: С 65.02, H 8.47, N 2.61, S 5.98; найдено: 64.82, H 8.41, N 2.55, S 6.08.

N-[6-Дезокси-6-(абиета-8,11,13-триен-18-ил)сульфониламино]-1,2:3,4-ди-O-изопропилиден-α-О-галактопираноза (12). Выход 87%. М.р. 67.9°С;

-12.1 (с=0.3 in CHCl₃); ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.19 (с, 3Н, H¹⁹), 1.20-1.31 (м, 9Н, H¹⁶, H¹⁷, H²⁰), 1.31-1.40 (м, 6Н, H²⁷, H³⁰), 1.43-1.59 (м, 7Н, H^1a, H²⁸, H³¹), 1.65-1.85 (м, 6Н, H², H^3a, H⁵, H⁶), 1.86-1.94 (м, 1H, H^3b), 2.24-2.36 (м, 1H, H^1b), 2.77-2.88 (м, 1Н, Н¹⁵), 2.88-2.96 (м, 2Н, Н⁷), 2.96-3.07 (м, 1H, Η^18a), 3.14-3.23 (м, 1H, H^18b), 3.29-3.42 (м, 2Н, Н²¹), 3.85-4.00 (м, 1Н, Н²²), 4.16-4.26 (м, 1Н, H²⁴), 4.26-4.39 (м, 1Н, H²³), 4.55-4.71 (м, 1H, Н²⁵), 5.45-5.59 (м, 1Н, H²⁶), 6.91 (с, 1H, Н¹⁴), 6.94-7.05 (м, 1Н, Н¹²), 7.19 (д, 1Н, Н¹¹, J=7.9); ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.64 (С²), 19.59 (С⁶), 19.93 (С¹⁹), 23.94 (С¹⁶, С¹⁷), 24.26 (С³⁰), 24.91(С²⁷), 25.48 (С²⁰), 25.93 (C³¹), 26.05 (С²⁸), 29.93 (С⁷), 33.40 (С¹⁵), 36.73 (С³), 37.80, 37.99 (С¹, С¹⁰), 38.35 (С⁴), 43.61 (С²¹), 47.72 (С⁵), 64.90 (С¹⁸), 67.17 (С²²), 70.45 (С²⁵), 70.73 (С²³), 71.39 (С²⁴), 96.16 (С²⁶), 108.92, 109.54 (С²⁹, С³²), 123.83 (С¹²), 124.07 (С¹¹), 126.76 (С¹⁴), 134.47 (С⁸), 145.60 (С¹³), 146.95 (С⁹); ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 899, 912, 1004 (С-О), 1070 (С-О), 1103, 1169 (S=O), 1211, 1254, 1325 (S=O), 1379, 1448, 1654, 1680, 2100, 2870 с, 2929 с, 2958 с, 3303 уш; Вычислено (%) C₃₂H₄₉NO₇S: С 64.95, H 8.35, N 2.37, S 5.42; найдено: С 65.24, H 8.44, N 2.34, S 5.25.

Полученные соединения - потенциальные биологически активные вещества, что обусловлено дитерпеновым фрагментом, модифицированным сульфо- и сульфонамидной группами. Синтез библиотек дитерпеновых сульфопроизводных позволит в дальнейшем проанализировать зависимость «структура - биологическая активность».

Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности полученных соединений программой PASS (http://pharmaexpert.ru/passonline/) показало высокую вероятность проявления соединениями 2-9 свойств мукомембранных протекторов (Ра 0.80-0.98), ингибиторов оксидоредуктазы (Ра 0.63-0.83), противовоспалительных свойств соединениями 10-12 (Ра 0.76-0.89), антиаллергенных - соединениями 4-8 (Ра 0.66-0.78), а также ингибиторов тестостерона 17-бета-дегидрогеназы (Ра 0.71-0.73), регулятора липидного метаболизма (Ра 0.72), антигиперхолестеролемика (Ра 0.80) и многих других свойств.

Наличие сульфогруппы в составе лекарственного препарата увеличивает его растворимость в воде, что обуславливает снижение токсичности, а также создает предпосылки для создания инъекционных лекарственных форм. Сульфокислота, полученная в настоящем патенте, хорошо растворима в воде.

Сульфонамиды являются промежуточными продуктами в производстве лекарств, дезинфицирующих средств, дегазирующих веществ, красителей, оптических отбеливателей, пластификаторов. Используются для синтеза других реакционноспособных соединений: сульфониминов, хлораминов и др., которые широко применяют в промышленности, медицине [Общая органическая химия, пер. с англ., т. 5, М., 1983, с. 528-535].

Claims (7)

1. Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана структурной формулы (I)

где R - радикал дегидроабиетановой структуры

R¹=-ОН; -Cl; -NH₂; -NHEt; -NHEtOH; -NHBn; -NHPh;

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO₂-).

2. Синтез сульфокислоты (RCH₂SO₂OH) и сульфохлорида (RCH₂SO₂Cl) по п. 1, заключающийся в окислении дегидроабиетантиола в водно-органическом растворителе диоксидом хлора (ClO₂), а именно, путем смешивания раствора тиола в органическом растворителе с водным или органическим раствором диоксида хлора при мольном соотношении тиол : ClO₂, равном 1.0:0.5÷5.0 соответственно, в течение 0.5-4.0 ч, при этом для получения сульфокислоты используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, для получения сульфохлорида используют в качестве растворителя дихлорметан, водный раствор диоксида хлора и катализатор VO(асас)₂.