CN107628972A - 一种依卡倍特的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种依卡倍特的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法,其特征在于:本发明的方法以脱氢枞酸(式II)为起始原料,与三氧化硫卤代烃溶液进行磺化反应,得依卡倍特(式I)。本发明的方法克服了现有技术的不足,其优点在于磺化收率高、三氧化硫用量接近理论用量、不生成水和无大量强酸性废酸产生;操作简单、安全环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域,具体涉及抗消化道溃疡药物依卡倍特钠中间体依卡倍特的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法。
背景技术
抗消化道溃疡药物依卡倍特钠(Ecabet Sodium),化学名称为(+)-(1R,4aS,10aR)-1,2,3,4a,9,10,10a-八氢-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺酸-1-菲羧酸-6-钠盐五水合物,它属于具有特殊疗效的抗酸类药物,可广泛用于胃溃疡,对急性胃炎、慢性胃炎的急性发作间胃粘膜损伤具有保护作用。该药最早在二十世纪三十年代美国化学会期刊上即已报道,八十年代日本田边制药注意到了松香的良好药效及其安全性,从松香一系列的衍生物中筛选出了对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物依卡倍特钠。依卡倍特钠在临床已经用于治疗胃炎及胃溃疡,它与胃壁具有很高的亲和性,属于局部起效的抗溃疡药物,其高效、低毒、抗幽门螺杆菌、疗效全面,是其它各类抗溃疡药物所不可比拟的。同时该药口服后主要从粪便中排出,尿中排出量很少,在大鼠组织、胎儿和母乳中均无药物残留,毒副作用很小。因此,该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。
依卡倍特为制备依卡倍特钠的医药中间体,属松香磺化衍生物;依卡倍特也可以经中和反应合成非对称Bola型表面活性剂磺化脱氢松香酸二钠盐(DSDA),此类表面活性剂具有独特的理化性质,不但可以取代一些我国短缺的石油化工产品,且具有较好的生态性能,符合“绿色化学”的要求。依卡倍特其主要合成方法如下:
文献J Am Chem Soc 1938,602631、Drugs Fut 1988,13(11),966、Chem Pharm Bull1985,33(4),1472公开一种依卡倍特的制备方法(反应式如下),以脱氢枞酸为起始原料,经与大大过量的硫酸磺化反应,得依卡倍特。由于该方法在工艺路线中采用大量硫酸作磺化剂,磺化达到平衡后,转化率不完全,冰解后产生大量废硫酸,其设备损耗和动力能耗均较大。因此,该方法不利于工业化批量生产。
。
在以上公开的依卡倍特制备方法中,均因某些不足因素如收率太低、废硫酸量太大,故要求寻找一种收率高、对环境友好方法是非常有必要的。本发明为此而完成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依卡倍特的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法,本发明的方法克服了现有技术的不足之处,其优势在于磺化收率高、不生成水、三氧化硫用量接近理论用量、无大量强酸性废酸产生;操作简单、安全环保,适合工业化生产。
为实现本发明的目的,提供如下实施方案。
在实施方案中,本发明提供一种依卡倍特(式I)的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法,其特征在于以脱氢枞酸(式II)与三氧化硫卤代烃溶液反应得依卡倍特(式I)。
I。
在上述实施方案中,本发明的依卡倍特的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法,包括:
(1) 将脱氢枞酸(式II)与三氧化硫卤代烃溶液反应,得式I化合物,
II I。
在上述具体实施方案中,本发明的依卡倍特的制备方法,其中在步骤(1)所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯,优选二氯甲烷。
在上述具体实施方案中,本发明的依卡倍特的制备方法,其中在步骤(1)所述反应温度为0℃~25℃,优选10℃~15℃;式II化合物与三氧化硫的摩尔比为1:(1.0~1.25),优选1:(1.0~1.15)。
本发明方法的优点,在于本发明方法在步骤(1)磺化反应采用三氧化硫卤代烃磺化法,磺化速度快,磺化转化率完全,不生成水,三氧化硫用量接近理论用量,无大量强酸性废酸产生,对设备没有腐蚀。另外,本发明方法以脱氢枞酸为起始原料,简化了操作工序步骤,大大降低了设备损耗和动力能耗,且原料简单易得,收率高,产品质量好,容易实施工业化生产。
总之,本发明的原料简单易得,操作简便易行,生产安全,收率高,三废污染少,适宜工业化生产。
化合物脱氢枞酸的制备可参照罗新湘等人在《益阳师专学报》1997年第5期第59-60页发表的《脱氢松香酸的制备研究》一文中报道的方法,全文引入本发明用于参考。
本发明中提到的三氧化硫卤代烃磺化法系指将液体三氧化硫溶于卤代烃溶剂后,滴加于含有被磺化物的同种卤代烃溶剂中。液体三氧化硫,是无色透明油状液体,有强烈的刺激性臭味,25℃时密度为1.9g/cm3,在101.3KPa时沸点是44.8℃。所选磺化卤代烃溶剂不与三氧化硫发生反应,性质稳定。
以下通过实施例进一步说明和解释本发明依卡倍特的三氧化硫卤代烃磺化制备方法,但不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
依卡倍特(I)的制备
将液态三氧化硫 (58.6g,0.733mol)加入到100ml二氯甲烷溶剂中,混合均匀,备用。将化合物(II)(200g,0.666mol)、二氯甲烷1000ml加入到三口瓶中,搅拌至溶清,冷却到10℃~15℃,滴加预先配制的三氧化硫-二氯甲烷液,搅拌反应1.0~1.5h后,减压浓缩二氯甲烷,将残余物倾入400g冰水中,大量类白色沉淀析出,过滤,减压干燥滤饼得化合物(I)类白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率90%)。
实施例2
依卡倍特(I)的制备
将液态三氧化硫 (53.3g,0.833mol)加入到100ml二氯甲烷溶剂中,混合均匀,备用。将化合物(II)(200g,0.666mol)、二氯甲烷1000ml加入到三口瓶中,搅拌至溶清,冷却到10℃~15℃,滴加预先配制的三氧化硫-二氯甲烷液,搅拌反应1.0~1.5h后,减压浓缩二氯甲烷,将残余物倾入400g冰水中,大量类白色沉淀析出,过滤,减压干燥滤饼得化合物(I)类白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率84.5%)。
实施例3
依卡倍特(I)的制备
将液态三氧化硫 (64.0g,0.799mol)加入到100ml二氯甲烷溶剂中,混合均匀,备用。将化合物(II)(200g,0.666mol)、二氯甲烷1000ml加入到三口瓶中,搅拌至溶清,冷却到10℃~15℃,滴加预先配制的三氧化硫-二氯甲烷液,搅拌反应1.0~1.5h后,减压浓缩二氯甲烷,将残余物倾入400g冰水中,大量类白色沉淀析出,过滤,减压干燥滤饼得化合物(I)类白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率85%)。
实施例4
依卡倍特(I)的制备
将实例1中三氧化硫的用量58.6g(0.733mol)换成56.0g(0.699 mol),投料比及操作过程不变,得(I)类白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率89%)。
实施例5
依卡倍特(I)的制备
将实施例1中反应温度换成0℃~5℃反应1.0~1.5h,磺化溶剂二氯甲烷换成三氯甲烷,投料比及操作过程不变,得化合物(I)白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率87%)。
实施例6
依卡倍特(I)的制备
将实施例1中反应温度换成5℃~10℃反应1.0~1.5h,磺化溶剂二氯甲烷换成三氯乙烯,投料比及操作过程不变,得化合物(I)白色固体(HPLC纯度>99.0%,收率83%)。
实施例7
依卡倍特(I)的制备
将实施例1中反应温度换成15℃~20℃反应1.0~1.5h,磺化溶剂二氯甲烷换成三氯乙烯,投料比及操作过程不变,得化合物(I)白色固体(HPLC纯度>97.0%,收率81%)。
对比实施例1
将化合物(II)(200g,0.666mol)加入预先冷却到10℃~15℃的硫酸(1665g,16.65mol)中,搅拌反应2.0~2.5h后,倾入6000g冰水中,大量类白色沉淀析出,过滤,减压干燥滤饼得化合物(I)类白色固体。(HPLC>96%,收率72%)。
实施例数据统计
从对比实施例的结果看出,对比实施例1以化合物II为原料,经硫酸磺化制备依卡倍特,由于磺化达到平衡后,转化率不完全,磺化速度慢,生产能力低下;同时使用大量过多的硫酸磺化,冰解析晶的过程中,对比实施例1所用冰水量是本发明方法的15倍,产生了较多的高浓度废硫酸。
前面已经详述了本发明,包括其优选的实施方案。但是,应当明白,考虑到本发明公开的内容,本领域技术人员可在上述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种依卡倍特(式I)的三氧化硫卤代烃溶液磺化制备方法,其特征在于以脱氢枞酸(式II)与三氧化硫卤代烃溶液反应,得式I化合物,
II I。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述反应温度为0℃~25℃。
4.根据权利要求1所述的方法,式II化合物与三氧化硫的摩尔比为1:(1.0~1.25)。
5.根据权利要求4所述的方法,所述式II化合物与三氧化硫的摩尔比优选1:(1.0~1.15)。
6.根据权利要求3所述的方法,所述反应温度优选10℃~15℃。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2726793C1 (ru) * | 2020-02-12 | 2020-07-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" | Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1219757C (zh) * | 2001-07-16 | 2005-09-21 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 磺化去氢松香酸盐及其制备方法和其用途 |
CN104086465A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-08 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种依卡倍特钠的制备方法 |
CN104151208A (zh) * | 2014-08-07 | 2014-11-19 | 广西众昌树脂有限公司 | 磺化脱氢松香酸的制备方法 |
CN104447432A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-25 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种新的磺化去氢松香酸铋的制备方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1219757C (zh) * | 2001-07-16 | 2005-09-21 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 磺化去氢松香酸盐及其制备方法和其用途 |
CN104086465A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-08 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种依卡倍特钠的制备方法 |
CN104151208A (zh) * | 2014-08-07 | 2014-11-19 | 广西众昌树脂有限公司 | 磺化脱氢松香酸的制备方法 |
CN104447432A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-25 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种新的磺化去氢松香酸铋的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
俞铁铭,童国通: "《精细有机单元反应与工业》", 31 January 2015, 浙江大学出版社 * |
宋相丹等: ""磺化剂及磺化工艺技术研究进展"", 《当代化工》 * |
石权达等: ""三氧化硫磺化芳香化合物的新发展"", 《化工中间体》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2726793C1 (ru) * | 2020-02-12 | 2020-07-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" | Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения |
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